РОЛЬ СУЛОДЕКСИДА В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ
реклама
ТОМ 33 · С. 255–2 6 2 · ИЮНЬ 2011 · НОМЕР 3 International Angiology РЕПРИНТ РОЛЬ СУЛОДЕКСИДА В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ROLE OF SULODEXIDE IN THE TREATMENT OF CVD G. M. ANDREOZZI www.globalreprint.com Русскоязычное издание осуществлено ООО «Глобал Репринт Сервис» с разрешения Edizione Minerva Medica. Оригинальное издание: International Angiology 2011 Июнь; 33(3): 255–262. Отпечатано на бумаге, сертифицированной EU Ecolabel. EU Ecolabel FR/11/003 Этот репринт, включая обложку, на 100% состоит из бумаги, произведенной по бездревесной технологии из материалов вторичной переработки. Роль сулодексида в лечении хронической венозной недостаточности G. M. ANDREOZZI Department of Angiology, University Hospital of Padua, Падуя, Италия Лечение заболеваний сосудов должно быть патогенетически обоснованным; это положение справедливо и для хронической венозной недостаточности (ХВН). В настоящей статье обобщены данные последних исследований и наиболее современные патофизиологические сведения, касающиеся гемодинамики крупных вен и сосудов микроциркуляторного русла, функции эндотелия и воспаления, а также применения сулодексида в лечении ХВН. Согласно существующим теоретическим представлениям, ведущую роль в патофизиологии ХВН играют воспаление, нарушение функции гликокаликса эндотелия с последующими изменениями экстрацеллюлярного (внеклеточного) матрикса. Это служит объяснением вновь возросшего интереса к исследованиям и применению сулодексида. В качестве компонента лечения ХВН, сопровождающейся отеками и трофическими нарушениями, сулодексид может способствовать замедлению прогрессирования признаков и симптомов заболевания у пациентов со всеми клиническими классами Международной классификации хронических заболеваний вен (СЕАР), от С1 до С6. [Int Angiol 2014; 33: 255–62] Ключевые слова: сосудистые заболевания, патофизиология, гемодинамика. Лечение заболеваний сосудов должно быть патогенетически обоснованным; это положение справедливо и для хронической венозной недостаточности (ХВН). Настоящая статья содержит наиболее современные сведения о патофизиологии ХВН. Гемодинамика больших вен Ведущей причиной нарушений гемодинамики при ХВН является венозная гипертензия, вторичная по отношению к нарушению структуры или функции стенок и клапанов вен, независимо от этиологии ХВН1–3. Развитие венозной гипертензии обусловлено венозным рефлюксом в поверхностных (варикозное расширение вен – ВРВ) или глубоких венах (постТом 33 – Номер 3 тромбофлебитический синдром – ПТФС), сопровождающимся или не сопровождающимся развитием обструкции выносящего кровотока. В этих условиях развивается перегрузка объемом венозной системы нижних конечностей, уравновешивающаяся в течение некоторого времени за счет функционирования вен, не пораженных патологическим процессом (глубоких вен при ВРВ, поверхностных – при ПТФС). В основе такого гемодинамического баланса лежит эффективная работа мышечного насоса, создаваемого сокращением икроножных мышц. Роль нарушения функции перфорантных вен остается дискутабельной. У здоровых людей кровоток в перфорантных венах осуществляется из поверхностных вен в глубокие. В случае недостаточности клапанов кровоток в перфорантных венах приобретает характер «возвратно-поступательного», без обеспечения эффективного оттока крови (недостаточность перфорантных вен)4. На фоне увеличения выраженности рефлюкса и/или невозможности эффективного преодоления обструкции за счет коллатерального кровотока сила мышечного насоса икроножных мышц становится недостаточной для обеспечения опорожнения вен во время ходьбы, что приводит к повышению среднего венозного давления в течение дня. Гемодинамика сосудов микроциркуляторного русла Венозная гипертензия оказывает влияние на выносящие сосуды микроциркуляторного русла (венулы и капилляры), вызывая стаз в системе микроциркуляции, сопровождающийся расширением капилляров (образование капиллярных гало)5, 6, повышением INTERNATIONAL ANGIOLOGY 1 их проницаемости и увеличением фильтрации жид- в фибрин, откладывающийся вокруг капилляров в викости, отеком соединительной ткани и повышением де манжеты8, 9, что приводит к нарушению оксигенации тканей, проявляющемуся