Метаболізм білірубіну та жовтяниця. У середині ХІХ століття німецький фізіолог Karl Ludwig назвав печінку «великою хімічною лабораторією організму». Мельник О.О., канд.біол.наук, м.Київ-2024 Визначення поняття «Білірубін». Білірубін - це нерозчинний у воді кінцевий продукт нормального розпаду гему, що має зеленувато-жовтий колір, який виводиться з організму. Близько 80% білірубіну утворюється в результаті деградації гемоглобіну еритроцитів в ретикулоендотеліальній системі, а 20%, що залишилися, обумовлені неефективним еритропоезом в кістковому мозку і деградацією інших білків гему (цитохроми, каталаза, пероксидаза, міоглобін). Білірубін Гем Рівень білірубіну в крові є важливим клінічним маркером! Метаболізм білірубіну. 4 важливі кроки. Утворення З [Гем: залізо + порфірин]. Джерело гему: 80% з гемоглобіну, 20% інших гемобілків: (цитохром, каталаза, пероксидаза, міоглобін) Плазмовий транспорт Печінкова фаза Захоплення печінкою Кон'югація Жовчовиділення Чотири кроки чудово збалансовані. Зміна метаболізму на будь-якому етапі може спричинити гіпербілірубінемію. Кишкова екскреція I крок. Утворення білірубіну. Гем Вільне залізо Зберігання Жовчні пігменти Білівердин Розділяється на Еритроцити у кровотоку. Тривалість життя: 60-120 днів Вільний білірубін Лізис старих еритроцитів здійснюється: 1. Екстраваскулярно фагоцитозом у ретикулоендотеліальній системі або 2. Внутрішньосудинно у кровотоку Вивільнення гемоглобіну (основного компонента еритроцитів) Глобін Амінокислоти Катаболізм гему Гем виділяється із старих еритроцитів; (меншою мірою з міоглобіну, цитохромів, клітин кісткового мозку) макрофаги поглинають залишковий гем; відбувається перетворення на білівердин, а потім на білірубін. Гем Білівердин (зелений) Білірубін (коричневий, жовтий) II крок. Транспорт білірубіну до плазми. Утворення білірубіну у селезінці Значення зв'язування білірубіну з альбуміном?!! Збільшення розчинності всієї молекули. Запобігає вільному надходженню некон'югованого білірубіну в інші тканини, що може призвести до пошкодження Вільний білірубін у плазмі Негайно зв'язується з білками плазми (в основному альбуміни та глобуліни) (дають водорозчинну сполуку) (гідрофільні) Транспортується в гепатоцити для подальшого метаболізму та процесу кон'югації. Називається гемобілірубін, некон'югований, непрямий білірубін. *досі називається вільним білірубіном Такі препарати, як сульфаніламіди і салицилати, конкурують з білірубіном за зв'язування з альбуміном і витісняють білірубін при попаданні в мозок у новонароджених, підвищують ризик ядерної жовтяниці (тип пошкодження головного мозку, який може виникнути через високий рівень білірубіну в крові дитини ), а також викликати церебральний параліч та втрату слуху. III крок. Печінкова фаза. «1-й крок». Зворотне захоплення в печінці білірубіну (без альбуміну). Всмоктується через мембрану клітин печінки за допомогою білканосія (рецептора) та у поєднанні з білками Y та Z, які утримують білірубін усередині клітин. Комплекс білірубін-альбумін дисоціює у печінці на білірубін та вільний альбумін. «2-й крок». Кон'югація білірубіну. 80% вільного білірубіну взаємодіють з 2-уридиндифосфоглюкуроновою кислотою (УДФГК), що каталізується ферментом глюкуронілтрансферазою в гладкому ЕР. Утворюється з'єднання диглюкуроноїд білірубіну «кон'югована форма білірубіну», розчинна у воді. 20% іншого білірубіну взаємодіють з сульфатами та іншими речовинами. «3-й крок» Секреція кон'югованого білірубіну у жовч. Колір жовчі обумовлений білірубіном. Добове навантаження білірубіну: 250-300 мг у здорових дорослих. Доля кон'югованого білірубіну. Більшість кон'югованого білірубіну проходить через жовчні протоки в кишечник, де під впливом бактерій він перетворюється на уробіліноген. IV крок. Доля кон'югованого білірубіну. Більшість кон'югованого блірубіну проходить через жовчні протоки в кишечник, де він трансформується під дією бактерій в уробіліноген, який добре розчинний *Невелика частина повертається в плазму і менш міцно зв'язується з альбуміном і виводиться із сечею. Це невелика частина білірубіну відноситься до кон'югованого типу. *Невелика кількість декон'югується і всмоктується в тонкій кишці в портальну кров, що надходить у печінку, де він екстрагується клітинами печінки, знову кон'югується і виводиться з жовчю (ентерогепатична циркуляція жовчних пігментів). Доля уробіліногену: 70% уробіліногену Перетворюється в тонкому кишечнику в стеркобіліноген, окислюється і виводиться з калом у вигляді стеркобіліну, що призводить до темно-коричневого забарвлення калу. 20% уробіліногену 10% уробіліногену Реабсорбується через слизову оболонку кишечника у ворітну вену і повторно виводиться печінковими клітинами з жовчю (ентерогепатична циркуляція). Виходить у загальний кровотік і виводиться нирками із сечею, де окислюється до уробіліну при контакті сечі з повітрям. ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНИХ ЕТАПІВ МЕТАБОЛІЗМУ БІЛІРУБІНА. Хімія білірубіну. Білірубін являє собою тетрапіррол з відкритим ланцюгом з приблизною молекулярною масою 585 в.о. Чотири піррольні кільця пов'язані трьома вуглецевими містками, два з яких ненасичені (зовні) та один насичений (центральний). Природа та порядок восьми бічних ланцюгів, розташованих на β-вуглецях пірольного кільця, такі ж, як у протопорфірину IX. Це відкриття привело Фішера і його колег до висновку, що білірубін, що зустрічається в природі, утворюється з феропротопорфірину IX (протогему) шляхом розщеплення порфіринового кільця по його α-метеновому вуглецевому містку. Отже, утворюється білірубін позначається як IXα(l). Білівердин IXα, зелено-синій тетрапіррол, що утворюється як проміжний продукт при перетворенні феропротопорфірину IX на білірубін IXα, містить на два атоми водню менше, ніж білірубін. Ймовірно, весь білірубін, що утворюється в біологічних умовах, має конфігурацію IXα(l), оскільки розщеплення протогему по вуглецевих містках, відмінних від αвуглецевого містка, in vivo не було продемонстровано. Хімія білірубіну. Системна назва білірубіну IXα - 1,8-діоксо-1,3,6,7-тетраметил-2,8дивінілбіладієн-а,с-дипропіонова кислота. Вирішено лінійну тетрапіррольну структуру білірубіну Фішером і Плінінгером. Молекула набуває форми «гребеневої черепиці», у якій дві дипірролові половини молекули лежать у двох різних площинах з кутом від 98 до 100 градусів. Структура білірубіну з водневими зв'язками пояснює багато його фізико-хімічних властивостей. Оскільки обидві карбонові групи, всі чотири групи NH і два атоми кисню лактаму є зв'язаними водневими зв'язками, білірубін нерозчинний у воді. Водневі зв'язки «ховають» центральний метан-місток, тож молекула дуже повільно реагує з діазореагентом. In vivo водневі зв'язки руйнуються під дією етерифікації карбоксильної групи пропіонової кислоти глюкуроновою кислотою. Через це порушення кон'югований білірубін швидко реагує з діазороагентами (пряма реакція Ван ден Берга). Додавання метанолу, етанолу, 6М сечовина або диметилсульфоксиду в плазму руйнує водневі зв'язки білірубіну, робить молекулу водорозчинною та легкодоступним центральний метеновий місток, так що як кон'югований, так і некон'югований білірубіни швидко реагують з діазореагентами). Ферментативний механізм утворення білірубіну. Гемове кільце відкривається біля а-вуглецевого містка під дією мікросомальної гемоксигенази з утворенням зеленого пігменту білівердину. Білівердин згодом відновлюється до білірубіну під дією цитозольної білівердинредуктази. Гем Білірубін Білівердин редуктаза Гемоксигеназа Білівердин Білірубін погано розчиняється у воді, переноситься в печінку та зв'язується з альбуміном. Гемоксигеназа Білівердинредуктаза Білірубін (неконьюгований) …водонерозчинний… Альбумін Кон'югування білірубіну з глюкуроновою кислотою в печінці. Кон`югований білірубін (моноглюкоронід) УДФ-глюкоронілтрансфераза Некон`югований білірубін Глюкуронова кислота УДФ-глюкоронілтрансфераза Кон`югований білірубін (діглюкоронід) Глюкуронова кислота Особливості глюкуронідної кон'югації. Молекула білірубіну реагує із двома молекулами глюкуронової кислоти. Реакція відбувається між ОН-групою пропіонової кислоти, частиною молекули білірубіну та СН-групою кожної глюкуронової кислоти, що призводить до утворення кон'югованого білірубіну. Цей процес енергозалежний і відбувається проти градієнта концентрації. Білірубін Білірубінмоноглюкоронід Білірубінмоноглюкоронід Білірубіндіглюкоронід Білірубін Білірубіндіглюкоронід Руйнування водневих зв'язків у процесі глюкуронідації. Внутрішній водневий зв'язок білірубіну IXa. Захоплення всіх полярних груп внутрішніми водневими зв'язками робить білірубін водонерозчинний. Центральний міст CH2 «похований» і захищений водневими зв'язками, отже білірубін реагує з діазореагентами лише у присутності прискорювачів) («непряма» реакція Ван ден Берга). Глюкуронідація руйнує водневі зв'язки, внаслідок чого кон'югований білірубін негайно реагує з діазороагентами («пряма» Ван ден Берга реакція). Метаболізм білірубіну у кишечнику. Прямий білірубін Всмоктування з кишківника в кров через ворітну вену Безбарвні метаболіти, що утворюються в результаті стеркобіліногену під дією кисню повітря окислюються в жовто-коричневі пігменти стеркобілін, що забарвлюють відповідним чином кал. Частина стеркобіліногену всмоктується в товстому кишечнику і зі струмом крові потрапляє в нирки (уробіліноген). Виведення з сечею уробіліногену, що окислюється киснем повітря до уробіліну, не перевищує в нормі 4 мг. Уробіліноген у сечі Мезобіліноген Стеркобілін кишечник Кал Метаболізм білірубіну