Мохамед Абдель-Монейм Махмуд СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АННЕЛИРОВАННЫХ И СОПРЯЖЕННЫХ

На правах рукописи
Мохамед Абдель-Монейм Махмуд
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АННЕЛИРОВАННЫХ И СОПРЯЖЕННЫХ
АЗАГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ВИЦИНАЛЬНЫХ
БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ(КАРБАМОИЛ-, ЦИАНО-)ТИЕНИЛАМИНОВ
Специальность 02.00.03 – органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Краснодар – 2006
2
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет"
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Крапивин Геннадий Дмитриевич
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор
Посконин Владимир Владимирович
кандидат химических наук, доцент
Андреев Алексей Алексеевич
Ведущая организация:
Ставропольский государственный
университет
Защита состоится 12 декабря 2006 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 212.100.01 Кубанского государственного технологического
университета по адресу: г. Краснодар, ул. Красная, 135, КубГТУ, ауд. 174.
(Адрес для переписки: 350072, г. Краснодар, ул. Московская, 2, КубГТУ)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского государственного технологического университета по адресу: 350072, г. Краснодар, ул. Московская, 2.
Автореферат разослан
« 10 » ноября 2006 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
кандидат химических наук, доцент
Кожина Н.Д.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Химия аннелированных производных тиофена является одной из перспективных и интенсивно развивающихся областей современной химии гетероциклических соединений. Во-первых, это
обусловлено разнообразием методов получения соответствующих прекурсоров: известны и распространены реакции Торпа-Циглера и Гевальда и их
многочисленные модификации, позволяющие получать функционализированный тиофеновый цикл, в частности, производные 2- и 3-аминотиофена.
Во-вторых, многие производные аннелированных тиофенов обладают широким спектром биологического действия, фотохромными свойствами и часто
используются в органическом синтезе. В этом плане наиболее перспективны
ди- и тетрагидротиенопиримидиноны и родственные им триазиноны, интенсивно изучаемые несколькими группами российских (ИОХ РАН, КубГТУ),
арабских (Египет, Саудовская Аравия) и других исследователей:
O
H
N
R
N
S
R'
N
S
N
N
R'
R
O
N
N
S
R'
O
В частности, в ряду этих соединений обнаружены вещества с антимикробной, антиаллергической, нейротропной, седативной и другими видами активности. Поэтому синтез новых соединений этих рядов, поиск оригинальных путей гетероаннелирования с целью получения неописанных ранее перспективных БАВ, прекурсоров для тонкого органического синтеза и других
веществ с ценными свойствами предопределил необходимость и целесообразность проведения данного исследования.
Диссертационная работа является составной частью госбюджетной НИР
кафедры органической химии КубГТУ "Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания потенциальных фи-
4
зиологически активных веществ с направленным биологическим действием"
(№ госрегистрации 01200509784).
Целью данной работы является исследование 3-амино-2- и 2-амино-3карбамоил(бензимидазолил-, циано-)тиофенов в реакциях аннелирования дии тетрагидропиримидинонового и триазинонового колец и изучение спектральных характеристик получаемых веществ, в том числе:
-
разработка
методов
синтеза
2-незамещенных
и
2-метил-
тетрагидропиридотиенопиримидинонов, а также новых 2-арил(гетарил)- и 8бромпроизводных; синтез новых 9-фурил- и 8-бромзамещенных пиридотиенотриазинонов; синтез новых полициклических соединений на основе неописанных ранее производных 11-тиа-4b,6,10,12-тетраазаиндено[2,1-a]флуорена;
- изучение реакций аннелирования с участием 2-(3-аминотиено[2,3b]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот и производных 2-амино-3цианотиофена;;
-
определение
характеристических
особенностей
масс-спектро-
метрической фрагментации каждого из рядов синтезированных соединений.
Научная новизна и практическая ценность. Разработаны методы синтеза ранее неизвестных 2-незамещенных и 2-метил(изопропил, изобутил)замещенных производных 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2d]пиримидин-4-онов. Синтезирован широкий ряд новых 2-алкил(арил,гетарил)пиримидинонов и показано, что именно возникновение асимметрического центра (а не объём заместителя!) у атома С2 гетероциклической системы обуславливает появление диастереотопности у прохиральных метиленовых групп в положениях 3 и 9 гетероцикла.
Синтезирован ряд новых производных
3,4-дигидропиридо-[3',2':4,5]-
тиено[3,2-d][1,2,3]триазин-4-она, в том числе, 8-бром- и 9-фурилзамещенных.
Установлено, что молекулы последних существуют исключительно в sтранс-конформации взаимного расположения фуранового и пиридотиено-
5
триазинового колец с внутримолекулярным контактом между 3'-Н атомом
фуранового кольца и N1-атомом азота триазинового фрагмента.
Изучена
внутримолекулярная
циклизация
2-(3-аминотиено[2,3-
b]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот. Показано, что производные
3-метилбутановой и 4-метилпентановой кислот в кислой среде гладко превращаются в соответствующие производные 3-алкил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d][1,4]диазепин-2,5-диона. В полифосфорной кислоте циклизация протекает иначе: производное 4-метилпентановой кислоты
циклизуется в 2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-он, а производное 3-метилбутановой кислоты превращается в два
продукта – соответствующий 3-изопропилпиримидинон и 3-амино-2-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)тиено[2,3-b]пиридин. Предложен механизм протекающих превращений.
