Метаболический синдром как предиктор ссз: взгляд эндокринолога
реклама
Метаболический синдром как предиктор ссз: взгляд эндокринолога Заведующая кафедрой эндокринологии ФППОВ Первого МГМУ им.И.М.Сеченова д.м.н., профессор Петунина Нина Александровна Метаболический синдром Сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно – сосудистых осложнений. Распространённость колеблется от 10% до 30% в популяции Синдром инсулинорезистентности и его составляющие Центральное/абдоминальное ожирение Гиперинсулинемия Атеросклероз, Сердечно-сосудистые заболевания Сахарный диабет Инсулино- 2 типа резистентность Дислипидемия Артериальная гипертензия Гиперкоагуляция, сниженный фибринолиз Микроальбуминурия Хроническое системное воспаление Эпидемиология ССЗ 1900 • СС смертность в мире < 10% от всех смертей 2000 • СС смертность причина 50% смертей в развитых странах и 25% - в развивающихся 2020 • 25 млн смертей от ССЗ • ССЗ - ведущая причина смерти • каждая третья смерть от ССЗ Основные факторы риска сердечнососудистых заболеваний Гипертония Сахарный диабет Курение сигарет Возраст ССЗ Дислипидемия Мужской пол Семейный анамнез ИБС Немодифицируемые Модифицируемые Wood D et al. Eur Heart J 1998; 19: 1434 Сахарный диабет 2 типа увеличивает риск ССЗ СС смертность ↑ 2 раза Инсульт Bell DS. Diabetes Care 1994;17:213-19 Kaukua J et al. Diabetes Obes Metab 2001;3:17-23 СД 2 типа ↑ 2-4 раза Инфаркт 10 летняя смертность от ССЗ (%) Сердечно-сосудистая смертность у больных СД Без диабета (n=350,977) 12 С диабетом (n=5,245) 10 8 6 4 2 0 Уровень общего холестерина: низкий (<182 мг/дл) MRFIT Lancet 1986;(ii):933-936 средний высокий (>244 мг/дл) Патофизиологическая связь ожирения, СД 2 и ССЗ Ожирение ИР Дополнительные факторы риска НТГ АГ Дислипидемия Микроальбуминурия NATURE|Vol 444|14 December 2006 Хроническое воспаление Нарушение секреции адипокинов Нарушения в системе фибринолиза и тромбообразования Взаимосвязь ожирения и СД 2 типа Распространенность СД 2 у взрослых в зависимости от ИМТ % Рапространенность СД 2 50 NHANES 1999-2006 (n=21,205) 43% 40 33% 30 23% 20 15% 10 8% 0 18.5 – 24.9 25.0 – 29.9 30.0 – 34.9 ИМТ (кг/м2) NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey Nguyen NT, et al. Obes Surg. 2011;21(3):351-5. 35.0 – 39.9 ≥40 ИМТ и висцеральная жировая ткань – факторы риска ССЗ Увеличение объема ВЖТ связано с инсулинорезистентностью и риском ССЗ у пациентов с СД 2 типа 1 кг/м2 ИМТ Жировая ткань 1 см окружность талии ВЖТ – висцеральная жировая ткань 1. Carr DB, et al. Diabetes. 2004;53(8):2087-2094. 2. Eeg-Olofsson K, et al. Diabetologia. 2009;52(1):65-73. 3. De Koning L, et al. Eur Heart J. 2007;28(7):850-856. 13% риск ИБС 2% риск ССЗ Бремя ожирения: чем это грозит? 2,8 млн смертей в год СД 2 Апноэ Дис липидеми я ССЗ Ожирени е Рак ДДЗ суставо в Депресси я ожидаемой продолжительности жизни на 22% у 25летнего человека с ожирением (≈ 12 лет жизни) риска смерти на 2040% при избыточной массе тела и в 2-3 раза при ожирении Астма About obesity. London (UK): International Association for the Study of Obesity; 2002. Available: www.iaso.org/policy/aboutobesity/ (accessed 2012 Oct. 3). Fontaine KR. JAMA 2003;289:187-93. Adams KF.N Engl J Med 2006;355:763- Парадокс ожирения Abel Romero-Corral et al Метанализ 40 исследований 250 152 пациентов с ИБС Период наблюдения в исследованиях в среднем 3.8 года «Пациенты с низким ИМТ (<20) имели повышенный относительный риск (ОР) общей смертности (ОР = 1.37 [95% ДИ 1.32 -1.43) и сердечно-сосудистой смертности (1.45 [95% ДИ 1.16 -1.81]), пациенты с избыточной массой тела (ИМТ 25-29,9) имели