2 Обсуждение результатов - Кубанский государственный

На правах рукописи
Липунов Михаил Михайлович
3-АМИНОТИЕНО[2,3-b]ПИРИДИН-2-ИЛАРИЛ(АЛКИЛ)МЕТАНОНЫ В СИНТЕЗЕ АННЕЛИРОВАННЫХ АЗОЛОВ, АЗИНОВ, ОКСАЗИНОВ И РОДСТВЕННЫХ ИМ СОЕДИНЕНИЙ
Специальность 02.00.03 – органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Краснодар – 2006
2
Работа
выполнена
в
Кубанском
государственном
технологическом
университете
Научный руководитель:
доктор химических наук, старший научный
сотрудник Кайгородова Елена Алексеевна
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор
Косулина Татьяна Петровна
кандидат химических наук, доцент
Пушкарева Кира Степановна
Ведущая организация:
Саратовский государственный университет
им. Н.Г. Чернышевского
Защита состоится 21 ноября 2006 г. в 14 40 на заседании диссертационного совета Д 212.100.01 в Кубанском государственном технологическом университете по адресу: 350072, г. Краснодар, ул. Красная, 135,
ауд. 174
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского государственного технологического университета по адресу: 350072, г. Краснодар, ул. Московская, 2, корпус А.
Автореферат разослан
Ученый секретарь
диссертационного совета,
к.х.н., доцент
октября 2006 г.
Кожина Н.Д.
3
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Одним из интенсивно развивающихся
направлений в химии гетероциклических соединений является синтез веществ, содержащих в своем составе аннелированые гетероциклы. Наличие
в одной молекуле различных по природе гетероциклов приводит к появлению у аннелированных гетероциклических соединений различных видов
биологической активности и других ценных свойств. Так, пиридотиенотриазины проявляют антигистаминные, антианафилактические и противомикробные свойства. Пиридотиенопиримидины обладают антиаллергическим, а пиридотиенопиразолы – противомикробным действием.
3-Аминотиено[2,3-b]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны,
содержа-
щие в вицинальном положении электронодонорную аминогруппу и электроноакцепторную карбонильную группу, являются классическим примером прекурсора для аннелирования других гетероциклов по связи d, что
открывает путь для конструирования сложных гетероциклических систем:
аннелированных азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединений
и изучения их свойств.
В отличие от других 2-замещенных 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов
2-ацилпроизводные являются недостаточно изученными. Вместе с тем, их
синтез хорошо разработан, прост в исполнении и не требует специального
оборудования. Поэтому исследование химических трансформаций 3-ами-
4
нотиено[2,3-b]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов в конденсированные гетероциклические системы представляет собой актуальную задачу.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР НИИ ХГС
КубГТУ, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования РФ: «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза O-, N-, S-содержащих полифункциональных соединений,
перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по теме кафедры органической химии КубГТУ
04.39.1 «Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических
систем с целью создания физиологически активных веществ с направленным биологическим действием».
Целью настоящей работы является:
- систематическое исследование химических свойств 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов и продуктов их превращений;
- разработка методов синтеза анелированных с тиено[2,3-b]пиридинами азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединений;
- изучение физико-химических и спектральных характеристик синтезированных соединений;
- поиск биологически активных веществ.
Научная новизна:
- Оптимизирована методика ацилирования 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов хлорангидридами карбоновых кислот,
5
позволяющая получать продукты ацилирования с выходами до 95 % и на
основе последних разработаны эффективные и рациональные методы синтеза производных ранее не описанных рядов 2-замещенных тиено[2,3-b]пиридинов:
2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбоксамидо-,
2-бутилими-
но(арил)метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов и продуктов восстановления последних, а также пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидинов, содержащих в положении 4 ароматический заместитель.
- Впервые при взаимодействии 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-илфенилметанонов с гидразингидратом наряду с пиразоло[3',4':4,5]тиено[2,3-b]пиридинами зафиксировано образование тиено[2,3-b]пиридин-2,3диамина.
- Исследовано поведение 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов под действием минеральных кислот и
разработаны методы синтеза получены 4H-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d][1,3]оксазинов и 2-алкокси(фенил)метил-3-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов.
