Эффективность ганцикловира 0,15% (Вирган) в сравнении с известными антиметаболитами, используемых в лечении герпетических кератитов А.Ю.Чекина, Л.Н.Марченко, Т.А.Бирич, А.А.Далидович, Е.К.Макаревич, В.И.Лебедько, Л.В.Дулуб, Л.Н. Солодухо, С.В.Чекин БГМУ, 3 ГКБ, клиника «Новое зрение», Минск Герпес (от греч. Herpes – ползучий) – одна из наиболее распространенных инфекций человека. На сегодняшний день открыто более 80 представителей семейства вирусов герпеса (Herpesviridae), из которых 8 типов патогенны для человека. Вирус герпеса убиквитарен, т.е. повсеместно распространен, и является к тому же политропным агентом, поражая различные ткани и органы. Установлено, что вирусом простого герпеса (ВПГ) инфицировано 65-90% населения планеты. Герпетические кератиты (ГК) составляют среди взрослых 20-57%, среди детей – 70-80% от числа всех воспалительных заболеваний роговицы. Герпетические кератиты склонны к рецидивам (50-80%). Частота рецидивов ГК на протяжении 2 лет после первой атаки инфекции составляет от 25 до 33%, после второй – от 43 до 50%. Рецидивы - характерная особенность офтальмогерпеса, а эффективное их предупреждение - одна из основных задач современной противовирусной терапии (1,2). Современный арсенал противогерпетических средств весьма разнообразен. Анализ литературы показывает, что к наиболее эффективным относятся препараты, интерфероны и обладающие индукторы этиотропным интерферона) и (химиопрепараты, иммуномодулирующим действием. В последнее время достигнуты значительные успехи в лечении герпетических кератитов. Однако, несмотря на наличие достаточного списка антигерпетиков, герпес, подобно ОРВИ, остается до сих пор плохо контролируемой инфекцией. Сохраняются проблемы, связанные с кератотоксичностью некоторых противовирусных препаратов, приводящей к повреждению эпителия роговицы и к плохой переносимости назначенного лечения (2,3). Несмотря на большой выбор синтетических аналогов природных нуклеозидов продолжается поиск новых противовирусных средств, так как применение Ацикловира не исключает формирования резистентных к препарату штаммов ВПГ, не вызывает полной стерилизации тканей глаза от вируса и не гарантирует, в итоге, от последующих рецидивов заболевания. В связи с этим разработка новых эффективных лекарственных средств для терапии офтальмогерпеса крайне необходима и актуальна. Цель исследования – изучение терапевтической эффективности новой лекарственной формы ганцикловира 0,15% (Вирган) и сравнение ее с известными антиметаболитами, применяемыми при лечении больных, страдающих поверхностными и глубокими формами герпетического кератита, как первичными, так и рецидивирующими. Предлагаемый компанией «Santen» препарат ВИРГАН - является противовирусным средством, содержащим действующее вещество ганцикловир в концентрации 0.15%. ВИРГАН - лѐгкий водный глазной гель, упакованный в металлопластиковую мягкую тубу с наконечником капельницей, что облегчает дозированное закапывание. Данный гель создан на основе карбомера, обеспечивающего длительное время контакта препарата с поверхностью глаза, по сравнению с раствором. Обнаружено, что ганцикловир в 20 раз более активен, чем ацикловир против большинства альфа-герпесвирусов и цитомегаловируса. Кроме того, ганцикловир эффективен в отношении аденовирусов, но в концентрациях выше, чем обычные концентрации, необходимые для подавления герпесвирусов. Что требует более частых инстилляций виргана (6-8 раз в день) при терапии аденовирусной инфекции глаза. Препарат предназначен для лечения поверхностного герпетического кератита и аденовирусного кератоконъюнктивита в качестве монотерапии. Также его можно применять в составе комплексной терапии глубокой формы герпетического кератита и кератоувеита. В Европе были проведены международные мультицентровые клинические исследования A, B, C, D (три исследования Фазы II и одно