у кишечнику. Подальша доля білірубіну пов'язана з його перетворенням в кишечнику під дією бактерій. Спочатку глюкуронова кислота відщеплюється від комплексу з білірубіном і звільнений білірубін піддається відновленню в стеркобіліноген, який виводиться з кишечника. За добу людина виділяє близько 300 мг стеркобіліногену. Останній легко окислюється під дією світла та повітря у стеркобілін. Механізм бактеріальних перетворень білірубіну до стеркобіліну ще не розшифрований. Є дані, що проміжними продуктами відновлення є послідовно мезобілірубін і мезобіліноген (уробіліноген). Після всмоктування невелика частина мезобіліногену надходить через ворітну вену в печінку, де зазнає руйнування з утворенням моно-і дипіррольних сполук. Крім того, дуже невелика частина стеркобіліногену після всмоктування через систему гемороїдальних вен потрапляє у велике коло кровообігу, минаючи печінку, і в такому вигляді виводиться із сечею. Однак називати його уробіліногеном не зовсім точно. Добовий вміст стеркобіліногену в сечі становить близько 4 мг і саме стеркобіліноген є нормальною органічною складовою сечі. Якщо з сечею виділяється підвищений вміст уробіліногену (точніше, мезобіліногену), то це є свідченням недостатності функції печінки. Наприклад, при печінковій або гемолітичній жовтяниці, коли печінка частково втрачає здатність витягувати цей пігмент з крові ворітної вени. Хімічно уробіліноген (мезобіліноген) неідентичний стеркобіліногену (уробіліногену) сечі. Зникнення стеркобіліногену (уробіліногену) із сечі за наявності білірубіну та білівердину є свідченням повного припинення надходження жовчі в кишечник. Такий стан часто спостерігається при закупорці протоки жовчного міхура (жовчнокам'яна хвороба) або загальної жовчної протоки (жовчнокам'яна хвороба, ракові ураження підшлункової залози та ін.). Білірубін та його метаболізм (коротко). ПЛАЗМА I. БІЛІРУБІН + альбумін БІЛІРУБІН-лігандин ГЕПАТОЦИТ БІЛІРУБІН-лігандин II. Глюкуроніл-трансфераза і уридін-діфосфатаза БІЛІРУБІН-МОНОГЛЮКУРОНІД Глюкуроніл-трансфераза БІЛІРУБІН-ДІГЛЮКУРОНІД ЖОВЧ-КИШЕЧНИК III. Утворення СТЕРКОБІЛІНУ і УРОБІЛИНОГЕНУ Печінково-кишкова циркуляція уробіліну, виділення його З СЕЧОЮ і стеркобіліну З КАЛОМ *Лігандин – транспортний протеїн, який відноситься до сімейства глютатіон-S-трансфераз. Білірубін та його метаболізм (коротко). Еритроцити Стеркобіліноген Гем Уробіліноген Білірубін діглюкоронід Білірубін жовчовивідні шляхи Білівердин КЛІНІКО-ДІАГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ БІЛІРУБІНУ. Типи білірубіну у сироватці. Нормальна область білірубіну < 21 Прямий білірубін «кон'югований» Водорозчинний Indirect Непрямий білірубін bilirubin «некон'югований» “Unconjugated” мкмоль/л Загальний непрямий некон'югований білірубін = 75% Білірубін 100% прямий кон'югований білірубін = 25% Водонерозчинний > 27-34 мкмоль/л 1-2 mg/dl 21-27 мкмоль/л Швидко реагує з реагентами Повільно реагує з реагентами Загальний білірубін = Прямий білірубін + Непрямий білірубін. Знання рівня кожного типу білірубіну має діагностичне значення. <1mg/dl < 21 мкмоль/л Норма Жовтяниця Cкрита форма Порушення біохімічних реакцій білірубіну виявляють шляхом визначення рівня в крові. Якщо концентрація більша за норму, але не перевищує 85 мкмоль/л – це легка форма гіпербілірубінемії, до 170 мкмоль/л – середньоважка, від 170 мкмоль/л – важка форма захворювання. Характеристики «непрямого» і «прямого» білірубінів. «Непрямий» білірубін (вільний) «Прямий» білірубін Не зв`язан з глюкуроновою кислотою (зв`язан з альбуміном) Зв`язан з глюкуроновою кислотою Не дає пряму реакцію с діазореактивом Ерліха. Реагує з діазореактивом Ерліха після обробки спиртом Дає пряму реакцію с діазореактивом Ерліха Токсичний Не токсичний У нормі в сироватці крові вміст не перевищує 3-16 мкмоль/л Міститься у жовчі Розчинний у жирах Розчинний у воді Не з`являється в сечі, так як зв`язан з білками (альбуміном). З`являється у сечі Характеристики «непрямого» і «прямого» білірубінів. У кон’югованому білірубіні доступний центральний вуглецевий місток. Тому реакція Ван ден Берга є «прямою». У некон’югованому білірубіні центральний вуглецевий місток «похований» водневими зв’язками. Тому реакція Ван ден Берга є «непрямою». Нормальні показники обміну білірубіну. Загальний білірубін крові < 21 мкмоль/л; Непрямий білірубін крові - 75% від загального; Прямий білірубін крові – 25% від занального (до 5,2 мкмоль/л); Відсутність білірубіну у сечі; Позитивний аналіз сечі на уробілін; Фарбування калу стеркобіліном. Білірубін загальний (клініко-діагностичне значення). Підвищення значень (гіпербілірубінемія). Стани, пов'язані з підвищеним гемолізом еритроцитів: гемолітичні анемії гострі та хронічні, В12 дефіцитна анемія, таласемія, обширні гематоми, масивні