снижением тканевого интерстициального давления7. Вначале интерстициальный отек и высокое интер- напряжения кислорода (ТсрО2) на более поздних стастициальное давление компенсируются за счет уве- диях ХВН10. Все вышеперечисленные процессы споличения дренажа через лимфатическую систему. Од- собствуют замедлению кровотока в микроциркулянако при истощении возможностей компенсаторных торном русле, вызывая интенсивную молекулярную механизмов развиваются клинически выраженные стимуляцию эндотелия. отеки с фиброзным перерождением тканей, трофические нарушения кожи нижних конечностей с повышением риска инфицирования или малигнизации. Функция эндотелия и воспаление Повышение проницаемости капилляров способствует миграции кристаллоидов, макромолекул (таких, Эндотелий представляет собой «точку опоры» для как фибриноген) и эритроцитов. За пределами со- системы регуляции микроциркуляции (СРМЦ), осусудистой стенки фибриноген быстро полимеризуется ществляемой посредством синтеза множества аутокринных и паракринных молекул, таких как простагландин I2, тканевый активатор плазминогена, оксид азота (NO), тканевый фактор, кофактор II гепарина, тромбомодулин, протеины С и S. В обеспечеИнтегрины t-PA нии регулирующей функции также принимают учасPr-C Pr-S Селектины PAI-1 TX-A2 β-TG тие лейкоциты и тромбоциты, а также ряд молекул [провоспалительные цитокины, интегрины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов (ФАТ) и т.д.], PAF TFPI NO PGI2 MMP которые часто объединяют в систему защиты микроAT-vW ЕТ1 TIMP циркуляции (СЗМЦ)11. Эта система представляет собой межклеточную ТромбоV-CAM коммуникационную сеть (механизм регуляции) (риЦитокины модулин I-CAM 1) постоянно продуцируемых и удаляемых сунок PGH2 активаторов и ингибиторов. Этому механизму регуляции свойственно состояние динамического равноРисунок 1. Система регуляции кровотока на уровне микро- весия, благодаря чему он обеспечивает физиологициркуляторного русла и система защиты микроциркуляторческое ремоделирование стенки вены. Работа сети ного русла организованы как сеть активаторов и ингибиторов, находится под контролем генов и может быть модипредставляя собой межклеточную коммуникационную сеть фицирована в соответствии с локальными потреб(механизм регуляции). tPA – тканевый активатор плазминогена (тАП) ностями и условиями. Результатом нарушения генеPAI-I – ингибитор активатора плазминогена-1 тического контроля под влиянием множества факPr-C- протеин С торов риска (ишемия, стаз крови, инфекции и т.д.) Pr-S – протеин S является существенное изменение фенотипа, привоTX-A2 – тромбоксан А2 β-TG – бета-тромбоглобулин дящее к развитию патологического ремоделироваPAF – фактор активации тромбоцитов (ФАТ) ния и повреждения тканей12. NO – оксид азота В начале развития ХВН эндотелий реагирует на PGI2 – простагландин I2 увеличение стаза крови посредством высвобождения ЕТ1 – эндотелин-1 протективных факторов с антитромботической и фибMMP – металлопротеиназы (МП) TIMP – тканевый ингибитор металлопротеиназы (ТИМП) ринолитической активностью, что позволяет подTFPI – ингибитор тканевого фактора держивать удовлетворительный дренаж венозного AT-vW – антитела к фактору фон Виллебранда сегмента микроциркуляторного русла. Однако при PGH2 – простагландин Н2 сохранении венозной гипертензии и стаза крови в теV-CAM –молекула сосудистой адгезии-1 чение длительного времени реактивные возможности I-CAM – молекула межклеточной адгезии-1 2 INTERNATIONAL ANGIOLOGY Июнь 2011 мм рт. ст. НАЧАЛЬНЫЕ СТАДИИ ВЕНОЗНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 90 80 70 60 50 МОЛЕКУЛЯРНАЯ СЕТЬ С6 Es A9-13-14-17-18 Po+r С5 Ep A2-3-4-18 Pr 40 30 Pr-C Pr-S TX-A2 β-TG С4 Ep A2-3 Pr 20 10 Интегрины Селектины t-PA PAI-1 PAF NO PGI2 ЕТ1 Контроль – здоровые люди 0 Тромбомодулин PGH2 Фиброзное ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ перерождение РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ cтенки варикозноСТЕНКИ ВЕНЫ расширенной вены V-CAM I-CAM Цитокины ПРИМИРОВАННЫЕ ПРИМИРОВАННЫЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ МАКРОФАГИ ↑ МП/↓ ТИМП PRCGVPD Коллагеназы МП-1, 3, 13, 18 Субстрат S ВЕНОЗНАЯ ТРОФИЧЕСКАЯ ЯЗВА TFPI ATvW MMP TIMP C Pro Zn Cat Hpx Zn2+ МП-2, 9 Fn Рисунок 2. Патофизиологическая модель хронической венозной