- Найден новый подход к синтезу дипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-b:3,2-d]пиридинов, основанный на взаимодействии карбоновых кислот
и 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов.
- Обнаружена новая реакция образования тиено[2,3-b]пиридин-2,3диамина
взаимодействием
2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбокс-
амидотиено[2,3-b]пиридинов с гидразингидратом. Исследована реакцион-
6
ная способность аминогрупп в положении 2 и 3 тиено[2,3-b]пиридин-2,3диаминов в реакциях с монокарбонильными и 1,3-дикарбонильными соединениями, ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот.
- Методом ЯМР 1Н установлено наличие кольчато-цепной таутомерии в ряду продуктов взаимодействия тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминов и
ароматических альдегидов.
Практическая ценность: Разработаны препаративные методы синтеза пиразолов, пиримидинов, оксазинов, аннелированных по связи d с тиено[2,3-b]пиридинами, и родственных им соединений, а также дипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-b:3,2-d]пиридинов. Методы просты по экспериментальному исполнению и могут быть легко масштабированы.
Синтезированные тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диамины могут быть
использованы в качестве исходных соединений для дальнейших превращений.
В процессе выполнения настоящей работы было синтезировано 94 не
описанных в литературе соединения. В ряду 2-гидрокси(арил(алкил))метил3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов обнаружены соединения являющиеся эффективными рострегуляторами.
По результатам выполненных исследований в рамках НТП «Научные исследования высшей школы в области химии и химической продуктов» Минобразования РФ разработаны лабораторные методики и оформлена научно-техническая документация на 2 новых химических реактива.
7
Апробация работы: Результаты диссертационной работы были
представлены на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора
А.Н. Коста (МГУ, Москва, Россия, 2005), на Международной конференции
«Advanced Science in Organic Chemistry» (Судак, Крым, Украина, 2006) и
XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики,
физики и химии (РУДН, Моска, 2005), на Всероссийской конференции
«Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (АГУ, Астрахань, 2006).
Публикации: По теме диссертации опубликованы 2 статьи и 3 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Объем и структура работы: Диссертационная работа изложена на
155 страницах машинописного текста, включая 32 таблицы, 15 рисунков, и
состоит из введения, аналитического обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 97
наименований и 4 приложений.
Основное содержание работы
1 Синтез и химические реакции 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов
3-Аминотиено[2,3-b]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны 1 являются
полифункциональными соединениями и использованы нами в качестве ба-
8
зовых для создания перспективных биологически активных веществ и полупродуктов для тонкого органического синтеза.
Соединения 1 получают алкилированием 2-тиоксо-1,2-дигидро-3пиридинкарбонитрилов 2а-в -галогенметилкетонами и последующей
циклизацией S-алкилпроизводных по Торпу-Циглеру в присутствии основания с выходами более 70 %.
R
1
N
2
R
3
+
N
H
2а-в
S
R
Br
1 моль
KOH
R
1
R1
2
N
R
O
S
N
3а-д
3
1 моль
KOH
R
2
O
4а-з
R
NH2
S
N
3
R
O
1а-з
1а-в, 2а,б, 4а-в R1 = Me; 1г-з, 2в, 4г-з R1 = СH2OMe;
1а,б,г-з, 2а,в, 4а,б,г-з R2 = H; 1в, 2б, 4в R2 = Cl;
1а,в,д, 3а, 4а,в,д R3 = Ph; 1б,ж, 3б, 4б,ж R3 = C6H3Br(3)OMe(4);
1г, 3в, 4г R3 = Me; 1е, 3г, 4е R3 = C6H4Br(4);
S
1з, 4з R3 =
NH2
N
CH3
O
CH3
; 3д R3 = CH2Br*
Соединения 1б,в,ж получены нами впервые.
Наличие сопряжения между амино- и карбонильной группами соединений 1 затрудняет их использование в органическом синтезе. Для активизации электрофильных свойств карбонильной группы этих веществ
проведено их ацилирование галогенангидридами карбоновых кислот и оптимизирована методика получения N-ацилпроизводных. Найдены оптимальные условия проведения реакции: растворитель – 1,4-диоксан, соот-
*
в случае использования 1,3-дибромацетона 3д требуется двукратное количество пиридинтиона 2в
9
ношение субстрата и реагента – 1:1,05 соответственно, без применения основания для связывания HCl. При этом выходы соединений 5а-т достигают
95 %, что выше для описанных в литературе соединений 5е,л приблизительно на 10-20 % [1-3,5].
