Стандарты биологической терапии ревматоидного артрита

Стандарты биологической
терапии ревматоидного артрита
Д.Е. Каратеев
г. Москва
Цели терапии ревматоидного артрита
 Предотвращение деструкции, деформации суставов и нарушения
их функции
 Подавление симптоматики (боль, скованность в суставах и пр.)
 Достижение клинической ремиссии
 Сохранение качества жизни
 Увеличение продолжительности жизни
Что считать хорошим
результатом терапии РА?
• Хороший клинический ответ (Major Clinical Response)
≈ ACR70
• Низкая активность болезни (DAS28≤3,2)
• Ремиссия (DAS28≤2,6)
• Улучшение функции (HAQ<1,5) и качества жизни
• Предотвращение прогрессирования деструкции:
– Замедление нарастания рентгенологических индексов
(Sharp, Larsen)
– Отсутствие появления новых эрозий
– Стабилизация или улучшение по данным МРТ
FDA Guidance for Industry. Clinical Development Programs for Drugs, Devices, and Biological
Products for the Treatment of Rheumatoid Arthritis (RA). 1999
Birbara C. A. Management of inadequate response to TNF-α antagonist therapy in rheumatoid
arthritis: what are the options? . The Internet Journal of Rheumatology. 2008
Оценка ответа на лечение по критериям
EULAR (на основе DAS28)
Уменьшение
DAS 28
>1,2
0,6-1,2
<0,6
Конечное
значение
DAS 28
<3,2
3,2-5,1
>5,1
Хороший
эффект
Удовлетворител Без эффекта
ьный эффект
Удовлетворител Удовлетворител Без эффекта
ьный эффект
ьный эффект
Удовлетворител
ьный эффект
Без эффекта
Без эффекта
Соотношение шансов (OR-“odds ratio”)
данные 26 исследований
(выбраны из 9436),
проведенных в отношении 5
препаратов (инфликсимаб,
ACR20
адалимумаб, этанерцепт,
абатасепт, анакинра), у
ACR50
больных РА с
ACR70
неэффективностью
предшествовавшей терапии к
24 и 52 неделям лечения ГИБП
24 нед.
52 нед.
3,69
3,31
4,26
3,6
4,21
4,06
S.P. Venkateshan et al. 2009
Комбинированная терапия МТ и ГИБП существенно
повышает относительный риск развития клинической
ремиссии (DAS28) у больных ранним РА в течение 1
года по сравнению с моно-МТ
Мета-анализ 7 РКИ,
n=2763
Kuriya B. et al. Efficacy of Initial Methotrexate Monotherapy Versus Combination Therapy with a Biologic Agent in Early
Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis of Clinical and Radiographic Remission. ACR Congress 2009
Комбинированная терапия МТ и ГИБП может повышать
относительный риск отсутствия рентгенологического
прогрессирования (ΔTSS<0,5) у больных ранним РА в
течение 1 года по сравнению с моно-МТ
Мета-анализ 7 РКИ,
n=2763
Kuriya B. et al. Efficacy of Initial Methotrexate Monotherapy Versus Combination Therapy with a Biologic Agent in Early
Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis of Clinical and Radiographic Remission. ACR Congress 2009
Моноклональные антитела к ФНО-α
Гуманизированные
Человеческие
Химерические
Мышиные
100% человеческий