недостаточности — от нарушений гемодинамики с участием молекулярной сети регуляции микроциркуляторного русла, активацией макрофагов и эндотелиальных клеток и развитием дисбаланса МП/ТИМП до ремоделирования стенки вены (фиброзное перерождение стенки вены и трофические язвы). С4, С5, С6 – классы ХВН по СЕАР Ро – окклюзия Рr – рефлюкс Еs – вторичное заболевание с известной причиной Ер – первичное заболевание с неизвестной причиной эндотелия истощаются и активируют экспрессию фенотипа воспаления с преобладанием СЗМЦ13–16. Активация процесса воспаления вызывает значительное снижение уровня внутриклеточной АТФазы, активацию фосфолипазы А2 и каскада арахидоновой кислоты с активацией лейкоцитов и экспрессией молекул адгезии [молекул межклеточной (ICAM-1) (рисунок 1) и сосудистой (VCAM-1) (рисунок 1) адгезии]17, высвобождение провоспалительных цитоТом 33 – Номер 3 кинов и фактора роста, а также металлопротеиназ (МП) и их тканевых ингибиторов (ТИМП)2, 18, 19. Повышение уровня цитокинов и фактора роста сопровождается выраженной активацией взаимодействия макрофагов и эндотелия, миграцией лейкоцитов в интерстициальное пространство и повреждением внеклеточного матрикса (ВКМ)1, 2. Результатом этого каскада реакций является тромбоз сосудов микроциркуляторного русла, активация процессов гибели INTERNATIONAL ANGIOLOGY 3 клеток (апоптоз или другой путь), приводящие к раз- биторами сериновых протеиназ, включая антитромвитию изменений кожных покровов и формирова- бин (АТ) и кофактор II гепарина21, 22, а также ингинию венозных язв. бированием образования тромбина. Ингибирование Кроме того, диапедез эритроцитов и их после- синтеза тромбина происходит двумя различными дующий лизис вызывают накопление гемоглобина путями: БДГ и ДС стимулируют каталитическую аки гемосидерина в тканях. Эти молекулы представ- тивность АТ и кофактора II гепарина соответственляют собой мощные стимулы хемотаксиса для макро- но. Антитромботический эффект сулодексида более фагов, что также способствует развитию поврежде- выражен по сравнению с эффектом каждого из комний тканей. понентов препарата в отдельности23. Наконец, нарушение баланса МП/ТИМП обусловПрофибринолитическая активность обеспечивается ливает интенсивный и непрерывный распад внекле- способностью модулирования различных метаболиточного матрикса, что приводит к патологическому ческих факторов, участвующих в регуляции образоваремоделированию. По-видимому, активация воспа- ния фибрина [повышение уровня тканевого активатолительного каскада играет роль ведущего механизма ра плазминогена (тАП) и снижение уровня ингибитоначала и прогрессирования ХВН, начиная от ран- ра активатора плазминогена], что приводит к снижених признаков варикозного расширения до тяжелых нию концентрации циркулирующего фибриногена24, 25. форм хронического язвенного поражения кожи ниж- Более того, за счет присущей ему способности снижать них конечностей18. концентрацию циркулирующих проагрегантных факТаким образом, патофизиологический механизм торов (тромбин, катепсин G и эластаза) сулодексид развития ХВН может быть представлен следующим также оказывает антиагрегантное действие26. Не так давно обнаружены новые свойства сулообразом: венозная гипертензия является причиной активации молекулярной микрососудистой сети, ак- дексида, начиная от способности ингибировать С-реактивации макрофагов и эндотелиальных клеток и на- тивный белок в экспериментах на животных27 до рушения баланса МП/ТИМП с развитием патоло- протективной и репаративной активности в отношегического ремоделирования венозной стенки, пере- нии эндотелиальных клеток28, 29, а также новой и нерождением волокон стенки вены и образованием ожиданной роли препарата в модулировании активности протеиназы19. трофических язв (рисунок 2). В экспериментах in vitro и in vivo продемонстрирована противовоспалительная активность препарата. В культурах эндотелиальных клеток человека Сулодексид в лечении ХВН сулодексид в различных концентрациях прогрессивСулодексид (глюкуронил-гликозаминогликан-суль- но ингибировал внутриклеточное образование свофат) является одним из медикаментозных средств боднорадикальных форм кислорода, подавлял вылечения ХВН. Он представляет собой естественную свобождение моноцитарного хемоаттрактантного просмесь 80 % идуронил-гликоаминогликан-сульфата теина-1 (МCP-1) и интерлейкина-6 (IL-6) (р < 0,01)30. [также известного как быстро движущаяся фракция Более того, in vivo сулодексид способствовал уменьгепарина (БДГ)] и 20 % дерматан-сульфата (ДС). Пре- шению выраженности интраперитонеального и сосупарат можно назначать перорально или парентераль- дистого воспалительного ответа на индуцированно; по сравнению с гепарином он характеризуется ный введением эндотоксина перитонит у крыс, что более длительным периодом полувыведения и мень- являлось еще одним доказательством его противошей способностью влиять на процесс гемостаза воспалительной активности31. Согласно результатам современных исследований, в нормальных условиях; его применение ассоциируется с более низким риском кровотечений. Суло- препарат дает протективный эффект в отношении дексид обладает антитромботической и профибри- эндотелиальных клеток, проявляющийся уменьшенолитической активностью, а также некоторыми нием выраженности цитотоксического воздействия глюкозы на культуру клеток30, а также защитой кледругими важными свойствами20. Антитромботическая активность препарата обус- ток эндотелия от повреждения у крыс со стрептозоловлена взаимодействием между несколькими инги- цининдуцированным сахарным диабетом32. 4 INTERNATIONAL ANGIOLOGY Июнь 2011 20 0 –20 –40 –60 * * –80 * –100 Боль Сулодексид * Пруриго Отеки Повреждения кожных покровов Нарушения чувствительности Плацебо * р <0,05 по сравнению с исходными величинами и показателями в группе плацебо Cospite M. et al: Acta Therapeutica 1992 [40] Рисунок 3. Влияние сулодексида на выраженность симптомов и признаков при ПТФС. Значительное снижение показателей произвольно выбранных шкал степени тяжести признаков и симптомов ПТФС, выраженное как различие (в процентах) между исходными величинами и показателями через 3 месяца лечения (по окончании курса лечения). Исследование модели однослойной культуры эндо- друга и не связанные между собой биологические телиальных клеток показало, что после нанесения функции или процессы (плейотропный эффект). механического повреждения способность и скорость Наконец, сулодексид обеспечивает восстановлевосстановления целостности культуры, на которую ние поврежденной сосудистой стенки посредством воздействовали цитотоксическими концентрация- восходящей регуляции экспрессии и активности ми глюкозы, а затем сулодексидом, были сопостави- нескольких репаративных факторов роста [таких, мы с аналогичными показателями интактной куль- как фактор роста гепатоцитов и фибробластов (ФРГ туры32. и ФРФ)]35, 36, а также ингибирования других фактоКроме того, данные недавних исследований сви- ров роста (обладающих проангиогенной активнодетельствуют, что сулодексид способен модулировать стью и способствующих фиброзному перерождеактивность МП (особенно МП-9) и обеспечивает нию тканей), участвующих в процессе пролифепротективный эффект, выражающийся в защите со- рации клеток сосудистой стенки [таких, как сосусудистой стенки от повреждения и воспаления при дистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР)37 и трансформирующий фактор роста β1 (ТФР-β1)]35. ХВН19, 33, 34. Необходимо отметить, что каждый из вышепере- Эти результаты являются наиболее современнычисленных эффектов препарата, проявляющийся в от- ми доказательствами плейотропного эффекта сулоношении одного из узлов системы регуляции микро- дексида33. Все вышеперечисленные профибринолитические, циркуляторного русла (как показано на рисунке 1), оказывается вовлеченным в регуляцию всей систе- антитромботические, противовоспалительные и промы микроциркуляции и при этом широко варьи- тективные свойства сулодексида свидетельствуют руется по выраженности, что отражает вмешатель- о возможности применения препарата для лечения ство в комплексные, иногда отличающиеся друг от ХВН38. Том 33 – Номер 3 INTERNATIONAL ANGIOLOGY 5 ТАБЛИЦА. Эффективность сулодексида в комбинации с лечением ран и компрессионными методами (тугое бинтование нижних конечностей) по сравнению со стандартными методами у больных с трофическими венозными язвами нижних конечностей (по данным четырех исследований) Источник Coccheri et al., 2002 43 Дизайн исследования РКИ Число пациентов Продолжительность лечения Количество пациентов с полным заживлением язв, n (%) Сулодексид 60 мг внутримышечно в течение 20 дней, затем 50 мг два раза в день перорально в течение 70 дней + лечение ран и тугое бинтование нижних конечностей Плацебо + лечение ран и тугое бинтование нижних конечностей 120 2 месяца 42 (35 %)* 110 2 месяца 23 (21 %) Лечение Kucharzewski et al., 200344 РКИ Сулодексид 60 мг внутримышечно в течение 20 дней, затем 25 мг два раза в день перорально до заживления язвы + «сапожок» с мазью Unna «Сапожок» с мазью Unna 23 7 недель 16 (70 %)* 21 7 недель 7 (35 %) Scondotto et al., 1999 42 РКИ Сулодексид 60 мг внутримышечно в течение 30 дней, затем 25 мг два раза в день перорально в течение 30 дней + лечение ран и тугое бинтование нижних конечностей Лечение ран и тугое бинтование нижних конечностей 52 2 месяца 30 (58 %)* 42 2 месяца 15 (36 %) Сулодексид + местное лечение (лечение ран и компрессия нижних конечностей) Местное лечение (лечение ран и компрессия нижних конечностей) 61 1 месяц 22 (36,1 %)* 53 1 месяц 10 (18,9 %) Zou et al., 2007 47 РКИ * р < 0,05 по сравнению с контрольной группой; РКИ – рандомизированное контролируемое исследование. Клинический опыт применения сулодексида при ХВН Основной целью лечения ХВН является снижение уровня венозной гипертензии и подавление вызванных ею процессов воспаления и нарушения функции эндотелиальных клеток, приводящих к прогрессированию заболевания с образованием трофических язв. Ключевыми этапами лечения являются создание компрессии нижних конечностей (бинтование и ношение компрессионных чулок), хирургические или эндоваскулярные вмешательства, направленные на устранение рефлюкса и обструкции, и медикаментозное лечение с целью повышения фибринолитической активности крови, снижения тромбообразования и обеспечения заживления язвенных дефектов. Вопросы хирургического лечения ХВН освещены в другой статье. 6 В нескольких исследованиях продемонстрирована эффективность сулодексида в лечении ХВН. В группе, состоявшей из 476 пациентов с первичной и/или вторичной ХВН, на фоне применения сулодексида отмечено уменьшение выраженности признаков и симптомов ХВН (включая чувство тяжести в ногах, парестезии, отеки, боли, судороги). В этом же исследовании проведена количественная оценка снижения венозного давления с использованием метода Допплера39. Препарат также оказался эффективным у пациентов с клинической картиной ПТФС и флебопатиями с нарушением микроциркуляции. В ходе двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований М.Cospite et al. изучали гемодинамическую эффективность сулодексида у больных с ХВН при ПТФС и идиопатическом ВРВ40, 41. У пациентов с ПТФС, кроме того, оценивали выраженность INTERNATIONAL ANGIOLOGY Июнь 2011 признаков и симптомов заболевания40. По истечении 1 и 3 месяцев лечения были проведены различные гемодинамические тесты с использованием тензометрического плетизмографа и непрерывной волновой допплерографии (CW-Допплер). Результаты исследования продемонстрировали статистически значимое влияние сулодексида на венозную емкость, растяжимость и тонус стенок вен, а также на величину коэффициента капиллярной фильтрации. В частности, под влиянием сулодексида снижался максимальный венозный инкрементальный объем (MVIV, индекс венозной емкости), повышалось отношение dP/dV (показатель тонуса вен), снижались отношение dV/dP (индекс растяжимости вен) и коэффициент капиллярной фильтрации (обратно пропорциональный величине микроциркуляторного кровотока). Применение плацебо не сопровождалось какими-либо изменениями исследуемых параметров гемодинамики. Также проводили оценку выраженности ряда признаков и симптомов (боль, зуд, отеки, изменения кожных покровов, нарушения кожной чувствительности и парестезии). На фоне применения сулодексида отмечено лишь уменьшение отеков, в то время как выраженность других симптомов уменьшилась как в группе сулодексида, так и в группе плацебо, хотя в группе сулодексида различия были более значимыми (рисунок 3). Влияние сулодексида на состояние микроциркуляторного русла у пациентов с ХВН, обусловленной идиопатическим ВРВ41, изучали с использованием тензометрического плетизмографа и оценивали на основании величины коэффициента капиллярной фильтрации; измерения выполняли на обеих нижних конечностях у каждого пациента при включении в исследование и