Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003, приложение № 1 48 ÏÎÒÅÍÖÈÐÎÂÀÍÍÛÅ ÀÍÒÈÒÅËÀ Ê ÌÎÐÔÈÍÓ: ÂËÈßÍÈÅ ÍÀ ÑÈÑÒÅÌÓ ÁÈÎÃÅÍÍÛÕ ÌÎÍÎÀÌÈÍÎÂ È ÈÍÒÅÍÑÈÂÍÎÑÒÜ ÏÎË Ó ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÈ ÌÎÐÔÈÍÈÇÈÐÎÂÀÍÍÛÕ ÊÐÛÑ À.Ì.Òèòêîâà, Ñ.Ì.Õàðèòîíîâà, È.Ð.Ïàí, Î.È.Ýïøòåéí* Èíñòèòóò íåâðîëîãèè, ïñèõèàòðèè è íàðêîëîãèè ÀÌÍ Óêðàèíû, Õàðüêîâ; *Íàó÷íî-ïðîèçâîäñòâåííàÿ ôèðìà “Ìàòåðèà Ìåäèêà Õîëäèíã”, Ìîñêâà Íà ìîäåëè õðîíè÷åñêîé ìîðôèííîé èíòîêñèêàöèè èçó÷àëè ýôôåêòèâíîñòü ïîòåíöèðîâàííûõ àíòèòåë ê ìîðôèíó. Âûÿâëåíî èõ ñòèìóëèðóþùåå âîçäåéñòâèå íà îáìåí êàòåõîëàìèíîâ â ãèïîòàëàìóñå (ïðåäóïðåæäàþùåå àêòèâàöèþ êàòåõîëàìèí- è ãèñòàìèíåðãè÷åñêèõ ïåðèôåðè÷åñêèõ ðåàêöèé) è íîðìàëèçóþùåå — íà ïðîöåññû ÏÎË. Êëþ÷åâûå ñëîâà: ïîòåíöèðîâàííûå àíòèòåëà ê ìîðôèíó, ìîðôèí, áèîãåííûå ìîíîàìèíû, ïåðåêèñíîå îêèñëåíèå ëèïèäîâ Öåëüþ ðàáîòû ÿâëÿëîñü èçó÷åíèå âëèÿíèÿ ïîòåíöèðîâàííûõ àíòèòåë ê ìîðôèíó (ÏÀÒ-Ì) íà èçìåíåíèÿ â ñèñòåìå áèîãåííûõ ìîíîàìèíîâ è ÏÎË, âûçâàííûå ïðåäâàðèòåëüíûì âîçäåéñòâèåì ìîðôèíà. ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Ñîñòîÿíèå ìîðôèííîé çàâèñèìîñòè ó êðûñ ìîäåëèðîâàëè ïóòåì âíóòðèáðþøèííîãî ââåäåíèÿ ðàñòâîðà ìîðôèíà â íàðàñòàþùèõ äîçàõ îò 1 äî 10 ìã/êã â òå÷åíèå 8 äíåé. Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ âîçäåéñòâèÿ íàðêîòèêà êðûñàì ââîäèëè ÏÀÒ-Ì per os ïî 0.1 ìë â êîíöåíòðàöèè 10—60 ìàññîâûõ äîëåé 2 ðàçà â ñóòêè â òå÷åíèå 7 äíåé. Íà ñëåäóþùèé äåíü ïîñëå ïîñëåäíåãî âîçäåéñòâèÿ êðûñ äåêàïèòèðîâàëè.  ñòðóêòóðàõ ãîëîâíîãî ìîçãà (ôðîíòàëüíàÿ êîðà, ãèïîòàëàìóñ, ãèïïîêàìï, ìèíäàëåâèäíûé êîìïëåêñ) è öåëüíîé êðîâè îïðåäåëÿëè ñîäåðæàíèå êàòåõîëàìèíîâ, ñåðîòîíèíà è àìèíîêèñëîò-ïðåäøåñòâåííèêîâ [1], à â ïëàçìå êðîâè — êîíöåíòðàöèþ ÌÄÀ [2], äèåíîâûõ êîíúþãàòîâ [3], à òàêæå àêòèâíîñòü àöåòèëõîëèíýñòåðàçû (ÀÕÝ) [4]. Còàòèñòè÷åñêóþ îáðàáîòêó äàííûõ ïðîâîäèëè ñ èñïîëüçîâàíèåì t êðèòåðèÿ Ñòüþäåíòà. ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Ïîñëå îòìåíû ìîðôèíà óðîâåíü áèîãåííûõ ìîíîàìèíîâ â ñòðóêòóðàõ ãîëîâíîãî ìîçãà êðûñ, èçìåíåííûé äëèòåëüíûì ïðèìåíåíèåì íàðêîòèêà, â îñíîâíîì âîññòàíàâëèâàëñÿ. Èñêëþ÷åíèå ñîñòàâèëè íåêîòîðîå ïîâûøåíèå ñîäåðæàíèÿ äîôàìèíà âî ôðîíòàëüíîé êîðå è íîðàäðåíàëèíà â ìèíäàëåâèäíîì êîìïëåêñå, à òàêæå äîñòîâåðíîå óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè òèðîçèíà, òðèïòîôàíà è ñåðîòîíèíà â ãèïïîêàìïå íà 153, 136 è 136% ñîîòâåòñòâåííî (òàáë. 1). Ïðèåì