белок
5%-10% белка мыши
Адалимумаб
25% белка мыши
100% белка мыши
Инфликсимаб
Adalimumab
Голимумаб
(Adalimumab)
PREMIER: достижение ремиссии по критерию
EULAR у больных ранним РА (n=799)
60
% больных, достигших
DAS28 <2.6
MTX
АДА
АДА + MTX
49
50
43
40
30
21
23
25
25
20
10
0
Неделя 52
*p<0.001 for adalimumab + MTX vs MTX alone and adalimumab alone
Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006;54:26–37
Неделя 104
PREMIER
изменения счета Шарпа
Aдалимумаб + MT
12
Aдалимумаб
10
10.4
MT
8
6
**5.5
5.7
4
3.5
**
2
**
3
*
2.1
0
0
0
*0.8
26
*1.3
52
78
1.9
104
* p<0.001 для адалимумаба + MT vs монотерапией MT и монотерапией адалимумабом
** p<0.001 для адалимумаба vs MT
• Мета-анализ данных 36 глобальных
клинических исследований
• Суммарно 19041 больной
• Нозологии: РА, АС, псориаз, ПсА, ЮИА, б-нь
Крона
Серьезные нежелательные явления на фоне
терапии АДА (на 100 пациентов-лет) при РА,
ПсА и АС, по Burmester и соавт., 2009
Ревматоидный
артрит
Псориатический
артрит
Анкилозирующий
спондилит
Число больных
12345
837
1641
Пациентов/лет
18284.3
997.5
1255.2
Серьезные инфекции
4.65
2.81
1.11
Туберкулез
0.29
0.30
0
Оппортунистические инфекции
0.09
0
0
Гистоплазмоз
0.03
0
0
Лимфома
0.12
0.20
0.08
Рак кожи (без меланомы)
0.17
0
0.08
Другие онкологические
заболевания
0.76
0.30
0.08
Демиелинизирующие
заболевания
0.05
0
0.08
Волчаночно-подобный синдром
0.07
0
0
Застойная сердечная
недостаточность
0.23
0
0.16
Частота на 100 пациентов-лет:
Стандартизованная частота летального исхода
у больных, получавших лечение АДА
Женщины
Мужчины
Все больные
Почему блокаторы ФНО-альфа остаются
препаратами первого ряда?
• Наиболее длительный опыт применения (10
лет)
• Наибольшая доказательная база (тысячи
больных в клинических исследованиях, сотни
тысяч в клинической практике)
• Быстрое развитие клинического эффекта
• Высокая частота клинической ремиссии
• Доказанное торможение деструкции
Ответ на лечение ингибиторами ФНО в реальной практике
был на 6-44% ниже, чем в РКИ
Некоторое падение эффективности в процессе
лечения характерно для всех ГИБП
S.P. Venkateshan et al. 2008
Развитие вторичной неэффективности при лечении
ИФЛ (по Wolbink G. et al., 2006, с изменениями).
Активность болезни
Концентрация препарата
Концентрация антител к
препарату
0
2
4
6
Месяцы
8
10
12
Эффективность ингибиторов ФНО при
последовательном назначении
Первый ингибитор ФНО
1,00
0,75
Второй ингибитор
ФНО
0,50
Третий ингибитор ФНО
0,25
0
0
0,5
1,0
1,5
2,0
Годы
Gomez-Reino JJ, и соавт. Arthritis Res Ther 2006; 8: R29
Результаты переключения с одного ингибитора ФНО
(ЭТА или ИНФ) на АДА (исследование ReAct)
Клиническая монография по препарату Хумира
Mariette X et al. Ann Rheum Dis 2005; 64 (S3): 424.
Burmester GR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64 (S3): 423.