Химические реакции соединений 5 рассмотрены в разделе 2.
4
R
R1
R
NH2
2
S
N
1а-ж,и
R
R
O
3
+
O
Cl
R
4
O
O
R1
HN
O
3
R
N
S
O
2
6а-ж
5а-т
5а-г R1 =Me; 5д-т R1 =CH2OMe; 5a-в,д-т R2 =H; 5г R2 = Cl; 5а-г,е-п R3 = Ph;
5д R3 = Me; 5р R3 = C6H4Br(4); 5с R3 = C6H3Br(3)OMe(4);
S
CH3
N
5т R3 =
; 5а,г-е,р-т, 6а R4 = Ph; 5б,ж, 6б R4 = C6H4NO2(4);
5в,к, 6в R4 = C6H4OMe(2); 5з, 6г R4 = C6H4NO2(2);
5и, 6д R4 = C6H4OMe(4); 5л, 6е R4 = Fu; 5м, 6ж R4 = n-Bu;
5н, 6з R4 = i-Bu; 5о, 6и R4 = CH2Cl; 5п, 6к R4 = OPh
O
NH2
CH3
Соединения 1а,д реагируют с гидразингидратом в ДМСО, образуя
3-арил-1Н-пиразоло[3',4':4,5]тиено[2,3-b]пиридины 7а,б. Впервые показано,
что побочными продуктами реакции являются тиено[2,3-b]пиридин-2,3диамины 8а,б.
1
R
R
2
NH2
S
N
H
N N
1
R3
NH2NH2 .H2O
O
ДМСО
1а,д
Выходы:
R
R
1
NH2
+
N
S
7a,б
7а - 42 %
7б - 52 %
7а, 8а R1 = CH2OMe; 7б, 8б R1 = Me
N
S
NH2
8a,б
8а - 14 %
8б - 1 %
10
Синтез соединений 7а,б проходит в две стадии: 1) образование гидразона; 2) внутримолекулярная гетероциклизация за счет реакции SN у
атома 3-C тиофенового цикла.
Методом ТСХ показано, что в случае длительного кипячения соединений 1а,г-е в избытке гидразингидрата в присутствии щелочи, диамины 8а,б в реакционной смеси не образуются. При использовании в качестве исходных 1а,д,е реакционная масса представляет собой смесь соединений 7а-в и бис[2-имино(арил(метил))метил-3-аминотиено[2,3-b]пиридинов]
8а-в, которые разделяют фракционированием (выходы 30-34 и 27-33 % соответственно). В случае аминокетона 1г вместо соответствующего пиразоло[3',4':4,5]тиено[2,3-b]пиридина получен 2-(1-гидразоноэтил)-6-метил-4метоксиметилтиено[2,3-b]пиридин-3-иламин 10, а также соединение 9г.
1
R
1
R
R
2
N
NH2
S
R
O
3
.
R
1
H
N N
NH2NH2 H2O
KOH
N
1а,г-е
S
R
2
S
N
+
NH2
NH2NH2 H2O
KOH
N
2
N
N
9а-в
O
O
R
S
N
R2
7а-в
.
NH2
N NH2
1
R
NH2
+
N
S
H2N
S
N
N
10
9г
S
N
H2N
O
1
1
7а, 9а R = Me; 7б,в, 9б,в R = CH2OMe;
7а,б, 9а,б R = Ph; 7в, 9в R2 = C6H4Br(4)
Отмечено, что особенностью спектров ЯМР 1Н соединений 7а-в является двойной набор сигналов, соответствующий двум изомерным формам
11
1H- и 2Н-пиразоло[3',4':4,5]тиено[2,3-b]пиридинов. Соотношение изомеров
составляет приблизительно 1:2 соответственно для 1Н и 2Н форм (растворитель ДМСО-d6, T = 295 – 298 ºК)
Установлено, что соединение 1г при взаимодействии с боргидридом натрия в этаноле образует дипиридо[3’,2’:4,5]тиено[3,2-b:3,2-d]пиридин 11а, но не аминоспирт 12.
