- Московский государственный медико
реклама
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКОСТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Кафедра общей и биоорганической химии М.И. Антонова, А.С. Берлянд БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Часть VI ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Учебное пособие по биоорганической химии для самостоятельной работы студентов стоматологических факультетов медицинских вузов Москва 2010 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКОСТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Кафедра общей и биоорганической химии М.И. Антонова, А.С. Берлянд БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Часть VI ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Учебное пособие по биоорганической химии для самостоятельной работы студентов стоматологических факультетов медицинских вузов Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 060105(040400) «Стоматология» Москва 2010 1 ББК 24.1 я 73 O-28 УДК 546 (075.8) Рецензенты: зав. кафедрой органической химии ММА им. И.В. Сеченова, д. х. н., профессор Н.А. Тюкавкина, зав. кафедрой фармакологии МГМСУ, д.м.н., профессор А.Г. Муляр М.И. Антонова, А.С. Берлянд. Биоорганическая химия, часть VI. Учебное пособие. М., МГМСУ, 2010, 63с. Под редакцией профессора А.С. Берлянда Настоящее учебно-методическое пособие посвящено соединениям, объединенным под общим названием «Гетероциклические соединения». В пособии изложен теоретический материал, разобран ряд эталонных задач, а также приведены вопросы и задачи для самостоятельной работы студентов. Пособие рекомендуется использовать студентам стоматологических, лечебных и педиатрических факультетов медицинских вузов Российской Федерации для подготовки к занятиям по биоорганической химии. ББК 24.1 я 73 © МГМСУ, 2010 © М.И. Антонова, А.С. Берлянд. 2010. 2 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ 1. Общая характеристика. Гетероциклическими называют соединения циклического строения, содержащие в цикле не только атомы углерода, но и атомы других элементов (гетероатомы). Гетероциклические соединения – самая распространенная группа органических соединений. Они входят в состав многих веществ природного происхождения, таких как нуклеиновые кислоты, хлорофилл, гем крови, алкалоиды, пенициллины, многие витамины. Гетероциклические соединения играют важную роль в процессах метаболизма, обладают высокой биологической активностью. Значительная часть современных лекарственных веществ содержит в своей структуре гетероциклы. 2. Классификация и номенклатура гетероциклических соединений. 2.1. Классификация. Для классификации гетероциклических соединений используют следующие признаки. по размеру цикла гетероциклические соединения бывают чаще всего трех-, четырех-, пяти-, шести- и семичленными: N H N H N по типу элемента, входящего в состав цикла, это главным образом соединения с атомами азота, кислорода или серы: N O 3 S по числу гетероатомов, входящих в цикл, наиболее распространены гетероциклы с одним и двумя гетероатомами, но известны соединения и с четырьмя атомами в одном цикле: N N N N N H N H N H по природе и взаимному расположению нескольких гетероатомов возможны разнообразные комбинации (например, N и S, N и O и т.д.), причем гетероатомы могут занимать различные положения относительно друг друга: O N N N H S N H по степени насыщенности гетероциклы могут быть ароматическими, ненасыщенными и насыщенными: N àðî ì àòè÷åñêèé öèêë N H í åí àñû ù åí í û é âòî ðè÷í û é àì èí O í àñû ù åí í û é ï ðî ñòî é ýô èð Химия ароматических гетероциклов изучена наиболее подробно. Полностью или частично насыщенные гетероциклы в силу особенностей их химических свойств рассматриваются, как правило, не как гетероциклические соединения, а как циклические аналоги тех или иных алифатических соединений (простые эфиры, сульфиды, вторичные амины). по числу циклов различают моноциклические, полициклические (главным образом, конденсированные) системы. Число циклов и их типы могут быть самыми различными: 4 N N N H N H N 2.2. Номенклатура моноциклических гетероциклов. Главную сложность в номенклатуре гетероциклических соединений представляет огромное разнообразие гетероциклических структурных типов. Хотя еще в начале ХХ в. для моноциклических соединений была предложена стройная логическая система названий, для многих гетероциклов в номенклатуре ИЮПАК разрешается применять тривиальные и полутривиальные названия. 2.2.1. Тривиальные названия. Тривиальные названия гетероциклов, число которых приближается к 100, чаще используются в химической литературе, чем систематические названия. Некоторые наиболее часто встречающиеся тривиальные названия пяти- и шестичленных гетероциклов с одним и двумя гетероатомами приведены ниже: Ï ÿòè÷ëåí í û å ãåòåðî öèêëû ñ î äí èì ãåòåðî àòî ì î ì 4 4 3 3 5 2 4 2 5 S 1 O 1 òèî ô åí ô óðàí 3 4 2 N 1 H ï èððî ë 3 5 2 N 1 H 2-ï èððî ëèí 2 N H1 ï èððî ëèäèí Ï ÿòè÷ëåí í û å ãåòåðî öèêëû ñ äâóì ÿ ãåòåðî àòî ì àì è 4 N 4 3 5 2 O 1 î êñàçî ë 3 5 N2 O 1 èçî êñàçî ë 4 N 3 5 2 S 1 òèàçî ë 5 4 5 3 N2 N 1 H ï èðàçî ë 4 N3 5 N H1 èì èäàçî ë 2 Ø åñòè÷ëåí í û å ãåòåðî öèêëû ñ î äí èì ãåòåðî àòî ì î ì 4 4 4 3 5 6 2 2 N 1 5 3 5 6 2 6 N 1 H ï èðèäèí O 1 2 O 1 4Í -ï èðàí 2Í -ï èðàí ï èï åðèäèí 3 Ø åñòè÷ëåí í û å ãåòåðî öèêëû ñ äâóì ÿ ãåòåðî àòî ì àì è 4 4 N 5 3 5 N3 5 6 N2 6 2 6 N 1 ï èðèäàçèí N 1 N 1 ï èðèì èäèí H4 N 4 ï èðàçèí 3 5 2 6 3 2 N 1 H ï èï åðàçèí !!! Нумерация атомов в моноциклических соединениях всегда начинается от гетероатома. Если гетероцикл содержит различные гетероатомы (чаще всего это – азот, кислород и сера), то соблюдают следующий порядок падения старшинства атомов O > S > N. Затем нумерацию продолжают так, чтобы другой гетероатом получил наименьший локант. При наличии в молекуле неравноценных атомов азота (═N─ и ─N─) нумерация начинается от более насыщенного. 2.2.2. Систематическая номенклатура. В систематической номенклатуре моноциклических соединений, содержащих один или несколько гетероатомов в цикле, используется метод Ганча-Видмана. Согласно этому методу, название гетероцикла образуют путем сочетания соответствующего префикса: окса- для атома кислорода, тиа- для атома серы, аза- для атома азота – с корнями, отражающими размер цикла (число атомов в цикле) и степень его насыщенности (табл. 1). Для удобства произношения 6 буква «а» в префиксах опускается, так как корень начинается обычно с гласной буквы. Таблица №1. Корни, соответствующие гетероциклам по системе ГанчаВидмана Число атомов в цикле 3 4 5 6 7 8 Циклы, содержащие азот Циклы, не содержащие азота ненасыщенные насыщенные ненасыщенные насыщенные -ирин -ет -ол -ин -епин -опин -иридин -етидин -олиин -ирен -ет -ол -ин -епин -оцин -иран етан -олан -ан -епан -окан Название гетероциклов по методу Ганча-Видмана. 2 2 3 3 3 4 O 1 S î êñèðàí àçèðèäèí òèåòàí 1 3 6 7 N1 H 4 5 2 N 2 1 2Í -àçåï èí Наличие нескольких одинаковых гетероатомов обозначается умножающими префиксами ди-, три-, и т.д. Названия одновалентных радикалов гетероциклических соединений получают добавлением суффикса –ил к тривиальному или систематическому названию исходного соединения. Имеются исключения: фурил (для фурана), тиенил (для тиофена). Во всех случаях положение свободной валентности обозначается локантом исходя из нумерации в гетероцикле. 7 3 2 4 2 5 N 3 3 N1 H O 1 ï èðàçî ë-5-èë 2-ô óðèë 2 S 1 3-òèåí èë 3. Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом. 3.1. Строение и общая характеристика реакционной способности. Пиррол, фуран и тиофен – главные представители этой группы гетероциклических соединений. Наибольшее распространение в растительном и животном мире имеют производные пиррола, являющиеся структурными фрагментами гема и хлорофиллов, пигментов желчи, ряда антибиотиков и алкалоидов. Значительно реже встречаются в природе производные фурана и тиофена, если не считать пятичленные циклические формы моносахаридов, содержащих насыщенное кольцо фурана. 3.1.1. Ароматичность. Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом – пиррол, фуран и тиофен - представляют собой плоские пятиугольники с четырьмя атомами углерода и соответствующим гетероатомом – азотом, кислородом или серой. .. .. N H ï èððî ë O ô óðàí .. S òèî ô åí Ароматический секстет π-электронов в этих молекулах образуется за счет π-электронов атомов углерода и неподеленных электронов гетероатомов, находящихся на негибридизиованных pZорбиталях. 8 . . . .. . N H N Í Каждый из атомов углерода и гетероатомов в этих соединениях находится в состоянии sp2-гибридизации и имеет по одной негибридизованной 2pZ-орбитали, ориентированной перпендикулярно плоскости цикла. Эти орбитали эффективно перекрываются и формируют ароматические секстеты π-электронов в молекулах. Теория резонанса подтверждает ароматический характер фурана, пиррола и тиофена. Набор следующих пяти резонансных структур описывает, например, делокализацию π-электронов в основном состоянии гетероцикла. Z - + Z + Z - .. .. .. + Z - .. ..- + Z Z = NH, O èëè S Пиррол, фуран и тиофен относятся к π-избыточным гетероциклам, так как в них число электронов, образующих ароматическую систему, превышает общее число атомов в цикле (соотношение равно 6:5). В целом π-баланс гетероароматической системы характеризует электронную плотность на атомах углерода кольца как единого целого и количественно оценивается как суммарный отрицательный или положительный заряд на этих атомах. В приведенных пятичленных гетероциклах π-избыточными являются все атомы углерода. Общая π-избыточность пиррола, фурана и тиофена составляет соответственно -0,280, -0,30 и -0,292. 