самый низкий риск общей смертности (0.87 [95% ДИ 0.81-0.94]) и сердечнососудистой смертности (0.88 [95% ДИ 0.75 -1.02]) по сравнению с пациентами, имеющими нормальный ИМТ. Пациенты с ожирением (ИМТ 30-35) не имели повышенного риска общей смертности (0.93 [95% ДИ 0.85-1.03]) или сердечно-сосудистой смертности (0.97 [95% ДИ 0.82 -1.15]). У пациентов с морбидным ожирением (ИМТ≥ 35) не увеличивался риск общей смертности (1.10 [95% ДИ 0.87 -1.41]), но у них был отмечен самый высокий риск сердечно-сосудистой смертности (1.88 [95% ДИ 1.05 -3.34])». Lancet 2006; 368: 666–78 Парадокс ожирения: выводы Требует дальнейшего изучения Для оценки ожирения необходимо использовать ИМТ в комбинации с другими антропометрическими показателями (окружность талии, окружность плеча, толщина кожной складки) и методами оценки количества жировой ткани (исследование биоэлектрического сопротивления, двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) C.-M. Kastorini, D.B. Panagiotakos. Maturitas 72 (2012) 220– 224; Paul A. McAuley & Steven N. Blair . Journal of Sports Sciences, 2011, 29:8, 773-782 Lavie et al. JACC Vol. 53, No. 21, May 26, 2009:1925–32 Постпрандиальная гипергликемия и риск смерти от ССЗ + 21% Инсульт + 29% + 27% ИБС + 56% + 32% ССЗ + 40% 7.8-11.0 ммоль/л НТГ Decode Study Group. Lancet 1999;354:617–21 более 11.0 ммоль/л СД 2 типа Гипогликемия и сердечно-сосудистая смертность Исследование VADT P Относительный риск Гипогликемия 4.042 0.01 HbA1c 1.213 0.02 ЛПВП 0.699 0.01 Возраст 2.090 <0.01 3.116 <0.01 ССЗ в анамнезе 0 2 4 6 8 10 Относительный риск (доверительный интервал) Duckworth W. Presented at the ADA 68th Scientific Sessions, 2008. Available at: http://professional.diabetes.org/presentations_details.aspx?session=3167. 12 Главной целью лечения больных с метаболическим синдромом является максимальное снижение общего риска сердечнососудистых заболеваний и смертности Задачи лечения больных с метаболическим синдромом Уменьшение инсулинорезистентности Снижение массы абдоминальновисцеральной жировой ткани Нормализация показателей липидного обмена Нормализация показателей углеводного обмена Нормализация артериального давления Коррекция риска: многофакторный подход Модификация Коррекция образа липидного обмена жизни Стратегия оптимального снижение СС риска Нормализация углеводного обмена Снижение АД Алгоритмы медицинской помощи больным сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2011;(3 приложение 1):4-71 Фиксированная комбинация телмисартана и амлодипина (Твинста®) обеспечивала стойкое снижение АД у больных гипертензией группы высокого риска Диабет1 Среднее снижение САД относительно исходного уровня (мм рт. ст.) (n = 62) Ожирение Метаболичес- Пожилые 1 ИМТ ≥ 30 кг/м кий синдром1* ≥ 65 лет1 (n = 175) (n = 36) ПредставиТяжелая тели негрогипертензия 1 идной расы ≥ 180/95 мм рт. ст.2 (n = 100) T (80 мг)/A (10 мг) Среднее исходное АД = 185,4/103,2 мм рт. ст. * Сахарный диабет, ожирение (ИМТ 30 кг/м2) и артериальная гипертензия. 1.19 TEAMSTA Severe HTN study (data on file; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc); 2. Neutel et al. J Clin Hypertens. 