Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ è êëèíè÷åñêàÿ ìåäèöèíà ×óá Ñ.Â. Îðåíáóðãñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ÂËÈßÍÈÅ ÍÅÃËÈÊÎÇÈÄÍÎÃÎ ÊÀÐÄÈÎÒÎÍÈÊÀ ÄÎÁÓÒÀÌÈÍÀ ÍÀ ÈÎÍÎÐÅÃÓËÈÐÓÞÙÓÞ ÔÓÍÊÖÈÞ ÏÎ×ÅÊ ÊÐÛÑ β1-àäðåíîìèìåòèê äîáóòàìèí âûçûâàåò ó êðûñ ïîâûøåíèå äèóðåçà, íàòðèéóðåçà è ïîòåðè êàëèÿ ñ ìî÷îé, êîòîðîå ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì åãî êàðäèîòîíè÷åñêîãî äåéñòâèÿ, âåäóùåãî ê óâåëè÷åíèþ êðîâîòîêà â êîðå è íàðóæíîì ìîçãîâîì âåùåñòâå ïî÷åê. Àíòàãîíèñòû ÐÀÑ ýíàëàïðèë è ëîçàðòàí óñèëèâàþò èíãèáèðóþùåå âëèÿíèå äîáóòàìèíà íà ðåàáñîðáöèþ íàòðèÿ â ïî÷êàõ è ïîòåíöèðóþò åãî äèóðåòè÷åñêèé, íàòðèéóðåòè÷åñêèé è êàëèéóðåòè÷åñêèé ýôôåêòû. Äîáóòàìèí (äîáóòðåêñ) ÿâëÿåòñÿ íåãëèêîçèäíûì èíîòðîïíûì ñðåäñòâîì, êîòîðûé îêàçûâàåò âûðàæåííûé êàðäèîòîíè÷åñêèé ýôôåêò.  êàðäèîëîãè÷åñêîé ïðàêòèêå ýòîò ïðåïàðàò ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ èíòåíñèâíîé òåðàïèè îñòðîé, òÿæåëîé äåêîìïåíñèðîâàííîé è ðåôðàêòåðíîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ÕÑÍ) [1,2].  ìåõàíèçìå åãî ëå÷åáíîãî äåéñòâèÿ âåäóùåå çíà÷åíèå èìååò èçáèðàòåëüíàÿ ñòèìóëÿöèÿ β1-àäðåíîðåöåïòîðîâ (ÀÐ) ìèîêàðäà, êîòîðàÿ ñîïðîâîæäàåòñÿ âûðàæåííûì èíîòðîïíûì ýôôåêòîì è óëó÷øåíèåì ãåìîäèíàìè÷åñêîãî ðåæèìà â ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìå. Îäíîâðåìåííî ýòîò ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò âîçáóæäàåò β1-ÀÐ äðóãèõ îðãàíîâ, âûçûâàÿ ðÿä äîïîëíèòåëüíûõ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ýôôåêòîâ, êîòîðûå ìîãóò ñïîñîáñòâîâàòü èëè, íàïðîòèâ, îñëàáëÿòü åãî òåðàïåâòè÷åñêîå äåéñòâèå. Îäíèì èç òàêèõ îðãàíîâ ÿâëÿþòñÿ ïî÷êè, â êîòîðûõ β1-ÀÐ îáíàðóæåíû â êëåòêàõ ÞÃÀ, ïðîäóöèðóþùèõ ðåíèí, ýïèòåëèàëüíûõ êëåòêàõ êàíàëüöåâ, êëóáî÷êàõ è äðóãèõ ñòðóêòóðàõ ïî÷å÷íîé òêàíè [3].  ïîñëåäíåå âðåìÿ ïîÿâèëèñü ñâåäåíèÿ î òîì, ÷òî äëèòåëüíàÿ âíóòðèâåííàÿ èíôóçèÿ äîáóòàìèíà áîëüíûì ñ òÿæåëîé ÕÑÍ íå òîëüêî óëó÷øàåò ïîêàçàòåëè öåíòðàëüíîé è ïåðèôåðè÷åñêîé ãåìîäèíàìèêè, íî è îêàçûâàåò áëàãîïðèÿòíîå âëèÿíèå íà ôóíêöèþ ïî÷åê, óëó÷øàÿ èõ êðîâîñíàáæåíèå, óâåëè÷èâàÿ äèóðåç è âûäåëåíèå íàòðèÿ ñ ìî÷îé [4, 5].  ñâÿçè ñ ýòèì èìåþòñÿ îñíîâàíèÿ ðàññìàòðèâàòü äîáóòàìèí êàê ëåêàðñòâåííîå ñðåäñòâî, êîòîðîå ìîæíî èñïîëüçîâàòü äëÿ êîððåêöèè âîäíî-ýëåêòðîëèòíûõ íàðóøåíèé è ïîâûøåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè äèóðåòè÷åñêîé òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé äåêîìïåíñèðîâàííîé ÕÑÍ, âêëþ÷àÿ åå ðåôðàêòåðíûå ôîðìû. Ìåæäó òåì ìíîãèå ñòîðîíû ôàðìàêîäèíàìèêè äîáóòàìèíà â ïî÷êàõ $ ВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006 èçó÷åíû íåäîñòàòî÷íî èëè ñîâñåì íå èññëåäîâàíû. Âûÿñíåíèå ýòèõ âîïðîñîâ èìååò ñóùåñòâåííîå çíà÷åíèå íå òîëüêî äëÿ óãëóáëåíèÿ ñîâðåìåííûõ ïðåäñòàâëåíèé î ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ñâîéñòâàõ ýòîãî êàðäèîòîíè÷åñêîãî ïðåïàðàòà, íî è äëÿ ýêñïåðèìåíòàëüíîãî îáîñíîâàíèÿ âîçìîæíîñòè åãî ïðèìåíåíèÿ äëÿ ëå÷åíèÿ îòå÷íîãî ñèíäðîìà ïðè ÕÑÍ.  