D-Диабет 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями D-Диабет 2 типа с протеинурией Нуль-мутация в гормонально чувствительных генах липазы и риск сахарного диабета 2 типа Jessica S. Albert, Ph.D., Laura M. Yerges-Armstrong, Ph.D., Richard B. Horenstein, M.D., Toni I. Pollin, Ph.D., Urmila T. Sreenivasan, M.S., Sumbul Chai, M.S., William S. Blaner, Ph.D., Soren Snitker, M.D., Ph.D., Jeffrey R. O'Connell, Ph.D., Da-Wei Gong, Ph.D., Richard J. Breyer, III, M.D., Alice S. Ryan, Ph.D., John C. McLenithan, Ph.D., Alan R. Shuldiner, M.D., Carole Sztalryd, Ph.D., and Coleen M. Damcott, Ph.D. N Engl J Med 2014; 370:2307-2315 , June 12 РЕЗЮМЕ Предпосылки Липолиз регулирует энергетический гомеостаз посредством гидролиза внутриклеточных триглицеридов и освобождения жирных кислот для использования в качестве энергетических субстратов или липидных медиаторов в клеточных процессах. Гены, кодирующие белки, которые регулируют энергетический гомеостаз посредством липолиза, таким образом, вероятно, играют важную роль в определении чувствительности к нарушению обмена веществ. Методы Мы секвенировали 12 генов липолитического-пути у участников амишей старого обряда, чьи уровни триглицеридов в сыворотке натощак занимали крайние значения распределения, и определили новое отключение сдвига рамки 19ти пара нуклеотидов в экзоне 9 LIPE, кодирующей гормон-чувствительной липазе (HSL), ключевом ферменте для расщепления жиров. Мы генотипировали отключение в ДНК у 2738 амишей участников и осуществили анализ взаимосвязи для определения эффекта выключения на метаболические признаки. Мы также получили биопсию подкожной брюшной жировой ткани у 2 участников исследования, которые были гомозиготными по выключению (DD генотип), 10, которые были гетерозиготными (ID генотип), и 7, которые были не носителями (II генотип) для оценки жировых гистологических характеристик, липолиза, активности фермента, высвобождения цитокинов и матричной РНК (мРНК) и уровней белка. Результаты Носители мутации страдали дислипидемией, стеатозом печени, системной резистентностью к инсулину и диабетом. В жировой ткани участников исследования с генотипом DD, мутация привела к отсутствию HSL белка, небольшим адипоцитам, нарушению липолиза, резистентности к инсулину и воспалению. Транскрипционные факторы, реагирующие на пероксисом- пролифератор-активируемый рецептор γ (PPAR-γ) и нижестоящие гены-мишени были подавлены в жировой ткани участников с генотипом DD, что изменило регулирование путей, влияющих на адипогенез, чувствительность к инсулину, и липидный обмен. Выводы Эти результаты показывают, физиологическое значение HSL в функции адипоцитов и регулировании системного гомеостаза липидов и глюкозы и подчеркивают тяжелые метаболические последствия нарушения липолиза. (За счет средств Национального института здравоохранения и других). КОММЕНТАРИИ Это выдающееся исследование в области диабетической генетики. Это первое сообщение о новой мутации гена, связанного с локусом гормонально чувствительной липазы. Эта липаза контролирует метаболизм триглицеридов. Это открытие указывает на то, что липидные аномалии могут быть ветвью какой-то формы семейного диабета. Эти данные согласуются с гипотезой, что дефицит HSL у людей приводит к сокращению производства эндогенных лигандов для PPAR-γ, RXR-α, или обоих. Хотя агонисты PPAR-γ являются эффективными агентами для лечения диабета типа 2, они могут иметь неблагоприятные побочные эффекты. Полученные результаты свидетельствуют о том, что активация HSL с последующей генерацией эндогенных лигандов для PPAR-γ, RXR-α, или обоих может служить в качестве альтернативного средства реверсирования дислипидемии и нарушения толерантности к глюкозе при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа. В целом, результаты показывают физиологическое значение HSL в функции адипоцитов и регулировании системного гомеостаза липидов и глюкозы и подчеркивают тяжелые метаболические последствия нарушения липолиза. Мы ожидаем исследований в этой области не только больных сахарным диабетом с терминальной стадией почечной недостаточности, но всех уремических пациентов с гипертриглицеридемией, общей особенностью дислипидемии, связанной с хронической почечной недостаточностью. Жак Шанар (Jacques CHANARD) Профессор нефрологии