переливання крові, фізіологічна жовтяниця новонароджених. Пошкодження печінкових клітин: гострі та хронічні дифузні захворювання печінки, первинний та метастатичний рак печінки, вторинні дистрофічні ураження печінки при різних захворюваннях внутрішніх органів та правошлуночкової серцевої недостатності, холестатичний гепатит, первинний біліарний цироз печінки, токсичне пошкодження льоном , фторотаном, алкоголем); лікарські отруєння (парацетамолом, ізоніазидом, рифампіцином, хлорпромазином); токсичне пошкодження печінки при отруєнні мухомором (альфааманітін). Обтурація всередині позапечінкових жовчних проток: жовчнокам'яна хвороба, пухлини підшлункової залози, гельмінтози. Вроджені гіпербілірубінемічні синдроми: синдром Жильбера (ідіопатична некон'югована гіпербілірубінемія), синдром Дабіна-Джонсона (порушення транспортування білірубіну з гепатоцитів у жовч), синдром Криглера-Найяра, тип 1 (відсутність УДФГ) ; синдром Ротора (ідіопатична сімейна доброякісна гіпербілірубінемія з адекватним підвищенням кон'югованого та некон'югованого білірубіну). Білірубін прямий (клініко-діагностичне значення). Підвищення значень (гіпербілірубінемія). 1. Патологія печінки інфекційної етіології, зокрема вірусні гепатити. 2. Патологія жовчовивідних шляхів (холангіти, холецистити, біліарний цироз), обструкція внутрішньопечінкових та позапечінкових жовчних проток, викликана жовчнокам'яною хворобою, пухлиною головки підшлункової залози, глистевою інвазією. 3. Гострий токсичний гепатит, прийом гепатотоксичних медикаментозних препаратів. Прийом лікарських засобів, що викликають холестаз. 4. Онкопатологія (первинна гепатокарцинома, метастатичні ураження печінки). 5. Функціональні гіпербілірубінемії (синдром Дабіна-Джонсона, синдром Ротора). ЛАБОРАТОРНІ МЕТОДИ ВИЗНАЧЕННЯ БІЛІРУБІНУ. У лабораторній медицині фракції білірубину вимірюють: 1. Пряма діазореакція; 2. Високоефективна рідинна хроматографія; 3. Пряма спектрофотометрія; 4. Ферментативні методи. Приклад: Загальний білірубін (діазореакція) Приклад: Прямий білірубін 3 основні причини підвищення рівня білірубіну в крові: 1. Швидкість синтезу білірубіну підвищена та перевищує видільну здатність печінки (гемолітична, надпечінкова жовтяниця). 2. Пригнічення кон'югаційних та/або видільних механізмів у печінці – знижується здатність печінки метаболізувати синтезований у нормальних кількостях білірубін (печінкова, гепатоцелюлярна жовтяниця). 3. Обструкція біліарної системи, що перешкоджає відтоку жовчі (холестатична, підпечінкова, механічна, обтураційна жовтяниця). ЖОВТЯНИЦЯ. Жовтяниця (icterus). Визначення і класифікація. Група захворювань, при яких основним симптомом є жовте забарвлення шкіри та слизових (іктеричність) у результаті надмірного накопичення білірубіну. Природа виникнення жовтяниць може дуже відрізнятися, однак загальною причиною є порушення динамічної рівноваги між утворенням та виведенням білірубіну. Її вважають характерним симптомом захворювань печінки або жовчних шляхів. Класифікація. Залежно від первинної локалізації патологічного процесу та механізму виникнення виділяють такі види жовтяниці: Надпечінкову, викликану підвищеною продукцією білірубіну, в основному у зв'язку з посиленням розпаду еритроцитів (гемолітична жовтяниця), і рідше - порушенням плазмового транспорту білірубіну Печінкову (паренхіматозну), обумовлену порушенням захоплення, кон'югації та екскреції білірубіну гепатоцитами внаслідок пошкодження їх під час різних патологічних процесів, а також спадкових дефектів структури гепатоцитів та ферментів, що беруть участь у метаболізмі та транспорті білірубіну в клітинах печінки. Підпечінкову (механічну), що виникає при утрудненні відтоку жовчі позапечінковими жовчними шляхами. Актуальність. Жовтяниця, як один із провідних симптомів, зустрічається при таких захворюваннях як: вірусні гепатити; сепсис; лептоспіроз; тифопаратифозні захворювання; жовчокам'яна хвороба; новоутворення; холецистопанкреатит; виразка дванадцятипалої кишки; первинний склерозуючий холангіт; хронічні гепатити та цирози різної етіології; колагенози; хвороби крові – безліч нозологічних форм, у яких ця зовні демонстративна ознака замаскує справжній діагноз захворювання. Диференціальна діагностика жовтяниць, що проводиться в етіологічному аспекті, є складним завданням, успішне вирішення якого вимагає спільне зусилля лікарівклініцистів та співробітників лабораторій. Класифікація жовтяниць. Шерлок (S. Sherlock, 1968): 1) гемолітична (при підвищеному білірубіновому навантаженні на печінку); 2) пов'язана з порушенням транспорту білірубіну (через синусоїдальну мембрану гепатоциту); 3) пов'язана з порушенням кон'югації білірубіну у гепатоциті; 4) пов'язана з порушенням екскреції. А. Ф. Блюгер (1968): 1) надпечінкова; 2) печінкова; 