9 Поскольку пиррол, фуран и тиофен имеют сходное электронное строение, в их химическом поведении имеется много общего. Химические превращения гетероциклов можно классифицировать следующим образом: кислотно-основные превращения с участием гетероатома; реакции присоединения; реакции замещения; реакции расширения цикла; реакции замены гетероатома. Основу химии пиррола, тиофена и фурана определяет способность этих соединений с легкостью вступать в реакции электрофильного замещения, преимущественно по α-положению. Электрофильное замещение по β-положению протекает менее легко и обычно в том случае, если α-положения заняты заместителями. 3.1.2. Реакции электрофильного замещения. Как π-избыточные соединения, эти гетероциклы легко вступают в реакции с электрофильными реагентами. В реакциях электрофильного замещения пиррол, фуран и тиофен значительно активнее бензола и пиридина. По реакционной способности они сравнимы с активированными производными бензола – фенолом и анилином. В незамещенных гетероциклах электрофильная атака осуществляется преимущественно по атому С-2 (α-положение), так как в промежуточно образующемся катионе (σ-комплексе) резонансная стабилизация эффективнее, чем в катионе при атаке βположения. + -àòàêà Z H E +Å+ H E + Z H H E H E + Z -H+ + Z E E E Z Z = NH, O èëè S -àòàêà + Z + Z -H+ Z π-Избыточность пятичленных гетероциклов накладывает ограничения на условия проведения реакций с электрофильными реагентами, которые обычно осуществляются в кислой среде. В 10 реакциях с пирролом протон как электрофил атакует не атом азота, неподеленная пара электронов которого участвует в сопряжении, а атом углерода кольца. Аналогично пирролу ведет себя по отношению к сильным кислотам и фуран. Свойство соединений подвергаться глубоким превращениям под действием кислот называют ацидофобностью, а сами гетероциклы – ацидофобными. Тиофен, в отличие от пиррола и фурана, устойчив к действию сильных кислот и не относится к ацидофобным гетероциклам. Относительная активность пятичленных гетероагентов в реакциях SE снижается в ряду: пиррол > фуран > тиофен Но даже тиофен значительно превосходит бензол по реакционной способности. В связи с повышенной чувствительностью пятичленных гетероароматических соединений к сильным кислотам в ряде их реакций электрофильного замещения применяют модифицированные электрофильные реагенты. При использовании этих реагентов исключается сильнокислая среда. Ниже даны примеры таких реагентов: O CH3 C + (CH3CO)2O ONO2 àöåòèëí èòðàò HNO3 í èòðèðóþ ù èå àãåí òû + CH3COOH + SO3 N - - ñóëüô èðóþ ù èé àãåí ò ï èðèäèí ñóëüô î òðèî êñèä (CH3CO)2O + êèñëî òà Ëüþ èñà - àöåòèëèðóþ ù èé àãåí ò (BF3, SnCl4, ZnCl2) 11 С использованием этих реагентов реакции с пятичленными гетероароматическими соединениями идут в мягких условиях и с хорошим выходом. 3.2. Группа пиррола. Пиррольная система – одна из самых распространенных в растительном и животном мире. Пиррол и простые алкилпирролы представляют собой бесцветные жидкости с относительно слабым запахом, напоминающим запах анилина, которые так же, как анилины, темнеют в результате самопроизвольного окисления. 4 5 3( 2( 1 N H ï èððî ë Исследования в области химии пиррола были связаны с деградацией двух важных пигментов: гема – пигмента крови, обеспечивающего процесс дыхания, и хлорофилла – зеленого пигмента растений, ответственного за процесс фотосинтеза. Наряду с соединениями, содержащими одно пиррольное кольцо, в природе широко представлены тетрапиррольные соединения, в которых фрагменты пиррола образуют циклическую ароматическую систему – порфин. Конденсированная система пиррольного и бензольного колец составляет гетероцикл индол. 3.2.1. Кислотные и основные свойства. Пиррол является слабой NH-кислотой (рКа 17,5) и образует соли только со щелочными металлами или с такими сильными основаниями, как гидриды или амиды щелочных металлов, а также при сплавлении (~130ОС) с твердым гидроксидом калия (но не натрия). Образующиеся соли легко гидролизуются водой. 12 + .. ..N Na+NH2àì èä í àòðèÿ -NH3 H ï èððî ë H2O .. .. N Na+ -NaOH ï èððî ëàò í àòðèÿ N H Основность пиррола чрезвычайно низка, и значение pK BH -3,8, характеризует основность π-системы гетероцикла, а не атома азота. 3.2.2. Реакции электрофильного замещения. Электрофильное замещение – наиболее характерная реакция пиррола и его производных. 3.2.2.1. Сульфирование. Пиррол избирательно сульфируется пиридинсульфотриоксидом в α-положение, а если оба α-положения заняты, то атакуется β-атом углерода. + N H C H N .SO 5 5 100î Ñ + H 3 ï èðèäèí ñóëüô î òðèî êñèä - + -C H NH+ 5 5 SO3H N H ï èððî ë-2-ñóëüô î í î âàÿ êèñëî òà, 98% SO3 C5H5NH N H 3.2.2.2. Нитрование. При низких температурах пиррол очень легко нитруется ацетилнитратом. Наряду с продуктом α-замещения образуется небольшое количество (до 7%) 3-нитропиррола. Реакционная способность атомов С-2 и С-3 примерно в 103-104 раз выше активности атомов углерода в бензоле в аналогичной реакции. + CH3COONO2 N H 5î Ñ + CH3COOH NO2 N H 2-í èòðî ï èððî ë, 83% àöåòèëí èòðàò 3.2.2.3. Галогенирование. Пиррол настолько легко подвергается галогенированию, что без соблюдения специальных условий образуются стабильные тетразамещенные продукты. В особо мягких условиях и без избытка реагента может быть получен неустойчивый 2-хлоропиррол. При 13 действии на пиррол свободного хлора образуется пентахлорид, структура которого точно не установлена: Br Br î 4Âr2, ýòàí î ë, 0 Ñ Br N H 2,3,4,5-òåòðàáðî ì î ï èððî ë Br N H SO2Cl2 ýô èð, 0î Ñ Cl N H 2-õëî ðî ï èððî ë 3.2.2.4. Ацилирование. Пиррол, и особенно его гомологи, можно ацилировать при повышенной температуре ангидридами карбоновых кислот без катализатора. + (CH3CO)2O 150î Ñ N H COCH3 N H 2-àöåòèëï èððî ë + CH3COOH Чем выше температура реакции, тем больше образуется 2,5дизамещенного продукта. Наиболее общим способом ацилирования и особенно формилирования пирролов является реакция ВильсмайераХаака, заключающаяся в действии диметилформамида. O + N H HC POCl3 20OC CH O N H ï èððî ë-2-êàðáàëüäåãèä, 83% N(CH3)2 äèì åòèëô î ðì àì èä 3.2.2.5. Алкилирование. Алкилирование пиррола по Фриделю-Крафтсу дает сложную смесь продуктов полиалкилирования и полимеризации. 14 Успешнее протекает алкилирование N-солей пиррола. В результате образуются продукты N- и C-алкилирования, соотношение которых зависит от природы катиона М+ и растворителя. Следует отметить особые свойства пиррола в ряду пятичленных гетероаренов. Пиррол является амфотерным соединением. Он проявляет не только основные (хотя и очень слабые!), но и кислотные свойства. При действии сильных оснований пиррол образует пирролат-ион. Пирролат-ион сохраняет ароматический характер пиррола. Его химические свойства подобны свойствам феноксид-иона. Пирролатион вступает в реакции электрофильного замещения даже со слабыми электрофильными реагентами. KOH H + H N H í åàðî ì àò è÷åí .. H+ .. ..N K + -H2O N H ï èððî ë, ðÊ à 16,5 - ï èððî ëêàëèé, ï èððî ëàò êàëèÿ (àðî ì àò è÷åí ) Ниже приведены реакции карбонизации, формилирования и алкилирования, протекающие с промежуточным образованием пирролат-иона и с последующим электрофильным замещением в нем. CO2 ð, t 0 N H COOM CHCl3 .. ..N M + O NàOH N H - C H t0 CH3I N CH3 15 N H CH3 3.2.2.6. Карбоксилирование. При нагревании с карбонатом аммония под давлением пиррол подвергается карбоксилированию с образованием соли пиррол-2карбоновой кислоты. + (NH4)2CO3 1300C N H N H COO- NH+ 4 3.2.2.7. Азосочетание. В этой реакции проявляется сходство пиррола с фенолом. Так, с бензолдиазонийхлоридом в нейтральной или слабокислой среде образуется 2-азопроизводное(I), а в щелочной среде – 2,5биспроизводное (II). N H N N C6H5 C6H5 N (I) N N H N N C5H6 (II) 3.2.3. Ориентация замещения в производных пиррола. Правила электрофильного замещения в пирролах: электронодонорные заместители, находящиеся в α-положении (атом С-2), направляют электрофил в α'-положение (С-5) или в соседнее β-положение (C-3); электронодонорные заместители в β-положении ориентируют чаще в α-положение; электроноакцепторные заместители в α-положении являются ориентантами α'- или β'-положения; электроноакцепторные заместители в β-положении направляют электрофил α'-положение; 16 Î ðèåí òàöèÿ ýëåêòðî í î äî í î ðí û ì è Î ðèåí òàöèÿ ýëåêòðî í î àêöåï òî ðí û ì è çàì åñòèòåëÿì è çàì åñòèòåëÿì è D D N H A N H N H A N H 3.2.4. Окисление. Пиррол очень чувствителен к действию окислителей. При длительном контакте с воздухом на свету он образует темноокрашенные пигменты («пиррол черный») олигомерной природы. Алкильные заместители ускоряют окисление. Действие сильных окислителей часто приводит к полному разрушению цикла. Относительно легко протекает окисление пероксидом водорода с образованием таутомерных пирролинонов (цифра 3 и 4 в названиях указывают положение двойной связи): 30% H2O2, 1000C N H N H O 3-ï èððî ëèí î í -2 N H O 4-ï èððî ëèí î í -2 3.2.5. Восстановление. Пиррол способен восстанавливаться водородом при умеренной температуре и давлении в присутствии обычных катализаторов гидрирования с образованием насыщенного гетероцикла – пирролидина (выход почти количественный). Обработкой пиррола цинком в кислой среде можно получить с невысоким выходом частично насыщенный продукт – 3-пирролин. 