ÏÀÒ-Ì ïðèâîäèë ê íîðìàëèçàöèè óêàçàííûõ ïîêàçàòåëåé â ãèïïîêàìïå, íåîêîðòåêñå è ìèíäàëåâèäíîì êîìïëåêñå, îäíàêî ïðè ýòîì íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèå ñîäåðæàíèÿ òèðîçèíà è íîðàäðåíàëèíà â ãèïîòàëàìóñå îòíîñèòåëüíî óðîâíÿ ýòèõ âåùåñòâ ó ìîðôèíèçèðîâàííûõ æèâîòíûõ ïðè ñíèæåíèè ñîäåðæàíèÿ àäðåíàëèíà â ãèïîòàëàìóñå è ôðîíòàëüíîé êîðå è åãî ïîâûøåíèè â ìèíäàëåâèäíîì êîìïëåêñå (òàáë. 1). Êîíöåíòðàöèÿ òðèïòîôàíà è ñåðîòîíèíà âî ôðîíòàëüíîé îáëàñòè íåîêîðòåêñà óìåíüøàëàñü, ÷òî óêàçûâàåò íà àêòèâèçàöèþ ïîä âëèÿíèåì ÏÀÒ-Ì îáìåíà êàòåõîëàìèíîâ â ãèïîòàëàìóñå è íà âîçìîæíîå îñëàáëåíèå ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèõ ôóíêöèé â êîðêîâûõ ñòðóêòóðàõ ãîëîâíîãî ìîçãà êðûñ (òàáë. 1).  ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè æèâîòíûõ ÷åðåç 7 ñóò ïîñëå îòìåíû ìîðôèíà íàáëþäàëè âûðàæåííîå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè äîôàìèíà, òðèïòîôàíà, ñåðîòîíèíà, ãèñòàìèíà è àêòèâíîñòè ÀÕÝ íà 25-87% ïî ñðàâíåíèþ ñ èíòàêòíûìè æèâîòíûìè (òàáë. 2), ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò, â ÷àñòíîñòè, îá àêòèâàöèè âåãåòàòèâíîé 49 Òàáëèöà 1. Ñîäåðæàíèå áèîãåííûõ ìîíîàìèíîâ (íìîëü/ã) è àìèíîêèñëîò-ïðåäøåñòâåííèêîâ (ìêìîëü/ã) â ñòðóêòóðàõ ãîëîâíîãî ìîçãà (M±m, n=6-11) Ñòðóêòóðà ãîëîâíîãî ìîçãà Фронтальная кора Гипоталамус Миндалевидный комплекс Гиппокамп Èíòàêòíûå Ìîðôèí ÏÀÒ-Ì тирозин 7.1±0.6 8.40±0.65 6.50±0.68 дофамин 2.40±0.17 3.30±0.44** 1.90±0.33+ норадреналин 1.90±0.18 1.80±0.29 1.40±0.32 адреналин 0.54±0.07 0.67±0.09 0.24±0.05* + триптофан 13.0±1.4 15.3±0.8 9.8±1.3+ серотонин 3.00±0.34 4.00±0.42 2.20±0.48+ тирозин 19.5±2.3 15.6±1.8 24.0±3.1+ дофамин 4.70±0.58 3.60±0.53 3.30±0.58 норадреналин 3.90±0.41 3.5±0.5 5.20±0.67++ адреналин 1.10±0.12 1.20±0.18 0.70±0.11* + триптофан 19.8±1.9 21.0±1.2 19.8±3.8 серотонин 8.10±0.94 6.60±0.74 9.90±1.42++ тирозин 10.2±0.7 10.4±1.2 9.7±1.5 дофамин 3.90±0.28 3.80±0.47 3.70±0.37 норадреналин 1.40±0.18 2.00±0.27** 1.9±0.3 адреналин 0.49±0.05 0.46±0.06 0.66±0.04+ триптофан 18.3±2.1 17.1±0.3 12.5±2.2 серотонин 5.00±0.54 5.60±0.79 5.80±0.78 9.1±1.6 13.9±1.5* 15.2±1.5* дофамин тирозин 1.80±0.19 2.20±0.19 1.90±0.16 норадреналин 1.90±0.23 1.80±0.21 2.50±0.38 адреналин 0.35±0.05 0.47±0.06 0.36±0.06 триптофан 5.70±0.31 7.70±0.66* 6.30±0.84 серотонин 3.20±0.38 4.40±0.27* 3.60±0.56 Примечание. Здесь и в табл. 2: *p<0.05, **0.05<p<0.1 по сравнению с