3) підпечінкова. А. Бондар (1970): 1) гемолітична (надпечінкова); 2) гепатоцелюлярну (печінкова); 3) механічну (підпечінкова). Патофізіологічна класифікація жовтяниці. Надпечінкова жовтяниця Підвищено некон'югований білірубін (загальний білірубін підвищений, кон'югований – у нормі). Печінкова жовтяниця Підвищено рівень кон'югованого білірубіну або відразу кон'югованого та некон'югованого. • Гостра жовтяниця - гострий вірусний гепатит - Лікарський гепатит - Серцева недостатність за правошлуночковим типом - післяопераційна жовтяниця - Сепсис - Парентеральне харчування • Хронічна жовтяниця - Алкогольний гепатит - Цироз печінки - аутоімунний гепатит - Хронічний вірусний гепатит (гепатит С, гепатит В) - Гепатома (гепатоцелюлярна карцинома) - Внутрішньопечінкова холангіокарцинома - метастази печінки. Підпечінкова жовтяниця • Камінь у загальній жовчній протоці • Холецистит • Карцинома підшлункової залози • Холангіокарцинома позапечінкових жовчних проток • Гострий або хронічний панкреатит • Спазм сфінктера Одді • Післяопераційні стриктури жовчних проток Основні захворювання, характерні для жовтяниці. Жовте фарбування шкіри або склер. Присутність у плазмі білірубіну в концентраціях, що перевищують 30 мкмоль/л. У дорослих пацієнтів з жовтухою, що недавно почалася, є ряд основних захворювань, які пояснюють 98% всіх діагнозів: 1. Вірусний гепатит; 2. Алкогольне ураження печінки; 3. Жовчно-кам'яна хвороба та її ускладнення; 4. Рак підшлункової залози; 5. Первинний біліарний цироз; 6. Первинний склерозуючий холангіт. 1. Надпечінкова жовтяниця. Надпечінкова жовтяниця – обумовлена порушеннями, що виникають у клітинах печінки за рахунок підвищеного утворення білірубіну, порушення його транспорту до печінки. Вона не є синонімом гемолітичної, оскільки остання є складовою надпечінкової жовтяниці. Причини розвитку надпечінкової жовтяниці. 1. Гемоліз із повільним розгортанням процесу: 1.1. Уроджена сфероцитарна гемолітична анемія; 1.2. Уроджена несфероцитарна гемолітична анемія. 2. Гемоліз зі швидким розгортанням процесу: 2.1. Інфекційного генезу: - Малярія; - Бабезіоз; - Бартонельоз. 2.2 Неінфекційний генез: - набута (аутоімуна) анемія; -пароксизмальна нічна гемоглобінурія; - інфаркт тканин або крововилив у них; - Переливання несумісної крові. 3. Неефективність еритропоезу: 3.1. Серповидно-клітинна анемія; 3.2. Таласемія. 4. Порушення транспорту непрямого білірубіну. 4.1 Жовтяниця новонароджених. Характеристика захворювань, що протікають із надпечінковою жовтяницею. Для всіх цих захворювань характерною є гіпербілірубінемія з переважанням непрямої фракції білірубіну при нормальних або незначно змінених показниках амінотрансфераз (АЛТ та АСТ). Підвищений гемоліз незалежно від причини завжди призводить до характерної клінічної тріади: анемії, жовтяниці та спленомегалії. Зазвичай відтінок жовтяниці – лимонно-жовтий. У периферичній крові підвищений рівень ретикулоцитів, що свідчить про підвищену активність кісткового мозку. 2. Печінкова жовтяниця. Печінкова жовтяниця – пов'язана з ураженням захоплення, кон'югації та транспорту білірубіну, що виникає на рівні клітин печінки. В основі генетично обумовлених причин печінкової жовтяниці лежать спадково передані порушення печінкової клітини, які призводять до зміни функції гепатоциту по відношенню до білірубіну. Вона не є синонімом паренхіматозної, остання входить до складу печінкових жовтяниць. Причини розвитку печінкової жовтяниці. 1. Генетично обумовлена недостатність ферментів: - синдром Жільбер-Мейленграхта; - синдром Кріглер-Найяра; - синдром Дабін-Джонсона; - Синдром Ротора. 2. Запальний або невідомий за походженням процес у паренхімі печінки: 2.1. Інфекційні (гострі вірусні гепатити, ієрсиніоз і псевдотуберкульоз, інфекційний мононуклеоз, цитомегаловірусний гепатит, герпетичний гепатит, ентеровірусна інфекція, жовта лихоманка, лихоманка Ку, зворотний тиф, хвороба монію, сифіліс). 2.2. Неінфекційні, що розвиваються гостро: - гострі токсичні (зокрема медикаментозні) гепатити; - гострий алкогольний гепатит; - гострий жировий гепатоз вагітних; - HELLP-синдром. 2.3. Хвороби, що розвиваються повільно: - хронічні гепатити (аутоімунні, токсичні, вірусні); - алкогольна хвороба печінки; - цироз печінки. 2.4. Хірургічні: - абсцес печінки, у тому числі амебний; - первинний рак печінки. Характеристика захворювань із генетичною недостатністю ферментів гепатоциту. 1. Синдром Жильбера. Клініка: Виникає нерідко в підлітковому віці (хворіють переважно молоді чоловікі) або після перенесеного вірусного гепатиту, хоча може бути і з раннього дитинства. Помірна жовтяниця та астенізація, які посилюються при тяжких фізичних та розумових навантаженнях, інтеркурентних інфекціях. Гепатоспленомегалії немає. Лабораторні показники: Гіпербілірубінемія з переважанням непрямої фракції без підвищення АЛТ, АСТ та лужної фосфатази. При пункційній біопсії патоморфологічних змін немає. Анемії та ретикулоцитозу не буває. 