исследование фазы III). Дана сравнительная оценка применения 0,15% глазного геля ганцикловира и 3% глазной мази ацикловира у пациентов с поверхностными герпетическими кератитами в дозировке 1 инстилляция/аппликация 5 раз в день. Результаты исследований показали, что ганцикловир был более эффективен, чем ацикловир (диаграмма 1), приводил к более быстрой эпителизации герпетических язв роговицы (диаграмма 2) и имел лучшую переносимость пациентами, реже вызывая побочные эффекты по сравнению с ацикловиром (диаграмма 3) (5). ДИАГРАММА 2. Терапевтическая эффективность ДИАГРАММА 1. Заживление роговицы ДИАГРАММА 3. Безопасность. Побочные эффекты. Кроме того, Tabbara et al. были проведены исследования по изучению эффективности 0,15% ганцикловира по сравнению с эффективностью инстилляций искусственных слѐз без консерванта (контроль) у 18 с аденовирусными кератоконъюнктивитами (по 9 пациентов в каждой группе). В исследовании 9 пациентов получали ганцикловир 0,15% в форме глазного геля (опытная группа) и 9 - инстилляции искусственных слѐз без консерванта (контрольная группа). Результаты исследований показали, что в группе, получавшей ганцикловир, время выздоровления в среднем составило 7,7 дней (варьировало от 7 до 12 дней) по сравнению с 18,5 днями (варьировало от 7 до 30 дней) в контрольной группе (p < 0,05). В двух случаях (22,2%) в опытной группе и в 7 случаях (77,8%) в контрольной группе развивались субэпителиальные помутнения роговицы (p < 0,05). Согласно авторам данного исследования глазной гель 0,15% ганцикловира является безопасным и эффективным средством для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита. Раннее начало лечения снижает дискомфорт в глазах пациентов и предотвращает или уменьшает выраженность субэпителиальных помутнений роговицы (4). Вирган уже нашел широкое применение в Европе, США, странах Азии и Африки. Почему ведущие офтальмологи Мира выбирают его для лечения вирусных заболеваний глаз? 1. Вирган - единственная лекарственная форма ганцикловира для местного применения в офтальмологии. 2. Обладает высокой противовирусной активностью: в 20 раз большей, чем у ацикловира (концентрация действующего вещества в глазном геле Вирган – ганцикловир 1,5 мг/г в 20 раз ниже, чем в глазной мази ацикловир – 30 мг/г). 3.Доказана высокая клиническая эффективность (более чем у 90% пациентов заживление роговицы происходит в течение 7 дней). 3. Широкий спектр противовирусного действия: ТАБЛИЦА 4. Единственный офтальмологический противовирусный препарат, эффективный при лечении аденовирусной инфекции (доказано исследованиями in vitro). 5. Минимальная токсичность для клеток эпителия (селективное действие только на пораженные вирусом клетки). 6. Безопасен – обладает низкой системной абсорбцией (концентрация ганцикловира в плазме крови 11,5±3,7 нг/мл). 7. Хорошая местная переносимость - крайне редки затуманивание зрения, жжение, покалывание после инстилляции, развитие поверхностного точечного кератита и другие проблемы, характерные для препаратов на мазевой основе. 8. Удобен и прост в применении – гель в тубе с наконечником-капельницей, что облегчает дозированное закапывание. Дозировка и способ применения Виргана: по 1 капле геля 5 раз в день в нижний конъюнктивальный свод поражѐнного глаза до достижения реэпителизации роговицы, затем по 1 капле 3 раза в день в течение 7 дней, обычно лечение не превышает 21 день В заключение хотелось бы добавить, что Вирган является высокоэффективным и безопасным противовирусным средством, снижает риск возникновения рецидива и тем самым минимизирует последствия герпетической инфекции. Сотрудникам кафедры глазных болезней Белорусского государственного медицинского университета, в течение многих лет занимающихся вопросами диагностики и лечения герпесвирусных заболеваний глаз небезынтересно было оценить терапевтическую эффективность и переносимость этого нового высокоактивного противовирусного препарата. Глазная лекарственная формы ганцикловира в виде геля, выпускаемого под названием «Вирган», впервые зарегистрирована в республике Беларусь в 2010 году. Глазной гель «Вирган» 0,15% использовали при лечении 30 пациентов с герпетическим кератитом. Из них первичная форма заболевания имела место у 16 человек (четверо из них – дети в возрасте от 3 до 12 лет). 