Лекция 4. Карбоновые кислоты и их производные -2.

Лекция 4
Карбоновые кислоты и их производные - 2
Трудись для того чтобы наслаждаться.
Ж.-Ж. Руссо
ŠТетраэдрический механизм взаимодействия нуклеофилов с
карбоновыми кислотами и их произвоными. Реакция
карбоксилатов с литийорганическими соединениями.
ŠГалогенангидриды. Получение с помощью галогенидов
фосфора, тионилхлорида. Свойства: взаимодействие с
нуклеофильными реагентами (вода, спирты, аммиак, амины,
гидразин, металлоорганические соединения). Ангидриды.
Методы получения: дегидратация кислот с помощью Р2О5 и
фталевого ангидрида; ацилирование солей карбоновых кислот
хлорангидридами.
Смешанные
ангидриды,
факторы
определяющие хемоселективность. Реакции ангидридов кислот
с нуклеофилами. Реакция Перкина.
Восстановление галогенангидридов до альдегидов по
Розенмунду и комплексными гидридами металлов. Синтез
Арндта-Эйстерта.
Кетены. Получение и свойства.
Реакции производных карбоновых кислот с нуклеофилами
протекают через тетраэдрические интермедиаты
O
R
+
Nu
R
присоединение
Nu
Z
O
O
отщепление
Z
R
+ ZNu
тетраэдрический интермедиат
O
R
+ HNu
Z
R
O
Z
Nu
R
H
HZ
O
Nu
тетраэдрический интермедиат
Z=F,Cl,Br,I,OR,NH2,NR2 и др.
O
R
+
Nu
HZ
Получение галогенангидридов
COOH
+ SOCl2
ДМФА
бензол
COCl + HCl + SO2
87%
COOH
PCl5
COCl
90-95%
3
COOH
PBr3
бензол
3
COBr + H3PO3
90%
Превращение карбоновых кислот в хлорангидриды
O
O
+ HCl
RCOOH + SOCl2
S
Cl
O
R
H
R
O
Cl
O
O
S
-
Cl
Cl
RCOCl + HCl + SO2
H
R
O
O
O
S
Cl
O
O
N
H
O
+ SOCl2
S
Cl
Cl
N
N
Cl-
H
N
O
-
Cl
H
+
R
Cl
H
N(CH3)2
H
Cl
-
+ SO2
Cl
OH
OH
R
O
Cl
O
O
R
+
Cl
N
+ HCl
H
O
R
O
+
OH
O
Cl
Cl
O
- HCl
R
Cl
O
Cl-
Ph
H
H
COOH
O
0-10 C
O
RCOOH + (C6H5)3P + CCl4
R
R
Cl
+ CO2 + CO
O
Ph
+ (COCl)2
O
O
H
H
COCl
Cl
O P(C6H5)3
+ CO2 + CO + HCl
RCOCl + (C6H5)3PO
Получение ангидридов
CF3COOH
CF3SO3H
P2O5
to
O
F3C
P2O5
O
80 %
+ HPO3
CF3
(CF3SO2)2O + HPO3
72 %
to
RCOOH + (CH3CO)2O
O
to
to
(RCO)2O + 2 CH3COOH
(C6H5CO)2O + 2 CH3COOH
74 %
можно использовать фталевый ангидрид
C6H5COOH + (CH3CO)2O
O
O
HO
O
300 C
O
OH
O
O
+ H 2O
95 %
O
COOH
COOH
O
230 C
O + H 2O
O 100 %
Получение ангидридов с ДЦК
O
R
O
RCOOH + C6H11N C NC6H11
дициклогексилкарбодиимид
N
H
N
RCOOH
OR
O
(RCO)2O + C6H11NHCONHC6H11
N,N- дициклогексилмочевина
OCOR
N
H
N
Смешанные ангидриды
O
O
H
+
OH
O
H
+
O
O
H3C
O
O
O
O
O
O