Разработан метод полного синтеза новой гетероциклической системы изоиндоло[1',2':2,3]пиридо[3'',2'':4',5']тиено[3'2':4,5]пиримидо[1,6-а]бензимидазол-8(12bH)-она.
Предложен удобный метод получения производных 4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]тиено[2,3-d]пиримидин-4-она.
Исследовано взаимодействие производных 2-амино-4-бромметил-3цианотиофена и 2-хлорацетиламино-3-цианотиофена с производными 3цианопиридин-2(1Н)-тиона. Показано, что метиленовое звено в молекулах
впервые
полученных
2-(5-амино-5-циано-3-тиенилметилсульфанил)нико-
тиннитрилов неактивно в реакции Торпа-Циглера, в то время как производные
N1-(4-метил-3-циано-2-тиенил)-2-(3-циано-2-пиридилсульфанил)ацет-
амида гладко циклизуются по Торпу-Циглеру в N2-(4-метил-3-циано-2тиенил)-3-аминотиено-[2,3-b]пиридин-2-карбокамиды. Последние в кислой
среде изомеризуются в 2-(3-аминотиено[2,3-d]пиридин-2-ил)-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиридин-4-оны – прекурсоры для дальнейших реакций гетероаннелирования.
6
Определены характеристические пути масс-спектрометрической фрагментации молекулярных ионов для каждого ряда синтезированных соединений. Для производных тетрагидропиридотиенопиримидинонов основным
направлением фрагментации является последовательность реакций [M – H2 –
OH], для пиридотиенотриазинонов – [M – N2 – HNCO]. Для серии 2-ациламино-4-метил-3-циано-5-этоксикарбонилтиофенов обнаружена уникальная
последовательность реакций фрагментации [M – кетен – CH2CH2 – OH –
HCN – CO – CS] при полном отсутствии параллельных процессов.
В ходе выполнения диссертационной работы синтезировано и охарактеризовано более 150 новых химических соединений*.
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликованы
2 статьи и тезисы 4 докладов. Материалы диссертационного исследования
представлены на Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых"
(10 – 12 сентября 2006 г. Астрахань) и Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (МГУ, Москва, 2005 г.).
Структура и объем диссертации. Содержание диссертации изложено
на 190 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 65 схем и 23
рисунка. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы (139 наименований) и приложения.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез и свойства новых тетрагидропиридо[3’,2’:4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов
Взаимодействием сухого параформа (трехкратный избыток) с соответствующими 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидами в приАвтор выражает свою глубокую признательность доценту кафедры органической химии КубГТУ
к.х.н. В.К. Василину за помощь в проведении данного исследования и многочисленные предложения при подготовке рукописи диссертационной работы
*
7
сутствии каталитических количеств пара-толуолсульфокислоты (TsOH)
при 80 – 100оС с выходом 65 – 80% впервые получены 2-незамещенные
пиридотиенопиримидиноны 1а-к (схема 1):
Схема 1
R'
R
H3C
NH2
H
N R''
N
R'
R
H
N
(CH2O)n
H3C
S
N R''
N
O
S
O
1à-ê
а-и R = H; к R = Br; а,и R' = CH3; б-з,к R' = CH2OCH3; a R'' = CH2Ph; б R'' = фурфурил-2; в,к R'' = Ph; г R'' = o-толил; д R'' = п-толил; e R'' = м-трифторметилфенил; ж
R'' = м-метоксифенил; з,и R'' = п-хлорфенил
Отличительной особенностью спектров ЯМР 1Н соединений 1а-к
является, помимо сигналов заместителей в пиридиновом кольце и у атома азота N3, наличие двухпротонного дублета атомов водорода
N1-CH2-N2 метиленового звена в области 4,7 - 5,2 м.д. и однопротонного
триплета N1-H -группы, связанных общей константой спин-спинового
взаимодействия величиной 7 Гц. Сигналы протонов прохиральных метиленовых звеньев метоксиметильных (соединения 1б-з, к), фурфурильной (1б) и бензильной (1а) групп: во всех случаях синглеты в области
4,80 - 4,97 м.д. Такой вид сигналов свидетельствует об энантиотопности
атомов водорода у этих прохиральных центров.
Схема 2
R
R
NH2
H3C
H
N R'
N
S
O
CH3-CHO
H3C
CH3
H
N
N R'
N
S
2à-ä
O
а R = CH3; б-д R = CH2OCH3; а,б R'= бензил; в R' = фурфурил-2; г R' = Ph;
д R' = п-толил
Введение в положение 2 конденсированной системы метильного
заместителя (трехкратный избыток этаналя, толуол, каталитические ко-
8
личества ТsOH, 50-60оС, 15 – 30 мин, выход 60 – 75 %) приводит к рацемической смеси энантиомеров (схема 2). Появление хирального центра приводит к диастереотопности протонов прохиральных метиленовых
групп в положениях 3 и 9 гетероциклической системы.
Диастереотопные протоны метиленовых звеньев метоксиметильных
(соединения 2б-д), бензильной (соединения 2а,б) и фурфурильной (соединение 2в) групп резонируют в спектре в виде АВ-квартета (пары
дублетов АВ-спиновой системы протонов) с геминальной 2J константой
величиной 12-13 Гц.