íàñòîÿùåé ðàáîòå ïðîâåäåí ôàðìàêîëîãè÷åñêèé àíàëèç ðîëè ðàçëè÷íûõ ïîäòèïîâ ïî÷å÷íûõ β-ÀÐ è ðåíèí-àíãèîòåíçèíîâîé ñèñòåìû (ÐÀÑ) â ìåõàíèçìå äåéñòâèÿ äîáóòàìèíà íà êðîâîòîê è èîíîðåãóëèðóþùóþ ôóíêöèþ ïî÷åê êðûñ. Ìàòåðèàëû è ìåòîäû èññëåäîâàíèÿ Ýêñïåðèìåíòû âûïîëíåíû íà íàðêîòèçèðîâàííûõ òèîïåíòàëîì-íàòðèåì (50 ìã/êã, â/á) áåëûõ áåñïîðîäíûõ êðûñàõ-ñàìöàõ ìàññîé 150-230 ã, ñîäåðæàâøèõñÿ íà îáû÷íîì ðàöèîíå âèâàðèÿ ïðè ñâîáîäíîì äîñòóïå ê âîäå. Êàæäûé îïûò ñòàâèëñÿ íà îäíîì æèâîòíîì. Îïûòû ïî èçó÷åíèþ îáúåìíîé ñêîðîñòè ëîêàëüíûõ êðîâîòîêîâ â ïî÷êå Îáúåìíàÿ ñêîðîñòü ëîêàëüíûõ êðîâîòîêîâ â êîðå è íàðóæíîì ìîçãîâîì âåùåñòâå îïðåäåëÿëàñü ïîëÿðîãðàôè÷åñêèì ìåòîäîì ïî âåëè÷èíå êëèðåíñà âîäîðîäà (Ñâîä) â èññëåäóåìîé çîíå ïî÷å÷íîé òêàíè [6]. Äëÿ ïðîâåäåíèÿ îïûòà êðûñó ïîñëå íàñòóïëåíèÿ íàðêîçà ôèêñèðîâàëè íà îïåðàöèîííîì ñòîëèêå è âñêðûâàëè áðþøíóþ ïîëîñòü ñðåäèííûì è áîêîâûì ðàçðåçîì âäîëü ëåâîé ðåáåðíîé äóãè. Ëåâóþ ïî÷êó ïîìåùàëè â ïëåêñèãëàñîâóþ ÷àøå÷êó è ñ ïîìîùüþ ìèêðîìàíèïóëÿòîðà ââîäèëè ïëàòèíîâûå ýëåêòðîäû âî âíóòðåííþþ çîíó êîðêîâîãî ñëîÿ è íàðóæíóþ çîíó ìîçãîâîãî âåùåñòâà. Ëîêàëèçàöèÿ êîí÷èêà ýëåêòðîäà â ïî÷êå îï- ×óá Ñ.Â. Âëèÿíèå íåãëèêîçèäíîãî êàðäèîòîíèêà äîáóòàìèíà... ðåäåëÿëàñü ïî ãëóáèíå ïîãðóæåíèÿ âî âðåìÿ åãî ââåäåíèÿ, ïî óãëó íàêëîíà ðåãèñòðèðóåìûõ êðèâûõ âûìûâàíèÿ âîäîðîäà è âèçóàëüíî ïîñëå îêîí÷àíèÿ îïûòà. Äëÿ èíãàëÿöèè èñïîëüçîâàëñÿ âîäîðîä 100% êîíöåíòðàöèè, íåîáõîäèìîå êîëè÷åñòâî êîòîðîãî ââîäèëîñü â îðãàíèçì çà 2-3 âäîõà æèâîòíîãî. Âîäîðîä ïîëó÷àëè ýëåêòðîëèçíûì ñïîñîáîì íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä ýêñïåðèìåíòîì ñ ïîìîùüþ ãåíåðàòîðà âîäîðîäà ÑÃÑ-2. Ðåãèñòðàöèÿ êðèâûõ âûìûâàíèÿ âîäîðîäà îñóùåñòâëÿëàñü ÷åðåç ïîëÿðîãðàô ÏÓ-1 ñ çàïèñüþ ïîëÿðîãðàìì íà ïîòåíöèîìåòðå ÊÑÏ-4. Ðàñ÷åò îáúåìíîé ñêîðîñòè ëîêàëüíîãî êðîâîòîêà â ïî÷å÷íîé òêàíè ïðîèçâîäèëñÿ ïî ôîðìóëå f = 0,693/T1/2 100, ãäå f îáúåìíàÿ ñêîðîñòü ëîêàëüíîãî êðîâîòîêà â ìë/ìèí íà 100 ã ïî÷å÷íîé òêàíè, Ò1/2 âðåìÿ â ìèíóòàõ, â òå÷åíèå êîòîðîãî íà÷àëüíîå çíà÷åíèå êëèðåíñà âîäîðîäà ñíèæàåòñÿ â 2 ðàçà (ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ èíäèêàòîðà) [7]. Êëèðåíñîâûå îïûòû ïî èçó÷åíèþ èîíîðåãóëèðóþùåé ôóíêöèè ïî÷åê Ïîñëå íàñòóïëåíèÿ íàðêîçà êðûñó ôèêñèðîâàëè íà îïåðàöèîííîì ñòîëèêå è äåëàëè òðàõåîòîìèþ äëÿ îáåñïå÷åíèÿ íîðìàëüíîãî äûõàíèÿ æèâîòíîãî â õîäå ýêñïåðèìåíòà. Çàòåì âñêðûâàëè áðþøíóþ ïîëîñòü ñðåäèííûì ðàçðåçîì âäîëü áåëîé ëèíèè æèâîòà è â íèæíþþ ïîëóþ âåíó íèæå ìåñòà âïàäåíèÿ ïî÷å÷íûõ âåí âñòàâëÿëè êàòåòåð äëÿ ââåäåíèÿ èçîòîíè÷åñêîãî ðàñòâîðà õëîðèäà íàòðèÿ è èññëåäóåìûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Äëÿ ïîääåðæàíèÿ íåîáõîäèìîãî óðîâíÿ äèóðåçà êðûñå ïåðâîíà÷àëüíî ôîðñèðîâàííî ââîäèëè 2-3 ìë ñîëåâîãî ðàñòâîðà, ñîäåðæàâøåãî 0,25% èíóëèíà, à çàòåì ñêîðîñòü ââåäåíèÿ ñíèæàëè äî 25 ìêë/ ìèí, êîòîðóþ ïîääåðæèâàëè íà ïîñòîÿííîì óðîâíå â òå÷åíèå âñåãî ïåðèîäà ýêñïåðèìåíòà.  