2. Хвороба Жільбер-Мейленграхта. Клініка: 1. Епізоди жовтяниці (некон'югованої гіпербілірубінемії); 2. Сімейний анамнез (легка жовтушність у членів сім'ї хворого); 3. Не супроводжується якоюсь патологією печінки; 4.Жовтяниця посилюється при голодуванні, фізичних навантаженнях, оперативних втручаннях, вживанні алкоголю, інфекційних захворюваннях; 5. Загальна слабкість, пригніченість, складність концентрації уваги; 6. Нудота, почуття переповнення шлунка, тяжкість в епігастрії, біль у правому підребер'ї, запори чи диспепсії; 7. Майже у половини хворих виявляється прихований гемоліз (група ризику з холелітіазу!). 3. Синдром Криглер-Найяра. Клініка: Рівень жовтяниці пов'язаний із ступенем генетичного дефекту. Тяжкий ступінь призводить до значної жовтяниці, швидкого розвитку енцефалопатії та смерті хворого в ранньому дитинстві, У легких випадках білірубін частково виводиться з жовчю, менші ознаки інтоксикації та жовтяниці. Лаботорні показники: гіпербілірубінемія з переважанням непрямої фракції; У важких випадках не визначається пряма фракція; Стеркобілін у калі та уробілін у сечі; Анемії та ретикулоцитозу не буває. 4. Синдром Ротора. Ідіопатична сімейна доброякісна гіпербілірубінемія з адекватним підвищенням кон'югованого та некон'югованого білірубіну. Патогенез: Порушення захоплення некон'югованого білірубіну гепатоцитами, зміні його глюкоронування та виведенні з подальшим рефлюксом білірубіну в кров; Клінічно синдром проявляється хронічною жовтяницею шкіри та слизових; Немає збільшення печінки та селезінки; Гістологічна картина печінки при світловій мікроскопії не змінена, при електронній мікроскопії – мітохондрії різних розмірів, у фаголізосомах – пігментні тільця у вигляді гратчастих включень 5. Синдром Дабіна – Джонса. Сімейне порушення виведення кон'югованого білірубіну в жовчні ходи (недостатність транспорту кон'югованого білірубіну всередину гепатоциту); Відкладення пігменту у печінкових клітинах. Помірне збільшення печінки («шоколадна печінка»); Немає порушення глюкуронування; Білірубін потрапляє у кров, його рівень у крові підвищується, потім він посилено виводиться через нирки. Захворювання може дебютувати у будь-якому віці (різна пенетрантність гена); Нерідко проявляється після прийому гормональних контрацептивів або вагітності. 6. Синдром Криглера-Найара. Тип I. Патогенез захворювання полягає у відсутності або різкому зниженні активності уридіндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФГТ); Значно підвищується сироватковий рівень некон'югованого (вільного) білірубіну (в 10 разів); Прогноз захворювання дуже поганий, хворі рідко живуть понад 18 місяців. У 1953 році Кріглер і Найар описали «таємничу хворобу, яка спричиняє жовтяницю та серйозні неврологічні ушкодження». 7. Синдром Криглера-Найара. Тип II. Вроджена сімейна негемолітична жовтяниця, уридіндифосфатглюкоронілтрансферази (УДФГТ) є, але активність ферменту значно знижена; Ефект від застосування фототерапії та індукторів мікросомальних ферментів добрий; Хворі доживають до 50 і більше років, але у віддаленому періоді, особливо при запізнілому лікуванні, трапляються випадки глухоти, нейром'язових та особистісних відхилень, гіпоплазії зубів. Поєднання різних видів жовтяниці. Причини розвитку: Тропічна малярія; Лептоспіроз; Сепсис; Вірусні гепатити з розвитком холестатичної жовтяниці. 3. Підпечінкова жовтяниця. Підпечінкова жовтяниця (механічна, обтураційна). Етіологія пов'язана з порушенням жовчовиділення. Патогенез: Механічна перешкода відтоку жовчі призводить до застою і підвищення тиску жовчі; Розширення та розриву жовчних капілярів та надходження жовчі прямо в кров або через лімфатичні шляхи; Поява жовчі в крові призводить до гіпербілірубінемі, гіперхолестеринемії, розвитку холемічного синдрому, білірубінурії (звідси темно-жовте забарвлення сечі - "колір пива") та наявність жовчних кислот у сечі; Не утворюється, а отже, не виділяється стеркобілін з калом (знебарвлений, ахолічний кал) і сечею; Розвивається ахолічний синдром, найбільш виражений у разі повної обтурації жовчних шляхів. Порушення виведення жовчі; Висока концентрація прямого білірубіну; Немає стеркобіліну у калі; Немає уробіліну в сечі. Лабораторні показники при жовтяниці. Показники Надпечінкова Печінкова Підпечінкова Білірубін 50-150 мкмоль/л 50-350 мкмоль/л 100-750 мкмоль/л АЛТ норма > 8-30 N > 1-12 N Лужна фосфатаза норма > 1-2,5 N >3N ГГТ норма > 1-5 N > 4- 25 N Альбумін норма 20-50 г/л 30-50 г/л Протромбіновий Час норма > 1-3 N > 1-3 N Гемоліз + - - Клініко-патогенетична класифікація жовтяниць (фракції білірубінів). Вид жовтяниці