F C
OH + 3
O
CH2Cl2; 0 -5
C
OCH2CH3
хлоугольнный эфир
O
O
CF3
55%
O
N(CH2CH3)3
O
RCOOH + Cl
CF3
O
O
OH
R
O
O
ацилкарбонат
O
CH2CH3
+ NH(CH2CH3)3Cl
O
R1
+ R2COONa
эфир или бензол
O
O
+ NaCl
Cl
R1
эфир
C6H5CH2COCl + C6H5CH2COONa
O
R2
(C6H5CH2CO)2O + NaCl
87 %
HCOONa + CH3COCl
O
R1
O
+
OH
R2
O
эфир
C5H5N
+ NaCl
O
64 % CH3
эфир или бензол
Cl
O
H
R1
O
O
O
+ C5H5NHCl
R2
Факторы определяющие реакционную способность
Š Нуклеофугность
Š Пространственная доступность
Š Электрофильность карбонильной группы
R
Cl
O
HOTf
AgOTf
R
OTf
O
ацилтрифлатымощные ацилирующие агенты
O
H3C
O
H
O
O
R
O
CF3
O
O
RNHCHO + CH3COOH
O
O
O
+ RNH2
Et2NH
NEt2
O
Et2NH
O
CH2CH3
R
NEt2
Электрофильность карбонильной группы
R
R
O
O
X <
R
R
O
Cl
>
O
R
R
O
O
<
X
X
O
R
Cl
R
>
R
OR1
R
NR2
быстро при 20oC
OH
O
O
<
OEt ClH2C
O
>
O
H2 O
O
H3C
R
<
X
O
R
O
R
O
<
OEt Cl2HC
O
OEt
<
Cl3C
OEt
Гидролиз галогенангидридов
O
+ HOH
R
O
диоксан
R
OH2
Cl
Cl
O
RCOOH + HCl
R
+ Cl
OH2
Алкоголиз галогенангидридов
O
H3C
C6H5N(CH3)2
+ (CH3)3COH
ЭФИР
H3C
Cl
O
Ph
+ CH3CH2CH2OH
Cl
O
+ C6H5NH(CH3)2Cl
OCH2(CH3)3
68%
C5H5N
0
CH3Cl; 20 C
C6H5COOCH2CH2CH3
86%
O
Cl
OH
O
Cl
O
O
Cl
H
O
B
уходящая
группа
Cl
O
O
нестабильный
интермедиат
Cl
уходящая
группа
O
+
O
ангидрид кислоты
O
O
ацетат
уходящая
группа
O
O
O
O
O
O
O
сложный эфир
H
O
H
спирт
нестабильный
тетраэдрический
интермедиат
AcO
N
H
N
Образование эфиров при нуклеофильном катализе
O
Cl
N
электрофильность повышена
O
O
N
Cl
N
-H+
O
RO
ROH
O
N
H
+
OR
N
O
EtOH
Me
Cl
O
Me
O
Me
EtO
основание
O
основание
Me
RO
Me
AcO
O
O
Уходящая группа
Me
pKaH
48
EtO-
16
MeCO2-
5
-7
OEt
O
Me
Me-
Cl-
O
Cl
O
ROH
Me
Cl
O
OR
Реакция галогенангидридов с аминами
O
O
Cl
CHCl 3
+ 2 NH3
O
O
Cl
CHCl 3
+ 2 NH(CH3)2
O
Cl
+ 2 NH2-NH2
CHCl 3
+ R1NH2
NH2R1
R
Cl
N NH2
H
0-20 °C
O
O
Cl
92 %
N
0-20 °C
O
R
83 %
NH2
0-20 °C
88 %
O
R1NH2
R
NHR1
+ R1NH3Cl
Синтез Шоттена-Баумана
O
Cl
O
N
H
NaOH
H2O, CH2Cl2
N
80%
Реакция галогенангидридов с реактивами Гриньяра
OMgX
O
R1
+ R2 MgX
Cl
1
эфир
R
Cl
R
O
1
R
2
2
+ MgXCl
R
+ R2MgX
OH
1
R2
R
R2
+
H3O
OMgX
1
R2
R
R2
Восстановление хлорангидридов до спиртов
O
R
O
LiAlH4
Cl
R
H
-
O
Cl
RCH2OH
+ Cl
H
R
LiAlH4
H
O
+
R
H
H
Восстановление хлорангидридов до альдегидов
LiAlH4 + t-BuOH
H3CO
эфир
LiAlH(Ot-Bu)3 + 3H2
O
O 1)
LiAlH(Ot-Bu)3 эфир; -78 C
H3CO
2) H3O
Cl
CH3O
CH3O
O
O2N
O
60%