2012: 14(4): 206-215; ASH 2010 poster presentation (LB-PO-10). (n = 30) (n = 379) Существует ли в настоящее время обоснованный подход к лечению этого патологического состояния? Основой данного подхода является модификация образа жизни (которая включает в себя снижение массы тела, увеличение физической активности и антиатерогенную диету) Эффективная модификация образа жизни позволит отсрочить необходимость применения медикаментозных препаратов на многие годы без ухудшения долгосрочных клинических исходов. Снижение массы тела у пациентов с СД 2 уменьшает смертность Снижение массы тела и общая смертность в течение 12 лет у 4,970 пациентов с избыточной массой тела и СД 2 в возрасте 40-64 лет (Cancer Prevention Study-I, 1959-1972) >40.8 -36.3-40.4 -31.8-35.8) -27.2-31.3 Снижение массы тела, кг Даже снижение массы тела на 0.5-1.4 кг было связано с уменьшением частоты смертности -22.7-26.8 -18.1-22.2 -13.6-17.7 -9.1-13.2 -4.5-8.6 -0.5-4.1 Нет 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Относительный риск 3.0 смерти Adapted from: Williamson DF, et al. Diabetes Care. 2000;23(10):1499-1504. Лечение ожирение: есть ли решение проблемы? «Пища нам не только средство к жизни, но и средство к смерти». Плутарх Стандартные диеты: низкожировые высокоуглеводные Углеводы 45-60% Белки 10-20% Жиры 20-35% Клетчатка 25-40 г/сут Ограничение калорий Овощи Фрукты Зерновые (цельные) Нежирные молочные продукты Нежирные сорта мяса и рыбы Насыщенные жиры Холестерин Сахар Соль Алкоголь ADA ( American Diabetes Association)Зерновые (очищенные) ADA (American Diabetes Association) AHA (American Heart Association) BDA (British Diabetic Association) CDA (Canadian Diabetes Association) EASD (European Association for the Study of Diabetes) NCEP (National Cholesterol Education Program) DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) Диета Weight Watchers Российская Ассоциация Эндокринологов Вегетарианская диета Классическая средиземноморская диета Psychiatr Clin North Am. 2011 December ; 34(4): 813–827 Эффективность стандартной диеты Исследование The Look AHEAD Снижение массы тела на 5-10% связано со значительными улучшением показателей факторов риска ССЗ в течение 1 года Фактор риска HbA1c 0.5% Отношение шансов 95% ДИ 3.52 2.81;4.40 САД 5 ммHg 1.56 1.27;1.91 ДАД 5 ммHg 1.48 1.20;1.82 ЛПВП 5 мг/дл 1.69 1.37;2.07 ТГ 40 мг/дл 2.20 1.71;2.83 Наблюдательное исследование в 16 штатах США, 5145 участников Wing RG et al. Diabetes Care 2011;34 (7):1481-1486 Диеты: что их объединяет? Принцип ограничения калорий Принцип дробного питания Подсчет съеденной пищи: калории, граммы, порции, специальные баллы (например, диета Weight Watchers) Низкая приверженность при долгосрочном применении Механизмы реализующие снижение веса при выполнении физических упражнений Повышение уровня энерготрат Изменения в структуре тела (уменьшение жира, сохранение мышечной массы, уменьшение депо жира) Повышение интенсивности мобилизации и окисления жира Контроль за потреблением пищи (временное снижение аппетита, отказ от жиров) Стимуляция термогенеза Повышение чувствительности к инсулину Улучшение показателей липидов плазмы и липидного профиля Снижение артериального давления Увеличение физической активности Положительные психологические эффекты Ирисин — гормон, способствующий образованию бурого жира и белка термогенина, активно расходующего энергию Медикаментозные препараты, применяемые при лечении пациентов с метаболическим синдромом Липиды Артериальное давление Сахарный диабет Тромбоз Ожирение Медикаментозные препараты, доступные в настоящее время Статины Диуретики Производные сульфонилмочевины Аспирин Орлистат Эзетимиб -блокаторы Метформин Клопидогрель Сибутрамин Секвестранты жирных кислот Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента / Блокаторы рецепторов ангиотензина II Глитазоны, агналоги ГПП-1,ингибиторы ДПП-4 Никотиновая кислота Антагонисты кальция Инсулин Фибраты -блокаторы Агонисты имидозолиновых рецепторов Прандиальные регуляторы Разрабатываемые медикаментозные препараты