цитокины в инфекционном процессе, вызванном сальмонеллами
реклама
×àéíèêîâà È.Í., Ñìîëÿãèí À.È. Îðåíáóðãñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ÖÈÒÎÊÈÍÛ Â ÈÍÔÅÊÖÈÎÍÍÎÌ ÏÐÎÖÅÑÑÅ, ÂÛÇÂÀÍÍÎÌ ÑÀËÜÌÎÍÅËËÀÌÈ Ïðåäñòàâëåíû äàííûå ëèòåðàòóðû è ðåçóëüòàòû ñîáñòâåííûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé îá èçìåíåíèè ïðîäóêöèè öèòîêèíîâ ïðè èíôåêöèè, âûçâàííîé ñàëüìîíåëëàìè, âêëþ÷àÿ è èíôåêöèîííûé ïðîöåññ ñ äëèòåëüíûì ïåðñèñòèðîâàíèåì èõ â îðãàíèçìå õîçÿèíà. Èçâåñòíî, ÷òî â ðåçóëüòàòå ìèêðîáíîãî èíôèöèðîâàíèÿ â îðãàíèçìå õîçÿèíà ðàçâîðà÷èâàåòñÿ ñëîæíàÿ è ìíîãîêîìïîíåíòíàÿ ïîñëåäîâàòåëüíîñòü ðåàêöèé, íàïðàâëåííûõ íà ýëèìèíàöèþ âîçáóäèòåëÿ èç îðãàíèçìà è âîññòàíîâëåíèå ãîìåîñòàçà.  èíôåêöèîííîé ïàòîëîãèè çíà÷èòåëüíîå ìåñòî çàíèìàþò çàáîëåâàíèÿ, âûçûâàåìûå ãðàìîòðèöàòåëüíûìè áàêòåðèÿìè, ñðåäè íèõ ñàëüìîíåëëû, îòíîñÿùèåñÿ ê ôàêóëüòàòèâíûì âíóòðèêëåòî÷íûì ïàðàçèòàì, ÿâëÿþòñÿ íàèáîëåå ÷àñòûìè âîçáóäèòåëÿìè ñïîðàäè÷åñêèõ âñïûøåê ñðåäè íàñåëåíèÿ â îðãàíèçìå õîçÿèíà [11]. Ôàêóëüòàòèâíûå âíóòðèêëåòî÷íûå âîçáóäèòåëè çàíèìàþò îñîáîå ìåñòî ñðåäè ïàòîãåíîâ, îòëè÷àÿñü ýêîëîãè÷åñêîé ïëàñòè÷íîñòüþ è âûñîêèìè àäàïòàöèîííûìè ñïîñîáíîñòÿìè, ïîçâîëÿþùèìè èì áûñòðî ïåðåñòðàèâàòü ñâîé ìåòàáîëèçì â ñîîòâåòñòâèè ñ èçìåíåíèåì îêðóæàþùåé ñðåäû [8]. Àäàïòàöèÿ âíóòðèêëåòî÷íûõ ïàòîãåíîâ îñíîâàíà íà êîîðäèíàöèè ýêñïðåññèè ôàêòîðîâ âèðóëåíòíîñòè, èñïîëüçîâàíèè âíóòðèêëåòî÷íûõ ðåñóðñîâ õîçÿèíà äëÿ ñâîåãî ðàçìíîæåíèÿ. Èíôåêöèîííûé ïðîöåññ òðåáóåò îò ôàêóëüòàòèâíîãî âíóòðèêëåòî÷íîãî ïàðàçèòà ñèíòåçà áåëêîâ, ôàêòîðîâ âèðóëåíòíîñòè, âûïîëíÿþùèõ ñïåöèôè÷åñêèå ôóíêöèè, êîòîðûå ÷àùå âñåãî íå ÿâëÿþòñÿ êîíñòèòóòèâíûìè, è ýêñïðåññèÿ èõ ïðîèñõîäèò ïðè ïðîíèêíîâåíèè ïàòîãåíà â îðãàíèçì õîçÿèíà [48]. Âíóòðèêëåòî÷íûå ïàòîãåíû ñïîñîáíû íå òîëüêî èíèöèèðîâàòü ðàçâèòèå èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà, íî è ïîääåðæèâàòü åãî â òå÷åíèå îòíîñèòåëüíî äëèòåëüíîãî ïåðèîäà âðåìåíè. Äëÿ îïèñàíèÿ äàííîãî ÿâëåíèÿ èñïîëüçóåòñÿ òåðìèí «ïåðñèñòåíöèÿ», îòðàæàþùèé ñïîñîáíîñòü ïàòîãåíà ê äëèòåëüíîìó ïåðåæèâàíèþ â îðãàíèçìå õîçÿèíà. Áèîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà ìèêðîîðãàíèçìîâ, îáåñïå÷èâàþùèå äëèòåëüíîå ïåðåæèâàíèå ïàòîãå- íà â îðãàíèçìå õîçÿèíà, îáîçíà÷àþòñÿ êàê «ôàêòîðû ïåðñèñòåíöèè».  ÷àñòíîñòè, ê ôàêòîðàì ïåðñèñòåíöèè â íàñòîÿùåå âðåìÿ îòíåñåí ðÿä ñâîéñòâ áàêòåðèé, îáåñïå÷èâàþùèõ èíàêòèâàöèþ áàêòåðèöèäíûõ ìåõàíèçìîâ õîçÿèíà. Ê òàêèì ôàêòîðàì èíàêòèâàöèè ýôôåêòîðíûõ ìåõàíèçìîâ èììóíèòåòà îòíîñÿòñÿ àíòèëèçîöèìíàÿ (ÀËÀ), àíòèêîìïëåìåíòàðíàÿ (ÀÊÀ), «àíòèèíòåðôåðîíîâàÿ» (ÀÈÀ), àíòèëàêòîôåððèíîâàÿ (ÀËôÀ) àêòèâíîñòè [5, 3, 10]. Çàùèòíûå ðåàêöèè ìàêðîîðãàíèçìà íàïðàâëåíû íà ðàñïîçíàâàíèå ïàòîãåíà, óíè÷òîæåíèå è óäàëåíèå èç îðãàíèçìà õîçÿèíà âîçáóäèòåëÿ è åãî êîìïîíåíòîâ. Ïðîöåññ âçàèìîäåéñòâèÿ ïàòîãåííûõ ýíòåðîáàêòåðèé ñ êëåòêàìè õîçÿèíà íà ýòàïå êîëîíèçàöèè ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê âûçûâàåò ó ïîñëåäíèõ êîìïëåêñíûé çàùèòíûé ëîêàëüíûé îòâåò ñëèçèñòûõ. Ýòî âûðàæàåòñÿ óñèëåíèåì ñåêðåöèè ðàçíîîáðàçíûõ ìåäèàòîðîâ è öèòîêèíîâ, îáëàäàþùèõ ñïîñîáíîñòüþ ìîáèëèçîâàòü ìàêðîîðãàíèçì ê çàùèòå îò «÷óæåðîäíîãî» [7, 28]. Ìîëåêóëÿðíûå ñòðóêòóðû ó ìèêðîîðãàíèçìîâ, êîòîðûå ðàñïîçíàþòñÿ ìåõàíèçìàìè âðîæäåííîãî èììóíèòåòà, ïîëó÷èëè íàçâàíèå ÐÀÌÐ (pathogen-associated molecular patterns). Ïðèìåðîì òàêèõ ñòðóêòóð ÿâëÿþòñÿ ëèïîïîëèñàõàðèäû (ËÏÑ) ãðàìîòðèöàòåëüíûõ áàêòåðèé (â òîì ÷èñëå è ñàëüìîíåëë), ëèïîïðîòåèíû, ëèïèäû, ïîâåðõíîñòíûå áåëêè, îäíîöåïî÷å÷íûå ìîëåêóëû ÄÍÊ, íåìåòèëèðîâàííûå CpG ïîâòîðû è äð. [47]. Ðåöåïòîðû, ðàñïîçíàþùèå ýòè ñòðóêòóðû, îáúåäèíÿþò â áîëüøóþ ãðóïïó, ïîëó÷èâøóþ íàçâàíèå PRR (ïàòòåðí-ðàñïîçíàþùèå ðåöåïòîðû).  íàñòîÿùåå âðåìÿ èçâåñòíî 11 òàêèõ ðåöåïòîðîâ. Ïðåäñòàâèòåëè ýòîé ãðóïïû ðåöåïòîðîâ áûëè îáíàðóæåíû íà ìåìáðàíàõ áîëüøîãî êîëè÷åñòâà ðàçëè÷íûõ êëåВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006 !