O
O
R
H
N
N H
H3 C
N
S
O
3а-в
а R = C6H4-OH(п); б R = C6H4-NO2(п);
в R = 5-(2-нитрофенил)фурил-2
R
X
H3C
Ar'
H
N
N Ar
N
S
5а-к
O
Ar
H
N
H3C
N Alk
N
S
4а-в
O
а Alk = бензил, Ar = C6H4-4-(NO2);
б Alk = фурфурил-2, Ar = Ph;
б Alk = фурфурил-2, Ar = C6H4-4-(OH)
а-д, ж-к Х = Н; е Х = Br; a R = CH3; б-к
R= CH2OCH3; а-в Ar = Ph; г-е Ar = птолил; ж-и Ar = п-C6H4(ОCH3); к Ar =
м-C6H4(CF3); а Ar' = o-C6H4(ОCH3);
б,е Ar' = фурил-2; в Ar' = C6H3-4-(ОН)3-(OCH3); д,ж Ar' = п-C6H4(ОН); з,к Ar'
= o- C6H4(COOH); и Ar' = п-C6H4(NО2)
Точно также появление хирального центра проявляется и в спектрах
ЯМР 1Н соединений рядов 3–5 (получены с выходом 65 – 90% при кипячении эквимолярной смеси реагентов в толуоле в присутствии ТsOH с
азеотропной отгонкой воды), имеющих прохиральные метиленовые
группы: протоны этих групп резонируют в спектрах в виде пары дублетов АВ-спиновой системы. Сигналы диастеретопных протонов метиленовых звеньев легко различимы по величинам геминальных 2J констант:
для протонов метиленового звена метоксиметильной группы в положении 9 гетероцикла 2J константа равна 12 Гц, для метиленовых протонов
9
бензильной и фурфурильной групп в положении 3 – 13 Гц. Пары дублетов сильно различаются по величине Δδ АВ = δВ – δА. Для метиленовых
протонов метоксиметильных групп эта разность составляет 0,05 - 0,12
м.д., для бензильной и фурфурильной групп - примерно на порядок
больше: 0,7 – 1,2 м.д. Возможно, такая разница в раздвижении дублетов
связана с удаленностью прохиральных центров от хирального.
Характеристичной особенностью масс-спектрометрической фрагментации молекулярных ионов соединений 1–5 является , 1) достаточная
устойчивость самого молекулярного иона, 2) наличие нескольких типичных параллельных реакций распада молекулярного иона: [M – H2],
[M – H2 – OH] и [M – CH3OH] – перегруппировочный процесс, характерный только для метоксиметилпроизводных.
2. Синтез и свойства новых производных 7,9-диалкил(арил-, гетарил)-3-(Н-, алкил-, арил-, гетарил)-3,4-дигидропиридо[3’2’:4,5]тиено[3,2-d][1,2,3]триазин-4-онов
С целью поиска новых БАВ и изучения особенностей их спектральных и масс-спектрометрических характеристик синтезирована серия новых производных пиридотиенодигидротриазинонов 7-11:
Для создания триазинового кольца использована методика диазотирования (схема 3) соответствующих 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2карб-оксамидов нитритом натрия в смеси ледяной уксусной и серной
кислот при температуре, не превышающей +5 оС (выходы 70 – 95 %):
Схема 3
R'
NH2
X
R
N
S
R'
H
N R''
NaNO2
X
O
AcOH
H2SO4
H3C
N N
N R''
N
S
7 - 11
O
10
CH3
CH3
N N
N R
H3C
H3C
7а-е
а R = о-толил; б R = пC6H4(COO-нBu); в R = пC6H4(COOEt); г R = мC6H4(COOEt); д R =
CH2CH2Ph; е R = фурфурил2
N R
Br
O
S
N
N N
O
S
N
8à-ò
a R = H; б R = Ph; в R = м-толил; г R = п-толил
д R = м-C6H4(CF3); е R = C6H3-2,6-(СН3)2; ж R =
C6H3-2,3-(СН3)2; з R = C6H3-2,5-(СН3)2; и R = oC6H4Et; к R = п-C6H4Et; л R= o-C6H4(OCH3); м R=
м-C6H4(OCH3); н R = п-C6H4(OCH3); о R = мC6H4(COOEt); п R = п-C6H4Ac; р R = пC6H4(COOнBu); с R = o-C6H4Br; т R = п-C6H4Br
O
O
N N
N N
N R
H3C
N
S
O
9à-ù
а R = CH2CH2Ph; б R = o-толил; в R = мтолил; г R = п-толил; д R = C6H3-2,6(СН3)2; e R = C6H3-2,3-(СН3)2; ж R = C6H32,5-(СН3)2; з R = o-C6H4Et; и R = п-C6H4Et;
к R = C6H3-2,6-(Et)2; л R = o-C6H4(OCH3);
м R = м-C6H4(OCH3); н R = п-C6H4(OEt); о
R = o-C6H4(COOEt); п R = м-C6H4(COOEt);
р R = п-C6H4(CООEt); с R = пC6H4(COOнBu); т R = o-C6H4Cl; у R = мC6H4Cl; ф R = п-C6H4Cl; х R = п-C6H4Br; ц
R = м-C6H4Br; ч R = м-C6H4Br; ш R = oC6H4(NO2); щ R = м -C6H4(NO2)
N R
Br
H3C
N
S
O
10à-ò
a R= H; б R = СH2Ph; в R =
CH2CH2Ph; г R = Ph; д R = o-толил;
e R = м-толил; ж R = п-толил; з R =
C6H3-2,6-(СН3)2;и R = C6H3-2,5(СН3)2; к R = o-C6H4Et; л R = пC6H4Et; м R = o-C6H4(OCH3);
н R = м-C6H4(OCH3); о R = пC6H4(OCH3); п R = oC6H4(COOСН3); р R = пC6H4(COOEt); с R = п-C6H4(COCH3);
т R = м-C6H4Br
Замыкание триазинового цикла в соединениях 7-10 приводит к бесцветным кристаллическим веществам, в то время как исходные аминоамиды и соответствующие пиримидиноны 1-6 окрашены в желтый цвет.