17 H2 êàòàëèçàòî ð N H N H ï èððî ëèäèí Zn, HCl N H 3-ï èððî ëèí , 25% Пирролидин представляет собой вторичный амин и обладает сильными основными свойствами ( pK BH 11,1). Пирролидин и его производные легко образуют соли с кислотами которые используются в целях идентификации. Кольцо пирролидина является структурным фрагментом многих природных соединений, например белковых аминокислот пролин и 4гидроксипролин, акалоидов группы тропана, а также никотина. Из многочисленных лекарственных средств на основе пирролидина здесь приведены лишь два – пирацетам (ноотропил) и пиромекаин. R CH3 N H COOH ï ðî ëèí (R=H) 4-ãèäðî êñèï ðî ëèí N O N CH2CONH2 CONH CH3 C4H9 ï èðî ì åêàèí ï èðàöåòàì (R=OH) 3.3. Индол. Индол представляет собой конденсированную систему пиррола и бензола, встречающуюся во многих природных соединениях и продуктах их метаболизма Индол и простейшие алкилиндолы – бесцветные кристаллические вещества, обладающие разнообразными запахами: запах незамещенного индола напоминает нафталин. 18 4 3( 5 2( 6 N H1 7 èí äî ë Индольная система является структурным фрагментом незаменимой аминокислоты триптофана и продуктов его метаболических превращений – триптамина и серотонина, относящихся к биогенным аминам. CH2CHCOOH NÍ N H òðèï òî ô àí CH2COOH CH2CH2NH2 R 2 N H òðèï òàì èí (R=H) ñåðî òî í èí (R=OH) N H 3-èí äî ëèëóêñóñí àÿ êèñëî òà В организме животных серотонин (5-гидрокситриптамин) играет важную роль нейротрансмиттера в центральной нервной, а также сердечно – сосудистой и желудочно – кишечной системах. . Молекула индола сочетает в себе два ароматических цикла, образующих единое десятиэлектронное облако: по одному электрону на р-орбиталях атомов углерода и два – на негибридной р-орбитали атома азота. По этому и остальным критериям индол относится к ароматическим соединениям. Наличие пиррольного кольца в конденсированной системе приводит к аналогии в химических свойствах индолов и пирролов. Оба гетероцикла проявляют NH-кислотные свойства. Индол, как и пиррол, является слабым основанием ( pK BH -3,6) и тоже ацидофобен. π-Избыточный характер индола (а именно его пиррольного кольца) предопределяет его высокую реакционную способность по отношению к электрофильным реагентам. При этом ацидофобность гетероцикла накладывает те же ограничения, что и в случае электрофильного замещения в пирролах. Главное различие между индолами и пирролами заключается в том, что в индоле электрофильной атаке легче подвергается β-положение (атом С-3), а 19 не α-положение (С-2), как в пирроле. Такая направленность объясняется большей стабильностью 3Н-индолий-катиона по сравнению с 2Н-катионом, в котором предельная структура с зарядом на атоме азота имеет небензоидное строение. -àòàêà Í + Å Å+ Å+ Å N Í -àòàêà + N H 2Í -èí äî ëèé êàòèî í èí äî ë N 3Í -èí äî ëèé êàòèî í Сульфирование и бромирование индола протекает аналогично пирролу, только электрофильное замещение идет по β-положению. SO3H C5H5N . SO3, 1300C N H èí äî ë-3-ñóëüô î í î âàÿ êèñëî òà, 97% N H Br Br2, äèî êñàí , 00C N H 3-áðî ì î èí äî ë, 70% 3.4.Фуран. Фуран – летучая, бесцветная жидкость, обладающая приятным запахом. Ароматическая система фуран, хотя и не найдена в продуктах метаболизма животных, широко распространена во вторичных метаболитах растений. 3( 4 5 1 O ô óðàí 20 2( Некоторые производные фурана используются в качестве химиотерапевтических средств. Семикарбазон (5-нитрофуран-2карбальдегид) обладает бактерицидным действием. Ранитидин , содержащий фурановое кольцо, стал эффективным средством для лечения пептических язв. Фуран применяют для получения тетрагидрофурана, пиррола, тиофена и малеинового ангидрида. 3.4.1. Реакция электрофильного замещения. Одной из особенностей этих реакций является исключительно высокая структурная направленность: электрофил, независимо от характера реагента, атакует α-положение кольца и практически не образуются продукты β-замещения. Эта закономерность соблюдается и для замещенных фуранов как с электронодонорными, так и с электроноакцепторными заместителями в α-положении, т.е. всегда атакуется второе α-положение. + NO+2 O Í + NO2 O -êî ì ï ëåêñ Í + O NO2 2-í èòðî ô óðàí Реакция нитрования лежит в основе промышленного способа получения противомикробного средства фурацилина. Хлорирование и бромирование фурана протекают очень легко, и при комнатной температуре образуются полигалогенопроизводные. Для избирательного бромирования используют диоксандибромид при 0о С, а действие хлора даже при еще более низкой температуре приводит к смеси моно- и дизамещенного продуктов. Сульфирование фурана пиридинсульфотриоксидом протекает аналогично пирролу, в результате чего с высоким выходом образуется фуран-2-сульфоновая кислота. Фуран можно ацилировать ангидридами карбоновых кислот при комнатной температуре. 21 O CH3C ONO2 O (CH3CO)2O, 100C NO2 + O 2-í èòðî ô óðàí CH3C óêñóñí àÿ êèñëî òà - + C5H5N SO3 + SO3H O ô óðàí -2-ñóëüô î í î âàÿ êèñëî òà .. ..O ô óðàí OH (CH3CO)2O O BF3 N ï èðèäèí 2-àöåòèëô óðàí C O CH3 Cl2, -400Ñ O 2-õëî ðô óðàí Cl 3.4.2. Реакция восстановления. Тетрагидрофуран получают из фурана присутствии палладиевого катализатора. + 2H2 O Pd, 20oC, 7àòì . гидрированием в O òåòðàãèäðî ô óðàí , 90% 3.5.Тиофен. Тиофен – бесцветная жидкость с запахом бензола, хорошо растворяющаяся в органических растворителях и нерастворимая в 22 воде. Циклическая система тиофена встречается в природе в некоторых продуктах растительного происхождения. 3( 4 5 1 2( S òèî ô åí В организме важнейшим производным тиофена является биотин (витамин H) – кофермент, участвующий в биосинтезе липидов, аминокислот и углеводов. Тиофеновое ядро входит в состав ихтиоловой мази. 3.5.1. Реакция электрофильного замещения. На основе структуры и свойств тиофен относят к электроноизбыточным ароматическим соединениям. По отношению к электрофилам тиофен проявляет меньшую реакционную способность, чем фуран и пиррол, но он намного более стоек к действию минеральных кислот. Тиофен ближе всех по химическим свойствам к бензолу. Хотя тиофен относится к πизбыточным системам, он, в отличие от пиррола и фурана, неацидофобен. Устойчивость тиофена по отношению к кислотам позволяет применять кислые реагенты, аналогичные тем, что используются при электофильном замещении в бензоле. Реакции идут обычно в α-положение цикла, причем α-селективность падает с увеличением активности электрофила или при применении более жестких условий. Ориентация замещения производных тиофена с электродонорными или электроноакцепторными заместителями похожа на ту, что приведена для производных пиррола. Реакции сульфирования, нитрования, ацилирования и бромирования, представлены в схеме. 23 H2SO4, (êî í ö.) 0 0C S òèî ô åí 2-ñóëüô î í î âàÿ SO3H êèñëî òà Br2 2-áðî ì òèî ô åí CH3COOH S Br S NO2 S C .. ..S òèî ô åí CH3COONO2 (CH3CO)2O, 100C CH3COCl 2-í èòðî òèî ô åí O SnCl4 2-àöåòèëòèî ô åí CH3 3.6. Взаимные каталитические превращения пятичленных гетероароматических соединений. В этих превращениях применяют катализаторы на основе Al2O3 и высокие температуры, 400-5000С. NH3 .. ..O .. H2O N H ô óðàí NH3 H2S H2O H2S .. ..S òèî ô åí 24 ï èððî ë Практическое значение имеют синтезы пиррола и тиофена из более доступного фурана. Эти синтезы протекают с выходами до 40%. Взаимные превращения других гетероаренов проходят с низкими выходами. 4. Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом. 4.1 .Группа пиридина. Пиридин – наиболее типичный представитель ароматических гетероциклов. Производные пиридина широко представлены среди веществ, имеющих важное биологическое значение. 3-Метилпиридин – важный синтетический предшественник пиридин-3-карбоновой (никотиновой) кислоты – представителя витаминов В. Амид никотиновой кислоты (никотинамид) – структурный компонент коферментов никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ+). Последний кофермент (один из комплекса витаминов В2) входит в состав эритроцитов и принимает участие в важных биохимических процессах. 4.1.1. Строение и общая характеристика реакционной способности. Пиридин является наиболее ярко выраженным представителем ароматических гетероциклов. По строению он аналогичен бензолу, только вместо одного звена ─СН═ содержит в кольце звено ─N═. Согласно методу валентных схем, он представляет собой резонансный гибрид нескольких предельных структур, основной вклад в который вносят структуры, подобные бензолу по Кекуле. 4( 3( 5 6 1 N 2( 4( 4( 5 6 1 ..N 3( 5 2( 6 3( 1 N .. 2( Все атомы углерода и атом азота находятся в состоянии sp2гибридизации, и все σ-связи (С─С и С─N) лежат в одной плоскости. 25 У атома азота из трех его гибридных орбиталей две образуют σ-связи с атомами углерода, а третья содержит неподеленную пару электронов. На негибридной р-орбитали, расположенной перпендикулярно плоскости σ-скелета, находится один электрон, благодаря которому атом азота участвует в образовании единого электронного облака с р-орбиталями пяти атомов углерода. Атом азота с такой электронной конфигурацией называют пиридиновым. Молекула пиридина отвечает критериям ароматичности, сформулированным для ароматических углеводородов, а именно имеет плоский σ-скелет, сопряженную замкнутую электронную систему, охватывающую все атомы цикла и содержащую шесть πэлектронов, удовлетворяя формуле Хюккеля (4n + 2 при n=1). В этом отношении пиридин изоэлектронен бензолу. . . . .. . N . .. . N á) à) Электронное строение пиридинового атома азота (а) и образование сопряженной системы в молекуле пиридина (б). Одно из существенных отличий пиридина от бензола состоит в проявлении основных свойств с образованием устойчивых солей. Пиридиновый атом азота способен взаимодействовать и со многими электрофильными реагентами, проявляя тем самым и нуклеофильные свойства. + ..N Å+ Å+=H+, R+ (èç RHal), NO2+, OH+ (èç RCO3H) + N RCO+ (èç RCOHal), SO3 è äð. Å Другое отличие заключается в пониженной активности пиридина и его производных в реакциях электрофильного замещения, что не свойственно бензолу. Направление атаки обусловлено 26 неравномерным распределением электронной плотности в кольце. Электрофильные реагенты атакуют β-положения (атомы С-3 и С-5), нуклеофильные реагенты α- и γ-положения (атомы С-2, С-4 и С-6). Nu Å 5 6 Nu Å 4 3 N 1 2 Nu 4.1.2. Основные свойства Неподеленная пара электронов атома азота в пиридине находится на sp2 – гибридной орбитали и не участвует в сопряжении, поэтому пиридин проявляет основные свойства и с сильными кислотами образует кристаллические пиридиниевые соли. + HBr + N .. N ï èðèäèí Br- H ï èðèäèí èéáðî ì èä Соли пиридиния сохраняют ароматический характер, так как протонирование осуществляется за счет неподеленной пары электронов, не участвующих в образовании ароматического секстета. 