# Ìèêðîáèîëîãèÿ, èììóíîëîãèÿ, áèîòåõíîëîãèÿ òîê. Ê ÷èñëó PRR-ðåöåïòîðîâ, èäåíòèôèöèðîâàííûõ íà àíòèãåíïðåçåíòèðóþùèõ êëåòêàõ (ÀÏÊ) (â òîì ÷èñëå íà èíòåñòèíàëüíûõ ýïèòåëèàëüíûõ êëåòêàõ), îòíîñÿò ñåìåéñòâî ìàííîçíûõ, scavenger-ðåöåïòîðîâ íà ìàêðîôàãàõ [30], Toll-like ðåöåïòîðû, îòâåòñòâåííûå çà ðàñïîçíàâàíèå ËÏÑ, ìîëåêóëû CD14, ñâÿçûâàþùèå ËÏÑ-ñîäåðæàùèå ëèïîïðîòåèäû [14, 29]. Ðàñïîçíàâàíèå ìîëåêóëÿðíîé ìîçàèêè ïàòîãåíà è ñâÿçûâàíèå ÒLR-ðåöåïòîðàìè ñîîòâåòñòâóþùèõ ëèãàíäîâ âàæíåéøèé ýòàï â ïîëó÷åíèè ôàãîöèòîì ñèãíàëà, íåîáõîäèìîãî äëÿ åãî àêòèâàöèè. Âçàèìîäåéñòâèå ËÏÑ ñ Toll-like ðåöåïòîðàìè íà íåéòðîôèëàõ, ýíòåðîöèòàõ ïðèâîäèò ê àêòèâàöèè ôàãîöèòîçà è ïðîäóêöèè êèñëîðîäíûõ ðàäèêàëîâ, ÷òî ñïîñîáñòâóåò ýëèìèíàöèè ïàòîãåíà [56, 43]. Êðîìå ýòîãî ËÏÑ îáëàäàåò ñïîñîáíîñòüþ ñòèìóëèðîâàòü ïðîäóêöèþ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ (ÈË-1; ÈË-6; ÈË-18; ÔÍÎ ôàêòîð íåêðîçà îïóõîëè) öèòîêèíîâ, õåìîêèíîâ àíòèãåíïðåäñòàâëÿþùèìè êëåòêàìè è ýêñïðåññèþ ðÿäà ïîâåðõíîñòíûõ êîñòèìóëèðóþùèõ ìîëåêóë, îòíîñÿùèõñÿ ê ñóïåðñåìåéñòâó ÔÍÎ, íåîáõîäèìûõ äëÿ ðåöåïöèè ñèãíàëîâ, ñîïðîâîæäàþùèõ ïðîöåññû ïðîëèôåðàöèè [62], à òàêæå öèòîêèíîâ, ñòèìóëèðóþùèõ äèôôåðåíöèðîâêó Ò-ëèìôîöèòîâ õåëïåðîâ 1-ãî òèïà (Th1) [20]. Èññëåäîâàíèþ öèòîêèíîâ è èõ ðîëè â ðàçâèòèè ðàçëè÷íûõ ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé â ïîñëåäíèå ãîäû óäåëÿåòñÿ áîëüøîå âíèìàíèå [13]. Öèòîêèíû (èíòåðëåéêèíû ÈË), êîòîðûå ïåðâîíà÷àëüíî ðàññìàòðèâàëèñü êàê ìåäèàòîðû ìåæêëåòî÷íîãî âçàèìîäåéñòâèÿ â ïðåäåëàõ èììóííîé ñèñòåìû, â íàñòîÿùåå âðåìÿ îòíîñÿò ê ïåïòèäíûì ìîëåêóëàì ñ ÷ðåçâû÷àéíî øèðîêèì ñïåêòðîì áèîëîãè÷åñêèõ àêòèâíîñòåé, è öèòîêèíîâûå ðåöåïòîðû èäåíòèôèöèðîâàíû â íåðâíîé ñèñòåìå è ýíäîêðèííûõ æåëåçàõ [19]. Îíè ïðèíèìàþò ó÷àñòèå â ðåãóëÿöèè âñåõ ýòàïîâ ðàçâèòèÿ âîñïàëåíèÿ è èììóííîãî îòâåòà. Ïðîäóêöèÿ öèòîêèíîâ ÿâëÿåòñÿ ñîñòàâíîé ÷àñòüþ êëåòî÷íîãî îòâåòà íà ïàòîãåí. Íà ìåñòíîì óðîâíå öèòîêèíû îòâåòñòâåííû çà âñå ïîñëåäîâàòåëüíûå ýòàïû ðàçâèòèÿ àäåêâàòíîãî îòâåòà íà âíåäðåíèå ïàòîãåíà, îãðàíè÷åíèå åãî ðàñïðîñòðàíåíèÿ è óäàëåíèå, à !$ ВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006 çàòåì âîññòàíîâëåíèå ïîâðåæäåííîé ñòðóêòóðû òêàíè. Åñëè ìåñòíûå çàùèòíûå ðåàêöèè íåäîñòàòî÷íû äëÿ ýëèìèíàöèè ïàòîãåíà, ïîâûøåííûé ñèíòåç öèòîêèíîâ îáåñïå÷èâàåò ýôôåêòèâíóþ àêòèâàöèþ ñèñòåìíîé âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè. Öèòîêèíû â íèçêèõ êîíöåíòðàöèÿõ íåîáõîäèìû äëÿ ôîðìèðîâàíèÿ àäåêâàòíîãî ìåñòíîãî âîñïàëåíèÿ, áîëåå âûñîêèå äîçû èõ âûçûâàþò çàùèòíóþ ñèñòåìíóþ âîñïàëèòåëüíóþ ðåàêöèþ, à êðàéíå âûñîêèå êîíöåíòðàöèè ïðèâîäÿò ê ðàçâèòèþ ïàòîëîãè÷åñêèõ ðåàêöèé.  îðãàíèçìå ñóùåñòâóþò ôèçèîëîãè÷åñêèå ñèñòåìû êîíòðîëÿ çà óðîâíåì ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ. Òàê, íàïðèìåð, ñòåðîèäíûå ãîðìîíû áëîêèðóþò ýêñïðåññèþ ãåíîâ öèòîêèíîâ ÷ëåíîâ ñåìåéñòâà ÈË-1 (ÈË1α; ÈË-1β è ÈË-18). Êðîìå òîãî, ñóùåñòâóþò ðåöåïòîðíûå àíòàãîíèñòû èíòåðëåéêèíîâ, ñïîñîáíûå ñïåöèôè÷åñêè ñâÿçûâàòüñÿ ñ ðåöåïòîðàìè öèòîêèíîâ, áëîêèðóÿ èõ áèîëîãè÷åñêóþ àêòèâíîñòü, íàïðèìåð, ðåöåïòîðíûé àíòàãîíèñò ÈË-1 (ðàÈË-1) èëè ÈË18 (ðàÈË-18) [32]. Ïðåäîòâðàòèòü çíà÷èòåëüíîå âîçðàñòàíèå óðîâíåé öèòîêèíîâ ñïîñîáíû è ðàñòâîðèìûå ðåöåïòîðû, ñâÿçûâàþùèå öèòîêèíû â áèîëîãè÷åñêèõ æèäêîñòÿõ îðãàíèçìà [59]. Ýòè ìåõàíèçìû êîíòðîëÿ ïîçâîëÿþò îãðàíè÷èòü çíà÷èòåëüíîå âîçðàñòàíèå ñèíòåçà öèòîêèíîâ è èçáåæàòü ðàçâèòèÿ ïàòîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé, îáóñëîâëåííûõ èõ ãèïåðïðîäóêöèåé. Ëþáûå ñáîè â ôóíêöèîíèðîâàíèè ïîñëåäîâàòåëüíîé ñèñòåìû ðàçâèòèÿ çàùèòíûõ ðåàêöèé ìîãóò ïðèâåñòè ê íàðóøåíèþ ìåõàíèçìîâ àíòèìèêðîáíîé çàùèòû ìàêðîîðãàíèçìà, ñîçäàâàÿ óñëîâèÿ äëÿ äëèòåëüíîé ïåðñèñòåíöèè âîçáóäèòåëÿ. Ïîêàçàíî, ÷òî ñàëüìîíåëëåçíàÿ èíôåêöèÿ âêëþ÷àåò ïðîäóêöèþ öèòîêèíîâ, õàðàêòåðíûõ äëÿ Th1 êëåòîê ñ ìîùíîé ýêñïðåññèåé ÈË-12, èíòåðôåðîí-γ (ÈÔÍγ), èíäóêöèåé ýêñïðåññèè ðåöåïòîðîâ ê ÈË-12 [22, 60]. Ïðè ýòîì íàáëþäàåòñÿ âûñâîáîæäåíèå Th1 êëåòêàìè ÈË-2 è ÈÔÍγ ïðè ïîäàâëåíèè ýêñïðåññèè ÈË-4, ÈË-5, ÈË-10 [26]. ÈÔÍγ èãðàåò âàæíóþ ðîëü â óñòîé÷èâîñòè êëåòîê õîçÿèíà ê âíóòðèêëåòî÷íûì ïàòîãåíàì, áëàãîäàðÿ àêòèâàöèè ìèêðîáèöèäíîé àêòèâíîñòè ìàêðîôàãîâ [52]. Ðàííÿÿ ïðîäóêöèÿ ìÐÍÊ ÈÔÍγ ïðîäåìîíñòðèðîâàíà â ëèìôîèäíîé ×àéíèêîâà È.Í. è äð. Öèòîêèíû â èíôåêöèîííîì ïðîöåññå, âûçâàííîì ñàëüìîíåëëàìè òêàíè êèøå÷íèêà è ñåëåçåíêè ìûøåé ïîñëå îðàëüíîãî çàðàæåíèÿ Salmonella typhimurium [55]. Õîðîøî èçó÷åíà ðîëü ýòîãî öèòîêèíà â åñòåñòâåííîé ðåçèñòåíòíîñòè ìûøåé ê S.typhimurium â òå÷åíèå ïåðâîé íåäåëè èíôåêöèè [40]. Îáðàáîòêà àíòèòåëàìè ïðîòèâ ÈÔÍγ äî çàðàæåíèÿ S. typhimurium ïðèâîäèëà ê îáîñòðåíèþ çàáîëåâàíèÿ [53]. Ñóùåñòâåííûé âêëàä â èíäóêöèþ ÈÔÍγ âíîñÿò ÈË-12 è ÈË-18. Àäåêâàòíûé èììóííûé îòâåò ó ìûøåé ðàçâèâàåòñÿ ïðè óâåëè÷åíèè ñåêðåöèè ÈË-18 ìàêðîôàãàìè ìûøåé. Ïðè çàðàæåíèè ìûøåé øòàììîì S.dublin, ñíèæàþùèì ýêñïðåññèþ ãåíîâ ÈË-18 è ñåêðåöèþ ÈË-18, âûÿâëåíî òÿæåëîå òå÷åíèå èíôåêöèè [33]. Ýêñïðåññèÿ ÈË-12 ìûøèíûìè ìàêðîôàãàìè èçìåíÿåòñÿ â çàâèñèìîñòè îò ñâîéñòâ ñàëüìîíåëë, ÷òî áûëî óñòàíîâëåíî ïðè çàðàæåíèè ìûøåé æèâûìè è óáèòûìè àòòåíóèðîâàííûìè øòàììàìè ñàëüìîíåëë [24]. Îïòèìàëüíûé êëåòî÷íî-îïîñðåäîâàííûé èììóííûé îòâåò íà ñàëüìîíåëëû ñâÿçàí ñî çíà÷èòåëüíûì óñèëåíèåì ñåêðåöèè ÈË-12ð40 è îãðàíè÷åíèåì