Bombardieri S., et al. Rheumatology, 2007;46: 1191–119
Основные зарегистрированные в мире
для лечения РА биологические препараты
Мишень
Препараты
ФНО-альфа
Инфликсимаб (Ремикейд),
адалимумаб (Хумира),
этанерсепт
В-лимфоциты (CD20)
Ритуксимаб (Мабтера)
ИЛ-1
Анакинра
Костимуляция (СD80,
CD86, CD28)
Абатасепт
ИЛ-6 (рецептор)
Тоцилизумаб
REFLEX ―
дизайн исследования
Screen/TNFСкрининг
and/or
отменаDMARD
ФНО и/или
DMARDs
Рандомизация
Randomization
МабТера
Период лечения
  



Период
наблюдения


t
+ MTX
(Группа A) n=300
Метотрексат
(MTX) x
3 месяцев
Скрининг
Визиты каждые
2 месяца
Плацебо + MTX
(Группа B) n=200
День Нед Нед Нед Нед Нед Нед Нед
1
2
4
8 12 16 20 24
Месяц 24
Терапия «спасения»

МабТера: 1000 мг или плацебо В/В х 2 инфузии;
Метилпреднизолон: 100 мг В/В перед инфузией МабТеры
Преднизон: 60 мг на 2-7 дни, по 30 мг на 8-14 дни

Визит в клинику
t
Первичная временная точка оценки эффективности
Гр A: Стандартная терапия
Гр B: МабТера + MTX
REFLEX ―
ответ ACR20 при ранее неадекватном ответе
на анти ФНО терапию 24 недели
Сопоставимый ответ ACR у пациентов с ранее неадекватным ответом
анти-ФНО терапию вследствие ее неэффективности или непереносимости
Пациенты (%)
60
52
50
50
40
30
21
20
17
10
0
Анти-ФНО неэффективность Анти-ФНО непереносимость
Плацебо
Мабтера
на
REFLEX ―
ответ по критериям ACR 24 недели
60
p<0.0001
Пациенты (%)
51
50
40
p<0.0001
27
30
20
p<0.0001
18
12
10
5
1
0
ACR20
Плацебо
+ MTX (n=201)
ACR50
ACR70
Мабтера
+ MTX (n=298)
Исследование по регистру STURE: результаты переключения с
первого ингибитора ФНО на второй либо на ритуксимаб (n=511)
Через 6 мес.
Ритуксимаб был
эффективнее ИФЛ
и равен по
эффективности
АДА и ЭТН
Van Vollenhoven et. al. ACR2008, abstr.1995
Исследование по регистру STURE: результаты переключения со
второго ингибитора ФНО на третий либо на ритуксимаб (n=194)
Через 3 и 6 мес.
Ритуксимаб был
эффективнее
ингибиторов ФНО
Van Vollenhoven et. al. ACR2008, abstr.1995
Примерная схема преодоления терапевтической
неудачи при назначении блокатора ФНО
Первый блокатор ФНО
Неэффективность
Непереносимость
Первичная
Вторичная
Другой
биологический
препарат
Второй блокатор ФНО
Использование Ритуксимаба в клинической
практике в качестве 1-го ГИБП
Регистр
Страна
Число
больных
%
Ссылка
больных
RABBIT
Германия
322
17%
Strangfeld, 2008
756
12%
Van Vollenhoven,
2008
965
21,8%
Gottenberg, 2008
CERERRA 9 стран
Европы
AIR
Франция
Эффективность Ритуксимаба в качестве препарата 1-й линии у
больных активным РА на фоне терапии МТХ 10-25 мг/нед к 24
неделе лечения (исследование SERENE)
n=509
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
ACR20
ACR50
ACR70
Ритуксимаб
Emery P. et al. ACR2008, abstr.364
EULAR
ответ
EULAR
EULAR
низкая
ремиссия
активность
Плацебо
Результаты применения ритуксимаба в
качестве препарата первого ряда при раннем
РА (исследование IMAGE)
30,5%
35%
0
30%
-0,2
МТХ+пл
25%
20%
12,5%
15%
10%
МТ+РТ
500 мг
МТ+РТ
1000 мг
-0,6
-0,8
5%
0%
МТ+пл
МТ+РТ
-0,4
% ремиссии
-1
снижение HAQ
• 748 пациентов с ранним РА
• Длительность болезни 0,9 года
• Высокая активность РА (DAS28 >7 баллов)
Результаты назначения анти-ФНО
после отмены ритуксимаба
16
14
12
Ответ на терапию
EULAR
Неэффективность
10
8
6
Побочные эффекты
4
2
0
6 мес.