Надпечінкова Печінкова Підпечінкова Тип білірубінемії Патогенез жовтяниці Некон`югована фракція Підвищення утворення білірубіну через гемоліз еритроцитів. Некон`югована/ кон`югована фракція Пошкодження гепатоцитів та/або оклюзія внутрішньопечінкових проток внаслідок гепатиту Кон`югована Порушення відтоку жовчі по позапечінкових жовчних протоках Лабораторна диференційна діагностика жовтяниць. Надпечінкова Печінкова Підпечінкова Загальний білірубін Норма/Збільшений Збільшений Збільшений Некон`югований білірубін Збільшений ↑↑↑ Норма/Збільшений ↑ Норма або ↑ Кон`югований білірубін Норма або ↑ Збільшений ↑↑ Збільшений ↑↑↑ Уробіліноген у сечі Збільшений ↑↑ Норма/Збільшений ↑ Негативний Колір сечі Помаранчево-жовтий Темний Темний (пінистий, колір пива) Колір калу (стеркобілін) Темний ↑↑ Знебарвлений (ахолічен) Знебарвлений (ахолічен) (-) Лужна фосфатаза Норма Збільшена Збільшена АЛТ Норма Збільшена Норма Основні характеристики жовтяниць. Тип жовтяниці Характеристика основного патологічного процесу Над печінкова Підвищений розпад еритроцитів Печінкова Ураження гепатоцитів Провідний механізм розвитку жовтяниці Нозологічні форми та синдроми - Підвищенне утворення білірубіну, - Недостатність функції захоплення білірубіну печінкою - Гемолітична жовтяниця, гематоми, інфаркти - Порушення екскреції та захоплення білірубіну, регургітація білірубіну - Печінковоклітинна жовтяниця при гострому та хронічному гепатитах, гепатозах, цирозі - Порушення екскреції та регургітації білірубіну - Порушення кон'югації та захоплення білірубіну - холестатична жовтяниця при холестатичному гепатозі, первинному біліарному цирозі, при печінковоклітинних ураженнях - Ензимопатична жовтяниця - Порушення екскреції білірубіну Підпечінкова Порушення прохідності жовчних проток - Порушення екскреції та регургітації білірубіну - Інтраканалікулярна закупорка каменем, пухлиною, паразитами, запальним ексудатом. - Екстраканалікулярна закупорка пухлиною, ехінококом та ін. НЕОНАТАЛЬНА ЖОВТЯНИЦЯ. Здорова дитина Дитина з жовтяницею Жовтяниця - одним із найпоширеніших станів, які спостерігаються в період новонародженості. Частота жовтяниць у новонароджених. Жовтяниця протягом першого тижня життя зустрічається у 60-80% дітей, але рівень білірубіну у сироватці крові перевищує 205-221 мкмоль/л лише у 4,5-6,2% доношених новонароджених; Пік рівня білірубіну в сироватці при фізіологічній жовтяниці припадає на 3-5-й дні життя. Максимально допустимі норми загального білірубіну для новонароджених по днях життя (мкмоль/л). Видимий спектр жовтяниці: У дорослих 34 мкмоль/л У новонароджених 70 - 80 мкмоль/л Нормальний рівень білірубіну в пуповинній крові 26-34 мкмоль/л. Вік дитини Норма загального білірубіну мкмоль/л Візуалізація жовтяниці Недоношені на 3-5 день життя < 171 - 205 50 – 120 Новонародженні до 1 доби < 34 Новонароджені від 1 до 2 діб < 149 Новонародженні від 2 до 5 діб < 205 - 225 Старше 1 місяца 3,4 - 21 70 – 80 > 34 Номограма визначення рівня білірубіну за зовнішними ознаками. Ступінь жовтяниці Жовтяні ділянки тіла дитини Білірубін (мкмоль/л) 1 Обличчя, шия > 80 2 Обличчя, шия, спина, грудь, живіт до спини 150 3 вся шкіра до ліктьових згинів і колін 200 4 Все тіло, крім шкіри на долонях і ступнях > 250 5 Все тіло > 350 Фізіологічна жовтяниця. Клінічні критерії: Поява через 36-48 годин після народження; Зростання протягом перших 3-4 днів життя; Згасає з кінця першого тижня життя; Зникає на 2-3 тижні життя; Відтінок шкіри помаранчевий, звичайний колір калу та сечі; Загальний стан дитини не порушено; Не збільшено розміри печінки та селезінки. Фізіологічна жовтяниця. Концентрація білірубіну в пуповинній крові менше 51 мкмоль/л; Погодинний приріст у першу добу не більше 5,1 мкмоль/л; Рівень гемоглобіну, кількість еритроцитів, ретикулоцитів у нормальних межах; Максимальна концентрація білірубіну на 3-4 добу у доношених не перевищує 256 мкмоль/л; Пряма фракція білірубіну трохи більше 10%. Важливо пам'ятати: Фізіологічна жовтяниця – діагноз виключення патологічних жовтяниць !!! у дітей з патологічними жовтяницями лише за клініко-анамнестичними даними (тобто без залучення додаткових лабораторних досліджень) поставити правильний діагноз можна лише не більше ніж у 10–15% випадків. Візуальна оцінка ступеня жовтяничності шкірних покривів може призвести до помилки. (Американська академія педіатрії - ААП; Pediatrics 2004, 114:297-316). Патологічна жовтяниця. Клінічні критерії: Поява у перші 24 години життя; Наростання після 3-4 діб; Тривалий перебіг (понад 3 тижні); «Хвиляста» течія; Блідість або зелений відтінок шкірних покривів; Погіршення загального стану дитини на тлі прогресуючого наростання жовтяниці; Темне забарвлення сечі або знебарвлений стілець. Жовтяниця у новонароджених не може вважатися