ÈË-12ð70 ïîä âëèÿíèåì ËÏÑ áàêòåðèé [23]. Èíäóöèðóåìûå âíóòðèêëåòî÷íûìè ïàòîãåíàìè öèòîêèíû ìîãóò èçìåíÿòü èììóííûé îòâåò ïîçèòèâíûì èëè íåãàòèâíûì îáðàçîì. Òàê ÈË-4 ïðîäóöèðóåòñÿ ñðàçó ïîñëå èíôèöèðîâàíèÿ, íî âñêîðå åãî ïðîäóêöèÿ ðåçêî ñíèæàåòñÿ [42]. Êðîìå òîãî, ÈË-4 ìîæåò âíîñèòü ðàííèé, íî î÷åíü ñóùåñòâåííûé âêëàä â àíòèáàêòåðèàëüíóþ ðåçèñòåíòíîñòü ÷åðåç èíäóêöèþ õåìîêèíîâ. Èìåííî ïîýòîìó åãî íåäîñòàòîê ìîæåò ñêàçàòüñÿ ôàòàëüíûì îáðàçîì íà òå÷åíèè èíôåêöèè. Âûçûâàåìîå ïàòîãåííûìè ôàêòîðàìè áàêòåðèé èçìåíåíèå ñîîòíîøåíèÿ êëåòîê CD4 è/èëè CD8 ñïîñîáñòâóåò òðàíñëîêàöèè âîçáóäèòåëåé èç æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà [50]. Âìåñòå ñ òåì âûÿâëåíî ïîäàâëåíèå âíóòðèìàêðîôàãàëüíîãî êèëëèíãà ñàëüìîíåëë ïðè ýêñïðåññèè áàêòåðèÿìè ãåíà ÈË-4 [35]. Íàðÿäó ñ ÈË-4 ñóïðåññèâíûì ýôôåêòîì íà êëåòî÷íî-îïîñðåäîâàííûé èììóíèòåò îáëàäàþò äðóãèå öèòîêèíû. ÈË-10, ïåðâîíà÷àëüíî îïèñàííûé êàê èíãèáèòîð ñèíòåçà öèòîêèíîâ, îáëàäàåò âàæíûì ðåãóëÿòîðíûì äåéñòâèåì íà èììóííûé è âîñïàëèòåëüíûé ïðîöåññû [41]. Ñóïðåññèâíûå ýôôåêòû ÈË-10 â îòâåòå ìàêðî- îðãàíèçìà íà ïàòîãåí â îñíîâíîì îïîñðåäóþòñÿ ìàêðîôàãàìè. ÈË-10 èíãèáèðóåò ïðîäóêöèþ àêòèâíûõ ðàäèêàëîâ â àêòèâèðîâàííûõ ÈÔÍγ ìàêðîôàãàõ [21], à òàêæå ñåêðåöèþ ìàêðîôàãàìè ÔÍÎγ è ÈË-12 è èõ ñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò íà ñèíòåç ÈÔÍγ NKêëåòêàìè [64]. Âìåñòå ñ òåì, óñòàíîâëåíî, ÷òî èíäóêöèÿ ÈË-10 íàáëþäàåòñÿ íà 3-5 äåíü ïîñëå çàðàæåíèÿ âèðóëåíòíûì øòàììîì S.typhimurium, ò.å. â òî æå ñàìîå âðåìÿ, ÷òî è èíäóêöèÿ ÈÔÍ-γ [54], ÷òî ïî ìíåíèþ àâòîðîâ ñâèäåòåëüñòâóåò î ñèíòåçå îáîèõ öèòîêèíîâ â ðàííåé ôàçå èíôåêöèè, ïîýòîìó èíäóêöèÿ ÈË-10 íå âñåãäà ÿâëÿåòñÿ íåãàòèâíûì ðåãóëÿòîðîì ýêñïðåññèè ÈÔÍ-γ. Ìóòàíòíûå øòàììû ñàëüìîíåëë ìîãóò èíãèáèðîâàòü ñåêðåöèþ ÈË-10 äåíäðèòíûìè êëåòêàìè, âëèÿÿ íà ïðîöåññû ðåãóëÿöèè èììóííîãî îòâåòà [37]. Ýêñïðåññèÿ öèòîêèíîâ â ïðîöåññå âçàèìîäåéñòâèÿ áàêòåðèé ñ êëåòêàìè õîçÿèíà ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîñòîÿííûì èõ îñâîáîæäåíèåì íà âñåõ ýòàïàõ èììóííîãî îòâåòà. Ýòàï àäãåçèè ìèêðîîðãàíèçìîâ íà ýïèòåëèàëüíûõ êëåòêàõ õàðàêòåðèçóåòñÿ âûñâîáîæäåíèåì öèòîêèíîâ ñ õåìîàòòðàêòàíòíûìè è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ôóíêöèÿìè [57]. Íàïðèìåð, áàêòåðèè S. dublin âûçûâàþò â ýïèòåëèàëüíûõ êëåòêàõ ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê îñâîáîæäåíèå ÈË-8, ÃÌ-ÊÑÔ (ãðàíóëîöèòàðíîìàêðîôàãàëüíî êîëîíèåñòèìóëèðóþùèé ôàêòîð), òîãäà êàê ìóòàíòíûå êëîíû íå ñïîñîáíû ñòèìóëèðîâàòü ýêñïðåññèþ ì-ÐÍÊ ýòèõ öèòîêèíîâ [18]. Îñîáàÿ ðîëü â èíäóêöèè è ðåãóëÿöèè ïðîäóêöèè èììóíîãëîáóëèíà À (IgA) òàêæå îòâîäèòñÿ öèòîêèíàì è, â ÷àñòíîñòè, ÈË6 è ÈË5, àêòèâèðóþùèì ïðîöåññû òåðìèíàëüíîé ôàçû äèôôåðåíöèðîâêè Â-ëèìôîöèòîâ â IgA-ïëàçìàòè÷åñêèå êëåòêè [49]. Êàê óæå óêàçûâàëîñü, âçàèìîäåéñòâèå ñàëüìîíåëë c ôàãîöèòèðóþùèìè è íåôàãîöèòèðóþùèìè êëåòêàìè õîçÿèíà ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåííûì óðîâíåì ñèíòåçà ðàçëè÷íûõ öèòîêèíîâ. Áàêòåðèè ñî ñâîåé ñòîðîíû ìîãóò ñèíòåçèðîâàòü ìîëåêóëû, ñïîñîáíûå ïîäàâëÿòü âûõîä öèòîêèíîâ èç êëåòîê õîçÿèíà [45] èëè äåãðàäèðîâàòü öèòîêèíû áàêòåðèàëüíûìè ïðîòåàçàìè [39].  ïîñëåäíåå âðåìÿ ïîÿâëÿþòñÿ äàííûå îá èñïîëüВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006 !% Ìèêðîáèîëîãèÿ, èììóíîëîãèÿ, áèîòåõíîëîãèÿ çîâàíèè áàêòåðèÿìè öèòîêèíîâ êàê ðîñòîâûõ ôàêòîðîâ â çàâèñèìîñòè îò èõ êîíöåíòðàöèè: íèçêèå êîíöåíòðàöèè ÔÍÎα, ÈË-1α è ÈË-6 ïîäàâëÿëè âíóòðèêëåòî÷íûé ðîñò áàêòåðèé, à âûñîêèå çíà÷èòåëüíî ñòèìóëèðîâàëè [65, 27].  ñâÿçè ñ ýòèì âïîëíå ðåàëüíîé ïðåäñòàâëÿåòñÿ ðîëü íåêîòîðûõ öèòîêèíîâ â àêòèâàöèè ðîñòà ïàòîãåííûõ áàêòåðèé, ïîïàäàþùèõ â ìàêðîîðãàíèçì â âèäå âåãåòàòèâíûõ èëè íåêóëüòèâèðóåìûõ ôîðì. Äëÿ ïðîâåðêè ýòîãî ïðåäïîëîæåíèÿ Ì.Þ Ðîìàíîâîé è ñîàâò. [1] ïðîâåäåíû èññëåäîâàíèÿ ïî èçó÷åíèþ âëèÿíèÿ öèòîêèíîâ ÈË-6, ÃÊÑÔ (ãðàíóëîöèòàðíûé êîëîíèåñòèìóëèðóþùèé ôàêòîð), ÃÌ-ÊÑÔ è ÔÍÎα íà ñêîðîñòü ðîñòà âèðóëåíòíîãî øòàììà S.typhimurium. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðåäâàðèòåëüíàÿ èíêóáàöèÿ êóëüòóð ñ öèòîêèíîì ÔÍÎα ïðèâîäèëà ê òîìó, ÷òî ðàçìíîæåíèå âåãåòàòèâíûõ è íåêóëüòèâèðóåìûõ ôîðì áàêòåðèé êàê âèðóëåíòíûõ, òàê è àâèðóëåíòíûõ øòàììîâ ñàëüìîíåëë â ñåëåçåíêå, ïå÷åíè æèâîòíûõ çíà÷èòåëüíî óñêîðÿëîñü íà íà÷àëüíûõ ñðîêàõ ðàçâèòèÿ èíôåêöèè. Êàê èçâåñòíî, äëÿ ôàêóëüòàòèâíûõ âíóòðèêëåòî÷íûõ ïàòîãåíîâ ñêîðîñòü ðàçìíîæåíèÿ êëåòîê âîçáóäèòåëÿ ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç âàæíåéøèõ ôàêòîðîâ âèðóëåíòíîñòè. Ïîñêîëüêó ïîêàçàíî, ÷òî ñâÿçûâàíèå öèòîêèíîâ èíâàçèâíûìè áàêòåðèÿìè ñïîñîáñòâóåò èõ ïîãëîùåíèþ ìàêðîôàãàìè, âïîëíå âîçìîæíî, ÷òî òå öèòîêèíû, êîòîðûå èíäóöèðóþò êèñëîðîäíûé âçðûâ â ýóêàðèîòè÷åñêèõ êëåòêàõ ïðè èíôåêöèè (Ã-ÊÑÔ, ÔÍÎα), ïî ìíåíèþ àâòîðîâ, ìîãóò òåì ñàìûì ñïîñîáñòâîâàòü è àêòèâàöèè ðîñòà áàêòåðèé, à òàêæå èõ íåêóëüòèâèðóåìûõ ôîðì, ïîïàäàþùèõ â îðãàíèçì õîçÿèíà èç îáúåêòîâ âíåøíåé ñðåäû, çà ñ÷åò èíäóêöèè ãåíà pqi, ïðîäóêò àêòèâíîñòè êîòîðîãî çàùèùàåò áàêòåðèè îò òîêñè÷íûõ ñîåäèíåíèé îêèñëèòåëüíîãî òèïà [12]. Ñ÷èòàþò [4], ÷òî ìåõàíèçì, ñ ïîìîùüþ êîòîðîãî ÷àñòü öèòîêèíîâ ñòèìóëèðóåò ðàçìíîæåíèå áàêòåðèé â îðãàíèçìå õîçÿèíà, ìîæåò áûòü ñâÿçàí ñ ÿâëåíèåì, ïîëó÷èâøèì íàçâàíèå «quorum sensing», èëè ÷óâñòâî êâîðóìà. Ïîíÿòèå «Quorum sensing» (QS) áûëî ïðåäëîæåíî äëÿ èíòåãðàöèè ìîëåêóëÿðíûõ ìåõàíèçìîâ, êîíòðîëèðóþùèõ ïëîòíîñòü ïîïóëÿöèè è çàâèñÿùèõ â ñâîåé ôóíêöèè îò QS- !& ВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006 ñèñòåìû [36]. QS ýòî ìåõàíèçì, ñ ïîìîùüþ êîòîðîãî ãðàìîòðèöàòåëüíûå è ãðàìïîëîæèòåëüíûå áàêòåðèè êîíòðîëèðóþò ýêñïðåññèþ ãåíîâ â çàâèñèìîñòè îò ïëîòíîñòè áàêòåðèàëüíîé ïîïóëÿöèè. Ó÷èòûâàÿ ïîñëåäîâàòåëüíîå ó÷àñòèå öèòîêèíîâ âî âñåõ ýòàïàõ ðàçâèòèÿ âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè, à òàêæå ñïîñîáíîñòü ñàëüìîíåëë ê äëèòåëüíîìó ïåðåæèâàíèþ â êëåòêàõ õîçÿèíà (ïåðñèñòåíöèè), ïðåäñòàâëÿëî èíòåðåñ îöåíèòü îñîáåííîñòè öèòîêèíîâîé ðåãóëÿöèè ïðè ðàçâèòèè èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà, âûçâàííîãî ñàëüìîíåëëàìè, îòëè÷àþùèìèñÿ ïî ñïîñîáíîñòè èíàêòèâèðîâàòü ôàêòîðû àíòèìèêðîáíîé çàùèòû õîçÿèíà (ôàêòîðû ïåðñèñòåíöèè). Íàìè ïðîâåäåíî ýêñïåðèìåíòàëüíûå èññëåäîâàíèÿ â ñèñòåìå «ïàðàçèò-õîçÿèí» íà ìûøàõ (ÑÂÀõÑ57Âl6)F1 ïðè ýíòåðàëüíîì çàðàæåíèè øòàììàìè S.enteritidis è S.typhimurium, õàðàêòåðèçóþùèìèñÿ ïîëèïåðñèñòåíòíûìè ñâîéñòâàìè [6, 9]. Êëèíè÷åñêèé øòàìì S.enteritidis, âûäåëåííûé îò áîëüíîãî ãàñòðîèíòåñòèíàëüíîé ôîðìîé ñàëüìîíåëëåçà, îáëàäàë ïåðñèñòåíòíûìè õàðàêòåðèñòèêàìè, âêëþ÷àÿ ñïîñîáíîñòü èíàêòèâèðîâàòü ëèçîöèì (ÀËÀ), êîìïëåìåíò (ÀÊÀ), ëàêòîôåððèí (ÀËôÀ), áàêòåðèöèäíóþ ñîñòàâëÿþùóþ ëåéêîöèòàðíîãî èíòåðôåðîíà (ÀÈÀ), èììóíîãëîáóëèíû êëàññîâ IgG è IgÀ (AIg(G)A, AIg(A)A). Ó÷èòûâàÿ, ÷òî â ñëîæíîì ïîëèäåòåðìèíàíòíîì õàðàêòåðå ïàòîãåííîñòè áàêòåðèé ñóùåñòâåííóþ ðîëü èãðàþò ïëàçìèäíûå ãåíû, îáíàðóæåííûå ó ìíîãèõ ïàòîãåííûõ áàêòåðèé è îáåñïå÷èâàþùèå âûæèâàíèå è äëèòåëüíîå ñîõðàíåíèå èõ â ìàêðîîðãàíèçìå [34], äëÿ çàðàæåíèÿ ìûøåé èñïîëüçîâàëèñü èçîãåííûå êëîíû, îòëè÷àþùèåñÿ ïî íàëè÷èþ R-ïëàçìèäû 50 MD (S.typhimurium pR50+, S.typhimurium pR50-). Øòàììû ñåðîâàðà typhimurium, îáëàäàþùèå ïëàçìèäîé 50 MD, äîïîëíèòåëüíî ê ìàðêåðàì ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòè ïðèîáðåòàëè ñïîñîáíîñòü ëèçèðîâàòü êðîëè÷üè ýðèòðîöèòû, ãèäðîëèçîâàòü áû÷èé ñûâîðîòî÷íûé àëüáóìèí, êàçåèí, àññîöèèðîâàííóþ ñ ñèíòåçîì ñåðèíîâîé ïðîòåàçû è öèòîòîêñè÷íîñòüþ (êëîí pR50+). Èññëåäîâàíèå ïåðñèñòåíòíîãî ïîòåíöèàëà øòàììà S.typhimurium ñ ïëàçìèäîé 50 MD ×àéíèêîâà È.Í. è äð. Öèòîêèíû â èíôåêöèîííîì ïðîöåññå, âûçâàííîì ñàëüìîíåëëàìè ïîêàçàëî, ÷òî îí, ïî ñðàâíåíèþ ñ áåñïëàçìèäíûì êëîíîì, õàðàêòåðèçîâàëñÿ áîëüøåé ýêñïðåññèåé òàêèõ ñâîéñòâ, êàê ÀÊÀ, ÀËôÀ, AIg(G)A, AIg(A)A. Àíàëèç âëèÿíèÿ èññëåäîâàííûõ øòàììîâ ñàëüìîíåëë íà èììóíîðåãóëÿòîðíûå ïðîöåññû ïîêàçàë, ÷òî íàèáîëåå ñóùåñòâåííûå ðàçëè÷èÿ ïðîÿâèëèñü â îòíîøåíèè ïðîäóêöèè ÈÔÍγ ñïëåíîöèòàìè â óñëîâèÿõ in vitro. Ðåçêîå óñèëåíèå «ñïîíòàííîé» (8-êðàòíîå) è ñòèìóëèðîâàííîé ÊîíÀ (3-êðàòíîå) ïðîäóêöèè ñïëåíîöèòàìè ÈÔÍγ ïðîèñõîäèëî ïðè èíôèöèðîâàíèè ìûøåé êëèíè÷åñêèì øòàììîì S.enteritidis ñ âûñîêèì óðîâíåì ïåðñèñòåíòíûõ ñâîéñòâ. Íàïðîòèâ, ïðè çàðàæåíèè ïëàçìèäîñîäåðæàùèì øòàììîì (S.typhimurium pR50+) ñèíòåç ÈÔÍγ áåç äîáàâëåíèÿ ÊîíÀ íå òîëüêî íå óñèëèâàëñÿ, à, íàïðîòèâ, áûë íèæå, ÷åì â êîíòðîëå; ñòèìóëèðîâàííàÿ ÊîíÀ ñåêðåöèÿ ÈÔÍγ íå èçìåíÿëàñü, ò.å. áûëà êàê ó èíòàêòíûõ æèâîòíûõ. Òåì íå ìåíåå, íåñìîòðÿ íà ðàçíûé õàðàêòåð âëèÿíèÿ ñàëüìîíåëë íà ñèíòåç âàæíåéøåãî öèòîêèíà ÈÔÍγ, ó÷àñòâóþùåãî â êëåòî÷íî-îïîñðåäîâàííûõ ðåàêöèÿõ èììóíèòåòà, îáà øòàììà ñàëüìîíåëë ïåðñèñòèðîâàëè â îðãàíèçìå èíôèöèðîâàííûõ ìûøåé äî 5 ìåñÿöåâ. Ïðèíèìàÿ âî âíèìàíèå âàæíóþ ðîëü ñåðèíîâûõ ïðîòåàç â ïàòîãåíåçå çàáîëåâàíèé, âûçâàííûõ ãðàìíåãàòèâíûìè áàêòåðèÿìè [2, 61], íå èñêëþ÷àåòñÿ âëèÿíèå ïðîäóêòîâ ïëàçìèäû pR50 íà ñåêðåöèþ êëåòêàìè öèòîêèíîâ. Èçâåñòíî, ÷òî ïðîòåàçû ãðàìîòðèöàòåëüíûõ áàêòåðèé èíäóöèðóþò âûñâîáîæäåíèå ìåäèàòîðîâ âîñïàëåíèÿ [38]. Óñèëåíèå ïðîäóêöèè ÈË-12 (ñèíåðãèñòà ÈÔÍγ) ïåðèòîíåàëüíûìè ìàêðîôàãàìè îòìå÷àëîñü ó ìûøåé, èíôèöèðîâàííûõ S.enteritidis è êëîíîì S.typhimurium ñ ïëàçìèäîé pR50. ×òî êàñàåòñÿ âëèÿíèÿ èññëåäîâàííûõ øòàììîâ íà ïðîäóêöèþ öèòîêèíà ÈË-4 (àëüòåðíàòèâíîãî öèòîêèíàì ÈÔÍγ è ÈË-12), òî îòìå÷åíî íåêîòîðîå ïîäàâëåíèå ñòèìóëèðîâàííîé ÊîíÀ ïðîäóêöèè ÈË-4 ñïëåíîöèòàìè íà 7 è 14 ñóòêè èíôåêöèè è âîññòàíîâëåíèå äî óðîâíÿ èíòàêòíûõ æèâîòíûõ ê 28 ñóòêàì èíôåêöèè (ïðè çàðàæåíèè âñåìè èññëåäîâàííûìè øòàììàìè ñàëüìîíåëë). Óðîâåíü ïðîäóêöèè ÈË-4 áåç äîáàâëåíèÿ ÊîíÀ íà ïðîòÿæåíèè 28 ñóòîê èíôåêöèè, ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì, ñóùåñòâåííî íå èçìåíÿëñÿ â ñóïåð- íàòàíòå ñïëåíîöèòîâ ìûøåé, èíôèöèðîâàííûõ êëèíè÷åñêèì øòàììîì S. enteritidis è èçîãåííûìè êëîíàìè S. typhimurium, îòëè÷àþùèìèñÿ ïî ïëàçìèäå pR50. Ðàññìàòðèâàÿ ðîëü èçìåíåíèé èììóíîðåãóëÿòîðíûõ ïðîöåññîâ ïðè èíôèöèðîâàíèè ìûøåé ñàëüìîíåëëàìè ñ âûñîêèì óðîâíåì ïåðñèñòåíòíûõ ñâîéñòâ, ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ïîëó÷åííûå äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î íåîäíîçíà÷íîé ðîëè ÈÔÍγ ïðè ñàëüìîíåëëåçíîé èíôåêöèè. Êàê èçâåñòíî, ïðîäóêöèÿ ÈÔÍγ ïðè èììóííîì îòâåòå â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè îïðåäåëÿåòñÿ äîìèíèðîâàíèåì îïðåäåëåííîé ñóáïîïóëÿöèè Th1- èëè Th2-ëèìôîöèòîâ [51] è óñèëèâàåòñÿ öèòîêèíàìè (ÈË-12), ÿâëÿþùèìèñÿ ïðîäóêòàìè àêòèâèðîâàííûõ ìàêðîôàãîâ èëè Ò-ëèìôîöèòîâ [17]. Ãåí ÈÔÍγ àêòèâèðóåòñÿ ê òðàíñêðèïöèè â ïåðâóþ î÷åðåäü ïî ñèãíàëó îò ðåöåïòîðà äëÿ ÈË12 [16].  íàøåì èññëåäîâàíèè ýòà çàêîíîìåðíîñòü ïðîÿâèëàñü ïðè çàðàæåíèè ìûøåé øòàììîì S. enteritidis ñ âûñîêîé ýêñïðåññèåé ïåðñèñòåíòíûõ ñâîéñòâ, êîãäà ïðè ìíîãîêðàòíîì ðîñòå (8-êðàòíûé) óðîâíÿ ÈÔÍγ â ñóïåðíàòàíòàõ íå ñòèìóëèðîâàííûõ è ñòèìóëèðîâàííûõ ÊîíÀ ñïëåíîöèòîâ îòìå÷àëîñü óâåëè÷åíèå ñåêðåöèè ÈË12 ïåðèòîíåàëüíûìè ìàêðîôàãàìè. Ñðåäè ôóíêöèé ÈÔÍγ îäíîé èç âàæíåéøèõ ÿâëÿåòñÿ àêòèâàöèÿ ýôôåêòîðíûõ ôóíêöèé ìàêðîôàãîâ: èõ ìèêðîáèöèäíîñòè, öèòîòîêñè÷íîñòè, ïðîäóêöèè öèòîêèíîâ, ñóïåðîêñèäíûõ è íèòðîîêñèäíûõ ðàäèêàëîâ, ïðîñòàãëàíäèíîâ [63]. Îñîáîå çíà÷åíèå äàííûé ìåõàíèçì èìååò ïðè óíè÷òîæåíèè âíóòðèêëåòíî-ïàðàçèòèðóþùèõ áàêòåðèé [44], ê êîòîðûì îòíîñÿòñÿ ñàëüìîíåëëû. Ïîýòîìó âûÿâëåííîå óñèëåíèå ïðîäóêöèè êèñëîðîäíûõ ðàäèêàëîâ ïåðèòîíåàëüíûìè ìàêðîôàãàìè ìûøåé, èíôèöèðîâàííûõ øòàììîì S. enteritidis, ìîæåò áûòü ñëåäñòâèåì çíà÷èòåëüíîé àêòèâàöèè èõ ñèíòåçà ïîä âëèÿíèåì ÈÔÍγ, ïðîäóöèðóåìîãî ñïëåíîöèòàìè ìûøåé, èíôèöèðîâàííûõ äàííûì êëèíè÷åñêèì øòàììîì. Ìîæíî ïîëàãàòü, ÷òî ìíîãîêðàòíîå óâåëè÷åíèå ïðîäóêöèè ÈÔÍγ ìîãëî ñïîñîáñòâîâàòü óñèëåíèþ èììóíîñóïðåññèè êàê íåãàòèâíîãî ðåçóëüòàòà âëèÿíèÿ âûñîêèõ êîíöåíòðàöèé ÈÔÍγ íà èììóííûé îòâåò [46], ВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006 !' Ìèêðîáèîëîãèÿ, èììóíîëîãèÿ, áèîòåõíîëîãèÿ ÷òî ìîãëî ïðèâåñòè ê îñëàáëåíèþ ýëèìèíàöèè ñàëüìîíåëë èç îðãàíèçìà èíôèöèðîâàííûõ ìûøåé è ñîõðàíåíèþ èõ â îðãàíèçìå õîçÿèíà. Îòìåíèòü äàííûé ìåõàíèçì èììóíîñóïðåññèè ìîæíî ïðè ââåäåíèè æèâîòíûì àíòèòåë ê ÈÔÍγ [58]. Âìåñòå ñ òåì, îòñóòñòâèå ýôôåêòèâíûõ ìåõàíèçìîâ ýëèìèíàöèè ñàëüìîíåëë ìû íàáëþäàëè è ïðè çàðàæåíèè S. typhimurium ñ ïëàçìèäîé pR50, õîòÿ â ýòîì ñëó÷àå âìåñòî óñèëåíèÿ ïðîäóêöèè ÈÔÍγ âûÿâëÿëàñü åå ïîäàâëåíèå. Íå èñêëþ÷åíî ó÷àñòèå â ïåðñèñòåíöèè èññëåäóåìûõ øòàììîâ ñàëüìîíåëë è òàêîãî öèòîêèíà, êàê ÔÍÎα [25]. Èíôèöèðîâàíèå ñàëüìîíåëëàìè âûçûâàåò èíäóêöèþ ÔÍÎα, àêòèâèðóþùèé ñàëüìîíåëëû ñ ïîñëåäóþùèì ðàçìíîæåíèåì èõ â îðãàíàõ [15, 31]. Òåì ñàìûì, íà äàííîé ìîäåëè ñàëüìîíåëëåçíîé èíôåêöèè ïîêàçàíà íåîäíîçíà÷íàÿ ðîëü ÈÔÍγ, ïðè ñàëüìîíåëëåçå: çíà÷èòåëüíîå óñèëåíèå åãî ñèíòåçà ëèìôîöèòàìè ìûøåé, òàêæå êàê è ñíèæåíèå åãî ñåêðåöèè, íå ñïîñîáñòâîâàëî ýëèìèíàöèè ñàëüìîíåëë èç îðãàíèçìà õîçÿèíà. Ýòî ìîæíî îáúÿñíèòü âîçìîæíîñòüþ ðàçâèòèÿ èììóíîñóïðåññèè, âñëåäñòâèå çíà÷èòåëüíîãî óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè ÈÔÍγ èëè íåäîñòàòî÷íîé àêòèâàöèè êëåòî÷íî-îïîñðåäîâàííûõ ìåõàíèç- ìîâ çàùèòû âñëåäñòâèå íèçêîé ïðîäóêöèè äàííîãî öèòîêèíà. Òàêèì îáðàçîì, ðàçâèòèå èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà âûçâàííîãî ñàëüìîíåëëàìè, ïðèâîäèò ê âûðàæåííûì èçìåíåíèÿì ïðîäóêöèè ïðî- è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ. Äëèòåëüíîå ïåðñèñòèðîâàíèå â îðãàíèçìå õîçÿèíà øòàììîâ ñàëüìîíåëë ñ âûñîêèì óðîâíåì ôàêòîðîâ èíàêòèâàöèè ýôôåêòîðîâ èììóíèòåòà ñîïðîâîæäàåòñÿ çíà÷èòåëüíûì èçìåíåíèåì öèòîêèíîâ, óñèëèâàþùèõ êëåòî÷íûå ìåõàíèçìû àíòèìèêðîáíîé çàùèòû, õàðàêòåðèçóþùèìñÿ èëè çíà÷èòåëüíûì óâåëè÷åíèåì èõ êîíöåíòðàöèè, èëè óãíåòåíèåì èõ ïðîäóêöèè, ÷òî ìîæåò ïðèâîäèòü ê íàðóøåíèþ ýëèìèíàöèè áàêòåðèé èç ìàêðîîðãàíèçìà. Èññëåäîâàíèå èììóíîðåãóëÿòîðíûõ ïðîöåññîâ ñ àíàëèçîì ïðîäóêöèè öèòîêèíîâ ðàçëè÷íîãî ïðîôèëÿ â äèíàìèêå ñàëüìîíåëëåçíîé èíôåêöèè ïîçâîëÿåò ðàñøèðèòü ïðåäñòàâëåíèå î ìåõàíèçìàõ âûæèâàíèÿ áàêòåðèé â îðãàíèçìå õîçÿèíà, ñîîòíîøåíèè ïðîöåññîâ àêòèâàöèè Ò-õåëïåðîâ 1 è 2 òèïîâ è òÿæåñòè âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà, ÷òî, â ñâîþ î÷åðåäü, ìîæåò ñïîñîáñòâîâàòü ðàçðàáîòêå ýôôåêòèâíûõ ìåòîäîâ óñèëåíèÿ àíòèáàêòåðèàëüíîé çàùèòû ìàêðîîðãàíèçìà. Ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû: 1. Àêòèâàöèÿ ðàçìíîæåíèÿ Salmonella typhimurium â îðãàíàõ çàðàæåííûõ æèâîòíûõ ïðè äåéñòâèè ÔÍÎ-α è îñòðîãî γ-îáëó÷åíèÿ / Þ.Ì. Ðîìàíîâà, Î.Í. Ùåãëîâèòîâà, Ð.Õ. Áîøíàêîâ è ñîàâò. //Èììóíîëîãèÿ. 2002. - Vol. 7. ¹2. P.129-134. 2. Áîíäàðåíêî Â.Ì. Ñåðèíîâûå ïðîòåàçû ãðàìîòðèöàòåëüíûõ áàêòåðèé: ñòðóêòóðà, ìåõàíèçìû ñåêðåöèé, áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü./ Â.Ì. Áîíäàðåíêî, À.Ð. Ìàâçþòîâ, Î.Â. Àãàïîâà // Æóðí. ìèêðîáèîë. 2002. - ¹6. Ñ. 80 85. 3. Áðóäàñòîâ Þ.À. Âûæèâàíèå áàêòåðèé ïðè âçàèìîäåéñòâèè ñ ýôôåêòîðíûìè ìåõàíèçìàìè çàùèòû õîçÿèíà/ Þ.À. Áðóäàñòîâ// Àâòîðåô. äèñ. ... äîêò. ìåä. íàóê. Îðåíáóðã, 2004. 43 ñ. 4. Áóõàðèí Î.Â. Ìåõàíèçìû âûæèâàíèÿ áàêòåðèé / Î.Â. Áóõàðèí, À.Ë. Ãèíöáóðã, Þ.Ì. Ðîìàíîâà, Ã.È. Ýëü-Ðåãèñòàí . Ì.: Ìåäèöèíà, 2005. 366 ñ. 5. Áóõàðèí Î.Â. Ïåðñèñòåíöèÿ ïàòîãåííûõ áàêòåðèé/Î Â. Áóõàðèí. Ì.: Ìåäèöèíà, 1999. 365 ñ. 6. Âëèÿíèå ïëàçìèäû pR50, êîíòðîëèðóþùåé ïðîòåàçíóþ àêòèâíîñòü áàêòåðèé, íà ýêñïåðèìåíòàëüíóþ ñàëüìîíåëëåçíóþ èíôåêöèþ/ È.Í. ×àéíèêîâà, À.Â. Âàëûøåâ, Í.Ì. Ëèâøèö è ñîàâò.// Æóðí. ìèêðîáèîë. 2006. - ¹1. Ñ. 6-9. 7. Äüÿ÷åíêî À.Ã. Îñîáåííîñòè èììóííîãî îòâåòà ïðè îñòðûõ êèøå÷íûõ èíôåêöèÿõ, âûçâàííûõ ïàòîãåííûìè ýíòåðîáàêòåðèÿìè / À.Ã. Äüÿ÷åíêî, Â.Â. Ëèïîâñêàÿ, Ï.À. Äüÿ÷åíêî // Æóðí. ìèêðîáèîë.2001. - ¹5. Ñ. 108 113. 8. Åðìîëàåâà Ñ.À., Ðîìàíîâà Þ.Ì., Òàðòàêîâñêèé È.Ñ. Âêëàä ñèñòåìíîé ðåãóëÿöèè ýêñïðåññèè ãåíîâ ïàòîãåííîñòè â âèðóëåíòíîñòü ôàêóëüòàòèâíûõ âíóòðèêëåòî÷íûõ ïàðàçèòîâ/ Ñ.À. Åðìîëàåâà// Âåñòíèê ÐÀÌÍ. 2005. - ¹1. Ñ. 44-48. 9. Èíôåêòîëîãè÷åñêèå àñïåêòû ìîäåëüíîé ñèñòåìû ýêñïåðèìåíòàëüíîé ñàëüìîíåëëåçíîé èíôåêöèè/ È.Í. ×àéíèêîâà, À.È. Ñìîëÿãèí, Í.Ì. Ëèâøèö è ñîàâò.// Âåñòíèê ÎÃÓ. 2005. ¹5. Ñ. 48 52. 10. Íîâûé ìåòîä îïðåäåëåíèÿ àíòèëàêòîôåððèíîâîé àêòèâíîñòè ìèêðîîðãàíèçìîâ/È.Â. Âàëûøåâà, À.Â. Âàëûøåâ, Î.Ë. Êàðòàøîâà è ñîàâò.// Æóðí. ìèêðîáèîë. 2003. - ¹4. Ñ. 64-67. 11. Ðîæíîâà Ñ.Ø. Ñàëüìîíåëëåçû: ïðîáëåìû è ðåøåíèÿ/ Ñ.Ø. Ðîæíîâà//Ýïèäåìèîëîãèÿ è èíôåêöèîííûå áîëåçíè. 1999. - ¹ 2. Ñ. 39-41. 12. Ðîìàíîâà Þ.Ì. Öèòîêèíû âîçìîæíûå àêòèâàòîðû ðîñòà ïàòîãåííûõ áàêòåðèé / Þ. Ì. Ðîìàíîâà, À. Ë. Ãèíöáóðã // Âåñòí. ÐÀÌÍ 2000. - ¹ 1. Ñ. 13 17. 13. Ñèìáèðöåâ À.Ñ. Öèòîêèíû: êëàññèôèêàöèÿ è áèîëîãè÷åñêèå ôóíêöèè // Öèòîêèíû è âîñïàëåíèå. 2004. - ¹4. Ñ. 38-41. 14. Ñèìáèðöåâ À.Ñ. Òîëë-áåëêè: ñïåöèôè÷åñêèå ðåöåïòîðû íåñïåöèôè÷åñêîãî èììóíèòåòà/ À.Ñ. Ñèìáèðöåâ// Èììóíîëîãèÿ. 2005. - ¹6. Ñ. 368-377. 15. Òîìîâà À. Ñ. Ðàçìíîæåíèå Salmonella tuphimurium è ïðîäóêöèÿ ÔÍÎ-α â îðãàíèçìå ìûøåé ïîñëå îñòðîãî γ-îáëó÷åíèÿ/ À. Ñ. Òîìîâà, Î. Í. Ùåãëîâèòîâà, Þ. Ì. Ðîìàíîâà, À. Ë. Ãèíöáóðã// Èììóíîëîãèÿ. 2004. - ¹ 2. Ñ. 93 94. " ВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006 ×àéíèêîâà È.Í. è äð. Öèòîêèíû â èíôåêöèîííîì ïðîöåññå, âûçâàííîì ñàëüìîíåëëàìè 16. Õàèòîâ Ð.Ì., Èãíàòüåâà Ã.À., Ñèäîðîâè÷ È.Ã. Èììóíîëîãèÿ: Ó÷åáíèê. 2-å èçä., - Ì.: Ìåäèöèíà, 2002. 536 ñ. 17. ßðèëèí À.À. Îñíîâû èììóíîëîãèè/ À.À. ßðèëèí //Ó÷åáíèê äëÿ âóçîâ. Ì.: Ìåäèöèíà, 1999. 608 ñ. 18. A distinct array of proinflammatory cytokines is expressed in human colon epithelial cells in response to bacterial invasion/ Jung H.C., Eckmann L., Yang S. et al. //J. Clin invest. 1995. Jan. Vol. 95. P. 55-65. 19. Besedovsky H., Del Rey. Immune-Neuro-Endocrine interactions: facts and hypotheses // Endocrin. Rev. - 1996. - Vol. 17. P. 64 102 20. Beutler B. Innate immunity: an overview // Mol. Immunol. - 2004. - Vol. 40. - P. 845 859. 21. Bogdan C. Reactive oxygen and reactive nitrogen intermediates in innate and specific immunity/ C. Bogdan, M. Rollinghoff, A. Diefenbach//Current Opinion in Immunology. 2000. Vo.12. P. 64-76. 22. Bost K.L, Clements J.D. In vivo induction of interleukin-12 mRNA expression after oral immunization with Salmonella Dublin or the B subunit of Escherichia coli heat-labile enterotoxin// Infect. Immun.1995. 63: 1076-1083. 23. Bost K.L. Intracellular Salmonella dublin induces substantial secretion of the 40-kilodalton subunit of interleukin-12 (IL-12) but minimal secretion of IL-12 as a 70-kilodalton protein in murine macrophages / K.L. Bost, J.D. Clements // Infect. Immun. 1997. Vol. 65. - ¹ 8. P.3186-3192. 