Торцетрапиб Селективные модуляторы рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором По Скотт М. Грунди «Медикаментозная терапия метаболического синдрома: минимализация развивающегося кризиса полипрагмазии». Обзоры клинической кардиологии №11, июнь 2007. Римонабант История развития препаратов для снижения массы тела Тиреоидные гормоны Появление первых амфетаминов Незарегистрированное применение комбинации фенфлурамина и фентермина (Фен-Фен) до XX в 1920-e 1930-е 1959 FDA одобрило лорказерин и Qsymia Trends in Neurosciences February 2013, Vol. 36, No. 2 FDA одобрило фентермин как препарат подавляющий аппетит 1992 1997 FDA одобрило орлистат Динитрофенол приводит к снижению массы тела, увеличивая теплообмен 1999 2006 2012 FDA одобрило сибутрамин FDA одобрило римонабант Результаты профилактических программ Diabetes Prevention Program 3,234 пациента с избыточной массой тела и ожирением, с НТГ или НГН Через 1 год -6,7 кг образ жизни -2,7 кг метформин -0,4 кг плацебо Снижение риска развития СД 2 типа 58% образ жизни Через 4 года -3,5 кг образ жизни -1,3 кг метформин -0,2 кг плацебо DIABETES CARE, VOLUME 31, SUPPLEMENT 2, FEBRUARY 2008 31% метформин Исследования по профилактике СД 2 типа Исследование Кол-во участников Japanese Prevention Trial1 458 контроль образа жизни versus интенсивный контроль образа жизни 4 Indian Diabetes Prevention Program (IDPP)2 531 •Изменение образа жизни •Метформин • Изменение образа жизни +метформин •Контроль 3 Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM)3 5300 •Росиглитазон •Плацебо •Рамиприл •Плацебо 5 Лечение Длительно сть (годы) 1.Kosaka K. et al. Prevention of type 2 diabetes by lifestyle intervention: a Japanese trial in IGT males. Diabetes Res Clin Pract. 2005, Feb;67(2);152-162. 2.Ramachandran A. et al. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestile modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia. 2006, Feb.49(2);289-97. 3. Gerstein HC et al. Rationale, design and recruitment characteristics of a large, simple international trial of diabetes prevention: the DREAM trial. Diabetologia 2004; 47:1519–1527 Исследования по профилактике СД 2 типа Исследование Число участников Лечение DPS (1) 522 контроль образа жизни versus интенсивное изменение образа жизни DPP (2) 3234 2.8 STOP – NIDDM XENDOS (4) 1429 Плацебо + изменение образа жизни versus метформин + изменение образа жизни versus интенсивное изменение образа жизни Плацебо в сравнении с акарбозой Плацебо + изменение образа жизни versus орлистат + изменение образа жизни 4 3304 1. Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50 3. Chiasson J-L et al. Lancet 2002; 359: 2072-77 Длительность наблюдения (годы) 3.2 3.3 2. DPP N Engl J Med. 2002; 346: 393-403 4. Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. P Pres. Извлечение из рекомендаций ADA по ведению пациентов с НГН и НТГ НГН и НТГ НГН или НТГ Наличие любого признака 60 лет ИМТ > 35 кг/м2 Присутствие СД в семейном анамнезе Высокий уровень триглицеридов Низкий уровень ЛПВП Гипертензия HbA1C >6% Возраст НЕТ ДА Изменение стиля жизни Снижение веса 30 мин усиленных физических занятий в день Метформин 850мг дважды с/без изменением стиля жизни Механизм действия эксенатида позволяет контролировать не только гликемию, но и безопасность в отношении массы тела* Стимуляция рецепторов ГПП-1 1-4 Уменьшает количество потребляемой пищи 1 Замедляет опорожнение желудка 2 Улучшает первую фазу инсулинового ответа 4 Угнетает секрецию глюкагона, ответственную за увеличенную секрецию глюкозы 3 Стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина 4 *Инструкция по медицинскому препарату Баета (Особые указания: Потеря массы тела более чем на 1.5 кг в неделю наблюдалась примерно у 5% пациентов, принимавших экзенатид в клинических исследованиях . Такая интенсивность может быть опасной 1. Pinelli NR, et al. J Clin Pharmacol. 