òî æå âðåìÿ èç ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ñ ïîìîùüþ êàòåòåðà â ìèêðîïèïåòêè ñîáèðàëè 10-ìèíóòíûå ïîðöèè ìî÷è. Ïîñëå ñòàáèëèçàöèè äèóðåçà çàáèðàëè äâå êîíòðîëüíûå ïîðöèè ìî÷è è ââîäèëè âíóòðèâåííî äîáóòàìèí â òå÷åíèå 90 ìèí. Ïåðåä íà÷àëîì èíôóçèè ïðåïàðàòà è ïîñëå åå îêîí÷àíèÿ èç õâîñòîâîé âåíû áðàëè ïðîáû êðîâè â îáúå- ìå 0,1 ìë, êîòîðûå ðàçâîäèëè â 0,9 ìë 4% ðàñòâîðà òðèõëîðóêñóñíîé êèñëîòû è ïîñëå îñàæäåíèÿ áåëêîâ öåíòðèôóãèðîâàëè ïðè 3000 îá/ìèí.  ïîëó÷åííûõ îáðàçöàõ ìî÷è è êðîâè íà ôîòîýëåêòðîêàëîðèìåòðå ÊÔÊ2-ÓÕË42 àíòðîíîâûì ìèêðîìåòîäîì îïðåäåëÿëè êîíöåíòðàöèþ èíóëèíà. Ñîäåðæàíèå ýëåêòðîëèòîâ â ìî÷å è êðîâè èññëåäîâàëè ìåòîäîì ïëàìåííîé ôîòîìåòðèè íà ïëàìåííîì ôîòîìåòðå ÏÔÌ-ÌÓ. Ïðè ïîäñ÷åòå êîíöåíòðàöèè íàòðèÿ â êðîâè äåëàëè ïîïðàâêó íà ãåìàòîêðèò. Íà îñíîâàíèè ýòèõ äàííûõ ïî îáùåïðèíÿòûì ôîðìóëàì ðàññ÷èòûâàëè ñòàíäàðòíûå ïîêàçàòåëè èîíîðåãóëèðóþùåé ôóíêöèè ïî÷åê [8]. Ïðåïàðàòû Äîáóòàìèí (äîáóòðåêñ, ôèðìà «ELI LILLY», Ôðàíöèÿ) ââîäèëñÿ âíóòðèâåííî â äîçå 5 ìêã/êã/ìèí â òå÷åíèå 90 ìèí. Ôóíêöèÿ ïî÷åê êðûñ èçó÷àëàñü òàêæå ïðè êîìáèíàöèè äîáóòàìèíà ñ β1,2-àäðåíîáëîêàòîðîì ïðîïðàíîëîëîì (îáçèäàí, ôèðìà «ISIS PHARMA», Ãåðìàíèÿ) è β1-àäðåíîáëîêàòî ðîì òàëèíîëîëîì (êîðäàíóì, ôèðìà VEB ARSNEIMITTEL-WERK», Ãåðìàíèÿ), êîòîðûå ââîäèëèñü ïîäêîæíî çà 30 ìèí äî íà÷àëà âíóòðèâåííîé èíôóçèè ïðåïàðàòà â äîçå 1 ìã/êã. Èíãèáèòîð àíãèîòåíçèí I-ïðåâðàùàþùåãî ôåðìåíòà (ÀÏÔ) ýíàëàïðèë (ýíàï, ôèðìà «KRKA», Ñëîâåíèÿ) è àíòàãîíèñò ÀÒ1-àíãèîòåíçèíîâûõ ðåöåïòîðîâ ëîçàðòàí (êîçààð, ôèðìà «MERCK SHARP&DOHME», Íèäåðëàíäû) íàçíà÷àëèñü æèâîòíûì âíóòðü â äîçå 0,5 ìã/êã/ñóòêè â òå÷åíèå 7 äíåé äî ïîñòàíîâêè ýêñïåðèìåíòà. Ñòàòèñòè÷åñêàÿ îáðàáîòêà Ñòàòèñòè÷åñêàÿ îáðàáîòêà äàííûõ ïðîâåäåíà ñ èñïîëüçîâàíèåì ñòàíäàðòíûõ ìåòîäîâ âàðèàöèîííîé ñòàòèñòèêè ñ ðàñ÷åòîì ñðåäíåé àðèôìåòè÷åñêîé âåëè÷èíû (Ì) è ñðåäíåé îøèáêè ñðåäíåé àðèôìåòè÷åñêîé (m). Äîñòîâåðíîñòü ðåçóëüòàòîâ îöåíèâàëàñü ñ ïîìîùüþ êðèòåðèÿ t Ñòüþäåíòà (ð) è êðèòåðèÿ Ò Âèëêîêñîíà äëÿ ïàðíûõ âûáîðîê (ðò) [9]. Ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèç äàííûõ âûïîëíÿëñÿ ñ ïîìîùüþ ïàêåòà ïðèêëàäíûõ ïðîãðàìì Exel 2000 (MS Office 2000, USA) Biostat 1999. ВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006 % Ìîðôîëîãèÿ, ôèçèîëîãèÿ ÷åëîâåêà è æèâîòíûõ ñòâå ïî÷å÷íîé òêàíè. Ýòî ñâÿçàíî ñ òåì, ÷òî ïî÷å÷íàÿ ìèêðîöèðêóëÿöèÿ íå òîëüêî îáåñïå÷èâàåò ìåòàáîëè÷åñêèå ïîòðåáíîñòè ïî÷åê, íî è ïðÿìî êîíòðîëèðóåò ïðîöåññ óäàëåíèÿ ðåàáñîðáèðîâàííîé ÷àñòè óëüòðàôèëüòðàòà, îêàçûâàÿ ñóùåñòâåííîé