Сочетание системных аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний:общие и частные закономерности патогенеза Мазуров В.И. Впервые связь между лимфомой и ревматоидным артритом была установлена в работах финских исследователей в 1978 году. Isomaki HA, Hakulinen T, Joutsenlahti U. (1978) Excess risk of lymphomas, leukemia and myeloma in patients with rheumatoid arthritis. J Chronic Dis 31:691–6 Лимфомы у пациентов с РА • В 20% случаев патогенез связан с инфекцией вирусом Эпштейна-Барр • Встречающиеся типы лимфом – Диффузная крупноклеточная В-клеточная (60%) – Лимфома Ходжкина, классическая (30%) • Нодулярный склероз • Смешанно-клеточный вариант – Другие (10%) • • • • Фолликулярная лимфома Лимфома из клеток мантии Лимфома маргинальной зоны (MALT-лимфома и другие) Лимфомы с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов РА и лимфомы • Do Rheumatoid Arthritis and Lymphoma Share Risk Factors? A Comparison of Lymphoma and Cancer Risks Before and After Diagnosis of Rheumatoid Arthritis Karin Hellgren, Karin E. Smedby, Nils Feltelius, Eva Baecklund, and Johan Askling (Arthritis & Rheumatism An Official Journal of the American College of Rheumatology VOLUME 62 MAY 2010) Шведский регистр раннего РА 1997 – 2006 гг. (n= 6745 ) - ЗНАЧИМОЕ ПОВЫШЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ЛИМФОМ НАБЛЮДАЛОСЬ В ПЕРВЫЕ 6 - IO ЛЕТ ПОСЛЕ УСТАНОВЛЕННОГО ДИАГНОЗА РА. - Выявлена прямая связь между высокой активностью РА и риском развития лимфом, в основном НХЗЛ. Болезнь Шегрена • Вовлечение в процесс системы мононуклеарных клеток приводит к развитию у 4—5% пациентов с болезнью Шегрена злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, преимущественно В-клеточных лимфом. Взаимосвязи между РЗ и онкопатологией • • • • Синдром Шегрена, ревматоидный артрит и системная красная волчанка были выявлены среди пациентов с гематологическими злокачественными опухолями. С другой стороны пациенты с различными ревматическими заболеваниями, в том числе дерматомиозитом, полимиозитом, васкулитом и склеродермией, имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Лечение больных с онкопатологией цитостатиками и интерфероном могут вызывать развитие СКВ, синдрома Рейно, полимиозита и полиартрита. В Англии за период 8-летнего наблюдения за 2105 пациентами с РА было выявлено 11 случаев неходжкинской лимфомы, что превышает популяционный уровень в 2,4 раза. При высокой степени активности РА риск развития лимфомы возрастает в 70 раз. Лимфомы – группа злокачественных заболеваний, в основе которых лежит клональная экспансия лимфоидных клеток разной степени зрелости. Основным опухолевым субстратом являются лимфоциты, проходящие дифференцировку в периферических лимфоидных органах и тканях (лимфоузлах, селезенке, лимфоидной ткани слизистых оболочек, тимусе). Исключение составляют лимфобластные лимфомы, развивающиеся из клеток-предшественников, находящихся в костном мозге. Лимфопролиферативные заболевания 1.лимфогранулематоз 2. неходжкинские 3. (лимфома лимфомы иммуносекретирующие опухоли Ходжкина) Роль вирусов и локальных мутаций генов в патогенезе лимфом Триггерную роль в развитии ЛПЗ играют вирус Эпштейн-Барр, СМV, вирус герпеса -6, варицелла зостер, вирус гриппа, аденовирус и др Вирусы как этиологические факторы: HTLV-1 (Т-клеточный лейкоз) BЭБ (эндемичная форма лимфомы Беркитта) Вирус гепатита С (первичная лимфома селезенки MALT-типа) ВИЧ (лимфома Беркита, диффузная крупноклеточная В-кл. лимфома) плазматическая клетка Патогенез НХЛ лимфома мантийной зоны В-ХЛЛ множественная миелома CD5 клетки мантийная зона зародышевый центр наивная В-клетка В-клетка памяти предшественник В-клеток классическая БХ фолликулярная лимфома -лимфома Беркитта лимфоидное преобладание БХ -моноцитоидная В-клеточная лимфома -МALT-лимфомы -ХЛЛ -волосатоклеточный лейкоз Костный мозг Кровь Периферические лимфоидные органы Короткоживущая ПК Стволовая лимфоидная клетка Иммунобласт Вклетка памяти Пре-В клетка Зрелый В-лимфоцит («наивный») Мантийная кл Фолликул. В-бласт Центробласт Генетическая нестабильность Центроцит Долгоживущий плазмоцит Кл. маргинальной зоны ПБЛ Костный мозг Кровь LBCL - I Стволовая лимфоидная клетка ALL Периферические лимфоидные органы