Триазиноновый цикл обладает электроноакцепторным действие в
сравнении с пиримидиноновым, что особенно ярко проявляется при
сравнении спектров ЯМР 1Н дигидротриазинонов 7-10 и соответствующих им тетрагидрапиримидинонов 1-5. Так, при «замене» пиримидинонового цикла в соединениях 1а, 1и, 2а и 5а на триазиноновый (соединения 7а-е) сигнал пиридинового протона 8-Н смещается в слабое поле
11
примерно на +0,4 м.д. (среднее положение сигнала в молекулах пиридинонов 7,080,01 м.д., в молекулах 7а-е – 7,480,07 м.д).
Введение брома в 8 положение гетероцикла (соединения ряда 10)
также оказывает дезэкранирующее действие, примерно такое же, как и в
случае 8-бром-7,9-диметилпроизводных 8. Оба синглетных сигнала 7СН3 и –CH2О- групп смещаются в слабое поле на +0,1 м.д. до средних
значение 2,860,06 м.д. и 5,370,05 м.д. соответственно.
Сигналы протонов прохиральных метиленовых групп соединений
7с, 9 и 10 – чёткие синглеты. Это подтверждает сделанный выше вывод
о том, что причиной появления диастереотопности метиленовых протонов в 2-монозамещенных производных тетрагидропиримидинона является появление ассиметрического атома углерода (С2).
7,9-Дифенил(фенилфурил)производные 11а-з получены из соответствующих халконов в результате следующей последовательности реакций, приведенных на схеме 4.
Схема 4.
Ar
+
Ar
O
Ph
NH2
2
3
11à-ç
S8
CONHR
Ph
ÑN
CN
1
+
CN
Ar
N
H
S
Ph
N
S
1. этанол / морфолин, 60 оC, 2-3 часа (65-75 %)
2. Cl-CH2CONR, этанол (ДМФА), 2КОН, 25оC, 1-1,5 часа (85 - 90 %)
3. NО2/AсOH/H2SO4, +5оC, 20 мин (75 - 95 %)
а Ar = Ph; б-з Ar = фурил-2; а,б R = H; в R = бензил; г R = о-толил;
д R = м-толил; e R = п-толил; ж R = п-C6H4(COCH3); з R = о-C6H4(NO2)
Анализ спектров ЯМР 1Н 9-фурилзамещенных соединений 11б–з
позволяет сделать однозначный выбор между двумя возможными конформациями взаимного расположения фуранового и пиридотиенотриазинонового фрагментов: сигнал протона 3'-Н фуранового кольца располагается в аномально слабом поле 8,1–8,4 м.д., в более слабом поле, чем
12
сигнал протона 5'-Н. Такое положение сигнала 3'-Н протона обусловлено
возникающим внутримолекулярным контактом между атомами водорода
3'-Н и азота N1 в s-транс-конформации взаимного расположения фуранового кольца и пиридотиенотриазинонового остова молекулы:
4'
5'
O
O
N
N
2'
N
N
S
s-öèñ
O
3'
H
N
N
N
R
N
S
s-ò ðàí ñ
R
O
Квантово-механические расчеты (полуэмпирический метод АМ1)
конформационных s-цис- и s-транс изомеров на примере молекулы 11б
показали: во-первых, обе модели практически плоские, во-вторых, обе
модели близки по энергий образования, в-третьих, межатомное расстояние в s-транс изомере между 3-Н атомом водорода и 1-N атомом азота
составляет 2,174 Å (рис. 1). Стерическое напряжение приводит к увеличению валентного угла у sp2-гибридизованного пиридинового атома углерода 2-СFu – 9-C – 9a-C до 125о в оптимизированной модели молекулы.
Рис. 1. Оптимальная геометрия молекулы 11б, рассчитанная методом АМ1
Масс-спектрометрическая фрагментация триазинонов 7-11 имеет
свои отличительные особенности в сравнении с фрагментацией пиримидинонов 1-6. Молекулярные ионы 7,9-диметилпроизводных 7 претерпевают единственный процесс разложения [M – 28 - 44] = [M – N2 -
13
HNCO]. Введение атома брома в 8 положение гетероцикла практически
не сказывается на направленности фрагментации молекулярного иона.
Для соединений, имеющих в своем составе метоксиметильную группу,
появляется новое направление фрагментации молекулярного иона –
процесс [M - .CH3], но не [M – CH3OH], что наблюдалось у соответствующих пиримидинонов.
Наличие фурильной гуппы, способной к локализации заряда и спина, вносит свои особенности во фрагментацию молекулярных ионов соединения 11б-з. В этом случае М + также разлагается двумя путями: а)
характеристичным для всех триазинонов элиминированием молекулы
азота N2 и б) специфичным, видимо, только для фурилзамещенных производных процессом с потерей массы 26 дальтон. Анализ структуры 11
показывает, что частицей с массой 26 дальтон является молекула ацетилена, экстузируемая фурановым циклом заместителя.