интактными; +p<0.05, морфином. ++ 0.05<p<0.1 по сравнению с Òàáëèöà 2. Ñîäåðæàíèå áèîãåííûõ ìîíîàìèíîâ (íìîëü/ë) è àìèíîêèñëîò-ïðåäøåñòâåííèêîâ (ìêìîëü/ ë), àêòèâíîñòü ÀÕÝ (íìîëü/ìã áåëêà â 1 ìèí) è êîíöåíòðàöèÿ ïðîäóêòîâ ÏÎË (ìêìîëü/ë) â êðîâè è ïëàçìå êðîâè êðûñ (M±m, n=6-11) Ìàòåðèàë Кровь Плазма крови Èíòàêòíûå Ìîðôèí ÏÀÒ-Ì тирозин 10.7±1.0 15.4±2.6 12.8±0.6 дофамин 80.7±6.5 110±11* 72.9±3.9+ норадреналин 69.3±5.7 64±10 70.1±8.5 адреналин 37.1±3.3 39.2±4.2 23.0±2.8+ триптофан 16.2±0.9 24.9±2.9* 21.4±1.9* серотонин 807±50 1507±168* 1673±186* гистамин 1685±91 2115±127* 1651±50+ АХЭ 2.50±0.22 3.70±0.25* 3.60±0.31* МДА 11.8±0.6 7.9±0.2* 11.2±1.6++ диеновые конъюгаты 50.9±9.9 68.0±9.1 52.7±2.9 íåðâíîé ñèñòåìû. ÏÀÒ-Ì âûçûâàë ñíèæåíèå äî êîíòðîëüíîãî óðîâíÿ ñîäåðæàíèÿ äîôàìèíà è ãèñòàìèíà, ñíèæåíèå óðîâíÿ àäðåíàëèíà, íî íå âëèÿë íà ñòåïåíü âûðàæåííîñòè ñåðîòîíèí- è õîëèíåðãè÷åñêèõ ïðîöåññîâ, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò îá îòíîñèòåëüíîé íîðìàëèçàöèè ïåðèôåðè÷åñêèõ êàòåõîëàìèí- è ãèñòàìèíåðãè÷åñêèõ ôóíêöèé ïðè îòñóòñòâèè âëèÿíèÿ íà ðåàëèçà- 50 Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003, приложение № 1 öèþ ýôôåêòîâ âåùåñòâ èíäîëîâîãî ðÿäà è àöåòèëõîëèíà. Îòìåíà ìîðôèíà ïðèâîäèëà ê ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè ÌÄÀ, òîãäà êàê íà ôîíå ÏÀÒ-Ì ñîäåðæàíèå ÌÄÀ ñòàáèëèçèðîâàëîñü íà óðîâíå, ñîîòâåòñòâóþùåì òàêîâîìó ó èíòàêòíûõ æèâîòíûõ (òàáë. 2). Òàêèì îáðàçîì, ïðèìåíåíèå ÏÀÒ-Ì ïîñëå ïðîäîëæèòåëüíîãî âîçäåéñòâèÿ ìîðôèíà ñòèìóëèðóåò îáìåí êàòåõîëàìèíîâ â ãèïîòàëàìóñå, íåñêîëüêî îñëàáëÿÿ âëèÿíèÿ ñåðîòîíèíà â êîðêîâûõ ñòðóêòóðàõ ãîëîâíîãî ìîçãà. Áîëåå âûðàæåííûé ýôôåêò ïðåïàðàòà íà ïåðèôåðèè îðãàíèçìà çàêëþ÷àåòñÿ â íîðìàëèçàöèè ïðîöåññîâ ÏÎË, ïðåäóïðåæäåíèè àêòèâàöèè êàòåõîëàìèí- è ãèñòàìèíåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé ïðè ñîõðàíåíèè ïîâûøåííîãî óðîâíÿ òðèïòîôàíà è ñåðîòîíèíà, äàþùèõ âûðàæåííûå ñåäàòèâíûé è àíêñèîëèòè÷åñêèé ýôôåêò. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ 1. Âîðîáüåâà Ò.Ì., Ãàðáóçîâà Ñ.Í., Ãåéêî Â.Â. è äð. // Àðõ. ïñèõèàòð. 1998. Ò. 16, ¹ 1. Ñ. 73-87. 2. Êîñóõèí À.Á., Àõìåòîâà Á.Ñ. // Ëàá. äåëî. 1987. ¹ 5. Ñ. 335-337. 3. Ôåäîðîâà Ò.Í., Êîðøóíîâà Ò.Ñ., Ëàðñêèé Ý.Ã. // Òàì æå. 1983. ¹ 3. Ñ. 25-27. 4. Ellman G.L., Courtny K.D., Andres V.J. // Biochem. Pharmacol. 1971. ¹ 7. P. 88-95. 5. Endo J., Ogura J. // Jpn. J. Pharmacol. 1975. Vol. 25. P. 610-612.