4.1.3. Реакции с электрофильными реагентами. В молекуле пиридина имеется два реакционных способных принимать атаку электрофильными реагентами: атом азота с неподеленной парой электронов; π-электронная система ароматического кольца; центра, 4.1.3.1. Присоединение к атому азота. Помимо протона, атом азота может присоединять и другие электрофильные частицы, превращаясь в катион пиридиния. 27 Алкилирование. При взаимодействии с алкирирующими агентами – алкилгалогенидами или алкилсульфатами – атом азота проявляет нуклеофильные свойства и образует ковалентную связь с электрофильным атомом углерода реагента. Получаемые при этом Nалкилпиридиниевые соли сохраняют ароматический характер, так как в результате реакции ароматический секстет электронов не нарушается. + CH3I + N .. N I- ï èðèäèí CH3 N-ì åòèëï èðèäèí èéèî äèä Нитрование. Нитрование по атому азота осуществляется легко при действии оксида азота(V) или нитрониевых солей, например борофторида нитрония NO2+BF4-. Образующийся при этом Nнитропроизводное применяется в качестве мягкого нитрующего реагента некислотного характера, как показано на примере нитрования бензола: + NO2+BF4N C6H6; 200Ñ + N NO2 + BF4- + N í èòðî áåí çî ë NO2 BF4- H I-í èòðî ï èðèäèí èéáî ðî ô òî ðèä При действии на пиридины непосредственно азотной кислотой происходит только N-протонирование, т.е. образуется пиридиниевая соль. 4.1.3.2. Замещение по атомам углерода. Хотя электрофильные реагенты атакуют в первую очередь нуклеофильный атом азота, такие реакции часто обратимы и даже в кислых средах присутствует небольшое количество свободного основания. Поэтому реакции электрофильного замещения по атомам углерода в ряду пиридина возможны, но протекают в жестких 28 условиях и настолько затруднены, что некоторые из известных реакций этого типа вовсе не идут с пиридинами. Механизм реакции во многом сходен с механизмом электрофильного замещения в аренах. Предпочтительная атака электрофилом β-положения объясняется не только распределением электронной плоскости в статическом состоянии, но и большей стабильностью образующегося при β-атаке σ-комплекса. При атаке αположения одна из предельных структур σ-комплекса предполагает локализацию положительного заряда на электроотрицательном атоме азота, что энергетически невыгодно и не приводит к образованию αзамещенного продукта. + E àòàêà + E E H H N N + N E E N + H -H+ N Нитрование. Пиридин нитрируется в ядро в очень жестких условиях. Классический вариант проведения реакции с использованием «нитрирующей смеси» приводит к образованию 3нитропиридина с выходом более 6% (при температуре 3000С). Несколько лучшие результаты дает замена азотной кислоты на нитрат калия: NO2 KNO3, H2SO4(êî í ö.), 3000Ñ N N 3-í èòðî ï èðèäèí , 15% При наличии алкильных заместителей нитрование облегчается, но необходимо присутствие в ядре не менее двух алкильных групп, чтобы окисление боковых цепей не составляло конкуренцию реакции нитрования. Так, сим-коллидин нитруется с высоким выходом в значительно более мягких условиях: 29 CH3 CH3 NO2 HNO3(êî í ö.), î ëåóì , 100 Ñ 0 CH3 N CH3 CH3 ñèì -êî ëëèäèí N CH3 2,4,6-òðèì åòèë-3-í èòðî ï èðèäèí , 90% Сульфирование. Пиридин очень устойчив к действию концентрированной серной кислоты и олеума. Даже длительное нагревание при температуре 3200С приводит к образованию пиридин3-сульфоновой кислоты с очень низким выходом. Сульфирование протекает значительно легче в присутствии каталитических количеств солей ртути (II) или хлорида алюминия. Роль катализатора точно не установлена. + H2SO4(êî í ö.) SO3H HgSO4, 2200Ñ N N ï èðèäèí -3-ñóëüô î í î âàÿ êèñëî òà, 70% Галогенирование. Бромирование пиридина успешно осуществляется в присутствии олеума. Реакция протекает через промежуточное образование пиридинсульфотриоксида, так как в присутствии 95% серной кислоты бромирование не идет. + Br2 î ëåóì , 1300Ñ N Br N 3-áðî ì ï èðèäèí , 86% В результате хлорирования пиридина в присутствии хлорида алюминия при 1000С образуется 3-хлорпиридин с невысоким выходом (33%). 4.1.4. Реакции с нуклеофильными реагентами. По способности вступать в реакции нуклеофильного замещения в ядре пиридин и его производные резко отличаются от соединений 30 бензольного ряда. В общем виде реакцию можно представить следующим образом: N _ + Nu _ H N Nu -HNu N àí èî í í û é -êî ì ï ëåêñ При определенном сходстве в механизмах электрофильного и нуклеофильного замещения водорода в ароматических системах следует отметить принципиальную разницу в этих реакциях. Если при электрофильном замещении водород отщепляется на последней стадии достаточно легко в виде протона, то при нуклеофильном замещении реакция завершается удалением гидрид-иона. Этот этап труднее осуществим и часто требует присутствия окислителя, который играет роль акцептора гидрид-иона. К реакции нуклеофильного замещения относятся реакции аминирования, гидроксилирования и алкилирования (арилирования), т.е. непосредственного введения нуклеофильных групп в кольцо пиридина или его гомологов. Аминирование. Прямое введение аминогруппы в пиридиновое ядро, называемое реакцией Чичибабина (1914), представляет собой наиболее типичный пример нуклеофильного замещения. Реакцию обычно проводят при нагревании пиридина и амида натрия или калия в безводных апротонных растворителях (углеводы или N,Nдиметиланилин). С высокой избирательностью атакуется αположение, а когда оба α-положения заняты, то образуется γ-изомер, но с меньшим выходом. + NaNH2 N 120OC -H2 H2O N NH2Na+ + NaOH N NH2 2-àì èäî ï èðèäèí , 75% С избытком амида металла при повышенной температуре (1601800С) получается 2,6-диамидопиридин также с высоким выходом. Реакция аминирования находит широкое применение, поскольку из амидопиридинов могут быть легко получены разнообразные производные пиридина. 31 Гидроксилирование. Пиридин склонен вступать в еще одну реакцию, не свойственную бензолу, - прямого введения гидроксильной группы в ядро. Реакция протекает в очень жестких условиях и с низким выходом продукта, поскольку нуклеофильность гидроксид-иона ниже, чем амид-иона. + KOH N 320OC -H2 N + K O - K+ N O êàëèåâàÿ ñî ëü 2-î êñî ï èðèäèí à (èëè ï èðèäî í à-2) Алкилирование и арилирование. Такие сильные нуклеофильные реагенты, как литийорганические соединения, легко присоединяются к пиридину, образуя соли 1,2-дигидропиридина, которые иногда даже могут быть выделены в индивидуальном состоянии. Возврат к ароматической системе путем отщепления гидрид-иона достигается термически или действием окислителя. + C6H5Li 0OC ô åí èëëèòèé N H N Li+ [O] èëè í àãðåâàí èå N C6H5 C6H5 2-ô åí èëï èðèäèí 4.1.5. Окисление и восстановление. Окисление по атому азота. Пиридин легко превращается в кристаллический N-оксид под действием пероксикислот – пероксибензойной или пероксиуксусной. + H2O2 N CH3COOH, 650Ñ -H2O èëè N + N O O ï èðèäèí -N-î êñèä, 95% 32 Восстановление. Полное гидрирование пиридина осуществляется каталитически в мягких условиях. + 3H2 Pt, 200Ñ, tàòì . N H ï èï åðèäèí , 95% N В промышленности пиперидин получают гидрированием пиридина над никелем при температуре 170-2000С. При более высокой температуре происходит расщепление связи С─N с образованием пентиламина и даже пентана и аммиака. 5. Гетероциклы с двумя гетероатомами. 5.1. Азолы. Группу пятичленных гетероциклов, которые образованы из пиррола, фурана и тиофена путем замены звена ─СН═ хотя бы одним пиридиновым атомом азота, называют азолами. Частный случай представляют циклы с двумя атомами азота – диазолы. Азолы, содержащие два гетероатома, в зависимости от их взаимного расположения подразделяются на 1,2-азолы и 1,3-азолы. Наиболее значимыми из них являются имидазол, пиразол и тиазол. 1,3 -Àçî ëû 4 5 3 N 1,2 -Àçî ëû N 4 N 2 N 1 H èì èäàçî ë 5 O S î êñàçî ë òèàçî ë 3 N2 N 1 H ï èðàçî ë 33 N N O S èçî êñàçî ë èçî òèàçî ë 5.1.1. Строение и общая характеристика реакционной способности. Ароматичность. Азолы относятся к 6π-электронным ароматическим соединениям. Так, в пиразоле и имидазоле один из атомов азота (N-1) принадлежит к пиррольному типу, а другой – к пиридиновому. Пиррольный атом азота вносит в сопряженную систему два р-электрона, а пиридиновый – один р-электрон. В оксазоле и тиазоле атомы азота принадлежат к пиридиновому типу, а атомы кислорода и серы имеют конфигурацию, подобную пиррольному атому азота. Все четыре гетероцикла изоэлектроны и в сопряжении принимают участие по шесть электронов, т.