CH3
O
N
S
N
O
NH2
NaBH4
N -MeCN
S
11a
O
N
1г
S
O
NH2
O NaBH4
CH3
S
N
OH
CH3
12
2 Химические свойства 2-ацил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов
Изучена реакция восстановления 2-ацил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов 5, а также взаимодействие их с N-нуклеофилами: аммиаком и аминами.
Так, восстановлением карбонильной группы соединений 5а-м,р,с
боргидридом натрия в этаноле до спиртовой получены представители не
описанного ранее ряда – 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов 13а-о с выходами 75-93 % [1,3,5]. Условия проведения реакции определяются характером заместителя R3 соединений 5. Так, в
случае ацетилпроизводного 5д требуется поддерживать температуру в
процессе реакции в пределах 5 – 10 ºС, а в случае бензоилпроизводных
5а-г,е-м,р,с соответственно 60 – 70 ºС.
12
4
4
R
1
2
R
NH
R
R
O
NaBH4
O
S
N
5а-м,р,с
R
3
EtOH
R
R1
HN
N
S
2
O
OH
R
3
13а-о
13а-г R1 = Me; 13д-о R1 = CH2OMe; 13а-в,д-о R2 = H; 13г R2 = Cl;
13a-г,е-м R3 = Ph; 13д R3 = Me; 13н R3 = C6H4Br(4);
13о R3 = C6H3Br(3)OMe(4); 13а,г-е,н,о R4 = Ph; 13б,ж R4 = C6H4NO2(4);
13в,к R4 = C6H4OMe(2); 13з R4 = C6H4NO2(2);
13и R4 = C6H4OMe(4); 13л R4 = n-Bu; 13м R4 = Fu
N-ацилпроизводные 5, у которых электрофильные свойства карбонильной группы более ярко выражены, чем у предшественников 1, реагируют с N-нуклеофилами: аммиаком и первичными алифатическими аминами. Так, взаимодействием соединений 5а,б,е,ж,л,с с бутиламином получены
2-бутилимино(арил)метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридины
14а-е. Бутиламин используют и как реагент, и как растворитель. Выход
продуктов 14а-е составляет 78 - 89 %.
3
R
R
1
2
R
R
NH
O
O
S
R
N
5а,б,е,ж,л,с
3
+
R1
HN
N
S
n-BuNH2
3
O
N Bu
2
R
14а-е
14а,б R1 = Me; 14в-е R1 = CH2OMe; 14а-д R2 = Ph; 14е R2 = C6H4Br(4);
14а,в,е R3 = Ph; 14б,г R3 = C6H4NO2(4); 14д R3 = Fu
В спектрах ЯМР 1Н соединений 14а-е наблюдается два набора сигналов соответствующих sin- и anti-изомерам в соотношении 42:58 для соединений 14а,в,д, 33:67 для веществ 14б,г и 23:77 для имина 14е. Сигналы
протонов стерически более напряженной sin-формы, смещены относительно сигналов однотипных протонов anti-формы в слабое поле.
13
По иному в аналогичных условиях идет реакция соединения 5е с
бензиламином. Из реакционной смеси выделен единственный продукт 6-метил-4-метоксиметил-3-фенилкарбоксамидотиено[2,3-b]пиридин 15а с выходом 73 %:
3
R
Ph
O
1
O
HN
2
S
NH
R
N
N
R
Ph
O
O
Ph
N
Ph
O
S
R
HN
H2N
+
3
S
N
15a
5е
14ж
O
Осуществить взаимодействие соединений 5 с трет-бутиламином
не удалось из-за стерических затруднений. С ароматическими аминами реакция веществ 5 также не идет, вероятно, вследствие их низкой нуклеофильности.
Экзоциклическая связь С = N в соединениях 14а-г,е восстановливается действием NaBH4 в этаноле. Полученные 2-бутиламинопроизводные
16а-д охарактеризованы в виде гидрохлоридов 17а-д (выход более 80 %).
Последние синтезированы при пропускании сухого HCl через изопропанольные растворы соединений 16. Вещества 14а-е и 17а-д являются первыми представителями нового ряда производных тиено[2,3-b]пиридинов.
R
R1
N
HN
S
14а-г,е
3
R
O
N Bu
2
R
R1
NaBH4
HN
EtOH
N
S
16а-д
3
R
O
H
N Bu
2
R
R1
HN
N
S
HCl
i-PrOH
3
O H + Cl
N Bu
H
R
2
17а-д
16a,в, 17а,в R1 =Me; 16б,г,д, 17б,г,д R1 = CH2OMe; 16а-г, 17а-г R2 = Ph;
16д,17д R2 =C6H4Br(4); 16а,в,д, 17а,в,д R3 =Ph; 16б,г, 17б,г R3 =C6H4NO2(4)
14
Реакцией соединений 5а,б,е,ж,и,л,р с аммиаком впервые синтезированы пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидины 18а-ж, содержащие в положении 4 ароматический радикал с выходами более 50 % [2].
4
2
R
1
2
R
R
R
1
O
HN
O
S
R
N
5а,б,е,ж,и,л,р
R
NH4Cl/KOH
3
HN
N
NH
ДМФА
S
N
19а-ж
1
O
R
R1
3
R
S
N
2
N
R
3
18а-ж
1
18а,б, 19а,б R = Me; 18в-ж, 19в-ж R = CH2OMe; 18а,в,ж, 19а,в,ж R2 = Ph;
18б,г, 19б,г R2 = С6Н4NO2(4); 18д, 19д R2 = С6Н4OMe(4); 18е, 19е R2 = Fu;
18а-е, 19а-е R3 = Ph; 18ж, 19ж R3 = С6Н4Br(4)
Очевидно, реакция протекает через стадию образования 2-имино(арил)метил-3-арилкарбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов 19а-ж.
3 Реакции 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов
2-Гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридины использованы для синтеза пентациклических дипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-b:3,2-d]пиридинов,
трициклических
дин[2,3-b]диаминов
2-алкокси(фенил)метил-3-арилкарбоксамидотиено-
и
оксазинов,
тиено[2,3-b]пири-
[2,3-b]пиридинов.
Нами предприняты попытки снятия бензоильной защиты 2-гидрокси(фенил)метил-3-фенилкарбоксамидотиено[2,3-b]пиридина 13е спиртовым раствором щелочи, а также этилатом натрия в этаноле. Однако, в ходе
реакции было выделено исходное вещество.
Полагая, что реакция соединений 13 с гидразингидратом может
15
протекать неоднозначно, нами найдены оптимальные условия её проведения и исследованы продукты.
Оказалось, что взаимодействие соединений 13а,е с гидразингидратом, взятым в качестве реагента и растворителя, приводит к тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминам 8а,б с выходами более 60 %. Также выделены побочные продукты - 2,3-дигидро-1H-пиразоло[3',4':4,5]тиено[2,3-b]пиридины 20а,б с выходами 5,6 и 2,4 % соответственно и 6-метил-4-метоксиметил-3-фенилкарбоксамидотиено[2,3-b]пиридин 15а с выходом 9%. Выделить соединение 15б в чистом виде не удалось.
1
13а,е
NH2NH2 . H2O
R
NH2
8а,б
H
N NH
R
NH2
S
N
1
+
N
S
Ph
20а,б
1
R
H
N
+
Ph
O
S
N
15а,б
15б, 20а R1 = Me; 20б R1 = CH2OMe
Соединения 8а,б представляют бесцветные кристаллические вещества с температурами плавления выше 160 ºС, хорошо хранящиеся в плотно закрытой посуде из темного стекла.
Предложены возможные пути образования продуктов 8а,б, 15а,б,
20а,б. Путь 1 – нуклеофильное замещение ОН-группы на гидразиногруппу,
приводящее к интермедиату А, с последующей реакцией внутримолекулярного нуклеофильного замещения бензамидной группы у 3-С атома с
образованием соединений 20а,б, либо разрывом N-N и С-С связей, сопровождающимся миграцией NH2-группы к атому 2-С и отщеплением фенил-
16
метанимина, что приводит к соединению структуры Б, последнее под действием гидразина дает диамины 8а,б.