3. Синтез гетероциклических соединений на основе 2-(3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот.
Взаимодействием хлорацетильных производных валина (12а) и лейцина (12б) с метил-4-метоксиметил-3-цианопиридин-2-тионом в щелочной среде получены N-замещенные аминокислоты 13а,б (выходы 83 и 87
% соответственно).
Схема 5
H3C
H3C O
O
CN
O
+
H3C
N
H
S
Cl
NH2
R
N
H
COOH
H3C
12à,á
H
N
N
R
S
13à,á
COOH
O
a R = i-Pr; á R = i-Bu
Спектры ЯМР 1Н подтверждают аминокислотное, но не цвиттерионное, строение соединений 13а,б: в спектрах присутствуют уширенные однопротонные синглеты СООН в области 12,5 -12,6 м.д. и узкие
14
двухпротонные синглеты NH2 групп в диапазоне 6,88 - 6,90 м.д. Соединения 13а,б, несмотря на наличие «лабильной» карбоксильной группы,
достаточно устойчивы к электронному удару: в масс-спектрах имеются
достаточно интенсивные пики молекулярных ионов.
Ранее [Федоров А.Е., Шестопалов А.М., Белков П.А. Изв. АН, 2003,
10, с. 2081] сообщалось о синтезе производных диазепиндиона в ходе
термолиза подобных аминотиенопиридинкарбокамидоалкановых кислот,
что побудило нас изучить превращения аминокислот 13а,б, происходящие при умеренных температурах под действием сильных кислот. Оказалось, что соединения 13а,б в ледяной уксусной кислоте в присутствии
63 %-ной H3PO4 после непродолжительного кипячения гладко превращаются
в
соответствующие
производные
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-
пиридо[3’,2’:4,5]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-2,5-диона 14а,б с выходами
более 70 % (схема 6).
Схема 6
H3C O
H3C O
NH2
H3C
H
N
N
COOH
R
S
O
H
N
H3C
O
NH
N
S
14à,á
13à,á
R
O
a R = i-Pr; á R = i-Bu
Характеристичной особенностью ЯМР 1Н спектров диазепиндионов
14 является наличие двух сигналов амидных протонов CONH групп:
синглетный однопротонный сигнал в области 10,15 - 10,17 м.д. принадлежит N1-H протону, не имеющему «протонов-соседей», в то время как
дублетный однопротонный сигнал в области 8,4 – 8,6 м.д. принадлежит
N3-H протону, спиново связанному с С2-H протоном. Еще одна особенность спектров соединений 14 – сигнал протонов Py-CH2-O-звена представляет собой пару дублетов в области 4,6 - 5,2 м.д. с типичной геминальной КССВ, равной 13 - 14 Гц. Расщепление синглетного сигнала
15
протонов прохирального метиленового звена CH2OCH3 группы при переходе от исходных аминокислот 13 к диазепиндионам 14, очевидно,
связано с пространственным сближением хирального и прохирального
центров в молекулах диазепиндионов.
Диазипиндионы 14 более устойчивы к электронному удару, чем исходные аминокислоты 13: молекулярные ионы диазепиндионов 14 имеют интенсивность более 50 % от максимального.
Циклизация аминокислот 13 в полифосфорной кислоте привела к
неожиданным результатам. Так, при нагревании (90 – 95оС) производного валина 13а в полифосфорной кислоте (15-20 мин) образуются три
продукта реакции, которые выделены колоночной хроматографией:
Схема 7
H3C O
H3C O
H
N
13à
14à
+
H3C
NH2
NH
N
S
15à
+
H3C
N
N
S
O
O
16
CH3
CH3
Выходы: 14a 42 %; 15a 22 %; 16 19%
Структуры соединений 15а и 16 однозначно доказаны данными
элементного анализа, ИКС, ЯМР 1Н и масс-спектрометрии.
Проведенные структурные исследования соединений 14а, 15а и 16,
продуктов трансформации аминокислоты 13а в полифосфорной кислоте,
позволяют предложить непротиворечивый механизм происходящих превращений (схема 8). Внутримолекулярная нуклеофильная атака неподелённой парой электронов аминогруппы электрофильного центра катиона
А приводит к замыканию диазепиндионового цикла и образованию 14а.
Возможно, ацильный катион А претерпевает декарбонилирование, превращаясь в устойчивый вторичный катион Б, стабилизированный р,рвзаимодействием с соседней аминогруппой.
16
Схема 8
H3C O
14a
NH2
+ H+
13à
- H2O
H3C
H
N
N
- H+
S
- C=O
O
A
NH2
+ C=O
NH2
H
H
N
N
S
O
Â
S
+
H
+
O
Á
- H+
- H+
16
15à
Изомеризация катиона Б (1,2-гидридный сдвиг) приводит к возникновению не менее стабильного третичного катиона В, что, в свою очередь, приводит к замыканию пятичленного оксазолонового кольца, в результате депротонирования которого возникает структура 16.
Производное лейцина 13б в полифосфорной кислоте образует только два продукта, один из которых диазепиндион 14б, второй – гомолог
соединения 15а – 2-изобутилпиримидинон 15б (схема 9).