2011;51:165–72 2. Linnebjerg H, et al. Regul Pept. 2008;151(1-3):123–9 3. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2943–52 4. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991–7 Хирургическое лечение ожирение ИМТ более 40 кг/м2 ИМТ более 35 кг/м2 при наличии сопутствующих заболеваний Рассмотреть вопрос о возможности хирургического вмешательства Уменьшение объема желудка Can J Surg, Vol. 56, No. 1, February 2013 Мальабсорбция Возможные механизмы поддержания нормогликемии после хирургического лечения Уменьшение поступления глюкозы и СЖК Снижение глюкозотоксичности и липотоксичности Снижение окислительного стресса Уменьшение дисфункции βклеток и повышение чувствительности к инсулину Can J Surg, Vol. 56, No. 1, February 2013 Увеличение ГПП-1 Какова роль гликемического контроля в профилактике и лечении ССЗ? Эффекты гликемического контроля при СД 2 типа Оптимальный гликемический контроль HbA1c на 1% риск микроангиопатии на 25-30% * UKPDS 33. Lancet 1998;352:837–53 Общая смертность 6% (p=0,44) Инфаркт миокарда 16% (p=0,052) Снижает ли интенсивный контроль уровня глюкозы сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при сахарном диабете 2 типа? Результаты крупных интервенционых исследований противоречивы Исследование* UKPDS1-3 (n=4 209) ACCORD4-6 (n=10 251) ADVANCE7 (11 140) VADT8 (n=1 791) Микрососудистые осложнения Нефатальный ИМ* Смертность от всех причин *Фатальный и нефатальный ИМ в исследовании UKPDS и VADT Первичное исследование Длительное наблюдение *Медиана длительности наблюдения: 3,4 – 5,6 лет 1. UKPDS Group. Lancet 1998;352:837-53; 2. UKPDS Group. Lancet 1998;352:837-53; 3. Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89; 4. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59; 5. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2011;364:818-28; 6. Ismail-Beigi F, et al. Lancet 2010;376:419-30. 7. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72; 8. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129-39. Метанализы исследований интенсивной гипогликемической терапии подтверждает отсутствие влияния на смертность Ray Turnbull Boussageon Hemmingsen (5 исследований, n=33 040)1 (4 исследования, n=27 049)2 (13 исследований, n=34 533)3 (14 исследований, n=28 614)4,5 Нефатальный ИМ 17% - 15% 15% Фатальный или нефатальный ИМ - 15% - 15% - - - - 9% - - Сердечная недостаточность Инсульт Смерть от ССЗ Смертность от всех причин Конечные точки Ишемическая болезнь сердца Крупные СС события* * Включают смерть от ССЗ, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт 1. Ray KK, et al. Lancet 2009;373:1765-72; 2. Turnbull FM, et al. Diabetologia 2009;52:2288-98; 3. Boussageon R, et al. BMJ 2011;343:d4169; 4. Hemmingsen B, et al. BMJ 2011;343:d6898; 5. Hemmingsen B, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;6:CD008143. Подход к управлению гипергликемией (ADA/EASD,2012) Менее строгий Более строгий Отношение пациента и ожидаемые усилия в лечении Риски, потенциально ассоциированные с гипогликемией Продолжительность диабета Ожидаемая продолжительность жизни Важная сопутствующая патология Наличие сосудистых осложнений Источники и система обеспечения Менее мотивированный, некомплаентный, наилучшие возможности самопомощи Высоко мотивированный, комплаентный, наилучшие возможности