Короткоживущий плазмоцитоидный лимфоцит LPL Иммунобласт В-клетка памяти LBL Пре-В клетка Зрелый В-лимфоцит («наивный») Мантийная кл B-CLL/SLL MCL Фоллик. Вбласт LB Центробласт HL LBCL - С FL Долгоживущий плазмоцит Центроцит Кл. маргинальной зоны MM/Plasmocytoma Плазмобласт MZL Хромосомные транслокации, возникающие во время сдвига изотипа (…;14). Онкогены оказываются на деривате 14 хромосомы и попадают под влияние 3-энхансера Н-цепи. E VDJ • • • • центромера Переклю- чение 2 теломера other chromosome транслокация другая хромосома VDJ E • • • • • • Онкоген на другой хромосоме Роль местного и системного воспаления в развитии лимфом • Генетически нестабильные этапы дифференцировки нормальной Вклетки: • IGHV-IGHD-IGHJ рекомбинация - V(D)J • Соматическая гипермутация (SHM) • Class-switch рекомбинация Процессы сопровождаются разрывами ДНК Риск трансформации связан со стимуляцией В-клеток регулирующими факторами: BAFF- фактор активации В-клеток FLT3-L – FMS-подобная тирозин киназа 3 А20 (белок NF-kB активационного пути) Eva Baecklund, et al, Seminar in Cancer Biol, 2014 Взаимосвязи между РЗ и онкопатологией • У пациентов со злокачественными заболеваниями могут развиваться аутоиммунные ревматические заболевания в результате генерации аутоантител против различных аутоантигенов, в том числе онкобелков (P185, 1-Myc, C-Myc, C-Myb), генов супрессии опухолей (P53), антигенов пролиферации (циклин А, В1, Д1, Е; CENP-F (кинетохор), CDK(циклин -зависимые киназы), U3-РНП (фибллярин), онкоантигенов нервной системы (Ху, Йо, Ri, Тр) и рибопротеидам, гистонам и др. ядерным антигенам (RNP, Sm, Ro, La. SSA,SSB и др.), фосфолипидам (APL), являющиеся маркерами ревматических заболеваний. Развитие лимфом у пациентов с аутоиммунными заболеваниями Высокий риск развития лимфопролиферативных заболеваний при АИЗ: • 1. связь АИЗ с инфекцией - EBV, CMV, HCV, Helicobacter pylori (риск развития EBV-ассоциированных лимфом) • 2. ассоциация с молекулами II класса HLA • 3. высокая активность и тяжесть АИЗ • 4.терапия ингибиторами TNF • 5.терапия ингибиторами TNF в сочетании с тиопуринами • 6. длительная CD4- лимфопения Eva Baecklund, et al, Seminar in Cancer Biol, 2014 Диффузная ВККЛ при РА и СКВ • При АВС-ДВККЛ отмечается конституциональная активация NF-kB сигнального пути, в основе лежит мутация гена активационного пути Toll-like рецептора ( MYD88) • Данный вариант лимфомы возникает за счет постоянной «сверхстимуляции» лимфоцитов активационными молекулами и цитокинами, постоянному «включению» сигнальных путей, приводящих к В-клеточной пролиферации Пациентка М. 66 лет • С 2002 г. – диагноз серопозитивный ревматоидный артрит,рентген.ст.3, активность 2 ст. • С августа 2014 г. по июль 2015г – терапия метотрексатом. • C июля 2015г увеличение лимфатических узлов надключичной области. • С июля 2015г купирование суставного синдрома КТ исследование • патологическое образование переднего верхнего средостения, которое распространяется вверх от дуги аорты до угла нижней челюсти. Образование, выходя из верхней апертуры грудной клетки, распространяется по передней поверхности шеи с двух сторон, больше слева. Брахицефальные сосуды проходят через образование. Размер образования 90х55х125 мм. В над и подключичной областях слева определяется аналогичных плотных характеристик. Размер образований 95х115х85 мм. Образование распространяется кзади до ости лопатки. • Визуализируются лимфатические узлы 15-20 мм в диаметре под грудной мышцей слева. • Определяется конгломерат подмышечных лимфатических узлов слева 55х35 мм. По данным гистологического исследования • Надключичный лимфатический узел: В исследуемом материале четыре столбика ткани лимфатического узла, гистологическая структура резко нарушена. Рисунок строения полностью стерт за счет диффузной инфильтрации крупными лимфоидными клетками, с большими округлыми ядрами, везикулярной структурой хроматина и 2-4 ядрышками, расположенными у ядерной мембраны; цитоплазма базофильная развита умеренно. Часть опухолевых клеток имеют округлое ядро с центрально расположенным крупным ядрышком и обильную базофильную цитоплазму, встречаются клетки с многолопастными ядрами. Очагово видно мелкие лимфоидные клетки с угловатым ядром и скопления