H
N
1
R
S
N
1
Ph
R
O
NH2NH2
NH2
-PhCONHNH2
NH2
NH2
S
N
R1
-PhHC=NH
Путь 1
NH2NH2
Ph
1
R
N
O
N
S
13а,е
R
-PhCOH
Путь 2
NH2NH2
3
-NH2COPh
-H2O
NH
S
R
4
O
H
O
HN
2
R1
NH2
NH
H
N NH2
OH
H
N NH
1
R
Ph
А
O
15а,б
Путь 3
Б
Ph
S
N
8а,б
R
H
N
1
R
-NH2COPh
N
S
N
-H2O
S
Ph
В
Ph
20а,б
Путь 2 - нуклеофильное замещение бензамидной группы на гидразиногруппу с последующей внутримолекулярной дегидратацией, приводящей к
соединениям 20а,б. Путь 3 – миграция атома водорода к 2-С атому тиофенового цикла, разрыв С-С связи и элиминирование бензальдегида, приводящие
к веществам 15а,б.
Установлено, что под действием сухого HCl в хлороформе соединения 13а,е,ж,и,н подвергаются внутримолекулярной дегидратации с образованием полученных впервые 4H-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d][1,3]оксазинов 21а-д (выход 62-76 %) [1,3,5].
17
O
1
R
2
3
R
NH
R
4
R
S
N
R
1
R
3
N
O
1) HCl, CHCl3
2) NaHCO3
OH
R2
S
N
21а-д
13а,е,ж,и,н
21а R1 = Me; 21б-д R1 = CH2OMe; 21а-г R2 = Ph; 21д R2 = С6H4Br(4);
21а,б,д R3 = Ph; 21в R3 = С6Н4NO2(4); 21г R3 = С6Н4OMe(4)
Если в реакционной смеси помимо метанолов 13а,в,е и минеральной кислоты (H2SO4) содержатся алифатические спирты (этанол, изопропанол), то проходит межмолекулярная дегидратация соединений 13а,в,е и
алифатических
спиртов
и
образуются
2-алкокси(фенил)метил-3-
арилкарбоксамидотиено[2,3-b]пиридины 22а-г с выходами более 70 % [1].
O
O
1
R
R
NH
2
R
3
R
S
N
1
4
+
1) H2SO4
R'OH
R
HN
2
Ph
2) NaHCO3
N
OH
R
S
OR'
22а-г
13а,в,е
22а-в R1 = Me; 22г R1 = CH2OMe; 22а,в R2 = Ph; 22б R2 = С6Н4OMe(2);
22г R2 = С6Н4OMe(4); 22а,б,г R’ = Et; 22в R’ = CHMe2
Неоднозначно проходит взаимодействие соединений 13а,е,ж и карбоновых кислот. В результате нами выделены дипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-b:3,2-d]пиридины 11б,в с выходами 26-57 %, но не сложные эфиры 23.
4
2
R
R
1
R
HN
1
R
O
Ph
O
N
S
23
2
RCOOH ,  R
толуол
O
3
R
N
R
HN
1
R
O
S
OH
N
S
RCOOH , 
толуол
13а,е,ж
Ph
N
N
S
1
11б,в
R
11б R1 = CH2OMe; 11в R1 = Me
Взаимодействие
2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбоксамидо-
18
тиено[2,3-b]пиридинов 13 с карбоновыми кислотами является еще одним
способом получения соединений 11.
4 Химические превращения тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминов
Впервые проведены реакции тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминов
8а,б с электрофильными реагентами: ангидридами и хлорангидридами
карбоновых кислот, монокарбонильными и 1,3-дикарбонильными соединениями и установлено направление протекания реакций с указанными реагентами.
Показано, что характер радикала в положении 4 тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминов 8а,б определяет направление реакции 8 с уксусным
ангидридом. Так, ацетилирование соединения 8а с уксусным ангидридом
приводит к продукту N3-ацетилирования 24а. Соединение 8б, содержащее
в положении 4 метоксиметильный радикал, в аналогичных условиях образует N2,N3-диацетилпроизводное 25.
1
HN
N
S
24а
R
O
NH2
R1=CH3
N
O
NH2
S
8а,б
NH2
+
HN
O
O
O
R1=CH2OMe
N
S
25
O
N
H
O
Ацилирование соединений 8а,б хлорангидридами карбоновых кислот 26а,б в хлороформе при эквимолярном соотношении реагентов приводит к продуктам моноацилирования 24б,в. Во обоих случаях реакция ацилирования протекает по аминогруппе в положении 3.