Схема 9
H3C O
H
N
13á
14á
+
H3C
NH
N
S
15á
O
Выходы: 14б 44 %, 15б 32 %
Отсутствие в этом случае соответствующего оксазолона, очевидно,
связано с тем, что в данном случае равновесие между аминоалкильным
катион типа Б и изомерным ему вторичным карбокатионом типа В (схема 8) сдвинуто в сторону катиона Б вследствие его большей стабильности.
17
Диазотирование соединений 13а и 13в действием NaNO2 в смеси
ледяной уксусной кислоты и H2SO4 при 0 оС приводит к соответствующим триазинонам 17а,б (схема 10) с выходом более 80 %. Других продуктов типа 14, 15 или 16 в реакционной смеси не обнаружено.
Схема 10
R
R'
N N
13à, â
NaNO2 H3C
H2SO4
COOH
N
N
S
N N
T
- CO2
R
O
17à, â
N
N
S
O
18à, â
à R = CH2OCH3; â R = CH3
Кислоты 17а,в, в отличие от исходных аминокислот 13а,в исключительно легко декарбоксилируются даже при кратковременном нагревании в высококипящих растворителях, давая с практически количественным выходом соединения 18а,б.
Молекулярные ионы соединений 17 крайне неустойчивы, единственным направлением распада молекулярных ионов кислот 17 является экструзия молекулы СО2, и далее масс-спектры соединений 17а,в и
18а,в практически идентичны в каждой паре. Характерным процессом
фрагментации М+ триазинонов 18 является последовательность реакций
[M – N2 - HNCO].
4. Новая гетероциклическая система – изоиндоло[1’,2’:2,3]пиридо[3’’,2’’:4’,5’]тиено-[3’,2’:4,5]пиримидо[1,6-a]бензимидазол8(12bН)-он
Известно,
что
производные
3-амино-2-(бензимидазолил-
2)тиено[2,3-b]пиридина в реакциях с андгидридами или ортоэфирами
карбоновых кислот образуют пентациклические гетероароматические
системы
- бензо[4,5]имидазо[1,2-c]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-e]пири-
мидины, а в реакциях с альдегидами - 5,6-дигидробензо-[4,5]имидазо[1,2-c]пиридо[3',2':4,5]ти-ено[2,3-e]пиримидины. Представляло интерес
исследовать
взаимодействие
3-амино-2-(бензимидазолил-2)тиено[2,3-
18
b]пиридинов с соединениями, содержащими в одной молекуле альдегидную и карбоксильную группы. В частности, на примере 3-амино-2(бензимидазолил-2)-4,6-дифенилтиено-[2,3-b]пиридина
исследована
направленность реакции с производными орто-формилбензойной кислоты и, для сравнения, с алифатическими и ароматическими альдегидами.
Реакция в толуоле в присутствии TsOH протекает с образованием
только соответствующих 1,2-дигидропиримидинонов 20. Соединение
20г легко дегидратируется в полифосфорной кислоте, давая новую семициклическую конденсированную систему 22 (70%). Как показывает
квантово-механический расчет (АМ1) геометрии соединения 22, его гептациклический остов состоит из двух плоскостей, пересекающихся по
связи N7 – C12b под углом 120о, что обеспечивает оптимальную конфигурацию единственного в молекуле sp 3-гибридизованного атома C12b.
R'
R
NH2
H
N
S
N
H3C
O
R'
H
N
N
N
H3C
N
S
N
19à,á
20à,á (R' = H); 21
à R = CH3, R' = CH2OCH3; á R = R' = Ph
a R = -CH=CH-CH3; á R = C6H4OH (p); 21 R+R' = (CH2)5
X
9
HOOC
R'
4
H
5N
3
R 2 N
1
S
13
R
O
6
7N
N
12
8
9
10
11
5
12
R'
6
7N
N
3
S
2
20â,ã
â R = CH3, R' = CH2OCH3, X = I
ã R = R' = Ph, X = H
11
8
4
R
10
22
12à
12b
N
13
N
1
14
15
16
17
19
Соединение 22 обладает устойчивостью к электронному удару: в
его масс-спектре имеются только два значимых интенсивных пика – молекулярного иона (I = 84 %) и [M – 28] = [M – CO] (I = 100 %).
5. Синтезы гетероциклов на основе 2-амино-3-цианотиофенов
Известен способ получения 3,4,5,7,8,9-гексагидро-1Н-пирроло[1,2взаимодействием
a]тиопирано[4’,3’:4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-5-она
соответствующего 2-амино-3-этоксикарбонилтиофена с пирролидоном
при кипячении в дихлорэтане в присутствии хлороксида фосфора. Мы
получили ту же пирролотиенопиримидиноновую структуру (гетероаналоги алкалоида деоксивазицинона) иным способом – взаимодействием
производных 2-амино-3-цианотиофенов 23а,б с бутиролактоном в присутствии серной кислоты (схема 11).
Реакция проводится в пятикратном избытоке бутиролактона при
добавлении нескольких капель конц. H2SO4 при 200оС и заканчивается
за 2 часа. Выходы соединений 24 составляют 52 - 57 %.