O
H
O
1) LiAlH(Ot-Bu)3 эфир; -78 C
O2 N
2) H3O
Cl
81%
H
Восстановление хлорангидридов до альдегидов по Розенмунду
+ H2
Cl
Pd/BaSO4 (хинолин,сера)
этилацетат или толуол
H
O
70%
O
CH3
CH3
O
+ H2
H3 C
Cl
CH3
+ HCl
Pd/BaSO4 ; хинолин;
0
толуол; 110 C
O
+ HCl
H3 C
H
CH3
80%
Синтез кетенов
O
O
R
700 O
CH4 + H2C
N(CH2CH3)3; t
Cl
C6H6
R
O
R
Br
Br
O
ИЛИ ЭФИР
O
H
O + HN(CH2CH3)3Cl
C
R
Zn
C6H6
C
ИЛИ ЭФИР
R
C C O + ZnBr2
R
H2C
H2C
H2 C
C
C
C
H
O + HOH
O + ROH
O
+ RSH
H
H
C6H6
CH3COOH
CH3COOR
O
CH3C
SR
O
H2C
C
O + R2NH
эфир
CH3C
NR2
O
CH2
C O
(CH3CO)2O
+H C
3
OH
O
CH2
C O +H
O
OH
O
H3C
H
O
смешаный ангидрид
MgBr
Ph2C C O
MeMgI
O
Ph2C C
HCl, H2O
Me
H
O
Ph2HC
Me
H2C C O
+
H2C C O
O
димер кетена
O
+ CH3CH2OH
O
O
O
N(CH2CH3)3
O
O
CH3CH2OH; 0-20
Cl
O
OEt
H Cl
Cl
Cl
H
дихлоркетен вступает в реакции
[2+2] циклоприсоединения
O
Синтез Арндта-Эйстерта
H
N N
H2C
N N
H
O
H
RCOCl +
N N
ЭФИР
0
H
R
N N
0
+ N2 + CH3Cl
H
O
R
H
Ag2O
N N
вода-диоксан
-N2
R
R
H
O
ацилкарбен
C O
H
альдокетен
H2O
RCH2COOH
Можно использовать смешанные ангидриды
NHAc
OH
R
EtOCOCl
Et3N
O
NHAc
O
O
R
O
O
H2C
NHAc O
R
OH
вода-диоксан
N N
NHAc H
Ag2O
Et
N2
R
O
из хиральных природных альфа-аминокислот
можно получать хиральные бета-аминокислоты
Кислотность протонированной формы производных карбоновых кислот
Соединение
CH3CONH2
H2O
Сопряжённая кислота
pKa сопряжённой кислоты
OH
0.0
H3 C
NH2
H3 O
- 1.7
OH
CH3COOH
O
H3C
OH
OH
O
O
O
-6.5
OH
-9
Cl
CH3C
-6
N
Cl
CH3C
NH
-10
Важное следствие – этерификация кислот по Фишеру
Синтез сложных эфиров
R1COOH
H
2
+ R OH
R1
CH3(CH2)7COOH + CH3OH
O
HO
O
O
O
H2SO4
CH3OH
R2 + H2O
CH3(CH2)7COOCH3
96%
O
800 C
OH EtOH
бензол
EtO
OEt
O
95%
Алкилирование карбоксилатов
ацетонитрил
EtCOONa + BuCl
O
Bu4NCl ; NaI; 20 C
OK
+ BnBr
O
бензол
18-краун-6
EtCOOBu
87%
OBn
O 95%
O
BrCH2(CH2)9COOK
ДМСО
O
100 C
O
89%
Метилирование кислот с использованием диазометана
H2C N N
RCOOH + CH2
O
COOH
+ H+
N N
H3C N N
эфир
RCOOCH3 + N2
-10...0 °C
CH2N2
эфир;0OC
91%
O
COOCH3
O
CH3
COOH + CH2N2
эфир; 0 C
COOCH3
CH3
80%
Этерификация через ангидриды
COOH
+
(CF3CO)2O
HO
CH2Cl2; 20
O
COO
94%
O
HO
COOH
(COCl)2;N(CH2CH3)3
CH3
O
бензол
86%
Алкоголиз нитрилов
RC N
эфир
HCl
R
EtOH
NH2+ Cl-
R
NH2+ ClEtO
Cl
H2O; 20O
NH3
R
NH2+ Cl-
RCOOCH2CH3
H2N
Ph
Ph
O
1) HCl; эфир
N 2) EtOH
Ph
NH2+ Cl- H O
2
O
OEt
O
O
OEt
50-60%