24. Chong C., Bost K.L., Clements J.D. Differential production of IL-12 mRNA by murine macrophages in response to viable or killed Salmonella spp.// Infect. Immun. 1996. 64 P.1154-1160. 25. Conlan J.W. Critical roles of neutrophils in host defense against experimental systemic infections of mice by Listeria monocytogenes, Salmonella typhimurium, and Yersinia enterocolitica/ J.W. Conlan// Infect Immun. 1997. Vol. 65. - ¹2. P.630-635. 26. Control by H-2 genes of the Th1 response induced against a foreign antigen expressed by attenuated Salmonella typhimurium/ R. Lo-Man, P. Martineau, E. Deriaud et al.// Infect Immun. 1996. Nov. Vol.64. -¹11. P.4424-4432. 27. Cytokines IL 1 beta, Il 6, and TNF alpha enhance in vitro growth of bacteria/ G. Meduri, S. Kanangat, J. Stefan et al./ / Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - ¹3. P. 961 967. 28. Di Giovine F.S. Immunoregulatory cytokines. / F.S. Di Giovine, J.B. Mee, G.W. Duff // CRC Press London, 1996. P. 38-65. 29. Differential regulation of the activation of human eosinophils, macrophages, and neutrophils: effect of the allergic mediator release inhibitor CI-949/ C.D. Wright, L.J. Devall, D.O. Aker et al.// Agents. Actions. 1990. Aug. Vol.31. - ¹1-2. P. 11-15. 30. Dunne A., ONeill L.A. The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: signal transduction during inflammation and host defense/ A. Dunne, L.A. ONeill// Sci STKE. 2003. Vol. 25. - P.171 31. Effect of cytokines and endotoxin on the intracellular growth of bacteria/ S. Kanangat, G. Meduri, E.F. Tolley et al.// Infect. Immun. 1999. Vol. 67. - ¹6. P. 2834-2840. 32. Eisenberg S., Evans R., Arend W. et al. Primary structure and functional expression from complementary DNA of a human interleukin-1 receptor antagonist // Nature.- 1990. - Vol. 343. - P. 341 346. 33. Elhofy A. Limited interleukin-18 response in Salmonella-infected murine macrophages and in Salmonella-infected mice/ A. Elhofy, K. L. Bost // Infect Immun. 1999. Vol. 67. - ¹10. P. 5021 5026. 34. Escherichia coli ykfE ORFan gene encodes a potent inhibitor of C-type lysozyme/V. Monchois, C. Abergel, J. Sturgis et al./ / J.Biol.Chem. 2001. May. 25. Vol.276. ¹21. P.18437-18441. 35. Expression of the murine interleukin-4 gene in an attenuated aroA strain of Salmonella typhymorium: persistence and immune response in BALB/c mice and susceptibility to macrophage killing/ K. Denich, P. Borlin, P.D. O, Hanley et al. // Infect.Immun. 1993. Nov. Vol.61. - ¹11. P. 4818-4827. 36. Fuqua W.C. Quorum sensing in bacteria: the LuxR-LuxI family of cell density-responsive transcriptional regulators/ W.C. Fuqua, S.C. Winans, E.P. Greenberg // J. Bacteriol. - 1994. - Vol.176. - ¹2. - P. 269-275. 37. Genetic background of attenuated Salmonella typhimurium has profound influence on infection and cytokine patterns in human dendritic cells/ D. Dreher, M. Kok, L. Cochand et al.// J Leukos Biol. 2001. Vol. 69. - ¹4. P. 583 - 589. 38. Gordon V.M. Proteolytic activation of bacterial toxins. Role of bacterial and host cell proteases/ V.M. Gordon, S.H. Leppla // Infec. Immunol. 1994. ¹62 Ñ. 333 338. 39. Horvat R.C. Pseudomonas aeruginosa alkaline protease degrades human gamma interferon and inhibits its bioactivity / R.C. Horvat, M.J. Parmely // Infect. Immun. 1988. Vol. 56 P. 2995 2932. 40. IL-12 and IFN-γ in host defense against mycobacteria and salmonella in mice and men/ E. Jouanguy, R. Döffinger, S. Dupuis // Current Opinion in Immunology. 1999. N 11. P. 346 351. 41. Interleukin-10/ K.W. Moore, A. OGarra, R. de Waal Malefyt et al.// Annu. Rev. Immunol. 1993. Vol.11. P.165-190. 42. Kaufmann S.H. Immunity to intracellular bacteria/ S.H. Kaufmann// Annu Rev Immunol. 1993. - Vol 11. - P.129-63. 43. Kawahara Tsukasu, Kuwano Yuki, Shigetada T-K. Role of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 1 in oxidative burst response to Toll-like receptor 5 signaling in large intestinal epithelial cells// J. Immunol. 2004. Vol. 172. ¹5. P. 3051-3058. 44. Kincy-Cain T. Endogenous and exogenous interleukin-12 augment the protective immune response in mice orally challenged with Salmonella Dublin/ T. Kincy-Cain, J.D. Clements, K.L. Bost. // Infect. Immun. 1996. Vol.64. P.1444-1447. 45. Klapproth J.M. Products of enteropathogenic Escherichia inhibit lymphocyte activation and lymphokine production / J.M. Klapproth, M.S. Donnenberg, J. Abraham // Infect. Immun. 1995. Vol. 63 P. 2248 2254. 