гистиоцитов. При иммуногистохимическом исследовании определяется выраженная экспрессия CD20, CD5,bcl-2, bcl-6 в большинстве опухолевых клеток. Пролиферативная активность Ki67-85%. С тканью биоптата выполнено контрольное ИГХ исследование – неспецифическое окрашивание отсутствует. Заключение: диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома, CD5 – позитивная). Диагноз • Диффузная В –клеточная крупноклеточная лимфома, СD 5 – позитивная, IV Ах стадии, высокой группы риска (IPI), с поражением шейных, надключичных, подмышечных , паховых л/узлов, средостения , поджелудочной железы, костей. Синдром верхней полой вены. Компрессия верхних дыхательных путей. • С 07.09.15 проведение курса ПХТ «SC-EPOCH-RR» • После дебюта лимфопролиферативного заболевания отмечалось снижение активности РА, уменьшения, а затем и полное отсутствие суставного синдрома. Пациент У. 77 лет • • • • • С 2005г Ревматоидный артрит, серопозитивный, ранняя стадия, преимущественно суставная форма, эрозивный, рентген.стадия – 2, активность – 2 ст. Длительный прием ГКС С декабря 2014г появление образования в поднижнечелюстной области справа. С ноября 2014г купирования болевого синдрома В апреле 2015г проведена эксцизионная биопсия образования • Гистологическое исследование : В материале слюнная железа с массивной диффузной инфильтрацией крупными лимфоидными клетками с овальными, круглыми или бобовидными ядрами, зернистым хроматином, 1-3 базофильными ядрышками, слабо-базофильной цитоплазмой. Инфильтрат окружает выводные протоки слюнной железы. Лимфоэпителиальные повреждения не обнаружены. При ИГХ исследовании в крупных атипичных клетках обнаружена выраженная экспрессия CD20, а экспрессия CD30 и CD5 отсутствует. CD5 маркирует мелкие Т-лимфоциты, рассеянные в опухоли, антитела к панцитокератину – эпителиальные клетки. Пролиферативная активность по Ki-67 приблизительно 30 %. Заключение: В слюнной железе картина диффузной крупноклеточной Вклеточной лимфомы. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома Диффузные крупноклеточные В-клеточные лимфомы CD20 Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома Ki 67 • Проведено 5 курсов полихимиотерапии по схеме «R-CHOP» . • Достигнут полный клиникогематологический ответ. • Отсутствие клинических проявлений РА. Мабтера + CHOP (R-CHOP ) в первой линии терапии агрессивных и индолентных НХЛ приводит к значительному улучшению результатов лечения. Индолентные лимфомы Агрессивные лимфомы Клинико-лабораторные особенности у больных с сочетанием РА и НХЛ: 1. Онкогематологическое заболевание наиболее часто развилось у больных старше 50 лет. 2. У больных РА чаще развивались В-клеточные лимфопролиферативные заболевания (в большей степени – нодальные лимфомы) 3. Ведущими являются симптомы интоксикационного синдрома. 4. Суставной синдром отличается низкой или умеренной интенсивностью. 5. У данной категории больных имеется высокая эффективность многокомпонентной химиотерапией. Влияние ингибиторов ФНО-a на развитие солидных опухолей и лимфопролиферативных заболеваний Автор, год, регистр N Кол-во Риск развития Риск развития КИ опухолей (ДИ 95%) лимфом(ДИ 95%) T.Bongartz et al. (2006)1 3493 9 OR 3,3 (1,2-9,1) - J.P.Leombruno et al.(2009) 2 8808 18 OR 1,31 (0,5-3,1) без НМРК OR 1,26 (0,52-3,06) A.E.Thompson et al.(2011) 3 2183 6 OR 1,08 (0,5-2,32) - Wolfe et al. (2007) 4 Американский банк данных 13001 - SIR 1,0 (0,8-1,2) Меланома 2,3 (0,95,4) SIR 1,7 (1,3-2,2) X. Mariette et al. (2010) 5 Французский регистр RATIO 57711 - - RR 2,4 (1,7-3,2) Singh et al. (2013)6 11980 33 OR 0,97 (0,64-1,46) - ФНО – фактор некроза опухоли, РА – ревматоидный артрит, КИ – клиническое исследование, НМРК – немелкоклеточный рак кожи, ДИ – доверительный интервал, OR – добавочный риск, SIR – стандартизованное отношение рисков, RR – относительный риск 1. Bongartz et al., 2006,JAMA, 295(19), p2275-85 2. Leombruno et al., 2009, AnnRheumDis,68(7), p1136-45 3. Thompson et al., 2011, ArthritisRheum, 63(6), p1479-85 4. Wolfe et al., 2007, ArthritisRheum, 56(9), p2886-95 5. Mariette et al., 2010, AnnRheumDis, 69(2), p400-8 6. Singh et al., 2013, AnnRheumDis, 72(Suppl.3), p74, Madrid,Spain, abstract_OP0071 СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!