14 пациентов страдали рецидивирующими формами герпетического кератита и ранее лечились синтетическими аналогами природных нуклеозидов, выпускаемых под различными фирменными названиями: «Ацикловир», «Зовиракс», «Виролекс», «Нуклеавир». В группе с первичным герпетическим кератитом у 5-ти пациентов наблюдалась древовидная форма заболевания, у 7-ми – географический кератит, у 3-х – кератоувеит и 1-го – герпетическая язва роговицы. В группе с рецидивирущим герпетическим кератитом 5 пациентов имели древовидную форму заболевания, 4 – географическую, у 3х диагностирован герпетический кератоувеит и у 2-х - герпетическая язва роговицы. Глазной гель «Вирган» назначали 5 раз в день по 1 капле геля в нижний конъюнктивальный свод пораженного глаза по достижения эпителизации роговицы, затем по 1 капле 3 раза в день в течение 7 дней. При древовидной и географической формах герпетического кератита, как первичного, так и рецидивирующего, проводилась противовирусная монотерапия, только в виде глазной формы ганцикловира. Также назначались мидриатики короткого действия и редкие инстилляции антибиотиков, с целью профилактики бактериальной инфекции. При глубоких формах герпетического кератита (язвы роговицы, кератоувеит) «Вирган» назначался в составе комплексной терапии (интерферон и их индукторы, иммуномодуляторы, ингибиторы протеаз). Результаты лечения продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность глазного геля «Вирган» 0,15%, превосходящую глазную мазь Ацикловир 3% и его аналоги. При первичной древовидной и географической формах герпетического кератита эпителизация изъязвлений роговицы при использовании глазного геля «Вирган» наблюдалась через 5,9±0,35 дней, в то время как при лечении глазной мазью Ацикловир через 9,1±0,38 дней (р<0,05). При лечении глубоких форм герпетического кератита (язвы роговицы, кератоувеит) средняя продолжительность лечения составила 17,52±0,47 дней при использовании глазного геля «Вирган» и 21,7±0,64 дней (р<0,05) при лечении Ацикловиром. Из 30 пролеченных пациентов у 4 имел место рецидив заболевания через 1 и 5 месяцев после выздоровления. Один из них, пациент С. имел первичную древовидную форму герпетического кератита, у него наблюдалась очень быстрая эпителизация изъязвления роговицы, рассасывание древовидного инфильтрата и выздоровление. Этот иногородний больной страдал бронхиальной астмой, постоянно использовал стероидные препараты в виде спреев. После возвращения домой и выхода на работу - простудился. На фоне пневмонии у него возник тяжелый увеит. У второго пациента Т., успешно пролеченного «Вирганом» в составе комплексной терапии по поводу кератоувеита, рецидив протекал по инфекционно-аллергическому типу: на роговице правого глаза сформировалось множество пятнообразных стромальных периферических инфильтратов без изъязвления. Зрение снизилось до 0,7, наблюдался легкий роговичный синдром и ирритация. Рецидив заболевания спровоцировало обострение хронического гайморита и переутомление со стрессовой ситуацией на работе. Повторное амбулаторное лечение (гель вирган и флюкон в течение 1.5 месяцев в виде редких инстилляций 2 раза в день, а также пункция гайморовой пазухи с промыванием ее антибиотиками и антибиотики per os) закончилось выздоровлением с восстановлением остроты зрения до 1.0. Третий пациент Ш. с диагнозом герпетический кератоувеит, центральная эрозия роговицы был госпитализирован с выраженным