е. соответствует правилу Хюккеля. N + NH NH + H+ + NH èëè N N H H èì èäàçî ëèåâû é èî í N H èì èäàçî ë + N H Кислотные свойства присущи только диазолам – имидазолу и пиразолу, благодаря их NH-кислотному центру. Оба гетероцикла заметно превышают по кислотности пиррол (рКа их равны 14,2). Причина этого заключается в лучшей делокализации отрицательного заряда в сопряженном основании с участием обоих атомов азота, как показано на примере имидазолат-иона: .. N .. N _ .._ .. èëè .. N N N èëè .. N _ ..N N .. èì èäàçî ëàò-èî í Имидазол и пиразол проявляют амфотерный характер. В кристаллическом состоянии и в неполярных растворителях они образуют межмолекулярные ассоциаты. Ассоциаты имидазола содержат до 20 молекул, а пиразол существует в виде димеров и тримеров: 34 N H... N .. H ... N .. N N ... H N... N N àññî öèàò èì èäàçî ëà N ... H N äèì åð ï èðàçî ëà 5.1.2. Реакции электрофильного замещения. Реакционная способность азолов по отношению к электрофильным реагентам определяется π-балансом системы. Из-за присутствия в цикле электроноакцепторного атома азота пиридинового типа азолы вступают в реакции электрофильного замещения намного труднее, чем их аналоги с одним гетероатомом (пиррол, фуран и тиофен), но легче, чем пиридин. Однако в сравнении с бензолом имидазол и пиразол менее активны, несмотря на некоторую π-избыточность. Причина этого заключается в основных свойствах азолов, в следствии чего в присутствии кислот они реагируют в малоактивной протонированной форме. Замещение в 1,3-азолах идет преимущественно по атому С-5, в 1,2-азолах – по атому С-4. 5.1.3. Таутомерия диазолов. В диазолах при наличии свободной NH-группы возможно существование двух таутомерных форм. Обмен протона является межмолекулярным процессом, в результате чего положение 4 и 5 в имидазоле, а также 3 и 5 в пиразоле оказываются эквивалентными. Поэтому для производных имидазола и пиразола часто используется двойная нумерация, причем второй локант ставится в скобках. ÑH3 4 3 ÑH3 N 5 2 1 5 2 4 N1 H 4 NH N N2 5 ÑH3 3 4(5)-ì åòèëèì èäàçî ë 4 3 N1 H 3 ÑH3 NH N 2 3(5)-ì åòèëï èðàçî ë 35 5 1 Таутомеры нельзя выделить в индивидуальном состоянии, хотя реагировать они могут предпочтительно в одной из форм. 5.1.4. Имидазол. Реакции имидазола с электрофильными реагентами могут протекать как по атому азота, так и по атому углерода. 5.1.4.1. Алкилирование и ацилирование по атому азота. При нагревании имидазола с алкилирующими агентам (алкилгалогенидами или алкилсульфатами) 1-алкилимидазолы получаются с невысоким выходом, так как побочно образуются имидазолиевые соли. ÑH3 N N N N H + -H + + CH3Br N Br - ÑH3 N N-ì åòèëèì èäàçî ëèé -áðî ì èä 1-ì åòèëèì èäàçî ë Если алкилированию подвергать анион имидазола, полученный предварительно в присутствии основания (щелочи или алкоголята), то выходы 1-алкилимидазолов существенно повышаются. Действие на имидазол галогенангидридов или ангидридов кислот приводит к образованию высокореакционноспособных N-ацильных производных. N N + (CH3CO)2O + CH3COOH N H N ÑOCH3 N-àöåòèëèì èäàçî ë 5.1.4.2. Замещение по атомам углерода. По отношению к электрофильным реагентам имидазол занимает промежуточное положение между пиридином и реакционноспособными пятичленными гетероциклами с одним гетероатомом (пирролом, фураном и тиофеном). По легкости вступать в реакции нитрования и сульфирования имидазол уступает и 36 бензолу, так как в сильнокислых средах электрофилом атакуется не нейтральная молекула, а катион имидазолия. N HNO3(êî í ö), 1% î ëåóì , 200Ñ NO2 N H 5-í èòðî èì èäàçî ë, 90% N N H N î ëåóì , 1600Ñ SO3H N H èì èäàçî ë-5-ñóëüô î í î âàÿ êèñëî òà, 60% В щелочной среде имидазолы со свободной NH-группой вступают в реакцию азосочетания: N N + - N H + ArN2 X pH >7 N N H N Ar С диазотированной сульфаниловой кислотой образуются продукты, окрашенные в цвета от желтого до красного, обнаружить которые можно в количестве микрограммов. Это тест Паули на имидазолы. Галогенирование имидазола в нейтральной среде, когда молекула неионизирована, протекает очень легко. Бромирование на холоду не останавливается на стадии монозамещения, а приводит к образованию тризамещенного продукта: Br N N Br2CHCl3, 00C Br N H N H Br Имидазол обладает высокой устойчивостью к большинству окислителей и восстановителей. Но при действии пероксидов цикл размыкается с образованием оксамида H2NCOCONH2. 37 Имидазол – структурный фрагмент витамина В12, некоторых алкалоидов. Система имидазола лежит в основе незаменимой аминокислоты гистидина, выполняющей важные функции в процессах ферментативного протонного переноса. Родственный гистидину гормон гистамин вызывает расширение сосудов и служит основным фактором в аллергических реакциях, таких, как сенная лихорадка. Вместе с шестичленным гетероциклом пиримидином он образует конденсированную систему пурина. 5.2. Азины. Ненасыщенные шестичленные гетероциклы, содержащие один или более атомов азота, называются азинами. Представители с двумя атомами азота классифицируются как диазины. Изомерные диазины – пиридазин, пиримидин и пиразин – представляют собой устойчивые соединения, однако в свободном виде они в природе не встречаются. N N N N N ï èðèäàçèí (1,2-äèàçèí ) N ï èðèì èäèí (1,3-äèàçèí ) ï èðàçèí (1,4-äèàçèí ) Среди биологически значимых диазинов важнейшими являются производные пиримидина. Это в первую очередь три главных пиримидиновых основания – урацил, цитозин и тимин – компоненты нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Пиримидиновое кольцо входит в состав витамина В1 ряда антибиотиков, а конденсированная система пиримидина и пиразина, называется птеридином, является фрагментом фолиевой кислоты. O N HN H2N N CONHCHCH2CH2COOH CH2NH COOH N ô î ëèåâàÿ êèñëî òà 38 5.2.1 Общая характеристика реакционной способности. Диазины. Пиридазин, пиримидин и пиразин относятся к ароматическим гетероциклам. Они содержат по два атома азота пиридинового типа и обладают основными свойствами. Однако основность диазинов значительно (на 3-4,5 порядка) ниже, чем пиридина, поскольку второй атом азота выступает в роли электроноакцептора по отношению к первому. Протонирование диазинов осуществяется только в очень сильных кислотах, и соли образуются с участием лишь одного атома азота. Нуклеофильный характер диазинов проявляется в реакции с алкилгалогенидами, которая приводит к образованию четвертичных солей (здесь и далее в качестве примеров использован пиримидин – наиболее значимый и изученный из диазинов). Диазины вступают в эту реакцию труднее, чем пиридин. N + CH3I + N CH3OH, 200Ñ N CH3I - N N-ì åòèëï èðèì èäèí èéèî äèä, 85% В следствии электроноакцепторного характера атомов понижена реакционная способность диазинов и в реакциях электрофильного замещения. Незамещенные диазины еще менее активны, чем пиридин, и не подвергаются сульфированию, нитрованию и многим другим реакциям замещения. Так, бромирование пиримидина приводит к замещению положения 5, которое равноценно βположению в ядре пиридина и дезактивировано в меньшей степени, чем положения 2, 4 или 6. Br N + Br2 N N 160 Ñ 0 - HBr N 5-áðî ì î ï èðèì èäèí 39 5.3. Производные азинов. 5.3.1 Пиримидиновые нуклеиновые основания. К нуклеиновым основаниям относятся производные гетероциклов, являющиеся структурными компонентами нуклеиновых кислот. Важнейшие из пиримидиновых оснований – урацил (2,4-дигидроксипиримидин), тимин (2,4-дигидрокси-5метилпиримидин) и цитозин (4-амино-2-гидроксипиримидин). Урацил, тимин и цитозин содержат гидроксильную группу в положении 2, поэтому для них, как и для 2-гидроксипиридина, характерно явление лактим-лактамной таутомерии. OH O NH2 NH2 N N R R N N NH N H OH O N N H OH O öèòî çèí óðàöèë (R=H) òèì èí (R=CH3) Лактамные формы пиримидиновых преобладают над лактимными. оснований существенно Приведенные выше систематические названия пиримидиновых оснований соответствовали только их лактимной форме. Лактамные формы следует называть как оксопроизводные пиримидина, например: урацил – пиримидиндион-2,4(1Н, 3Н), цитозин – 4аминопиримидинон-2(1Н). Гидроксипиримидины легко реагируют с фосфорилхлоридом РОСl3 или хлоридом фосфора(V), образуя соответствующие хлориды, имеющие большое препаративное значение. В реакциях с нуклеофильными реагентами они могут быть превращены в разнообразные функциональные производные, содержащие группы ОН, ОR, NH2, NHR, SH, SR и др. Атомы хлора, находящиеся в положениях 2 и 4 пиримидина, различаются по легкости замещения. В ряде случаев положение 2 менее восприимчиво к нуклеофильной атаке, что дает возможность замещать один из атомов галогена избирательно, например: 40 O Cl NH N H OCH3 N POCl3, -1000Ñ N O N 1 ýêâ ÑH3ONa N Cl 2,4-äèõëî ðî ï èðèì èäèí , 87% Cl 4-ì åòî êñè-2-õëî ðî ï èðèì èäèí , 72% С цитозином подобные реакции не столь однозначны из-за воздействия электрофильных реагентов на аминогруппу. O Õ NH N H (1) O При действии азотистой кислоты на цитозин промежуточно образуется неустойчивая соль диазония, которая тут же превращается с выделением азота в оксопроизводное – урацил. В этой реакции цитозин ведет себя как алифатический, а не ароматический амин. N2+ NH2 N N H N NaNO2, H+ O OH N H -N2 NH N H2O O O N H N H O O óðàöèë Осуществление такой реакции в организме приводит к замене одного нуклеинового основания другим, т.е. к изменениям в структуре нуклеиновых кислот, и, следовательно, к генетическим нарушениям. С солями диазония урацил и цитозин реагируют в слабощелочной среде, проявляя высокую реакционную способность по отношению к малоактивным электрофилам. 