9. Неходжкинские лимфомы

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ
НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ занимают третье по частоте
место среди злокачественных опухолей детского возраста после
лейкемий и опухолей ЦНС. За последние 15 лет удалось значительно
повысить долговременную выживаемость детей с НХЛ благодаря двум
обстоятельствам: первое - это понимание того, что НХЛ - это всегда
системный процесс, даже в случае кажущегося локального поражения,
т.е. ключевым словом в лечении этих лимфом является
полихимиотерапия, и второе обстоятельство, обеспечившее успех в
лечении НХЛ у детей - это понимание, что разные иммунологические
подтипы имеют разное биологическое поведение и, следовательно,
требуют принципиально разных лечебных подходов.
Более 20 лет назад лейкемии и НХЛ большинством авторов
считались
разными
заболеваниями.
Однако
идентичность
морфологических,
иммунофенотипических,
генетических
характеристик и ответа на терапию позволило сделать это разделение
чисто условным, т.е. количественным. И сегодня, если 25% ткани
костного мозга замещено опухолевыми клетками, то пациенты с
лимфомой расцениваются как пациенты, страдающие лейкемией. Этот
процент опухолевых клеток, естественно, является в большой степени
произвольным, хотя и общепризнанным, и служит измерением
опухолевой границы, что удобно для статистики и сравнения
результатов лечения.
НХЛ представляют гетерогенную группу злокачественных
опухолей лимфопролиферативной системы (в настоящее время
правильнее говорить иммунной системы), которые отличаются друг от
друга клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими
характеристиками и ответом на химиотерапию, т.е. по сути являются
разными видами злокачественных опухолей. Эти различия, как
предполагается, отражают процессы созревания и функциональные
особенности клеток иммунной системы в детском возрасте.
Выделение
каждого
варианта
НХЛ
основывается
на
гистологических критериях, иммунологических, цитогенетических и
молекулярно-генетических характеристиках. Эта группа заболеваний
существенно отличается от подобной у взрослых. НХЛ детского
возраста имеют быстро прогрессирующее течение с диссеминацией по
костному мозгу и центрально нервной системе, по гистологической
структуре в 97% случаев они имеют диффузный характер поражения,
узловые формы чрезвычайно редки, и относятся к лимфомам высокой
степени злокачественности. Все стадии детских НХЛ требуют
химиотерапевтического лечения, и оперативный метод, как и лучевая
терапия, имеют самое минимальное применение в детской практике.
В настоящее время существуют несколько гистологических
классификаций неходжкинских лимфом, нередко они не сочетаются
друг с другом. Причем, если при болезни Ходжкина практически все
страны пользуются единой гистологической классификацией, то при
НХЛ этого не отмечается.
Лимфома Беркиттовского типа- это опухоль, состоящая из слоя
мономорфных лимфоидных клеток с одним или несколькими
выпуклыми ядрышками с четким ободком базофильной цитоплазмы.
Среди опухолевых клеток рассеяны окрашенные макрофаги, нередко с
обломками фагоцитированных ядер. Бледные большие макрофаги на
фоне опухолевых клеток с интенсивно синей цитоплазмой нередко
создают классическую картину «звездного неба».
В 1958 году Burkitt описал опухоль лимфоидной ткани,
возникающую у черных африканских детей. Эта опухоль имела
характерные
клинические
проявления,
специфическую
гистологическую
картину
и
определенное
географическое
распределение. Позднее, в других частях мира, в США и Европе была
диагностирована подобная опухоль, имеющая те же гистологические
характеристики. Однако клинические проявления ее были совершенно
другими. Этот вид лимфомы и был назван Беркиттоподобной
лимфомой.
Беркиттовская лимфома (ЛБ) встречается в некоторых
географических областях Африки, имеющих определенный климат. В
связи с этим Беркитт предположил, что какой- то вирус вовлечен в
этиологию лимфомы. Это предположение вскоре было подтверждено.
В 1964 году Epstein с соавторами при электронной микроскопии
обнаружили новый герпесоподобный вирус при лимфоме Беркитта.
Этот вирус был назван вирусом Epstein - Barr (EBV). Было доказано,
что этот вирус принимает участие в онкогенезе. Например, почти все
эпидемические формы лимфомы Беркитта содержат вирус в ядре
злокачественных клеток. Дальнейшие исследования в Африке
показали, что ЛБ возникает чаще всего у детей, у которых в раннем
возрасте был выявлен высокий титр антивирусных (анти- EBV)
антител. Это подтвердило предположение, что частота ЛБ будет выше,
если имела место массивная EBV- инфекция в раннем возрасте. Однако
возникает вопрос, каким же образом объясняется факт возникновения
спорадических случаев ЛБ, которые редко содержат EBV (менее, чем в
15% случаев), и заболевание развивается независимо от вирусной
инфекции. В развитых странах, где регистрируются только
спорадические случаи ЛБ, вирус ЕВ определяется при мононуклеозе и
некоторых других инфекциях. Как же объяснить, что один и тот же
вирус может вызывать в Африке злокачественную опухоль, а в других
странах инфекционное заболевание? По- видимому, именно
иммуносупрессия играет ведущую роль в этиологии злокачественной
лимфопролиферации в тропической Африке.
