Лекция № 21 Гетероциклические соединения Время – 45 минут Общая характеристика. Гетероциклическими называют соединения циклического строения, содержащие в цикле не только атомы углерода, но и атомы других элементов (гетероатомы). Гетероциклические соединения – самая распространенная группа органических соединений. Они входят в состав многих веществ природного происхождения, таких как нуклеиновые кислоты, хлорофилл, гем крови, алкалоиды, пенициллины, многие витамины. Гетероциклические соединения играют важную роль в процессах метаболизма, обладают высокой биологической активностью. Значительная часть современных лекарственных веществ содержит в своей структуре гетероциклы. Классификация. Для классификации гетероциклических соединений используют следующие признаки. по размеру цикла; по типу элемента, входящего в состав цикла; по числу гетероатомов, входящих в цикл; по природе и взаимному расположению нескольких гетероатомов; по степени насыщенности; по числу циклов. Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом. Ароматичность. Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом – пиррол, фуран и тиофен - представляют собой плоские пятиугольники с четырьмя атомами углерода и соответствующим гетероатомом – азотом, кислородом или серой. .. .. N H ï èððî ë O ô óðàí .. S òèî ô åí Ароматический секстет π-электронов в этих молекулах образуется за счет π-электронов атомов углерода и неподеленных электронов гетероатомов. Теория резонанса подтверждает ароматический характер фурана, пиррола и тиофена. Пиррол, фуран и тиофен относятся к π-избыточным гетероциклам, так как в них число электронов, образующих ароматическую систему, превышает общее число атомов в цикле (соотношение равно 6:5). Поскольку пиррол, фуран и тиофен имеют сходное электронное строение, в их химическом поведении имеется много общего. Химические превращения гетероциклов можно классифицировать следующим образом: кислотно-основные превращения с участием гетероатома; реакции присоединения; реакции замещения; реакции замены гетероатома. Основу химии пиррола, тиофена и фурана определяет способность этих соединений с легкостью вступать в реакции электрофильного замещения, преимущественно по α-положению. В сильнокислой среде ароматическая система пиррола и фурана нарушается вследствие протонирования по атомам углерода. Поэтому их относят к ацидофобным соединениям, т.е. не выдерживающим присутствия кислот. Тиофен, в отличие от пиррола и фурана, устойчив к действию сильных кислот и не относится к ацидофобным гетероциклам. Относительная активность пятичленных гетероциклов в реакциях SE снижается в ряду: пиррол > фуран > тиофен > бензол 1 В связи с повышенной чувствительностью пятичленных гетероароматических соединений к сильным кислотам в ряде их реакций электрофильного замещения применяют модифицированные электрофильные реагенты. Пиррол Реакции электрофильного замещения 3 () 4 5 N1 H (CH3CO)2O N H 2 C5H5NSO3 COCH3 N H 2-ацетопиррол SO3H N H пиррол-2 сульфоновая кислота Окисление SO2Cl2 эфир CH3COONO2 NO 2 N H 2-нитропиррол 2-хлорпиррол 30% H2O2 100 oC N H N H O N H 3-пирролинон-2 Zn, HCl Pt N H N H N H пирролидин 3-пирролин Реакции с основаниями NaNH2 N H H2O -NH3 N 2 O 4-пирролинон-2 Восстановление H2 -NaOH Na пирролат натрия Cl N H Фуран Реакции электрофильного замещения 3 () 4 5 O1 (CH3CO)2O O COCH3 2-ацетофуран 2 C5H5NSO3 O Cl2 -40oC CH3COONO2 SO3H фуран-2 сульфоновая кислота O NO 2 2-нитрофуран O Cl 2-хлорфуран Окисление [O] O O O O малеиновый ангидрид Восстановление H2, Pt O O тетрагидрофуран Тиофен Реакции