41 O NH N H NaHCO3, 0oC N2+X- + Cl O N Cl N NH O N H óðàöèë O 5-(n-õëî ðî ô åí èëàçî )óðàöèë 5.3.2 Барбитуровая кислота и барбитураты. Важным представителем пиримидиновых соединений является тригидроксипроизводное, называемое барбитуровой кислотой. Подобно другим гидроксипиримидинам, барбитуровая кислота может существовать в нескольких таутомерных формах, три из которых приведены в схеме. Структуры (I) и (II) представляют соответственно лактимный и лактамный таутомеры, а структуры (II) и (III) относятся друг к другу как енольный и кетонный таутомеры. ëàêòèì -ëàêòàì í àÿ òàóòî ì åðèÿ O OH H N HO N 1 êåòî -åí î ëüí àÿ òàóòî ì åðèÿ O H H 3 NH OH (I) 2,4,6-òðèãèäðî êñèï èðèì èäèí HO N H (II) H O NH N O H (III) ï èðèì èäèí òðèî í -2,4,6 O Барбитуровая кислота обладает весьма высокой кислотностью (рКа 3,9). Считается, что высокая кислотность обеспечивается енольной формой (II), хотя по данным рентгеноструктурного анализа преобладающим таутомером является триоксоформа (III). Барбитуровая кислота титруется щелочами как одноосновная кислота (вторая константа ионизации слишком мала и равна 12,5). Барбитуровая кислота – одно из первых синтетических производных пиримидина. Впервые она была получена А. Байером (1863) путем восстановления 5,5-дибромопроизводного, подобно тому, как это показано выше для 2,4-дихлоропиримидина. Впоследствии в синтезе барбитуровой кислоты (а также ее аналогов) 42 применяли конденсацию мочевины с малоновой кислотой или ее эфиром: O C OC2H5 C O O .. NH2 O + 2C2H5OH N O H áàðáèòóðî âàÿ êèñëî òà, 75% O OC2H5 ì àëî í î âû é ýô èð NH C2H5ONa .. H2N ì î ÷åâèí à Широкое применение в медицине нашли барбитураты – производные барбитуровой кислоты, у которых в положении 5 находятся два (реже - один) углеводородных заместителя. С самого начала ХХ в. в качестве снотворных средств использовались барбитал (веронал), фенобарбитал (люминал) и многие др. O C2H5 NH R O N H O áàðáèòàë (R=Ñ2H5) ô åí î áàðáèòàë (R=C6H5) 5.3.3 Лекарственные средства – производные пиримидина. Пиримидиновое кольцо, в том числе с различными заместителями, является структурным элементом многочисленных лекарственных средств. К ним относятся антибактериальные сульфаниламидные препараты. Комбинированное бактерицидное средство сульфатон содержит два действующих начала – диаминопроизводное триметоприм и сульфамонометоксин; в зарубежном аналоге – бактриме (бисептоле) – триметоприм сочетается с другим сульфаниламидным компонентом. 43 Àí òèáàêòåðèàëüí û å ñóëüô àí èëàì èäí û å ëåêàðñòâåí í û å ñðåäñòâà NH2 R+ CH3O N H2N SO2NH N N CH3O R N NH2 OCH3 òðèì åòî ï ðèì cóëüô àí èëàì èäû 5.4.. Пурины. Молекула пурина представляет собой конденсированную систему пиримидина и имидазола. Для пурина возможно несколько таутомерных форм, главными из которых являются 7Н- и 9Нтаутомеры. В кристаллическом состоянии пурин представляет собой 7Н-таутомер, в растворе доли 7Н- и 9Н-таутомеров примерно одинаковы. Производные пурина чаще представлены 9Н-таутомером. 6 1N 5 H N7 N N 8 2 N N 4 N9 3 7Í -ï óðèí N H 9Í -ï óðèí 5.4.1 Общая характеристика реакционной способности. По всем критериям пурин относится к ароматическим соединениям. Его сопряженная система включает 10р-электронов – по одному от атомов углерода и трех атомов азота пиридинового типа (N-1, N-3 и N-7 или N-9, в зависимости от таутомерной формы) и два электрона атома азота пиррольного типа. Пурин – амфотерное соединение; его основность характеризуется значением pK BH 2,4 (что на три порядка ниже основности пиридина), и он образует кристаллические соли с сильными кислотами. Считается, что наиболее основным центром в молекуле пурина является атом N-1, хотя в производных пурина в зависимости от природы и положения заместителя это может быть и пиридиновый атом азота имидазольного кольца. По кислотным свойствам (рКа 8,9) пурин несколько превышает фенол. 44 Молекула пурина в целом представляет собой высоко πнедостаточную систему, хотя имидазольное кольцо обладает небольшой π-избыточностью, как показано на электронной диаграмме: +0,116 -0,021 -0,221 N N -0,307 +0,133 +0,172 N+0,264 N -0,234 H +0,098 9Í -ï óðèí По этой причине атомы углерода невосприимчивы к электрофильной атаке, и такие реакции для незамещенного пурина не удалось осуществить. С нуклеофильными реагентами пурины, напротив, взаимодействуют легко. Наибольшее значение имеют реакции замещения в галогенопроизводных пурина, особенно в 2,6,8трихлорпурине, приводящие к образованию аминои гидроксипроизводных пурина. Исходным веществом в синтезе 2,6,8трихлорпурина служит самое доступное производное пурина – мочевая кислота (2,6,8-тритригидроксипурин), существующая в лактамной (преобладающей) и лактимной таутомерных формах. ëàêòàì í àÿ ô î ðì à O HN O ëàêòèì í àÿ ô î ðì à OH H N N H N H N N O HO Cl OH N N H POCl3(è çá.), 150-160Î Ñ Cl ì î ÷åâàÿ êèñëî òà N N Cl N N H 2,6,8-òðèõëî ðï óðèí 45 Ñèí òåç àì èí î -è ãèäðî êñèï ðî èçâî äí û õ ï óðèí à Cl NH2 N N Cl NH3, 100Î Ñ Cl N H N NH2 N N Cl Cl N H N 2,6,8-òðèõëî ðï óðèí àäåí èí Cl OH N N Cl N NH3 N H H2N Cl H2, Pd N H N H2N N N H ãèï î êñàòèí H2, Pd C2H5ONa, 1000C C2H5O OH N N Cl N (IV) N H ãóàí èí OH N N N (III) OH N OH N N (II) N N H N (I) OH KOH, 100Î Ñ N N H2, Pd N H HI N N OH N N H êñàí òèí 5.4.2. Гидрокси- и аминопроизводные пурина. В растительном и животном мире широко распространены гидроксипроизводные пурина, важнейшими из которых являются упоминавшиеся выше мочевая кислота, ксантин и гипоксантин. Эти соединения образуются в организме при метаболизме нуклеиновых кислот. 5.4.2.1. Мочевая кислота. Это кристаллическое, плохо растворимое в воде вещество содержится в небольшом количестве в тканях и моче млекопитающих. У птиц и рептилий мочевая кислота выступает как вещество, выводящее из организма избыток азота (аналогично мочевине у млекопитающих). Гуано (высохшие экскременты морских птиц) содержит до 25% мочевой кислоты и служит источником ее получения. 46 Мочевая кислота является двухосновной кислотой (рКа1 5,75, рКа2 10,3) и образует соли – ураты – соответственно с одним или с двумя эквивалентами щелочи (на схеме показаны соли за счет лактимного ОH-кислотного центра, но не исключено и солеобразование с участием лактамного NH-фрагмента). O HN O H N NaOH O N N H H ì î ÷åâàÿ êèñî òà O O N HN ONa N N H H äèãèäðî óðàò í àòðèÿ O N HN NaOH NaO ONa N H ãèäðî óðàò í àòðèÿ N Окисление мочевой кислоты, а также ксантина и его производных лежит в основе качественного метода определения этих соединений, называемого мурексидной пробой. При действии таких окислителей, как азотная кислота, пероксид водорода или бромная вода, размыкается имидазольный цикл и первоначально образуются пиримидиновые производные аллоксан и диалуровая кислота (наряду с другими продуктами). Эти соединения превращаются далее в своеобразный полуацеталь – аллоксантин, при обработке которого аммиаком получаются темно-красные кристаллы мурексида – аммониевой соли пурпуровой кислоты (в ее енольной форме). Ñõåì à î áðàçî âàí èÿ ì óðåêñèäà O O H N HN [O] N N H H ì î ÷åâàÿ êèñëî òà O O O O O N H -2H2O O O O N N H N H NH3 NH HO àëëî êñàí òèí O HN O HN O O O O NH3 NH N H HN O O O N N O O H NH4+ NH N H O ï óðï óðàò àì ì î í èÿ (ì óðåêñèä) ï óðï óðî âàÿ êèñëî òà 47 5.4.2.2. Ксантин и гипоксантин. Эти гидроксипроизводные пурина также существуют в лактамной (преобладающей) и лактимной формах и притом как 7Н- и 9Нтаутомеры. O O H N HN N HN N N H êñàí òèí (7Í -òàóòî ì åð) N O N H ãèï î êñàí òèí (9Í -òàóòî ì åð) Наиболее значимыми природными представителями являются N-метилированные ксантины – кофеин, теофилин и теобромин, которые часто относят к пуриновым алкалоидам. O H3C H3C N O N O N H3C N O N N O H N H N O H3C N N N N H3C H3C H3C êî ô åèí òåî ô èëëèí òåî áðî ì èí Основные свойства ксантина, гипоксантина и метилированных ксантинов выражены очень слабо, еще слабее, чем у пурина. В то же время ксантин и гипоксантин обладают заметными кислотными свойствами, их рКа равны соответственно 7,7 и 8,9. 5.4.2.3. Аденин и гуанин. Эти два аминопроизводных пурина, показанные ниже в виде 9Нтаутомров, являются компонентами нуклеиновых кислот. H2N N N N OH O N H N HN H2N N N H àäåí èí N N H2N N N H ãóàí èí Аденин входит также в состав ряда коферментов и природных антибиотиков. Оба соединения встречаются и в свободном виде в 48 растительных и животных тканях. Гуанин, например, содержится в чешуе рыб (из которой его и выделяют) и придает ей характерный блеск. Аденин и гуанин обладают слабыми кислотными и слабыми основными свойствами. Оба образуют соли с кислотами и основаниями; пикраты удобны для индентификации и гравиметрического анализа. При нагревании с минеральными кислотами выше 1000С оба соединения претерпевают разрыв пиримидинового кольца. Но при нагревании с разбавленной хлороводородной кислотой гуанин подвергается дезаминированию и превращается в ксантин с частичным расщеплением. O HCl(ðàçá.), 160 Ñ N HN H2N O 0 N N HN N H O ãóàí èí N H N H êñàí òèí , 52% Замещение аминогруппы гидроксильной в гуанине и аденине успешно происходит при их взаимодействии с азотистой кислотой, аналогично тому, как это показано на примере цитозина. Из гуанина при этом образуется ксантин, а из аденина – гипоксантин. N2+ H2N N N N N H NaNO2, H+ O N N N N H àäåí èí H2O -N2 N HN N N H ãèï î êñàí òèí Структурные аналоги аденина и гуанина, действующие по принципу антиметаболитов этих нуклеиновых оснований, уже почти полвека известны как вещества, подавляющие рост опухолевых клеток. Некоторые соединения используются в отечественной клинической практике, например меркаптопурин, тиогуанин (2-амино-6-меркаптопурин) и антигерпесный препарат ацикловир (известный и как зовиракс). 49 SH N N N SH SH NH 6-ìåðêàïòîïóðèí N N NH2 N N HN NH NH2 N HN CH2 OCH2 CH2 OH àöèêëîâèð òèîãóàíèí 6. Характеристики ароматичности, кислотных и основных свойств гетероциклов. Ароматические свойства гетероциклов характеризуются следующими критериями: структурными, заключающимися в наличии циклического сопряжения -электронов, ведущего к отсутствию заметных различий в длинах связей между атомами в цикле; энергетическими, выражающимися в наличии повышенной термодинамической устойчивости соединения; магнитными, характеризующимися способностью поддерживать диамагнитный ток; химическими, проявляющимися в большей склонности к реакциям замещения, чем к реакциям присоединения. Оценка ароматичности важна для понимания свойств соединений в основном состоянии. В целом для гетероциклических соединений более характерны основные свойства, чем кислотные. По концепции Бренстеда-Лоури, кислотные свойства могут проявлять (если пренебречь CH-кислотностью) только гетероциклы с пиррольным атомом азота. Число гетероциклов проявляющих кислотные свойства ограниченно соединениями, которые содержат незамещенный пиррольный атом азота, т.