Несколько факторов, особенно малярия, могут быть источниками
иммунологической дизрегуляции у черных детей с лимфомой Беркитта.
В-НХЛ могут быть диагностированы в любом возрасте, однако пик
частоты заболевания- 5- 7 лет. Мальчики болеют чаще, чем девочки
(соотношение по полу 3:1). Самой частой локализацией поражения
является брюшная полость (60-70%). Опухоль может возникать в
любом отделе тонкого и толстого кишечника, однако чаще всего
поражаются
терминальные
отделы
подвздошной
кишки,
илеоцекальный угол и мезентериальные лимфатические узлы.
Клиника может быть острой, с развитием типичной картины
кишечной непроходимости, требующей нередко неотложной
хирургической помощи. В этом случае опухоль чаще всего исходит из
кишки и имеет небольшие размеры. В большинстве же случаев
первыми симптомами являются боли в животе, при осмотре
обнаруживается опухоль, чаще всего уже больших размеров, нередко с
асцитом. При В-НХЛ очагом первичной локализации опухоли могут
также быть периферические лимфатические узлы, Вальдейерово
кольцо, эпидуральное пространство, однако это встречается
значительно реже. Поражение костного мозга, ЦНС нередко
выявляется в процессе обследования, но могут быть и первыми
клиническими признаками заболевания.
Иммунологическое фенотипирование позволило установить, что
Беркиттовские лимфомы состоят из злокачественных В- клеток,
активно
синтезирующих
поверхностные
моноклональные
иммуноглобулины класса М и это является главным диагностическим
критерием для В-клеточных лимфом. Приблизительно 90% истинных
В- клеточных НХЛ у детей - это Беркиттовские лимфомы.
Значительно реже диагностируются не-Беркиттовские лимфомы,
развивающиеся из клеток герминативных центров лимфоидных
фолликулов. Гистологически- это диффузная лимфома из крупных
клеток фолликулярных центров. Иммунологическое фенотипирование
и клиническая картина практически идентичны Беркиттовским
лимфомам.
Таким образом, лимфомы, имеющие морфологию, характерную
для Беркиттовских лимфом и лимфом не-Беркиттовского типа,
являются истинными В- клеточными лимфомами
Лимфобластные лимфомы в 95% случаев развиваются из
незрелых Т-клеток. Малый процент случаев (3-5%) имеет
иммунофенотип клеток- предшественников В-ряда с морфологией
лимфобластной лимфомы. При этом типе лимфом морфологическое
исследование выявляет маленькие лимфобласты с круглым
конволютным ядром, четкими ядерными мембранами, незаметными
ядрышками и скудным ободком слабо базофильной цитоплазмы.
Характерной первичной локализацией является средостение,
нередко с сопутствующим плевритом. Такие больные жалуются на
одышку, затруднение дыхания, иногда дисфагию. Характерный
признак- синдром сдавления верхней полой вены, проявляющийся
отеком лица, шеи, верхних конечностей. Часто у этих пациентов
имеется увеличение периферических лимфатических узлов выше
диафрагмы (шейных, над- подключичных, подмышечных). Вовлечение
забрюшинных лимфоузлов встречается реже. Поражение ЖКТ при
этом гистологическом варианте- экстраординарная ситуация. Если у
этих пациентов в процесс вовлечена печень и селезенка (что бывает
весьма часто), то следует думать о поражении костного мозга. И после
исследования последнего, диагноз ОЛЛ наиболее вероятен. Для этого
вида лимфомы не является необычным вовлечение ЦНС и поражение
яичек
Крупно-клеточные лимфомы - гетерогенная группа опухолей,
сравнительно недавно выделенная в отдельную. Чаще они Вклеточного происхождения, хотя среди них могут быть и Т-клеточные
и около 5% их представляют истинные гистиоцитарные лимфомы.
Диагностика, позволяющая четко определить вид заболевания,
необходима для выяснения биологической природы опухоли и для
адекватного лечения.
Для крупно-В-клеточных лимфом характерно поражение брюшной
полости, грудной клетки, периферических лимфоузлов и костей.
Иммунофенотипирование опухолевой ткани в данном случае имеет
решающее значение, главным образом, для дифференциальной
диагностики с Т-клеточными лимфомами.
Диагностируется НХЛ на основании исследования опухолевой
ткани. Для этого показано проведение открытой биопсии. Материал
должен быть взят в достаточном количестве для проведения
морфологического,
иммунологического,
цитогенетического
и
молекулярно- генетического исследования.