через 30 и 45 дней от начала лечения. Статистический анализ результатов показал значительное снижение коэффициента капиллярной фильтрации на фоне применения сулодексида через 30 и 45 дней от начала лечения по сравнению с исходными величинами, в то время как в группе плацебо отмечено увеличение этого показателя. Различия между двумя группами были статистически значимыми, что свидетельствует о положительном влиянии сулодексида на проницаемость капилляров и состояние микроциркуляции. Что касается лечения наиболее тяжелых случаев ХВН – трофических язв, то результаты рандомизированных контролируемых исследований показали, Том 33 – Номер 3 что сулодексид в сочетании с компрессионными методами и местным лечением способствует ускорению заживления язвенных дефектов (в течение 2–3 месяцев лечения) по сравнению с применением лишь компрессионных и местных методов лечения (см. таблицу). В итальянском пилотном исследовании, включавшем 94 пациентов с трофическими язвами нижних конечностей, обусловленными ПТФС, применение сулодексида ассоциировалось с полным заживлением язвенных дефектов у значительно большей доли пациентов, чем при использовании стандартных методов лечения (58 против 36 %; р = 0,03). Сроки заживления язвенных поражений в группе сулодексида были значительно короче по сравнению с таковыми в контрольной группе (72 против 110 дней; р = 0,08) и были пропорциональны исходной тяжести поражения – 25 против 50 дней (р < 0,0001) для эпидермальных язв и 85 против 134 дней (р < 0,02) для язвенных дефектов с поражением дермы42. Результаты исследования подтверждены в исследовании SUAVIS (итальянское исследование применения сулодексида у пациентов с заболеваниями периферических артерий и вен; Sulodexide Arterial Venous Italian Study). В группе, включавшей 230 пациентов с ХВН, применение сулодексида ассоциировалось с более высокой частотой заживления язвенных поражений (35 против 21 % в группе плацебо; р < 0,018) через 2 месяца лечения с тенденцией к дальнейшему улучшению через 3 месяца (53 против 33 %; р < 0,004). Кроме того, заживление в группе сулодексида происходило значительно быстрее (р = 0,004). В этом же исследовании также продемонстрировано значительное (р = 0,006) снижение уровня фибриногена плазмы43. Сходные результаты получены в другом исследовании, проведенном у пациентов с обширными трофическими язвами (средняя площадь поверхности 12,4 см2); в группе сулодексида среднее время заживления составило 70 дней, в контрольной группе – более 100 дней. Доля пациентов, у которых удалось добиться полного заживления через 7 недель от начала лечения, составила 70 % в группе сулодексида и 35 % в контрольной группе (р < 0,05)44. На основании результатов исследования SUAVIS сулодексид был включен в клинические рекомендации (8-е издание) АССР (American College of Chest Physicians; Американская коллегия специалистов в области торакальной медицины) в качестве основного препарата для системной медикаментозной терапии INTERNATIONAL ANGIOLOGY 7 при трофических язвах нижних конечностей, обусловленных ХВН45. Недавний систематический обзор46, включавший результаты четырех рандомизированных контролируемых исследований (482 пациента)42–44, 47, был посвящен сравнению перорального применения сулодексида в сочетании с компрессионными методами и компрессионной терапии как единственного метода лечения у пациентов с трофическими язвами нижних конечностей, обусловленными ХВН. Результаты исследования показали бóльшую эффективность терапии сулодексидом в сочетании с компрессионными методами. Согласно данным всех публикаций, посвященных применению сулодексида, в лечении с целью заживления одного язвенного дефекта нуждались четыре пациента, что является самым низким показателем для всех рассматриваемых препаратов46, 48–50. Таким образом, сулодексид представляет собой препарат с наивысшим уровнем клинической доказательности в плане положительного влияния на частоту заживления язвенных дефектов. Кроме того, при ХВН, не сопровождающейся образованием трофических язв, применение сулодексида рекомендовано клиническими руководствами (2011) Общества сосудистых хирургов (Society for Vascular Surgery) и Американского венозного форума (American Venous Forum) и другими национальными клиническими рекомендациями в