самопомощи Высокие Низкие Длительный анамнез заболевания Впервые выявленный Короткая Долгая Отсутствует Отсутствует Быстрый доступ S.E.Inzucchi et al.,Diabetes Care. - v.35, June. - 2012 Умеренно выраженная Умеренно выраженная Тяжелая Тяжелая Ограниченный доступ Кардиоваскулярная безопасность сахароснижающих препаратов ПССП: действие на факторы сердечнососудистого риска и риск гипогликемии HbA1c1 Артериальное давление2-7 Масса тела1,6 Гипогликемия1-6 СС риск Инсулин Да ? Сульфонилмочевина Да ? Метформин Нет Ингибиторы αглюкозидазы Нет ? Глитазоны Нет ? Глиптины (Ингибиторы ДПП-4) Нет ? ГПП-1 миметики Нет ? ДПП-4 = дипептидилпептидаза-4; ГПП-1 = глюкагоноподобный пептид-1 1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35:1364-79. 2. Boyne MS, et al. Diabetes Care 1999;22 Suppl 3:C45-53. 3. St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002;25:2058-64. 4. Chu NV, et al. Diabetes Care 2002;25:542-549. 5. Wagner H, et al. Diabetes Care 2006;29:1471-7. 6. Tahrani AA, et al. Lancet 2011;378:182-97. 7. Tanaka T, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:476-81. В Политической декларации, принятой на Совещании Генеральной Ассамблеи ООН о профилактике неинфекционных заболеваний и борьбе с ними в сентябре 2011 года, признается критическая важность снижения уровня воздействия на отдельных людей и население в целом нездорового питания и отсутствия физической активности. Ожирение и избыточный вес, ВОЗ, Информационный бюллетень N°311Март 2013 г. ВОЗ разработала "План действий по осуществлению глобальной стратегии по профилактике неинфекционных болезней и борьбе с ними на 2008-2013 гг.", чтобы помочь тем миллионам, которые уже страдают от этих болезней, справиться с ними и предотвратить вторичные осложнения. Этот План действий опирается на Рамочную конвенцию ВОЗ по борьбе против табака и Глобальную стратегия ВОЗ по питанию, физической активности и здоровью. План действий предлагает "дорожную карту" для создания и поддержания инициатив в области эпиднадзора, профилактики и лечения неинфекционных болезней. Ожирение и избыточный вес, ВОЗ, Информационный бюллетень N°311Март 2013 г. Борьба с ожирением включает: • • • На индивидуальном уровне каждый может: ограничить поступление калорий за счет общих жиров; увеличить потребление фруктов и овощей, а также зернобобовых, цельных зерен и орехов; регулярно заниматься физической активностью (60 минут в день для детей и 150 минут в неделю для взрослых людей). На общественном уровне большое значение имеет следующее: поддерживать людей в соблюдении вышеизложенных рекомендаций путем постоянного проявления политической решимости, а также путем участия множества государственных и частных заинтересованных сторон; принять меры, чтобы регулярная физическая активность и здоровое питание были экономически доступны и легко достижимы для всех, особенно для беднейших слоев населения. Пищевая промышленность может во многом способствовать здоровому питанию: снижая содержание жира, сахара и соли в пищевых продуктах; предлагая потребителям возможность сделать выбор в пользу здоровых и питательных продуктов, имеющихся в продаже и доступных по цене; проведения ответственного маркетинга, особенно маркетинга, предназначаемого для детей и подростков; обеспечивая возможность сделать выбор в пользу здоровых продуктов питания и способствуя регулярной физической активности на рабочем месте. ВЫВОД Активное изменение образа жизни в сочетании с фармакотерапией – наиболее эффективная стратегия в предупреждении прогрессирования нарушений метаболизма и улучшении качества жизни !