A. Remy, Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):437
Тоцилизумаб (Актемра) –
антагонист ИЛ-6
Исследование RADIATE
Ингибирование рецепторов интерлейкина-6 под действием
тоцилизумаба обеспечивает улучшение у пациентов с
ревматоидным артритом, рефрактерным к ингибиторам ФНО:
24-недельное, многоцентровое, рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование
Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:1516 1523.
ТЦЗ улучшал симптомы заболевания на 24-й
неделе независимо от количества
предшествующих ингибиторов ФНО
Пациенты с ответом ACR20 (%)
Плацебо + МТ (n=158)
60
один
ингибитор ФНО
ТЦЗ 4 мг/кг + МТ (n=161)
два
ингибитора ФНО
RADIATE
ТЦЗ 8 мг/кг + МТ (n=170)
три
ингибитора ФНО
53,8%
50,0%
48,9%
50
40
34,6%
28,3%
30
22,2%
20
10,5%
10,9%
10
5,6%
0
n=
76
НО=неадекватный ответ
91
93
64
60
52
18
18
26
Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:1516 1523.
RADIATE
Большее количество пациентов достигли ремиссии по
индексу DAS28 на 24-й неделе
p=0,0001
40
Пациенты (%)
p=0,05
30,1%
30
20
10
7,6%
1,6%
0
Плацебо
+ МТ (n=158)
ТЦЗ 4 мг/кг
+ МТ (n=161)
ТЦЗ 8 мг/кг
+ МТ (n=170)
Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:1516 1523.
Исследование AMBITION
Сравнение монотерапии тоцилизумабом и монотерапии
метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом умеренной
или высокой активности: исследование AMBITION
G Jones, A Sebba, J Gu, M B Lowenstein, A Calvo, J J Gomez-Reino,
D A Siri, M Tomsic, E Alecock, T Woodworth, M C Genovese
Первая публикация в открытом интернет-доступе – журнал ARD, 17 марта
2009 г. (10.1136/ard.2008.105197)
AMBITION
AMBITION: дизайн исследования
Рандомизированное, двойное слепое, двойное маскированное,
многоцентровое исследование
Двойное слепое
ТЦЗ 8 мг/кг (n=288)
Пролеченные
(N=673)
ТЦЗ 8 мг/кг
МТ 7,5–20 мг/нед (n=284)
Подисследование
Плацебо (n=101)
Скрининг
Открытое
День 1
Рандомизация
8 недель
ТЦЗ
8 мг/кг
24 недели
Jones G, et al Ann Rheum Dis 2009 [epub].
Roche. Data on file.
Предпосылки
• До настоящего времени было проведено три
исследования монотерапии
– ERA (этанерцепт, N=632)1
– TEMPO (этанерцепт, N=682)2
– PREMIER (адалимумаб, N=686)3
• Ни одно из этих исследований не
продемонстрировало превосходство над
метотрексатом
1. Bathon JM, et al. N Eng J Med 2000; 343:1586–1593.
2. Klareskog L, и соавт. Lancet 2004; 363:675–681.
3. Breedveld F, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26–37.
AMBITION
Лечение ТЦЗ отвечает критерию «не меньшей
эффективности» и превосходит лечение МТ
ТЦЗ 8 мг/кг (n=286)
МТ (n=284)
ТЦЗ 8 мг/кг (n=265)
МТ (n=259)
80
Пациенты (%)
70
p<0,0001
70,6%†
p=0,0023
p=0,0002
69,9%
60
52,5%
52,1%
50
44,1%
43,4%†
40
33,5%
32,8%
28,0%
27,5%†
30
20
15,1%
15,1%
10
0
ACR20
ACR50
ACR70
PP-популяция (не меньшая эффективность)
Данные указаны для ответов ACR на 24-й неделе
†Нижний предел 95% ДИ для разницы в сравнении с МТ был >0
ACR20
ACR50
ACR70
ITT-популяция (превосходство)
Jones G, et al Ann Rheum Dis 2009 [epub].