âëèÿíèå íà ðåàáñîðáöèþ íàòðèÿ â ïðîêñèìàëüíûõ êàíàëüöàõ è äèñòàëüíûõ ñåãìåíòàõ íåôðîíà [10]. Ìåæäó òåì âîïðîñ î õàðàêòåðå ãåìîäèíàìè÷åñêîãî ñäâèãà, ðàçâèâàþùåãîñÿ â ïî÷êàõ ïðè äåéñòâèè äîáóòàìèíà, îñòàåòñÿ âî ìíîãîì íåÿñíûì. Èçâåñòíî, ÷òî ýòîò ïðåïàðàò âûçûâàåò äèëàòàöèþ ñîñóäîâ êîðêîâîãî ñëîÿ, êîòîðàÿ âî ìíîãîì îïðåäåëÿåòñÿ åãî êàðäèîòîíè÷åñêèì äåéñòâèåì. Îäíàêî ýòè ñâåäåíèÿ ïîëó÷åíû ñ èñïîëüçîâàíèåì â êà÷åñòâå ïîêàçàòåëÿ ïî÷å÷íîãî êðîâîòîêà ÑÐÀÍ, êîòîðûé íå ïîçâîëÿåò ñóäèòü îá îñîáåííîñòÿõ ãåìîäèíàìè÷åñêîãî ðåæèìà â ðàçíûõ çîíàõ ïî÷å÷íîé òêàíè, à îòðàæàåò ëèøü îáùèé óðîâåíü êðîâîñíàáæåíèÿ êîðêîâîãî ñëîÿ ïî÷åê.  íàøèõ ýêñïåðèìåíòàõ äëÿ âûÿâëåíèÿ ó÷àñòèÿ ãåìîäèíàìè÷åñêèõ ôàêòîðîâ â ìåõàíèçìå äåéñòâèÿ äîáóòàìèíà íà èîíîðåãóëèðóþùóþ ôóíêöèþ ïî÷åê ìû èñïîëüçîâàëè ìåòîäèêó ðåãèñòðàöèè Ñâîä â äâóõ ôóíêöèîíàëüíûõ çîíàõ ïî÷å÷íîé òêàíè, êîòîðàÿ ïîçâîëÿåò äîñòàòî÷íî òî÷íî îöåíèòü âåëè÷èíó îáúåìíîé ñêîðîñòè ëîêàëüíîãî êðîâîòîêà â èññëåäóåìîé çîíå ïî÷êè. Îïûòû ïîêàçàëè, ÷òî äèóðåòè÷åñêîé è íàòðèéóðåòè÷åñêîé ðåàêöèè, âîçíèêàþùåé ó êðûñ ïðè ââåäåíèè äîáóòàìèíà, äåéñòâèòåëüíî ñîîòâåòñòâóåò óìåðåííîå, íî äîñòîâåðíîå óâåëè÷åíèå êðîâîòîêà êàê âî âíóòðåííåé çîíå êîðû, ãäå ðàñïîëàãàþòñÿ þêñòàìåäóë- Ðåçóëüòàòû è èõ îáñóæäåíèå Ïåðâîíà÷àëüíûé àíàëèç ïî÷å÷íûõ ýôôåêòîâ äîáóòàìèíà ïîêàçàë, ÷òî âíóòðèâåííàÿ èíôóçèÿ ïðåïàðàòà îêàçûâàåò ñóùåñòâåííîå âëèÿíèå íà èîíîðåãóëèðóþùóþ ôóíêöèþ ïî÷åê. Äîáóòàìèí âûçûâàë õàðàêòåðíóþ äèóðåòè÷åñêóþ ðåàêöèþ, êîòîðàÿ ðàçâèâàëàñü ñïóñòÿ 20-30 ìèí ïîñëå íà÷àëà åãî ââåäåíèÿ è íàðàñòàëà äî êîíöà ýêñïåðèìåíòà. Ìàêñèìàëüíî óðîâåíü ìî÷åîòäåëåíèÿ ñïóñòÿ 90 ìèí íàáëþäåíèÿ äîñòîâåðíî âîçðîñ â 1,60 ðàçà. Êëèðåíñ èíóëèíà, õàðàêòåðèçóþùèé ñêîðîñòü êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè (ÑÊÔ), ïðè ýòîì ïðàêòè÷åñêè íå èçìåíèëñÿ (òàáëèöà 1). Êîëè÷åñòâî âûäåëåííîãî ñ ìî÷îé íàòðèÿ, êàê è äèóðåç, òàêæå äîñòîâåðíî âîçðîñëî â 1,62 ðàçà. Ïðèðîñò íàòðèéóðåçà íà ôîíå îòñóòñòâèÿ ñóùåñòâåííûõ ñäâèãîâ â ÑÊÔ ïðÿìî óêàçûâàåò íà òî, ÷òî ïðè÷èíîé âûçûâàåìîé äîáóòàìèíîì íàòðèéóðåòè÷åñêîé ðåàêöèè ÿâëÿåòñÿ óãíåòåíèå ðåàáñîðáöèè íàòðèÿ â ïî÷å÷íûõ êàíàëüöàõ. Îá ýòîì æå ãîâîðèò óâåëè÷åíèå ýêñêðåòèðóåìîé ôðàêöèè ýòîãî èîíà ñ 0,33±0,03% äî 0,51±0,08% (ðò < 0,05), êîòîðàÿ îòðàæàåò êîëè÷åñòâî íàòðèÿ âûäåëÿåìîãî ñ ìî÷îé èç ïðîôèëüòðîâàâøåéñÿ â êëóáî÷êàõ æèäêîñòè.  ýòèõ óñëîâèÿõ ó êðûñ îòìå÷àëñÿ òàêæå äîñòîâåðíûé ïðèðîñò ïî÷å÷íîé ýêñêðåöèè êàëèÿ ñ îòñóòñòâèåì èçìåíåíèÿ îòíîøåíèÿ íàòðèé/êàëèé ìî÷è. Âíóòðèâåííàÿ èíôóçèÿ äîáóòàìèíà ñîïðîâîæäàåòñÿ ñèñòåìíûì ãåìîäèíàìè÷åñêèì ñäâèãîì, êîòîðûé ìîæåò òîðìîçèòü ðåàáñîðáöèþ íàòðèÿ â ïî÷êàõ áëàãîäàðÿ óâåëè÷åíèþ êðîâîòîêà â êîðå è ìîçãîâîì âåùå- Òàáëèöà 1. Âëèÿíèå äîáóòàìèíà íà èîíîðåãóëèðóþùóþ ôóíêöèþ ïî÷åê êðûñ ïðè äåéñòâèè β-àäðåíîáëîêàòîðîâ ïðîïðàíîëîëà è òàëèíîëîëà (Ì ± m) Ïðåïàðàòû n Êëóáî÷êîâàÿ ôèëüòðàöèÿ ìë/ìèí/100ã ê î Äèóðåç ìêë/ìèí/100ã ê î 2,52 4,05 ±0,25 ±0,47** Ýêñêðåöèÿ íàòðèÿ ìêìîëü/ìèí/100ã ê î Ýêñêðåöèÿ êàëèÿ ìêìîëü/ìèí/100ã ê î Äîáóòàìèí 10 283,3 282,1 ±16,1 ±11,2 Ïðîïðàíîëîë + äîáóòàìèí 10 274,1 294,1 ±10,5 ±28,6 2,67 2,74 ±0,23 ±0,53 0,147 ±0,08 0,136 ±0,02 0,201 ±0,03 0,230 ±0,04 Òàëèíîëîë + äîáóòàìèí 10 247,8 249,6 ±15,4 ±28,6 3,04 3,08 ±0,33 ±0,49 0,118 ±0,08 0,128 ±0,02 0,141 ±0,02 0,173 ±0,03 ** ðò < 0,01 & ВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006 0,125 0,203 ±0,01 ±0,02 ** 0,159 0,273 ±0,02 ±0,04 ** ×óá Ñ.Â. Âëèÿíèå íåãëèêîçèäíîãî êàðäèîòîíèêà äîáóòàìèíà... Òàáëèöà 2. Âëèÿíèå äîáóòàìèíà íà ëîêàëüíûé êðîâîòîê â êîðå è ìîçãîâîì ñëîå ïî÷åê êðûñ ïðè äåéñòâèè β-àäðåíîáëîêàòîðîâ ïðîïðàíîëîëà è òàëèíîëîëà (̱m) Çîíà ïî÷êè n Êðîâîòîê, ìë/ìèí íà 100 ã ïî÷å÷íîé òêàíè Êîíòðîëü 30 ìèí 60 ìèí 90 ìèí Äîáóòàìèí Âíóòðåííÿÿ çîíà êîðû 10 512,2±98,1 583,4±101,3** 606,4±123,6** 591,4±103,2* Íàðóæíàÿ çîíà ìîçãîâîãî ñëîÿ 10 365,3±87,2 449,5±86,3* 463,5±88,3** 431,2±91,4 Ïðîïðàíîëîë + äîáóòàìèí Âíóòðåííÿÿ çîíà êîðû 10 487,4±131,3 495,2±116,1 489,2±142,5 484,4±112,6 Íàðóæíàÿ çîíà ìîçãîâîãî ñëîÿ 10 418,3±98,1 455,4±86,5 458,3±122,2 436,5±99,8 Òàëèíîëîë + äîáóòàìèí Âíóòðåííÿÿ çîíà êîðû 10 506,3±99,4 577,4±102,2 522,4±131,5 517,2±124,3 Íàðóæíàÿ çîíà ìîçãîâîãî ñëîÿ 10 437,2±83,5 471,6±91,3 468,4±123,6 485,4±106,3 * ðò < 0,05, ** ðò < 0,01 ëÿðíûå íåôðîíû, òàê è â íàðóæíîé çîíå ìîçãîâîãî âåùåñòâà, êîòîðàÿ ñîäåðæèò òîëñòûå âîñõîäÿùèå îòäåëû ïåòåëü Ãåíëå (òàáëèöà 2). Ýòè äàííûå ïðåäïîëàãàþò, ÷òî âíóòðèïî÷å÷íûé ãåìîäèíàìè÷åñêèé ñäâèã ìîæåò ïðÿìî âîâëåêàòüñÿ â ìåõàíèçì óãíåòåíèÿ äîáóòàìèíîì ðåàáñîðáöèè íàòðèÿ â ïðîêñèìàëüíûõ è äèñòàëüíûõ îòäåëàõ íåôðîíà. Äëÿ îöåíêè ðîëè ðàçëè÷íûõ ïîäòèïîâ β-ÀÐ â ìåõàíèçìå ôîðìèðîâàíèÿ ïî÷å÷íûõ ýôôåêòîâ äîáóòàìèíà ìû èçó÷èëè åãî âçàèìîäåéñòâèå â ïî÷êàõ êðûñ ñî ñïåöèôè÷åñêèìè àíòàãîíèñòàìè ýòèõ ðåöåïòîðîâ. Ïðåäâàðèòåëüíîå ââåäåíèå æèâîòíûì β1,2-àäðåíîáëîêàòîðà ïðîïðàíîëîëà ïîëíîñòüþ óñòðàíÿëî êàê óâåëè÷åíèå êðîâîòîêà, âîçíèêàþùåå â êîðå è íàðóæíîé çîíå ìîçãîâîãî âåùåñòâà, òàê è ñîïóòñòâóþùóþ åìó äèóðåòè÷åñêóþ è íàòðèéóðåòè÷åñêóþ ðåàêöèþ (òàáëèöà 1).  ñâÿçè ñ òåì, ÷òî ïðîïðàíîëîë ÿâëÿåòñÿ àíòàãîíèñòîì îáîèõ ïîäòèïîâ β-ÀÐ, ïîëó÷åííûå äàííûå íå ïîçâîëÿëè äîñòàòî÷íî òî÷íî îöåíèòü ôóíêöèîíàëüíîå çíà÷åíèå β1-ÀÐ â ôîðìèðîâàíèè ñîñóäèñòîãî è êàíàëüöåâîãî ýôôåêòîâ äîáóòàìèíà â ïî÷êàõ. Äëÿ óòî÷íåíèÿ ðîëè ýòèõ ðåöåïòîðîâ â ìåõàíèçìå äåéñòâèÿ äîáóòàìèíà ìû äîïîëíèòåëüíî èçó÷èëè ðåàêöèþ ïî÷åê êðûñ íà ýòîò ïðåïàðàò íà ôîíå äåéñòâèÿ β1-àäðåíîáëîêàòîðà òàëèíîëîëà.  