качестве средства медикаментозного лечения в сочетании с компрессионными методами у пациентов с болевым синдромом и отеками, обусловленными ХВН51, 52. Применение сулодексида на ранних стадиях ХВН Рассматривая патофизиологические механизмы ХВН (см. рисунок 2), необходимо помнить, что гликокаликс эндотелия трансформирует гемодинамический сигнал о венозной гипертензии в молекулярные сигналы. Отрицательно заряженный тонкий слой гликозаминогликанов эндотелия создает барьер между кровью и стенкой сосуда, функционирование которого является ключевым фактором обеспечения регуляции адгезии циркулирующих клеток, проницаемости сосудистой стенки и противодействия повреждению не только в микроциркуляторном русле, но и в стенке более крупных сосудов53, 54. 8 Нарушение градиента нагрузки вызывает истончение гликокаликса с повреждением субэндотелиальных структур и активацией всех вышеперечисленных патофизиологических механизмов. Благодаря способности сулодексида увеличивать толщину слоя гликокаликса28 каждый раз восстанавливается первоначально нарушенная функция эндотелия. Таким образом, реинтеграция гликозаминогликанов с помощью сулодексида позволяет улучшить нарушенную функцию эндотелия. Улучшение функции эндотелия и восстановление нормального соотношения МП/ТИМП (что приводит к подавлению распада ВКМ) на фоне применения сулодексида может способствовать замедлению и, возможно, предотвращению прогрессирования ХВН на ее ранних стадиях. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие клинические исследования. Выводы Согласно существующим теоретическим представлениям о патофизиологии ХВН, в развитии заболевания ведущую роль играют воспаление, дисфункция гликокаликса эндотелия с последующими изменениями ВКМ. Это служит объяснением вновь возросшего интереса к исследованиям и применению сулодексида55. В качестве компонента лечения ХВН, сопровождающейся отеками и трофическими нарушениями, сулодексид может способствовать замедлению прогрессирования признаков и симптомов заболевания у пациентов со всеми клиническими классами Международной классификации хронических заболеваний вен (СЕАР), от С1 до С6. Список литературы 1.Nicolaides AN. Chronic venous disease and the leukocyteendothelium interaction: from symptoms to ulceration. Angiology 2005;56(Suppl 1):S11–9. 2.Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW, Coleridge Smith PD, Nicolaides AN, Boisseau MR, Eklof B. Chronic venous disease. N Engl J Med 2006;355:488–98. 3.Bergan JJ, Pascarella L, Schmid-Schönbein GW. Pathogenesis of primary chronic venous disease: Insights from animal models of venous hypertension. J Vasc Surg 2008:183–92. 4.Andreozzi GM. Insuf»cienza venosa cronica: dalla macro alla microcircolazione. Basi Razionali Terapia 2004;3–12 INTERNATIONAL ANGIOLOGY Июнь 2011 5.Martini R, Palazzo V, Monaco S. Capillaroscopy in chronic venous insuf»ciency. Acta Cardiol Medit 1987;5:187 6.Howlader MH, Smith PD. Microangiopathy in chronic venous insufficiency: quantitative assessment by capillary microscopy. Eur J Vasc Endovasc Surg 2003;26:325–31. 7.Allegra C, Carlizza A. Oedema in chronic venous insufficiency: physiopathology and investigation. Phlebology 2000;15: 122–5. 8.Burnand KG, Whimster I, Naidoo A, Browse N. Pericapillary «brin cuff in the ulcer hearing skin of the leg: the cause of lipodermatosclerosis and venous ulceration. Br Med J 1982; 285:1071–2. 9.Browse NL. Venous ulceration. Br Med J 1983 286:1920–2. 10.Andreozzi GM, Martini R, Bandieramonte G, Buttò G, Garagozzo, Di Pino L et al. L’insufisance veineuse chronique: Pathologie macro ou microcirculatoire? In: Phlebologie ‘92; Raymond-Mortimbeau P, Prescott R, Zummo M Eds, Paris, J Libbey Eurotext: 179 ab. 11.Andreozzi GM. Insuficienza venosa cronica: dalla macro alla microcircolazione. Basi Razionali Terapia 2004;3–12. 12.Ohura N, Yamamoto K, Ichioka S, Sokabe T, Nakatsuka H, Baba A et al. Global analysis of shear stress-responsive genes in vascular endothelial cells. J Atheroscler Thromb 2003; 10:304–13. 13.Andreozzi GM, Signorelli S, Martini R, Di Pino L. Hemodynamic and cellular effects in ischaemia and stasis: clinical and experimental models (Invited Lecture 18th Europ Conf Microcirculation). Int J Microcirc Clin Exper 1994;s1 14:247. 