19
1
R
1
NH2
S
N
NH2
R
O
+
Cl
Et3N
R
2
S
N
8а,б
H
N
26а,б
R
2
O
NH2
24б,в
24б R1 = CH2OMe; 24в R1 = Me; 24б, 26а R2 = Et; 24в, 26б R2 = i-Bu
Взаимодействие диаминов 8а,б с ароматическими альдегидами 27а-д
приводит
к
паре
кольчато-цепных
изомеров
N3-(1-арилмети-
лиден)тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминов 28а-з – 2-арил-2,3-дигидро-1Hимидазо[4',5':4,5]тиено[2,3-b]пиридинов 29а-з [4].
2
1
R
NH2
S
N
8а,б
1
NH2
R
O
+
R
N
27а-д
N
S
28а-з
NH2
2
H
N
R
NH
2
R
H
1
R
N
S
29а-з
28а-г, 29а-г R1 = Me; 28д-з, 29д-з R1 = CH2OMe;
27а, 28а,д, 29а,д R2 = С6Н4OH(2); 27б, 28б, 29б R2 = С6Н4Me(4);
27в, 28в,е, 29в,е R2 = С6Н4NO2(4); 27г, 28г,ж, 29г,ж R2 = С6Н4OMe(4);
27д, 28з, 29з R2 = С6Н2Br2(3,5)OH(2)
Наличие кольчато-цепных таутомеров зафиксировали методом ЯМР 1Н
спектроскопии. В спектрах ЯМР 1Н продуктов 28а-ж - 29а-ж имеется два
набора сигналов соответствующих открытой и циклической формам.
Изучено влияние заместителя в ароматическом фрагменте и растворителя, используемого при записи спектров ЯМР 1Н, на смещение таутомерного равновесия пар 28а-з – 29а-з. Установлено, что донорные заместители способствуют смещению таутамерного равновесия в сторону азаметиновой формы 28, электоноакцепторные – наоборот – имидазольной 29.
20
В тоже время замена ДMСO-d6 на CDCl3 способствует увеличению массовой доли открытой формы 28.
Взаимодействием тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминов 8а,б с 1,3-дикарбонильными соединениями 30а-г в присутствии уксусной кислоты получены (Z)-3-(2-аминотиено[2,3-b]пиридин-3-иламино)-1-R2-2-бутен-1-оны
и
31а-е
3-(2-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-3-иламино)-5,5-
диметил-2-циклогексен-1-он 31ж [4].
Попытка замыкания диазепинового цикла под действием серной
кислоты, как катализатора приводит к осмолению реакционной среды.
R
R
N
1
2
O
..
H
N
S
2
R
O
NH2
1
R
O
NH2
30а-в
AcOH, EtOH
N
31а-е
S
8а,б
NH2
O
30г
H
N
O
AcOH, EtOH
N
S
NH2
O
31ж
31а-в R1 = Me; 31г-е R1 = CH2OMe; 31а, 31а,г R2 = Me;
31б, 31б,д R2 = OCH2Me; 31в, 31в,е R2 = Ph
На основании сопоставления спектров ЯМР 1Н соединения 31ж и соединений 31а-е установлено, что протон NH-группы в положении 3 в соединениях 31а-е образует водородную связь с кислородом карбонильной группы.
5 Возможные пути практического использования
Испытания на рострегулирующую активность некоторых синтезированных соединений проведены в проблемной научно-исследовательской
лаборатирии НИИ ХГС КубГТУ.
21
Из полученных результатов следует, что изученные препараты ряда
2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов
(соединения 13а,ж,и,л) в оптимальных активирующих рост концентрациях
(1·10-4-5·10-5 % раствор) улучшают посевные качества семян озимой пшеницы сорта Победа 50.
ВЫВОДЫ
1. Проведены систематические исследования по модификации ацильной
группы во втором положении 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов в гидроксиалкильную, азаметиновую, аминоалкильную и аминогруппу и аннелированию по связи d тиено[2,3-b]пиридина пиридинового, пиримидинового, оксазинового, пиразольного и имидазольного циклов.
2. Найдена и изучена новая реакция 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-Rкарбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов с гидразингидратом приводящая к
тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминам,
3-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразо-
ло[3',4':4,5]тиено[2,3-b]пиридинам и 3-фенилкарбоксамидотиено[2,3-b]пиридинам. Предложены вероятные маршруты образования продуктов
реакции.