е. NH-кислотный центр. Такой центр имеется в молекулах пиррола, индола, имидазола и пиразола. Гетероциклы, содержащие пиридиновый атом азота, обладают большей основностью, чем кислород- и серосодержащие гетероциклы т. к. N-основания сильнее O- и S-оснований. Наличие дополнительного гетероатома в молекуле гетероцикла сказывается на основных свойствах. Так, диазины (пиридазин, 50 пиримидин и пиразин) и все азолы (кроме имидазола) менее основны, чем пиридин из-за наличия в цикле второго гетероатома, оказывающего электроноакцепторное действие. Диазолы (имидазол и пиразол) образуют соли только с участием пиридинового атома азота. öåíòðû îñíîâíîñòè N N N H öåíòðû êèñëîòíîñòè ïèðàçîë N H èìèäàçîë Повышение кислотности гетероциклов, содержащих в молекуле атомы азота пиррольного и пиридинового типов, объясняется электроноакцепторным влиянием пиридинового азота. Поскольку большинство гетероциклов обладает основными свойствами, то можно считать, что соединения имеющие в структуре пиррольный и пиридиновый атомы азота, являются амфотерными. 51 ЭТАЛОННОЕ РЕШЕНИЕ ТЕСТОВЫХ ЗАДАЧ. 1. Выберите один правильный ответ Схема реакции Br2 S Тип реакции Br S А. кислотно-основное взаимодействие Б. нуклеофильное замещение В. электрофильное замещение в α-положении Г. радикальное замещение Д. электрофильное замещение в γ-положении Решение. Тиофен является π-избыточным гетероциклическим соединением, следовательно легко вступает в реакции с электрофильными реагентами. Электрофильная атака осуществляется преимущественно по α-положению, так как в промежуточно образующемся катионе (σкомплексе) резонансная стабилизация эффективнее, чем в катионе при атаке β-положения. Ответ: В. 2. Выберите один правильный ответ Схема реакции HBr N + N H Тип реакции _ Br А. электрофильное замещение в α-положении Б. кислотно-основное взаимодействие В. нуклеофильное замещение Г. Нуклеофильное присоединение Д. электрофильное замещение в β-положении Решение. Неподеленная пара электронов атома азота в пиридине находится в sp2-гибридной орбитали и не участвует в сопряжении, поэтому пиридин проявляет основные свойства и с сильными кислотами образует криталлические пиридиниевые соли. Ответ: Б. 52 3. Установите соответствие 1. лактамная форма гуанина Á. Î À. Î 2. лактамная форма барбитурата H N HN 3. лактамная форма мочевой кислоты Ã. N H Ä. Î ÎH N N H2 N N H N R R Î HN N Î N Â. N HN N H N H2N H N HN Î Î Î N H N H Решение. Для пиримидиновых и пуриновых оснований, содержащих гидроксильную группу, характерна лактим-лактамная таутомерия. Лактамные формы для этих оснований существенно преобладают над лактимными. Лактамная форма Лактамная форма Î Î N HN H2N N N H гуанин HN Î N H Î R R Î барбитурат Ответ: 1-В; 2-Б; 3-Д 53 Лактамная форма HN Î H N Î N H N H мочевая кислота 4. Установите соответствие III. Реакция HNÎ 1. àäåí èí Основной продукт взаимодействия А. ксантин 2 Б. урацил HNÎ 2. ãóàí èí 2 HNÎ 3. öèòî çèí В. Тимин Г. Гипоксантин 2 Д. мочевая кислота Решение. При взаимодействии с азотистой кислотой аденина, гуанина и цитозина происходит замещение аминогруппы на гидроксильную. OH NH2 N N HNÎ N N 2 N H N O N H N àäåí èí N H N ãèï î êñàí òèí Î Î N HN HNÎ N H N H2 N N HN OH ãóàí èí N OH HNÎ N N H O N H Î öèòî çèí O N 2 N H NH Î N H óðàöèë Ответ: 1-Г; 2-А; 3-Б 54 N HN êñàí òèí NH2 N H N HN 2 Î Î N H 5. Установите соответствие III. Реакция 1. нитрование фурана Оптимальный реагент А. HNO3; H2SO4 2. сульфирование тиофена Б. CH3COONO2 3. сульфирование пиррола В. HNO3разб. Г. H2SO4 Д. C5H5N•SO3 Решение. Пиррол и фуран относятся к ацидофобным соединениям, поэтому в реакциях сульфирования и нитрования применяют модифицированные электрофильные реагенты + CH3COONO2 O ô óðàí . ï èððî ë + CH3COOH NO2 O àöåòèëí èòðàò + C5H5N SO3 N H 5OC 2-í èòðî ô óðàí 100OC SO3H N H ï èðèäèí ñóëüô î òðèî êñèä ï èððî ë-2-ñóëüô î í î âàÿ êèñëî òà Тиофен, в отличии от пиррола и фурана, устойчив к действию сильных кислот и не относится к ацидофобным гетероциклам S + H2SO4 5OC S SO3H + H2O òèî ô åí -2-ñóëüô î í î âàÿ êèñëî òà Ответ: 1-Б; 2-Г; 3-Д 55 Выберите один или несколько правильных ответов 6.Утверждения, которые согласуются со структурой или свойствами птеридина. 4 3N 5 N 6 2 7 N N 1 8 А. является структурным изомером пиримидина; Б. образует соли с кислотами и основаниями; В. птеридиновая система ароматична; Г. устойчив к действию окислителей, проявляет основные свойства; Д. является структурным элементом рибофлавина и фолиевой кислоты. Решение. Птеридин представляет собой гетероцикл, образованный сконденсированными ядрами пиримидина и пиразина. Он хорошо растворим в воде, обладает ярко выраженными основными свойствами, устойчив к действию окислителей. Птеридиновое ядро входит в состав важнейших витаминов: рибофлавина (витамин В2) и фолиевой кислоты. Ответ: В; Г; Д. 7. Утверждения, которые согласуются со структурой или свойствами хинолина. 5 4 6 3 7 2 8 N 1 А. реакции электрофильного замещения идут труднее, чем в пиридине; Б. не вступает в реакции нуклеофильного замещения; В. содержит пиридиновый атом азота; Г. при окислении образуется пиридин-2,3дикарбоновая кислота; Д. является структурным фрагментом хлорохина. Решение. Хинолин, представляющий собой конденсированную систему пиридина и бензола, и сочетающий в себе два ароматических цикла, также является ароматической системой. По химическим свойствам хинолин во многом сходен с пиридином. Однако существуют некоторые отличия: 56 реакции электрофильного замещения проходят легче, чем в пиридине, причем преимущественно по карбоциклическому кольцу (обычно в положении 5 и 8); взаимодействие с нуклеофилами чаще, чем в случае пиридина, сопровождается образованием продуктов присоединения; окисление хинолина проходит в жестких условиях. В результате наблюдается разрушение бензольного кольца и образование пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты. COOH KMnO4 COOH N N Хинолиновый фрагмент содержится в некоторых антималярийных препаратах, например в хлорохине. Ципрофлоксацин – один из широкоиспользуемых антибиотиков, содержащих 4-хинолиновый фрагмент. Ответ: В; Г; Д. 57 Задачи для самостоятельного решения. 1. Пиррол, фуран и тиофен относятся к гетероциклическим соединениям. Какие признаки используются для классификации этих соединений? Структурным фрагментом каких биологически важных соединений является пиррол? 2. Объясните, почему пиррол является амфотерным соединением. Напишите уравнения реакций, доказывающие амфотерность пиррола? Приведите схему реакции гидрирования пиррола водородом. Какими свойствами обладает продукт реакции? 3. Напишите схемы реакций нитрования и сульфирования пиррола и фурана. Почему эти реакции нельзя проводить в сильнокислой среде? Объясните с учетом мезомерии, почему в смеси продуктов преобладают α-изомеры. 4. Индол, как и пиррол, является слабым основанием и тоже ацидофобен. В чем заключается различие в реакциях электрофильного замещения между индолом и пирролом? Структурным фрагментом каких биологически важных соединений является индольная система? Какие свойства проявляет атом азота в индоле? 5. Наиболее типичным представителем ароматических гетероциклов является пиридин. Его производные имеют важное биологическое значение. Объясните, в чём заключается основное отличие пиридина от бензола. Какими критериями ароматичности обладает молекула пиридина? 6. Приведите схему реакции пиридина с водой. Почему водный раствор изменяет окраску лакмуса? Какой структурный фрагмент обуславливает основные свойства пиридина? 7. Кордиамин (N,N-диэтиламид никотиновой кислоты) применяют в медицине как стимулятор центральной нервной системы. Напишите схему синтеза его исходя из β-пиколина (3-метилпиридина). Назовите продукт по международной номенклатуре. 8. Пиразол и имидазол относятся к 1,2- и 1,3-азолам. Объясните, почему по кислотности эти гетероциклы превышают пиррол? Могут ли молекулы этих соединений образовывать 58 межмолекулярные ассоциаты, и в каких условиях? Преимущественно какие атомы углерода в пиразоле и имидазоле подвергаются электрофильной атаке? 9. Реакции имидазола с электрофильными реагентами могут протекать как по атому азота, так и по атомам углерода. Приведите схемы реакций алкилирования, нитрования и сульфирования имидазола и назовите продукты реакции по международной номенклатуре. 10. Напишите схему реакции имидазола с калием в жидком аммиаке. Какое строение имеет образующаяся соль? Опишите строение аниона с учетом мезомерии. 11. В результате реакции декарбоксилирования αаминокислоты, содержащей фрагмент имидазола, образуется биогенный амин, который можно получить по следующей схеме: N PCl5 X1 NaCN X2 Na, C2H5OH X3 N H Приведите строение промежуточных и конечных продуктов. В результате декарбоксилирования какой α-аминокислоты получается этот амин в организме? 12. Гидрокси- и аминопроизводные пиримидина – урацил, тимин и цитозин являются компонентами нуклеиновых кислот. Приведите структурные формулы этих соединений и назовите их по международной номенклатуре. Какие таутомерные формы характерны для этих соединений? Какой продукт образуется при действии азотистой кислоты на цитозин? 