Схема 11
O
R'
R'
CN
+
R
S
23à,á
NH2
N
H2SO4
O
O
t
R
S
N
24à,á
a R = COOEt, R' = CH3;
á R + R' = (CH2)4
3,4-Дигидротиено[2,3-d]пиримидин-4-оновая система 27, аналогичная той, что имеется в молекулах соединений 24, получена взаимодействием 2-хлорацетиламино-3-цианотиофена 25 двумя путями (схема
12): первый путь - нагревание хлорацетиламинотиофена 26 в смеси уксусной и серной кмслот приводит к образованию (выход до 15 %) 2хлорметилтиенопиримидин-4-она 26, который в ДМФА в присутствии
20
двух эквивалентов КОН реагирует с пиридин-2-тионом А, давая целевой продукт 27 с выходом до 80 %.
Альтернативный путь синтеза соединения 27 заключается в иной
последовательности проведения реакций: хлорацетиламинотиофен 26
вводили в реакцию с пиридинтионом А (этанол, 1 моль КОН, 40 - 50оС,
1 час), получая с выходом более 80 % продукт 29, который при нагревании в присутствии щелочи в ДМФА практически количественно изомеризуется по Торпу-Циглеру в тиенопиридин 28.
Схема 12
O
CN
EtO
S
O
CH2Cl
Cl
CN
EtO
NH2
O
S
N
O
EtO
CH2OCH3
H2N
CH2OCH3
H
N3
5
EtO
6
O
S
7
N 2
1
S
N
27
A
N
S
28
[HO-]
CN
S
O
N
S
O
N
H
S
EtO
O
EtO
S
30
S
N
[HO-]
CH2OCH3
NC
H2N
O
H
O
CH2OCH3
H2N
CN
EtO
S
26
O
[H+]
CH2Cl
N
S
NC
[HO-]
O
4
H
N
A
N
S
O
[H+]
H
N
EtO
H
25
O
CH2Cl
N
S
23à
O
O
N
H
NC
29
A=
NC
N
N
CH2OCH3
O
Других продуктов изомеризации типа 30 не обнаружено. Нагревание в течение получаса соединения 29 в смеси уксусной серной кислот
дает тот же продукт 27 с выходом 20-25 %. Таким образом, альтернативный путь, хотя и имеет на одну стадию больше, позволяет получить
21
целевой продукт 27 с более высоким выходом, считая на исходный
хлорацетиламинотиофен 25.
Бромметилпроизводное 31 взаимодействует с пиридинтионом А
(схема 13) в этаноле в присутствии одного эквивалента КОН (и даже
без него) при небольшом нагревании, давая продукт замещения 32 с
выходом 60-70 %. Попытки проведения циклизации Торпа-Циглера при
добавлении второго эквивалента КОН оказались безуспешными.
Схема 13
CN
BrCH2
Ac2O
CN
BrCH2
23à
EtOOC
NH2
S
EtOOC
38
31
CH2OCH3
NHAc
S
À
CH2OCH3
A
Ac2O
CN
CN
CN
CN
S
N
S
N
EtOOC
NH2
S
EtOOC
CH2OCH3
CH2OCH3 NC
NH2
N
33 R = H
35 R = Ac
[H+]
CN
O
NHR
S
S
NHAc
S
34
32
H3
N
2
4
5
S
N
6
EtOOC
EtOOC
S
N
36
1
[HO-]
H
S
O
N
O
H
N
NH2
A=
N
NC
O
S
S
N
37
EtOOC
Попытки циклизации по Торпу-Циглеру никотинитрила 34 в тиенопиридин 35 также оказались безуспешными. Возможно, это обусловлено низкой СН-кислотностью метиленовой группировки в соединениях 32 и 34. Нагревание соединения 34 в смеси уксусной и серной кислот в течение 2 час приводит к новому продукту 36, в ИК спектре которого имеется одна полоса поглощения  CN (2198 см -1), а в спектре ЯМР
22
1
Н - двухпротонный синглет S-CH2 группировки (4,52 м.д.) и иное по-
ложение сигналов амидной N-CO-CH3 группы и амидного NH протона
(2,39 м.д. и 12,56 м.д. соответственно)
Анализ масс-спектра 2-амино-3-цианотиофена 23а показывает отсутствие каких-либо параллельных реакций распада его молекулярного
иона: распад происходит строго последовательно и возникает характеристичная серия пиков ионов 210, 182, 165, 138, 110, 68, что соответствует последовательности реакций [M – этилен – ОН – HCN – CO –
CS].
CN
H3C
EtOOC
RS
NH2COCH2 R
S
40 R = N3; 41 R = N=P(Ph)3;
42 R = N+(CH) Cl-
EtOOC
CN
S
NH2
47 R = H; 48 R = CSN(CH2CH2)O
CH3
5
43 R = SC+(NH2)2 Cl44 R = S(CH2)2OH
45 R = SCSOEt; 46 R = SCSN(CH2CH2)O
NC
49 R =
N
CH3
Эта серия, как оказалось, присутствует в масс-спектрах его Nацилзамещенных производных 26, 39 – 46, а также S-метилзамещенных
25, 27 – 29, 47 – 49. Исключением являются иминофосфоран 41, имеющий "тяжелый" трифенилиминофосфорановый заместитель, и тиол 47,
не способный элиминировать атом серы непосредственно из молекулярного иона.
Выводы
1. Проведено систематическое исследование реакций аннелирования ди- и
тетрагидропиримидинового, 1,2,3-триазинового, 1,4-диазепинового циклов с
участием 3-амино-2-карбамоил(бензимидазолил)тиенопиридинов и 2-амино-3цианотиофенов.