фізіологічною, якщо: у 1-й день життя концентрація білірубіну > 86 мкмоль/л; у 2-й день життя рівень білірубіну в сироватці крові > 171 мкмоль/л; на 3-й день життя та в наступні дні концентрація білірубіну > 206 мкмоль/л. Патологічна жовтяниця. Ураження структур центральної нервової системи (ЦНС): При підвищенні рівня непрямого білірубіну у сироватці крові новонароджених Доношені – вище 342 мкмоль/л Недоношені діти – від 220 до 270 мкмоль/л Глибоконедоношені – від 170 до 205 мкмоль/л Глибина ураження ЦНС залежить: Рівня непрямого білірубіну; Часу його експозиції у тканях головного мозку; Супутні патології Концентрація білірубіну високого ризику. Концентрація білірубіну мкмоль/л 342 мкмоль/л Характеристика Нейротоксична дія Більше 405 Гіпербілірубінемія високого ризику 510 і вище Екстремально висока концентрація білірубіну Патологічні жовтяниці. З'являються при народженні або в першу добу або на другому тижні життя; Поєднуються з ознаками гемолізу (анемія, ретикулоцитоз, нормобластоз), блідістю, гепато-спленомегалією; Тривають понад 1 тиж. у доношених та 2 тиж. – у недоношених дітей; Темп наростання некон'югованого білірубіну становить: >3,4 мкмоль/л/год або >85 мкмоль/л/добу; Рівень непрямого білірубіну у сироватці пуповинної крові: > 60 мкмоль/л або 85 мкмоль/л – у перші 12 год життя, максимальні величини непрямого білірубіну перевищують 221 мкмоль/л. Мозок новонародженого більш чутливий до токсичної дії непрямого білірубіну внаслідок: Відсутності у ньому лігандину; Дуже низькою активністю білірубін-оксигеназної системи, що окислює непрямий білірубін і робить його нетоксичним. Нервова тканина новонародженого містить велику кількість гангліозидів та сфінгомієліну, до яких непрямий білірубін має велику спорідненість. Надлишок некон'югованого білірубіну (Непрямого білірубіну): Ушкоджує аксони; Мембрани нейронів; Активність аденілатциклази, АТФ-ази, активність цитохром С оксидази в мітохондріях мозку; Розвиток тяжкої тканинної гіпоксії; Транзиторна неврологічна дисфункція; Гостра білірубінова енцефалопатія; Ядерна жовтяниця. Причини транзиторного підвищення концентрації білірубіну у крові після народження. 1. Підвищено швидкість утворення білірубіну за рахунок: велика еритроцитарна маса; більш коротка тривалість життя еритроцитів (70-90 діб), містять фетальний гемоглобін; катаболічної спрямованості обміну речовин, що призводить до утворення білірубіну з не еритроцитарних джерел (міоглобін, піроли, печінковий цитохром та ін.). 2. Знижено функціональну здатність печінки з виведення білірубіну: зниження захоплення білірубіну гепатоцитом; знижено активність глюкуроніл-трансферази та інших ферментних систем гепатоцитів (активність ГТФ збільшується на 50% протягом першого тижня, досягаючи рівня дорослих лише до 1-2 місяців життя); в) знижено екскрецію за рахунок вузьких жовчних капілярів. Принципи патогенетичної терапії гіпербілірубінемії. Фототерапія (перетворення водонерозчинного неконьюгованого білірубіну у водорозчинну форму та виведення його з калом та сечею); Застосування індукторів мікросомальних ферментів печінки, що підвищують вміст лігандину в клітинах печінки та активність глюкуронілтрансферази; Застосування ентеросорбентів (смекта, поліфепан, ентеросгель, холестирамін та ін.), що переривають печінково-кишкову циркуляцію білірубіну; Замінне переливання крові проводиться за неефективності консервативних методів терапії, що прогресує наростання рівня білірубіну, за наявності абсолютних показань, тобто коли є загроза розвитку ядерної жовтяниці. Фототерапія новонароджених. Водонерозчинний неконьюгований білірубін Під впливом світла на білірубін внутрішні водневі зв’язки руйнуються. Водонозчинний коньюгований білірубін Висновки. Білірубін - це нерозчинний у воді кінцевий продукт нормального розпаду гему, що має зеленувато-жовтий колір, який виводиться з організму. Близько 80% білірубіну утворюється в результаті деградації гемоглобіну еритроцитів в ретикулоендотеліальній системі, а 20%, що залишилися, обумовлені неефективним еритропоезом в кістковому мозку і деградацією інших білків гему (цитохроми, каталаза, пероксидаза, міоглобін). Метаболізм відбувається у три етапи: 1. Розпад еритроцитів, утворення гему та білірубіну; 2. Кон'югація білірубіну, яка відбувається у гепатоцитах; 3. Виділення з жовчю в жовчний міхур та кишечник. Надмірне накопичення білірубіну проявляється жовтим фарбуванням шкіри та слизових (жовтуха). Природа виникнення жовтяниць може дуже відрізнятися, однак загальною причиною є порушення динамічної рівноваги між утворенням та виведенням білірубіну. Дякую за увагу ! (044)-390 42-00; +38 (067) 337 09-60 www@sanalab.com.ua info@sanalab.com.ua Олександр Олександрович Мельник, канд. біол. наук, тел. +38-096-011-77-62, amelnik_@i.ua