роговичным синдромом и резким снижением зрения. Комплексная терапия, с использованием геля Вирган в течение 12 дней, способствовала рассасыванию инфильтрата и преципитатов. Однако эпителизация эрозии роговицы наблюдалась только после применения мягкой контактной линзы плановой замены. Данную ситуацию мы объясняем предшествующим амбулаторным лечением с использованием антибиотиков и глюкокортикоидов в течение 2 недель. Четвертый пациент М. лечился амбулаторно по поводу стромального кератита (комплексная терапия с использованием ганцикловира, антибиотиков, НПВП) в течение 3 недель. Затем были назначены кератопластические средства. Однако состояние ухудшилось и больной был направлен на консультацию. Результаты обследования подтвердили герпетический кератоувеит с изъязвлением. Проводилось повторное амбулаторное комплексное лечение с использование геля «Вирган» и глюкокортикоидов в течение 1 месяца. Рецидив заболевания у данного пациента мы объясняем отсутствием использования стероидных препаратов и циклоплегических средств совместно с противовирусной терапией. Все пациенты (30 человек, в том числе четверо детей) отмечали отличную переносимость глазного геля «Вирган», даже в случае сопутствующего синдрома «сухого» глаза у взрослых пациентов. Заключение: 1. Глазная форма ганцикловира 0,15% (Вирган) эффективнее при лечении пациентов, страдающих поверхностными и глубокими формами герпетического кератита, в сравнении с ацикловиром и его аналогами, способствует более быстрой эпителизации изъязвлений роговицы и выздоровлению (5,9±0,35 и 9,1±0,38 дней; 17,52±0,47 и 21,7±0,64 дней соответственно) (р<0,05) и характеризуется хорошей переносимостью. 2. При глубоких и рецидивирующих формах герпетического кератита ганцикловир 0,15% гель (Вирган) следует сочетать с интерферонами, адекватной симптоматической и иммунной терапией. Литература 1. Ершов Ф.И., Оспельникова Т.П. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств // Инфекции и антимикробная терапия.- 2001.-Т.3.-№4.-С.1-9. 2. Каспаров А.А. Современные аспекты лечения офтальмогерпеса // Вестн. Рос. АМН. – 2003.-№2.-С.44-49. 3. Balfour H. Resistance of herpes simplex to acyclovir // Ann. Intern.Med. – 1983.-№3.-Р.404-406. 4. Transphyto. Etude clinique comparative randomisee en simple insu de l’effet de l’instillation de ganciclovir gel ophtalmique dans le traitement de l’herpes corneen superficial. Clermont-Ferrand. France : Rapport clinique №47, GV 550/09.90;1993. Dossier d’AMM. 5. Tabbara K.F. et.al. Ganciclovir effects in adenoviral keratoconjunctivitis // Poster B253 - ARVO, 2001. Резюме Цель работы: изучить терапевтическую эффективность новой лекарственной формы ганцикловира 0,15% (Вирган) и сравнить ее с известными антиметаболитами, применяемыми при лечении больных, страдающих поверхностными и глубокими формами герпетического кератита. Материалы и методы исследования: оценены результаты лечения, 30 пациентов, страдающих первичной (16 чел., четверо из них дети в возрасте от 3 до 12 лет) и рецидивирующей (14 чел.) формами герпетического кератита, с использованием глазного геля «Вирган» (0,15% ганцикловир). С древовидной формой герпетического кератита пролечено 10 человек, географической – 11, кератоувеитом – 6, герпетической язвой роговицы -3. Отмечена высокая эффективность виргана в сравнении с ацикловиром и его аналогами. Препарат способствовал быстрой эпителизации изъязвлений роговицы и выздоровлению (5,9±0,35 и 9,1±0,38 дней; 17,52±0,47 и 21,7±0,64 дней соответственно) (р<0,05) и характеризовался хорошей переносимостью. При поверхностных формах герпетического кератита вирган рекомендован в качестве монотерапии, при глубоких и рецидивирующих – в комплексе с интерферонами, иммуномодуляторами и симптоматической терапией. Ключевые слова: герпетический кератит, ганцикловир, вирган, ацикловир, лечение, эффективность.