электрофильного замещения 3 () 4 5 S1 CH3COCl SnCl4 S COCH3 2-ацетотиофен H2SO4 (конц.) 0оС S SO3H тиофен-2 сульфоновая кислота 2 CH3COONO2 10оС S NO 2 2-нитротиофен 3 Br2 CH3COOH S Br 2-бромтиофен Циклическая система тиофена, если она не содержит электроннодонорных заместителей, относительно устойчива к действию окислителей и восстановителей. Взаимные каталитические превращения пятичленных гетероароматических соединений. В этих превращениях применяют катализаторы на основе Al2O3 и высокие температуры, 400-5000С. NH3 .. ..O .. H2O N H ô óðàí ï èððî ë NH3 H2S H2O H2S .. ..S òèî ô åí Индол. Индол представляет собой конденсированную систему пиррола и бензола, встречающуюся во многих природных соединениях и продуктах их метаболизма 4 3( 5 2( 6 N H1 7 Индольная система является структурным фрагментом незаменимой аминокислоты триптофана и продуктов его метаболических превращений – триптамина и серотонина, относящихся к биогенным аминам. CH2CHCOOH NÍ 2 N H N H òðèï òî ô àí CH2COOH CH2CH2NH2 R òðèï òàì èí (R=H) ñåðî òî í èí (R=OH) N H 3-èí äî ëèëóêñóñí àÿ êèñëî òà По всем критериям индол относится к ароматическим соединениям. 4 Наличие пиррольного кольца в конденсированной системе приводит к аналогии в химических свойствах индолов и пирролов. Оба гетероцикла проявляют NH-кислотные свойства. Главное различие между индолами и пирролами заключается в том, что в индоле электрофильной атаке легче подвергается β-положение (атом С-3), а не α-положение (С-2), как в пирроле. Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом. .Группа пиридина. 4( 3( 5 6 1 N 2( Пиридин – наиболее типичный представитель ароматических гетероциклов. Производные пиридина широко представлены среди веществ, имеющих важное биологическое значение. 3-Метилпиридин – важный синтетический предшественник пиридин-3-карбоновой (никотиновой) кислоты – представителя витаминов В. Амид никотиновой кислоты (никотинамид) – структурный компонент коферментов никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ+). Последний кофермент (один из комплекса витаминов В2) входит в состав эритроцитов и принимает участие в важных биохимических O ÑOOH ÑH3 Ñ NH2 [O] .. N N N ï èðèäèí -3-êàðáî í î âàÿ êèñëî òà (í èêî òèí î âàÿ) àì èä í èêî òèí î âî é êèñëî òû (í èêî òèí àì èä) процессах. Молекула пиридина отвечает критериям ароматичности, сформулированным для ароматических углеводородов. В этом отношении пиридин изоэлектронен бензолу. Основные свойства. + HBr + N .. N ï èðèäèí Br- H ï èðèäèí èéáðî ì èä 5 Реакции с электрофильными реагентами. В молекуле пиридина имеется два реакционных способных принимать атаку электрофильными реагентами: атом азота с неподеленной парой электронов; π-электронная система ароматического кольца; центра, Присоединение к атому азота. + CH3I + N .. N I- ï èðèäèí CH3 N-ì åòèëï èðèäèí èéèî äèä Замещение по атомам углерода. Реакции электрофильного замещения протекают преимущественно по β-положению. N H2SO4 (конц.) 220оС KNO3 H2SO4 (конц.) NO 2 Br2 олеум Br SO3H N N N пиридин-3сульфоновая кислота 3-нитропиридин 3-бромпиридин Реакции с нуклеофильными реагентами. + NaNH2 N 120OC -H2 H2O N NH2Na+ + NaOH N NH2 2-àì èäî ï èðèäèí , 75% 6 Окисление и восстановление. Окисление по атому азота. Пиридин легко превращается в кристаллический N-оксид под действием пероксикислот – пероксибензойной или пероксиуксусной. + H2O2 N CH3COOH, 650Ñ -H2O èëè N + N O O ï èðèäèí -N-î êñèä, 95% Восстановление. Полное гидрирование пиридина осуществляется каталитически в мягких условиях. + 3H2 Pt, 200Ñ, tàòì . N H ï èï åðèäèí , 95% N 7