Roche. Data on file.
ТЦЗ превосходил МТ в достижении DAS28
ремиссии на 24-й неделе, независимо от
продолжительности заболевания (ITT)
РА <2 лет
50
AMBITION
РА ≥2 лет
ТЦЗ 8 мг/кг (n=125)
МТ (n=116)
ТЦЗ 8 мг/кг (n=170)
МТ (n=159)
41,7%*
Пациенты (%)
40
28,0%†
30
20
10
18,0%
7,3%
0
*Средняя разница в сравнении с метотрексатом (95%-ный ДИ) = 24% (11–37)
†Средняя разница в сравнении с метотрексатом (95%-ный ДИ) = 24% (14–34)
Genovese M, et al. ACR 2429 October, 2008; Poster:988.
Рекомендации EULAR 2009
по лечению РА
по материалам Конгресса
EULAR в Копенгагене, 2009
Рекомендации (1)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу
должно быть назначено лечение синтетическим БПВП.
Цель лечения: Как можно более быстрое достижение
ремиссии или низкой активности болезни у каждого
пациента, если эта цель не достигается, необходим подбор
терапии путем частого и непосредственного мониторинга
(каждые 1-3 мес.)
Первый БПВП: Метотрексат должен быть частью первой
стратегической схемы лечения у больных активным РА
Альтернативные первые БПВП: В случае противопоказаний
к назначению метотрексата (или его непереносимости),
следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой)
стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли
золота (инъекции)
Монотерапия или комбинация: Для больных, ранее не
получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не
комбинированная терапия синтетическими БПВП
Глюкокортикоиды: ГК могут быть полезны в качестве
первоначального метода терапии (кратковременного) в
комбинации с синтетическим БПВП
Рекомендации (2)
7.
8.
9.
10.
Биологические препараты-1: Если после первоначального
назначения БПВП цель терапии не достигнута, при наличии
факторов неблагоприятного прогноза (РФ+/АЦЦП+, раннее
появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая
активность болезни), должно быть обсуждено добавление
ГИБП. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза
должно быть обсуждено переключение на другой синтетический
БПВП
Биологические препараты-2: Больным, недостаточно
отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП,
должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в
назначении ингибитора ФНО, который должен комбинироваться
с метотрексатом.
После неудачи терапии анти-ФНО: При неудаче
(неэффективности или непереносимости) терапии первым
ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй
ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб
Рефрактерный РА: При рефрактерном тяжелом РА, либо при
наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее
синтетическим БПВП, может обсуждаться назначение
следующих препаратов в монотерапии или комбинации с
вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А,
циклофосфамид
Рекомендации (3)
11.
12.
13.
14.
15.
Стратегия: Стратегии интенсивного лечения должны
применяться у каждого пациента, в первую очередь у
больных с неблагоприятными прогностическими факторами
Снижение дозы-1: Если больной находится в стойкой
ремиссии, доза ГК должна быть снижена, возможно
обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия
комбинируется с синтетическим БПВП
Снижение дозы-2: В случае длительной устойчивой
ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование
дозы БПВП, как общее решение врача и пациента
Больные с плохим прогнозом: У пациентов, имеющих
факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших
БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в
комбинации с ГИБП
Прочие факторы: При подборе терапии, кроме активности
болезни, должны учитываться такие факторы как
прогрессирование рентгенологических изменений,
сопутствующие заболевания и соображения безопасности
лечения
Алгоритм достижения
терапевтического успеха при
ревматоидном артрите
Ранний РА: Раннее назначение БПВП
MTX 15–20 мг/нед
(на 1–2 месяца)
+ ГК?