13. Барбитуровая кислота – одно из первых синтетических производных пиримидина. Назовите это соединение по международной номенклатуре. Напишите схему синтеза барбитуровой кислоты из мочевины и малонового эфира. Какое применение находят в медицине её производные? В каких таутомерных формах может существовать эта кислота? 14. Пурин представляет собой конденсированную систему пиримидина и имидазола и по всем критериям относится к ароматическим соединениям. Объясните, почему атомы углерода в пурине невосприимчивы к элекрофильной атаке? В 59 каких таутомерных формах он существует в кристаллическом состоянии и в растворе? 15. Важнейшими гидроксипроизводными пурина, образующимися в результате метаболизма нуклеиновых кислот в организме, являются мочевая кислота, ксантин и гипоксантин. В какой таутомерной форме преимущественно существуют эти соединения? Напишите схему реакции, которая используется для качественного определения мочевой кислоты и ксантина. 60 Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. М.; Медицина, 1991. «Руководство к лабораторным занятиям по органической химии» под редакцией Тюкавкиной Н.А. Дрофа. М. 2003. «Органическая химия» под редакцией Тюкавкиной Н.А. Дрофа. М. 2003. Слесарев В.Н. Основы химии живого. ХИМИЗДАТ. СанктПетербург. 2000. Грандберг И.И. Органическая химия. Академкнига. М. 2008. Травень В.Ф. Органическая химия. Академкнига. М. 2008. Джилкрист Т., Химия гетероциклических соединений. Мир. М. 1966. 61 Содержание ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ............................................................................... 3 1. Общая характеристика. ............................................................................................................. 3 2. Классификация и номенклатура гетероциклических соединений. ....................................... 3 2.1. Классификация. ................................................................................................................... 3 2.2. Номенклатура моноциклических гетероциклов............................................................... 5 2.2.1. Тривиальные названия................................................................................................. 5 2.2.2. Систематическая номенклатура. ................................................................................ 6 3. Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом................................................................. 8 3.1. Строение и общая характеристика реакционной способности. .................................. 8 3.1.1. Ароматичность. ............................................................................................................ 8 3.1.2. Реакции электрофильного замещения. .................................................................... 10 3.2. Группа пиррола. ................................................................................................................. 12 3.2.1. Кислотные и основные свойства. ............................................................................. 12 3.2.2. Реакции электрофильного замещения. .................................................................... 13 3.2.2.1. Сульфирование. ................................................................................................... 13 3.2.2.2. Нитрование. ......................................................................................................... 13 3.2.2.3. Галогенирование. ................................................................................................ 13 3.2.2.4. Ацилирование...................................................................................................... 14 3.2.2.5. Алкилирование. ................................................................................................... 14 3.2.2.6. Карбоксилирование. ........................................................................................... 16 3.2.2.7. Азосочетание. ...................................................................................................... 16 3.2.3. Ориентация замещения в производных пиррола. ................................................... 16 3.2.4. Окисление. .................................................................................................................. 17 3.2.5. Восстановление. ......................................................................................................... 17 3.3. Индол. ................................................................................................................................. 18 3.4.Фуран. .................................................................................................................................. 20 3.4.1. Реакция электрофильного замещения. ..................................................................... 21 3.4.2. Реакция восстановления. ........................................................................................... 22 3.5.Тиофен. ................................................................................................................................ 22 3.5.1. Реакция электрофильного замещения. ..................................................................... 23 3.6. Взаимные каталитические превращения пятичленных гетероароматических соединений. ............................................................................................................................... 24 4. Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом. ........................................................... 25 4.1 .Группа пиридина................................................................................................................ 25 4.1.1. Строение и общая характеристика реакционной способности. ............................ 25 4.1.2. Основные свойства .................................................................................................... 27 4.1.3. Реакции с электрофильными реагентами. ............................................................... 27 4.1.3.1. Присоединение к атому азота. ........................................................................... 27 4.1.3.2. Замещение по атомам углерода. ........................................................................ 28 4.1.4. Реакции с нуклеофильными реагентами.................................................................. 30 4.1.5. Окисление и восстановление. ................................................................................... 32 5. Гетероциклы с двумя гетероатомами..................................................................................... 33 5.1. Азолы. ................................................................................................................................. 33 5.1.1. Строение и общая характеристика реакционной способности. ............................ 34 5.1.2. Реакции электрофильного замещения. .................................................................... 35 5.1.3. Таутомерия диазолов. ................................................................................................ 35 5.1.4. Имидазол. .................................................................................................................... 36 5.1.4.1. Алкилирование и ацилирование по атому азота. ............................................. 36 62 5.1.4.2. Замещение по атомам углерода. ........................................................................ 36 5.2. Азины. ................................................................................................................................. 38 5.2.1 Общая характеристика реакционной способности. ................................................. 39 5.3. Производные азинов. ......................................................................................................... 40 5.3.1 Пиримидиновые нуклеиновые основания. ............................................................... 40 5.3.2 Барбитуровая кислота и барбитураты. ...................................................................... 42 5.3.3 Лекарственные средства – производные пиримидина. ........................................... 43 5.4.. Пурины. ............................................................................................................................. 44 5.4.1 Общая характеристика реакционной способности. ................................................. 44 5.4.2. Гидрокси- и аминопроизводные пурина. ................................................................. 46 5.4.2.1. Мочевая кислота. ................................................................................................ 46 5.4.2.2. Ксантин и гипоксантин....................................................................................... 48 5.4.2.3. Аденин и гуанин.................................................................................................. 48 6. Характеристики ароматичности, кислотных и основных свойств гетероциклов. ............ 50 ЭТАЛОННОЕ РЕШЕНИЕ ТЕСТОВЫХ ЗАДАЧ...................................................................... 52 Задачи для самостоятельного решения. ..................................................................................... 58 Литература .................................................................................................................................... 61 Содержание................................................................................................................................... 62 63