3. Установлено, что аминогруппа в положении 3 тиено[2,3-b]пиридин2,3-диаминов является более реакционноспособной. В реакциях с хлорангидридами карбоновых кислот и с 1,3-дикарбонильными соединениями получены исключительно продукты взаимодействия по атому
азота в положении 3. При ацетилировании уксусным ангидридом об-
22
разуются продукт N3-ацетилирования и N2,N3-диацетилпроизводное в
зависимости от заместителя в пиридиновом кольце исходных тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминов.
4. Методом ЯМР 1Н спектроскопии показано, что продукты взаимодействия тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминов и ароматических альдегидов
существуют в растворах в виде кольчато-цепных таутомеров. Установлено, что донорные заместители в ароматическом фрагменте продукта смещают равновесия в сторону азаметиновой формы, акцепторные – имидазольной. Использование полярного растворителя способствует смещению равновесия в сторону имидазольной формы.
5. Впервые доказано образование тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминов при
взаимодействии 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-илфенилметанонов с
гидразингидратом наряду с пиразоло[3',4':4,5]тиено[2,3-b]пиридинами.
6. Оптимизирована
методика
синтеза
2-ацил-3-R-карбоксамидотие-
но[2,3-b]пиридинов. На основе реакций последних с аммиаком синтезированы пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидины, с бензиламином выделен 6-метил-4-метоксиметил-3-фенилкарбоксамидотиено[2,3-b]пиридин, с бутиламином получены 2-бутилимино(арил)метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридины, восстановление которых приводит к 2-бутиламино(фенил)метил-3-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинам.
7. Установлено, что при действии минеральных кислот на 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридины в от-
23
сутствии нуклеофилов образуются продукты внутримолекулярной дегидратации - 4H-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d][1,3]оксазины, а в присутствии нуклеофилов (алифатических спиртов) – продукты межмолекулярной
дегидратации
2-алкокси(фенил)метил-3-R-карбоксамидо-
тиено[2,3-b]пиридины.
8. Разработана
новая
[3,2-b:3,2-d]пиридинов
методика
реакцией
синтеза
дипиридо[3',2':4,5]тиено-
2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-
карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов и карбоновых кислот.
9. Среди синтезированных соединений найдены вещества улучшающие
посевные качества семян озимой пшеницы.
Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:
1. Липунов М.М. N1-[2-Гидроксиалкил(арил)метилтиено[2,3-b]пиридин3-ил]ариламиды в синтезе 4Н-пиридо[3’,2’:4,5][3,2-d][1,3]оксазинов и
2-алкокси(фенил)метил-3-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов / Липунов М.М., Костенко Е.С., Кайгородова Е.А., Фирганг С.И., Крапивин Г.Д. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. – 2005. – т.48,
вып. 12. – С. 81-84.
2. Липунов М.М. Синтез новых пиридо[3’,2’:4,5]тиено[3,2-d]пиридинов с
потенциальной биологической активностью / Липунов М.М., Бронникова Т.И., Кайгородова Е.А. // Сб. трудов Всероссийской конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии
в исследованиях молодых ученых», Астрахань, АГУ. – 2006. – С.
24
3. Липунов М.М. 2-Гидрокси(алкил,арил)метил-3-ациламинотиено[2,3-b]пиридины в синтезе конденсированных гетероциклических систем /
Липунов М.М., Кайгородова Е.А., Крапивин Г.Д. // Международная
конф. по химии гетероцикл. соединений: Тез. докл., Москва, МГУ. –
2005. – С. 225.
4. Липунов М.М. Реакции тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диамина / Липунов М.М., Бронникова Т.И., Кайгородова Е.А. // Тез. докл. Международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry»: Крым,
Судак. – 2006. – С. 163.
5. Липунов
М.М.
Синтез
4Н-пиридо[3’,2’:4,5]тиено[3,2-d][1,3]-
оксазинов / Липунов М.М., Бронникова Т.И., Кайгородова Е.А., Крапивин Г.Д. // Материалы XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики химии, Москва, РУДН. –
2005.  С.103.
Подписано в печать _____________ Зак. № _____ Тираж ____
Типография КубГТУ, 350058, Краснодар, Старокубанская, 88/4