46. Matsui K. Immunosuppression induced by Salmonella infection is correlated with augmentation of interleukin-2 receptor alpha chain expression in murine splenic lymphocytes/ K. Matsui, T. Arai//FEMS Immunol Med Microbiol. 1995. Vol.10. - ¹3-4. P.227-234. 47. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C.A. Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 1997. 388 P.394-397. 48. Mekalanos J.J. Environmental signals controlling expression of virulence determinants in bacteria/J.J. Mekalanos// J.Bacteriol. 1992. Jan. Vol.174. - ¹1. P.1-7. ВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006 " Ìèêðîáèîëîãèÿ, èììóíîëîãèÿ, áèîòåõíîëîãèÿ 49. Moon Byoung-gon, Takaki Satoshi, Miyake Kensuke, Takatsu Kiyoshi. The role of IL-5 for mature B-1 cells in homeostatic proliferation, cell survival, and Ig production// J. Immunol. 2004. 172, ¹10. C. 6020-6029. 50. Morelli L. Traslocazione bacterica: I presupposti microbiologisi/ L. Morelli // Riv. ital. nutr. parenter. ed. enter. 2002. Vol. 20. - ¹4. P. 183 186. 51. Mosmann T.R., Coffman R.L. TH1 and TH2 cells: different patterns of cytokine secretion lead to different functional properaties// Ann. Rev. Immunol. 1989. Vol. 7. P. 145 173. 52. Nathan C.F. Identification of interferon-gamma as the lymphokine that activates human macrophage oxidative metabolism and antimicrobial activity/ C.F. Nathan, H.W. Murray, M.E. Wiebe, B.Y. Rubin// J Exp Med. 1983. Sep. Vol.158. -¹3. P.670-689. 53. Nauciel C. Role of gamma interferon and tumor necrosis factor alpha in resistance to Salmonella typhimurium infection/ C. Nauciel, F. Espinasse-Maes// Infect Immun. 1992. Feb. Vol.60. - ¹2 P. 450-454. 54. Pie S. Gamma interferon and interleukin-10 gene expression in innately susceptible and resistant mice during the early phase of Salmonella typhimurium infection/ S. Pie, P. Matsiota-Bernard, P. Truffa-Bachi, Nauciel C.// Infect. Immun. 1996. Vol. 64. N 3. P. 849 854. 55. Ramarathinam L. Salmonella typhimurium induces IFN-gamma production in murine splenocytes. Role of natural killer cells and macrophages/ L. Ramarathinam, D. W. Niesel, G. R. Klimpel // Immunol. 1993. Vol. 150. - ¹9. P. 3973 3981. 56. Remer Katharina A., Brcic Marija, Jungi Thomas W. Toll-like receptor-4 is involved in eliciting an LPS-induced oxidative burst in neutrophils// Immunol. Lett. [ÊÝ]. 2002. 85, ¹1. C. 75 80. 57. Role of epithelial interleukin-8 and neutrophil IL-8 receptor A in Escherihia coli induced transepithelial neutrophil migration/ G. Gobaly, A.E. Proudfoot et al.// Infect. Immune. - 1997. Vol. 65. P. 3451-3456. 58. Schwacha M. G. Interleukin-12 is critical for induction of nitric oxide-mediated immunosuppression following vaccination of mice with attenuated Salmonella typhimurium/ M. G. Schwacha, T. K. Eisenstein // Infect Immun. 1997. Vol. 65. - ¹12. P. 4897 4903. 59. Smeets R. et al. Effectiveness of the soluble form of the interleukin-1 receptor accessory protein as an inhiditor of interleukin1 in collagen-induced arthritis // Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48. - P. 2949-2958. 60. Smeltz R.B. Role of IFN-γ in Th1 differentiation: IFN-γ regulates IL-18Rα expression by preventing the negative effects of IL-4 and by inducing/maintaining IL-12 receptor β2 expression / R.B. Smeltz, J. Chen, R. Ehrhardt Shevach E.M. // J. Immunol. 2002. - Vol.168. - ¹ 12. - P.6165-6172. 61. Stathopoulos C. Secretion of virulence determinants by the general secretory pathway in gram-negative pathogens: an evolving story/C. Stathopoulos, D.R. Hendrixson, D.G. Thanassi// Microbes.Infect. 2000. Vol.2. P.1016-1072. 62. Structural and functional analyses of bacterial lipopolysaccharides/ M.D. Caroff, J.M. Caribian, Cavaillon et al.// Microb. Infect.2002.-¹4.P. 915-920. 63. The interferons. Mechanisms of action and clinical applications/ S. Baron, S.K. Tyring, W.R. Fleischmann et al. // JAMA. 1991.Vol.266.-¹10.P.1375-1383. 64. Tripp C.S. Interleukin 12 and tumor necrosis factor-α are costimulators of interferon-γ production by natural killer cells in severe combined immunodeficiency mice with listeriosis and interleukin 10 is a physiologic antagonist/ C.S. Tripp, S.F. Wolf, E.R. Unanue // Proc. Natl. Acad. Sci USA 1993. Vol.90. P.3725-3792. 65. Tumor necrosis factor alpha binding to bacteria: evidence for a high-affinity receptor and alteration of bacterial virulence properties/ G. Luo, D.W. Niesel, R.A. Shaban et al. // Infect. Immun. 1993. Vol. 61 P. 830 835. " ВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006