Если состояние больного крайне тяжелое, то диагноз может быть
установлен с использованием менее инвазивных методов: чрезкожная
аспирационная биопсия периферических лимфоузлов или больших
опухолевых масс, исследование спинно- мозговой жидкости,
плевральной или асцитической жидкости, костного мозга.
Рентгенологическое исследование органов грудной клетки в двух
проекциях является обязательным и очень информативным методом
диагностики, позволяющим выявить увеличение лимфоузлов
средостения, нередко с плевритом.
В последние годы при исследовании грудной клетки предпочтение
отдается КТ, особенно для подтверждения ремиссии.
УЗИ органов брюшной полости и малого таза- первый и важный
метод исследования, позволяющий выявить или заподозрить
поражение печени, селезенки, забрюшинных лимфоузлов, почек и
других органов.
КТ брюшной полости и малого таза - самый точный и
необходимый метод исследования.
Остеосцинтиграфия выявляет поражение костей скелета.
Изотопный метод исследования нередко на 3-6 месяцев раньше
выявляет вовлечение костей, но опережает клинические проявления.
Сцинтиграфия с 67Ga (препаратом, тропным к лимфоидной ткани)
позволяет выявить очаги явного и, нередко, скрытого поражения,
которые могут быть подтверждены уже последующим прицельным
обследованием. Метод очень полезен для динамического наблюдения
за пациентом.
Аспирационная биопсия костного мозга должна быть выполнена
из трех, а по ряду авторов из пяти мест, что позволяет увеличить
вероятность выявления диссеминированных форм заболевания и
снижает возможность недооценить степень распространения процесса.
Спинно-мозговая пункция - обязательная диагностическая
процедура при первичном обследовании. Имеет значение не только
повышение цитоза, но и клеточный состав осадка, в котором могут
быть выявлены бластные клетки.
Клинический анализ крови- при первичном обследовании может
не иметь никаких отклонений от нормы, однако нередко выявляются
бластные формы или панцитопения (что может быть косвенным
признаком поражения костного мозга).
Биохимическое исследование сыворотки крови необходимо при
первичном обследовании и в процессе наблюдения за больным. Самым
важным биохимическим показателем является уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ). ЛДГ- показатель уровня пролиферации
опухолевой ткани и спонтанного лизиса опухолевых клеток.
Активность ЛДГ определяет группу риска при лечении В- клеточных
лимфом.
В начале терапии чрезвычайно важно определение уровня мочевой
кислоты, как показателя степени распада опухоли, для коррекции
инфузионной терапии с целью предотвращения мочекислого инфаркта
почек.
Важны также и другие биохимические показатели крови,
определяющие функцию печени, почек, свертывающей системы крови.
Но они не являются специфичными для лимфомы.
Сцинтиграфия почек, изотопная ренография, проба Реберга необходимы для диагностики опухолевого процесса, для оценки
функции почек перед проведением в дальнейшем нефротоксичной
терапии.
В лечении стратегически важны разные подходы к лечению
различных иммунологических типов лимфом, основанные на анализе
течения заболеваний и ответа на терапию, которые оказались
совершенно различными. Так, больные с В-клеточными лимфомами,
имели очень ранние рецидивы (чаще всего в течение первого года
лечения) с общей выживаемостью 52%. Больные с лимфобластными
лимфомами имели поздние рецидивы (чаще всего после 30 месяцев от
начала лечения), и выживаемость к трем годам у них составляла 19%.
Поэтому разделение подходов к лечению на две группы (для В-лимфом
и для не-В-лимфом) было необходимо и оправдано не только
гистологическими и иммунологическими отличиями, но и ответом на
проводимую терапию.
Химиотерапия является краеугольным камнем лечения. Именно ей
принадлежит ведущая роль.
Хирургический метод лечения имеет очень ограниченное
значение. Он используется в основном только для диагностических
целей, когда производится биопсия опухоли. В настоящее время
является доказанным, что НХЛ могут быть излечены без оперативного
вмешательства. Операция показана только в тех случаях, когда
развивается картина "острого живота". Но и в этом случае удаление
опухоли следует производить только тогда, когда она может быть
удалена радикально и без значительного повреждения анатомо-
физиологического строения кишечника, т.е. при её небольших
размерах. Во всех остальных случаях следует ограничиться биопсией,
т.к. обширные операции, как правило, связаны с различными
послеоперационными осложнениями, что удлиняет время до начала
химиотерапевтического лечения и приводит к стремительному
прогрессированию опухолевого процесса, а главное, любой обьем
нерадикальной операции (от субтотальной резекции до биопсии) не
влияет на прогноз.
Лучевая терапия (ЛТ) в лечении НХЛ в настоящее время имеет
минимальное значение. Успехи ХТ позволили значительно ограничить
ее использование. В современных лечебных протоколах ЛТ
применяется только при не-В-клеточных лимфомах для облучения
головного мозга.
При лечении резистентных форм и в случае возникновения
рецидивов,
чувствительных
к
химиотерапии,
используется
трансплантация костного мозга.