ðåçóëüòàòå îêàçàëîñü, ÷òî ïðåäâàðèòåëüíîå íàçíà÷åíèå êðûñàì ñåëåêòèâíîãî àíòàãîíèñòà β1-ÀÐ òàêæå ïðåïÿòñòâóåò óãíåòàþùåìó äåéñòâèþ äîáóòàìèíà íà ðåàáñîðáöèþ íàòðèÿ â ïî÷å÷- íûõ êàíàëüöàõ è ïðàêòè÷åñêè ïîëíîñòüþ óñòðàíÿåò ãåìîäèíàìè÷åñêèé ñäâèã, âîçíèêàþùèé â ïî÷êàõ êðûñ ïðè âíóòðèâåííîé èíôóçèè ýòîãî ïðåïàðàòà (òàáëèöà 2). Ðåçóëüòàòû ýòèõ îïûòîâ ïîçâîëÿþò ñ÷èòàòü, ÷òî äèëàòàöèÿ ïî÷å÷íûõ ñîñóäîâ è óãíåòåíèå ðåàáñîðáöèè íàòðèÿ, âîçíèêàþùèå â ïî÷êàõ ïîä âëèÿíèåì äîáóòàìèíà, ÿâëÿþòñÿ ñëåäñòâèåì âîçáóæäåíèÿ β1-ÀÐ. Îäíàêî ïðÿìàÿ ñòèìóëÿöèÿ ðåöåïòîðîâ ýòîãî ïîäòèïà âûçûâàåò â ïî÷êàõ ïðîòèâîïîëîæíûé ôóíêöèîíàëüíûé ñäâèã, êîòîðûé ïðîÿâëÿåòñÿ â óâåëè÷åíèè ðåàáñîðáöèè ýòîãî èîíà â ïî÷å÷íûõ êàíàëüöàõ è çàäåðæêå åãî â îðãàíèçìå [11]. Èìåþòñÿ ïîýòîìó îñíîâàíèÿ ïîëàãàòü, ÷òî ôóíêöèîíàëüíûé ñäâèã, ðàçâèâàþùèéñÿ â ïî÷êàõ êðûñ ïðè äåéñòâèè äîáóòàìèíà, íå ñâÿçàí ñ ïðÿìûì âîçáóæäåíèåì β1-ÀÐ ïî÷åê, à ÿâëÿåòñÿ ðåçóëüòàòîì åãî êàðäèîòîíè÷åñêîãî ýôôåêòà, ñïîñîáñòâóþùåãî óëó÷øåíèþ ãåìîäèíàìè÷åñêîãî ðåæèìà â ðàçíûõ çîíàõ ïî÷å÷íîé òêàíè. Öèðêóëèðóþùàÿ è ïî÷å÷íàÿ òêàíåâàÿ ÐÀÑ ÿâëÿþòñÿ ãëàâíûìè çâåíüÿìè íåéðîãóìîðàëüíîãî ìåõàíèçìà, êîíòðîëèðóþùåãî èîííûé è öèðêóëÿòîðíûé ãîìåîñòàç îðãàíèçìà. Èõ âêëþ÷åíèå â ìåõàíèçì ñîõðàíåíèÿ íàòðèÿ è æèäêîñòè â îðãàíèçìå îñóùåñòâëÿåòñÿ â îñíîâíîì çà ñ÷åò âîçáóæäåíèÿ ðåöåïòîðîâ macula densa (ïëîòíîãî ïÿòíà), êîíòðîëèðóþùèõ ñîäåðæàíèå õëîðèäà íàòðèÿ â êàíàëüöåâîé æèäêîñòè, è β1-ÀÐ ãðàíóëèðîâàííûõ êëåòîê ÞÃÀ, ïðîäóöèðóþùèõ ðåíèí. Ìíîãî÷èñëåííûå äàííûå ñâèäåòåëüВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006 ' Ìîðôîëîãèÿ, ôèçèîëîãèÿ ÷åëîâåêà è æèâîòíûõ Òàáëèöà 3. Âëèÿíèå äîáóòàìèíà íà èîíîðåãóëèðóþùóþ ôóíêöèþ ïî÷åê êðûñ ïðè äåéñòâèè èíãèáèòîðîâ ÐÀÑ ýíàëàïðèëà è ëîçàðòàíà (Ì ± m) Ïðåïàðàòû n Êëóáî÷êîâàÿ ôèëüòðàöèÿ ìë/ìèí/100ã ê î Äèóðåç ìêë/ìèí/100ã ê î Ýêñêðåöèÿ íàòðèÿ Ýêñêðåöèÿ êàëèÿ ìêìîëü/ìèí/100ã ìêìîëü/ìèí/100ã ê î ê î Äîáóòàìèí 10 283,3 282,1 ±16,1 ±11,2 2,52 4,05 ±0,25 ±0,47** 0,125 0,203 ±0,01 ±0,02 ** 0,159 0,273 ±0,02 ±0,04 ** Ýíàëàïðèë + äîáóòàìèí 10 218,1 276,7 ±9,78 ±9,13 * 2,10 5,99 ±0,16 ±0,53 ** 0,116 0,375 ±0,02 ±0,06 ** 0,141 0,513 ±0,02 ±0,06 ** Ëîçàðòàí + äîáóòàìèí 8 233,2 271,4 ±8,76 ±9,01 * 2,23 6,38 ±0,12 ±0,62 ** 0,090 0,428 ±0,02 ±0,11 ** 0,220 0,992 ±0,12 ±0,20 ** *ðò < 0,05; ** ðò < 0,01 ñòâóþò î òîì, ÷òî ðàçëè÷íûå β1-àäðåíîìèìåòèêè îêàçûâàþò ñòèìóëèðóþùåå âëèÿíèå íà ïðîöåññ ñåêðåöèè ðåíèíà ÞÃÀ, óâåëè÷èâàÿ àêòèâíîñòü ðåíèíà â ïëàçìå êðîâè è åãî ñîäåðæàíèå â ïî÷å÷íîé òêàíè. Ïîñêîëüêó îáðàçóþùèéñÿ ïðè ýòîì àíãèîòåíçèí II ñïåöèôè÷åñêè óâåëè÷èâàåò ðåàáñîðáöèþ íàòðèÿ â íåôðîíå, ñëåäîâàëî îæèäàòü, ÷òî ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÐÀÑ, âîçíèêàþùåå ïðè âíóòðèâåííîé èíôóçèè β1-àäðåíîìèìåòèêà äîáóòàìèíà, áóäåò îñëàáëÿòü åãî äèóðåòè÷åñêîå è íàòðèéóðåòè÷åñêîå äåéñòâèå. Äëÿ âûÿñíåíèÿ ðîëè ÐÀÑ â ìåõàíèçìå äåéñòâèÿ äîáóòàìèíà â ïî÷êàõ ìû èññëåäîâàëè âëèÿíèå íà ôîðìèðîâàíèå ïî÷å÷íûõ ýôôåêòîâ ýòîãî ïðåïàðàòà ñïåöèôè÷åñêèõ èíãèáèòîðîâ ÐÀÑ ýíàëàïðèëà è ëîçàðòàíà. Ïðåäâàðèòåëüíîå íàçíà÷åíèå êðûñàì èíãèáèòîðà ÀÏÔ ýíàëàïðèëà, îñëàáëÿþùåãî ñòèìóëèðóþùåå äåéñòâèå ÐÀÑ íà òðàíñïîðò íàòðèÿ â ïðîêñèìàëüíûõ è äèñòàëüíûõ îòäåëàõ íåôðîíà áëàãîäàðÿ óãíåòåíèþ îáðàçîâàíèÿ â ïî÷êàõ àíãèîòåíçèíà II [12], âåñüìà ñóùåñòâåííî èçìåíÿëî èõ ðåàêöèþ íà äîáóòàìèí. Åñëè â êîíòðîëüíûõ ýêñïåðèìåíòàõ äèóðåç ê êîíöó 90-ìèíóòíîãî ïåðèîäà íàáëþäåíèÿ âûðîñ â 1,62 ðàçà, òî ïðèðîñò ìî÷åîòäåëåíèÿ ïðè êîìáèíàöèè ýíàëàïðèëà ñ äîáóòàìèíîì ê ýòîìó âðåìåíè ñîñòàâèë 2,85 ðàçà (òàáëèöà 3). Âíóòðèâåííàÿ èíôóçèÿ äîáóòàìèíà íà ôîíå äåéñòâèÿ èíãèáèòîðà ÀÏÔ âûçûâàëà òàêæå çíà÷èòåëüíî áîëåå âûðàæåííóþ íàòðèéóðåòè÷åñêóþ ðåàêöèþ, â ðåçóëüòàòå ÷åãî êîëè÷åñòâî òåðÿåìîãî ñ ìî÷îé íàòðèÿ ê êîíöó ýêñïåðèìåíòà äîñòîâåðíî âîçðîñëî â 3,62 ðàçà. Àíàëîãè÷íûì îáðàçîì èçìåíÿëàñü è âåëè÷èíà ýêñêðåòèðóåìîé ВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006 ôðàêöèè íàòðèÿ, õàðàêòåðèçóþùàÿ ðåàáñîðáöèþ ýòîãî èîíà â ïî÷å÷íûõ êàíàëüöàõ. Åñëè â êîíòðîëüíûõ îïûòàõ ýêñêðåòèðóåìàÿ ôðàêöèÿ íàòðèÿ óâåëè÷èëàñü ïîä âëèÿíèåì îäíîãî äîáóòàìèíà ñ 0,33±0,03% äî 0,51±0,08% (ðò < 0,05), òî íà ôîíå ïðåäâàðèòåëüíîãî óãíåòåíèÿ àêòèâíîñòè ÐÀÑ åå çíà÷åíèå âîçðîñëî ñ 0,37±0,04% äî 0,95±0,14% (ðò < 0,01). Ýòè äàííûå ïðÿìî óêàçûâàþò íà òî, ÷òî äîáóòàìèí ïîñëå íàçíà÷åíèÿ ýíàëàïðèëà â çíà÷èòåëüíî áîëüøåé ñòåïåíè òîðìîçèò ðåàáñîðáöèþ íàòðèÿ â ïî÷êàõ êðûñ, âûçûâàÿ ó íèõ áîëåå âûðàæåííóþ äèóðåòè÷åñêóþ è íàòðèéóðåòè÷åñêóþ ðåàêöèþ. Ïîâûøåííàÿ ïîòåðÿ íàòðèÿ ñ ìî÷îé ñîïðîâîæäàëàñü òàêæå äîñòîâåðíûì óâåëè÷åíèåì êàëèéóðåçà, êîòîðîìó ñîîòâåòñòâîâàëî ñíèæåíèå êîýôôèöèåíòà íàòðèé/êàëèé ìî÷è. Àíàëîãè÷íûå äàííûå áûëè ïîëó÷åíû è â îïûòàõ ñ ëîçàðòàíîì, êîòîðûé èíãèáèðóåò àêòèâíîñòü ÐÀÑ, áëîêèðóÿ ÀÒ1-àíãèîòåíçèíîâûå ðåöåïòîðû êëåòîê ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ è äðóãèõ ñòðóêòóð ïî÷å÷íîé òêàíè (òàáëèöà 3). Òàêèì îáðàçîì, ïðåäâàðèòåëüíîå ïîäàâëåíèå àêòèâíîñòè ÐÀÑ èíãèáèòîðîì ÀÏÔ ýíàëàïðèëîì èëè àíòàãîíèñòîì ÀÒ1-àíãèîòåíçèíîâûõ ðåöåïòîðîâ ëîçàðòàíîì, ðåçêî óñèëèâàåò èíãèáèðóþùåå äåéñòâèå äîáóòàìèíà íà ðåàáñîðáöèþ íàòðèÿ â ïî÷êàõ, êîòîðîå ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîòåíöèðîâàíèåì åãî äèóðåòè÷åñêîãî, íàòðèéóðåòè÷åñêîãî è êàëèéóðåòè÷åñêîãî ýôôåêòîâ.  ñâÿçè ñ ýòèì ñëåäóåò ïîëàãàòü, ÷òî ÐÀÑ âûïîëíÿåò â ïî÷êàõ êðûñ ôóíêöèþ ìîäóëÿòîðà, ïðåïÿòñòâóþùåãî ïðè âíóòðèâåííîé èíôóçèè äîáóòàìèíà èçáûòî÷íîé ïîòåðå ýëåêòðîëèòîâ ñ ìî÷îé. ×óá Ñ.Â. Âëèÿíèå íåãëèêîçèäíîãî êàðäèîòîíèêà äîáóòàìèíà... Âûâîäû 1. Âíóòðèâåííàÿ èíôóçèÿ äîáóòàìèíà êðûñàì âûçûâàåò ïîâûøåíèå äèóðåçà, íàòðèéóðåçà è ïîòåðè êàëèÿ ñ ìî÷îé, êîòîðîå ñîïðîâîæäàåòñÿ óâåëè÷åíèåì ëîêàëüíîãî êðîâîòîêà âî âíóòðåííåé çîíå êîðû è íàðóæíîé çîíå ìîçãîâîãî ñëîÿ ïî÷åê. 2. Àíòàãîíèñò β1,2-ÀÐ ïðîïðàíîëîë è ñåëåêòèâíûé β1-àäðåíîáëîêàòîð òàëèíîëîë ïðåïÿòñòâóþò ãåìîäèíàìè÷åñêîìó ñäâèãó âî âíóòðåííåé çîíå êîðû è íàðóæíîé çîíå ìîçãîâîãî ñëîÿ ïî÷åê è ïîëíîñòüþ óñòðàíÿþò äèóðåòè÷åñêóþ ðåàêöèþ ñ óâåëè÷åíèåì âûäåëåíèÿ ýëåêòðîëèòîâ ñ ìî÷îé, âîçíèêàþùóþ ó êðûñ ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè äîáóòàìèíà. 