2. Разработаны методики синтеза ранее неизвестных 2-незамещенных и 2метилзамещенных тетрагидропиридотиенопиримидинонов взаимодействием
23
соответственно параформа и уксусного альдегида с 3-амино-2-карбамоилтиенопиридинами в толуоле при умеренных температурах и катализе толуолсульфокислотой.
3. Показано, что причиной возникновения диастереотопности атомов водорода
прохиральных метиленовых звеньев в положениях 3 и 9 пиридотиенопиримидиноновой системы является появление хирального центра у атома углерода
С2, что четко проявляется в спектрах ЯМР 1Н.
4. Разработаны методы синтеза 9-фурилпиридотиенотриазинонов исходя из 1(2-фурил)-3-фенил-2-пропен-1-она. Установлено, что молекулы последних
имеют s-транс-конформационное взаиморасположение фуранового и пиридотиено-триазинонового колец с внутримолекулярным контактом 3'-Н атомом
водорода фуранового кольца и атомом N1 азота триазинонового цикла.
5. Установлено, что орто-формилбензойные кислоты взаимодействуют с 3амино-2-карбамоил(бензимидазолил)тиенопиридинами
как
ароматические
альдегиды, что позволило в дальнейшем синтезировать новую гептациклическую конденсированную систему - изоиндоло[1',2':2,3]пиридо[3'',2'':4',5']тиено[3',2':4,5]-пиримидо[1,6-а]бензимидазол-8(12bH)-он.
6. Разработан простой и удобный метод синтеза гетероаналогов алкалоида
деоксивазицинона – производных 4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]тиено[2,3d]-пиримидин-4-она из соответствующих 2-амино-3-цианотиофенов и бутиролактона в кислой среде.
7. Разработан метод синтеза новой сопряженной гетероциклической системы 2-(3-амино-6-метил-4-метоксиметилтиено[2,3-b]пиридин-2-ил)-5-метил-4оксо-6-этоксикарбонил-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидина, исходя из 2амино-4-метил-3-циано-5-этоксикарбонилтиофена и 6-метил-4-метоксиметил3-цианопиридин-2(1Н)-тиона.
8. Показано, что атом брома в молекулах 2-амино-4-бромметил-3-циано-5этоксикарбонилтиофена легко замещается в реакциях с S-нуклеофилами и, в
частности, с 3-цианопиридин-2(1Н)-тионами, но возникающее метиленовое
24
звено в S-СН2-линкере между тиофеновым и пиридиновым циклами не активно в изомеризации Торпа-Циглера.
9. Масс-спектрометрически обнаружены характеристические пути фрагментации молекулярных ионов: для тетрагидропиридотиенопиримидинонов это процессы [M – H2 – OH], для пиридотиенотриазинонов – [M – N2 –
HNCO],
для
N-ацилпроизводных
2-амино-4-метил-3-циано-5-
этоксикарбонилтиофена – уникальная последовательность реакций [M – кетен
(или RS–H2) – этилен – ОН – HCN – CO – CS].
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. Мохамед Абдель-Монейм Махмуд, Василин В.К., Крапивин Г.Д. Новая поликонденсированная
гетероциклическая
система
–
изоиндоло[1',2':
2,3]пиридо-[3'',2'':4',5']тиено[3'2':4,5]пиримидо[1,6-а]бензимидазол-8(12bH)-он. Химия гетероциклических соединений, 2006, № 11, с. 1742 – 1744.
2. Василин В.К., Мохамед Абдель-Монейм Махмуд, Крапивин Г.Д. Удобный метод синтеза
производных 4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]тиено[2,3-d]пиримидин-4-она. Химия гетероциклических соединений, 2006, № 11, с. 1745 – 1746.
3. Василин В.К., Мохамед Абдель-Монейм М., Милич А.А., Кайгородова Е.А., Стрелков В.Д.,
Крапивин Г.Д. Тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]- и дигидробензо[4,5]имидазо-[1,2c]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-e]пиримидины: синтез, особенности масс-спектро-метрической
фрагментации и биологической активности. Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной
конференции. Астрахань 10-12 сентября 2006 г. Изд. дом "Астраханский университет", с.
43 – 44.
4. Василин В.К., Строганова Т.А., Мохамед Абдель-Монейм М., Щербинин В.А., Крапивин
Г.Д.
Межмолекулярные
циклизации
2-(3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот. Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии
в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной конференции. Астрахань 10-12 сентября 2006 г. Изд. дом "Астраханский университет", с. 40 – 41.
5. Василин В.К., Мохамед Абдель-Монейм М., Сбитнева Е.А., Кайгородова Е.А., Стрелков
В.Д., Крапивин Г.Д. Дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]- и бензо-[4,5]имидазо[1,2c]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-e][1,2,3]триазины: синтез, масс-спектрометрическая фрагментация и антидотное действие. Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной конференции.
Астрахань 10-12 сентября 2006 г. Изд. дом "Астраханский университет", с. 42 – 43.
6. Василин В.К., Абдель-Монейм Махмуд М., Крапивин Г.Д. Взаимодействие производных
тиофена Гевальда с пиридинтионами: синтез три- и пентациклических систем. Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвящённая 90-летию со
дня рождения проф. А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2005 г, с. 400.
Подписано в печать _______________ Зак. № _________ Тираж ______
Лиц. ПД № 10-47020 от 11.09.2000
Типография КубГТУ, 350058, Краснодар, ул. Старокубанская, 88/4