DAS28 улучшение >1.2 или
HAQ улучшение >0.5
В течение 3-4 месяцев
НЕТ
Длительно текущий РА:
Если ранее была низкая доза:
Оптимизировать БПВП (MTX)
+ ГК
ДА
SDAI <3.3 или DAS28 <2.4
или HAQ <0.5
4 мес., нет
рентгенологического
прогрессирования
Перейти на другой БПВП
+ ГК
или
Добавить биологический
препарат
Smolen, et al. Clin Exp Rheumatol 2003;21(5 Suppl 31):S209-10
НЕТ
ДА
Продолжить
БПВП,
снизить ГК
Добавить другой БПВП
+ ГК
или
Добавить биологический
препарат
Рекомендации ASAS/EULAR по лечению
болезни Бехтерева
Нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП)
Обучение,
нагрузки,
физиотерапия,
реабилитация,
ассоциации
пациентов и
группы
поддержки
Периферическая форма
Поражение
позвоночника
Сульфасалази
н
Местно кортикостероиды
Ингибиторы ФНО
А
н
а
л
ь
г
е
т
и
к
и
О
п
е
р
а
ц
и
я
ASAS, Assessment in AS; EULAR, Европейская лига против ревматизма
Zochling J, et al. Ann Rheum Dis. 2006;65:442-452.
Выбор терапии псориаза и
псориатического артрита
Menter A. et al., 2008
Лечение ревматоидного
артрита.
Клинические рекомендации.
Под ред. Е.Л.Насонова.
Москва, 2006.
Основные положения консенсуса 2008 г.
Ингибиторы ФНО (инфликсимаб, адалимумаб,
этанерсепт)
•
•
•
Показания:
– РА, ПсА, АС, полиартикулярная форма ЮА (АДА, ЭТА)
– У большинства больных блокаторы ФНО назначаются в комбинации с
метотрексатом, но также могут комбинироваться с другими БПВП,
такими как лефлуномид, сульфасалазин
– АДА и ЭТА могут назначаться в монотерапии
– Комбинация с БПВП эффективнее, чем монотерапия (А)
– блокаторы ФНО могут использоваться в качестве первого БПВП (A, D)
Дозировки и определение ответа на терапию:
– Эффект от лечения блокатором ФНО должен наступать при РА в
течение 12-24 недель (А, B), при АС – 6-12 недель
– в случае недостаточной эффективности показан пересмотр схемы
лечения - повышение дозы, частоты введения препарата (ИФЛ), смена
БПВП, переход на другой препарат
Сравнительная эффективность:
– Нет доказательств, что какой-либо блокатор ФНО эффективнее других
препаратов из этой группы и должен использоваться первым (А, B)
– Возможно переключение с одного блокатора ФНО на другой, но
двойных-слепых исследований не проводилось (В, D)
Рекомендации ACR 2008 при использованию небиологических и биологических лекарственных средств
при РА
Выбор лечения у больных РА с
длительностью болезни ≤6 месяцев
(рекомендации ACR 2008)
Признаки неблагоприятного
прогноза:
• выраженные функциональные
нарушения
• внесуставные проявления
• положительный тест на РФ
• положительный тест на АЦЦП
• эрозии в суставах по данным
рентгенографии
Биологическая терапия ингибиторами ФНО и метотрексатом рекомендуется при:
• Длительно (3-6 мес.) высокой активности болезни
• Высокой активности в течение менее чем 3 мес. при наличии признаков неблагоприятного прогноза
Биологическая терапия не рекомендуется (показано лечение синтетическими БПВП или их
комбинацией) при:
• Низкой или средней активности РА
• Высокой активности в течение менее чем 3 мес. при отсутствии признаков неблагоприятного прогноза
• Наличии экономических ограничений
Развитие стандартов терапии
ГИБП при РА в России
• 2005 г. – в стандарты включен
инфликсимаб
• декабрь 2007-январь 2008 г. –
предложения по включению в
стандарты ритуксимаба
• 2009 г. – предложение по включению в
стандарты адалимумаба и
тоцилизумаба