3. Èíãèáèòîð ÀÏÔ ýíàëàïðèë è àíòàãîíèñò ÀÒ1-àíãèîòåíçèíîâûõ ðåöåïòîðîâ ëîçàðòàí, ïîäàâëÿþùèå àêòèâíîñòü ÐÀÑ, óñèëèâàþò èíãèáèðóþùåå äåéñòâèå äîáóòàìèíà íà ðåàáñîðáöèþ íàòðèÿ â ïî÷êàõ êðûñ è ïîòåíöèðóþò åãî äèóðåòè÷åñêèé, íàòðèéóðåòè÷åñêèé è êàëèéóðåòè÷åñêèé ýôôåêòû. Ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû: 1. Òåðåùåíêî Ñ.Í. Íîâûé âçãëÿä íà èíîòðîïíûå ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè // Ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü. 2001.-Ò.2. ¹1. Ñ.8-10 2. Bayram M., De Luca L., Massie M.B., Georghiade M. Reassessment of dobutamine, dopamine and milrinone in the management of acute heart failure // Am. J. Cardiol. 2005. Vol. 96. N6A. P.47G-58G 3. Boivin V., Jahns R., Gambarian S. et al. Immunofluorescent imaging of beta 1 and beta 2-adrenergic receptors in the rat kidney // Kidney Int. 2001. Vol. 59. N2. P.515-531 4. Êóçíåöîâ Ã.Ý.Ïðèìåíåíèå íåãëèêîçèäíîãî èíîòðîïíîãî ïðåïàðàòà äîáó òàìèíà â ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ çàñòîéíîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ: Äèññ. êàíä. ìåä. íàóê (14.00.06) / Îðåíá. ãîñ. ìåä. àêàä. Îðåíáóðã, 1995. 139ñ 5. Wimmer A., Stanek B., Kubecova L. et al. Effects of prostaglandin E1, dobutamine and placebo on hemodinamic, renal and neurohumoral variables in pa tients with advanced heart failure // Jap. Heart J. 1999. Vol. 40. N3. P.321 6. Áåêåòîâ À.È., Êîðíåëþê È.Â. Ñðàâíèòåëüíûé àíàëèç èçìåíåíèé îðãàííîãî êðîâîòîêà â ìîçãå, ïî÷êàõ è â çàäíèõ êîíå÷íîñòÿõ êîøåê ïîä âëèÿíèåì àäðåíàëèíà è íîðàäðåíàëèíà // Ôàðìàêîë. è òîêñèêîë. 1987. Ò.50. ¹2. Ñ. 33-36 7. Äåì÷åíêî È.Ò. Ìåòîäû èçó÷åíèÿ ìîçãîâîãî êðîâîîáðàùåíèÿ.  êí.: Ìåòîäû èññëåäîâàíèÿ êðîâîîáðàùåíèÿ / ïîä ðåä. Á.Í.Òêà÷åíêî. Ë.: Íàóêà, 1976. Ñ.104-125 8. Ðÿáîâ Ñ.È., Íàòî÷èí Þ.Â. Ôóíêöèîíàëüíàÿ íåôðîëîãèÿ. ÑÏá.: Ëàíü, 1997. 294ñ 9. Ïåòðè À., Ñýáèí Ê. Íàãëÿäíàÿ ñòàòèñòèêà â ìåäèöèíå/ Ïåð. ñ àíãë. Ì.: ÃÝÎÒÀÐ-ÌÅÄ, 2003. 143ñ 10. Persson P.B. Renal blood flow autoregulation in blood pressure control // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002. Vol. 11. N1. P.67-72 11. Yingst D.R., Massey K.J., Rossi N.F. et al. Angiotensin II directly stimulates activity and alters the phosphorylation of NaK-ATP-ase in rat proximal tubule a rapid time course // Am. J. Physiol. 2004. Vol. 287. N4. P. F713-F721 12. Brown N.J., Vanghan D.E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors // Circulation. 1998. Vol. 97. N14. P.1411-1420 ВЕСТНИК ОГУ №12/ДЕКАБРЬ`2006