14.Signorelli S, Mazzarino MC, Malaponte MG, Monte V, Di Pino L, Martini R, Andreozzi GM. The venous stasis in the varicose patients and the production of some cytokines (TNF alpha & IL-6). Int J Microcirc Clin Exper 1994;14: 219. 15.Signorelli S, Arpaia G, Cimminiello C, Pennisi G, Borsetto M, Mazzullo M et al. Levels of the inhibitor of PMN-Elastase in venous blood re!owing from chronically affected veins: The role of venous stasis. Int Angiol 1998;17:49–52. 16.Saharay M, Shields DA, Georgiannos SN, Porter JB, Scurr JH, Coleridge-Smith PD. Endothelial activation in chronic venous disease. Eur J Vasc Endovasc Surger 1998;15:342–9. 17.Takase S, Bergan JJ, Schmid-Schonbein GW.l Expression of adhesion molecules and cytokines on saphenous veins in chronic venous insufficiency. Ann Vasc Surg 2000;14:427–35. 18.Raffetto JD. Dermal pathology, cellular biology, and inflammation in chronic venous disease. Thromb Res 2009;123(Suppl 4):S66–71. 19.Mannello F, Raffetto JD. Matrix metalloproteinase activity and glycosaminoglycans in chronic venous disease: the linkage among cell biology, pathology and translational research. Am J Transl Res 2011;3:149–58. 20.Andreozzi GM. Sulodexide in the Treatment of Chronic Venous Disease. Am J Cardiovasc Drugs. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12:73–81. 21.Harenberg J. Review of pharmacodynamics, pharmacokinetics, and therapeutic properties of sulodexide. Med Res Rev 1998;18:1–20. Том 33 – Номер 3 22.Ofosu FA: Pharmacological actions of sulodexide. Semin Thromb Hemost 1998;24:127–38. 23.Cosmi B, Cini M, Legnani C, Pancani C, Calanni F, Coccheri S. Additive thrombin inhibition by fast moving heparin and dermatan sulfate explains the anticoagulant effect of sulodexide, a natural mixture of glycosaminoglycans.” Thromb Res 2003;109:333–9. 24.Messa GL, La Placa C, Puccetti L, Acciavatti A, Provvedi T, Palazzini E et al. Pharmacodynamic effects of sulo dexide on pro-brinolitic and haemorrheological patterns. Clin Drug Invest 1995;10:165–71. 25.Lasierra-Cirujeda J, Coronel P, Cuevas B, Benedicto D. Biological effects of sulodexide on hemostatic risk factors of thrombogenesis. J Thrombosis Haemostasis 2003;1(Suppl 1). 26.Cerletti C, Rajtar G, Marchi E, De Gaetano G. Interaction between glycosaminoglycans, platelets and leukocytes. Semin Thromb Haemos 1994;20:245–53. 27.Lauver DA, Booth EA, White AJ, Poradosu E, Lucchesi BR. Sulodexide attenuates myocardial Ischemia/reperfusion injury and the deposition of C-reactive protein in areas of infarction without affecting hemostasis. J Pharmacol Exp Ther 2005;312:794–800. 28.Broekhuizen LN, Lemkes BA, Mooij HL, Meuwese MC, Verberne H, Holleman F et al. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2010;53:2646–55. 29.Gaddi AV. Review. Nephroprotective action of glycosaminoglycans: why the pharmacological properties of sulodexide might be reconsidered. Int J Nephr Renovasc Dis 2010;3:99–105. 30.Ciszewicz M, Polubinska A, Antoniewicz A, Suminska-Jasinska K, Breborowicz A. Sulodexide suppresses inflammation in human endothelial cells and prevents glucose cytotoxicity. Transl Res 2009;153:118–23. 31.Karoń J, Połubinska A, Antoniewicz AA, Sumińska-Jasińska K, Breborowicz A. Anti-inflammatory effect of sulodexide during acute peritonitis in rats.” Blood Purif 2007;25:510–4. 32.Kristová V1, Lísková S, Sotníková R, Vojtko R, Kurtansky A. Sulodexide improves endothelial dysfunction in streptozotocin-induced diabetes in rats. Physiol Res 2008;57:491–4. 33.Mattana P, Mannello F, Ferrari P, Agus GB. Vascular pathologies and inflammation: the antin!ammatory properties of sulodexide. J Vasc Endovasc Surg 2012;19:1–7. 34.Mannello F, Medda V, Ligi D, Raffetto JD. Glycosaminoglycan sulodexide inhibition of MMP-9 gelatinase secretion and activity: possible pharmacological role against collagen degradation in vascular chronic diseases. Curr Vasc Pharmacol 2013;11:354–65. 35.Borawski J, Dubowski M, Pawlak K, Mysliwiec M. Sulodexide induces hepatocyte growth factor release in humans. Eur J Pharmacol 2007;558:167–71. 36.Tardieu M, Bourin MC, Desgranges P, Barbier P, Barritault D, Caruelle JP. Mesoglycan and Sulodexide Act as Stabilizers and Protectors of Fibroblast Growth Factors (FGFs). Growth Factors 1994;11:291–300. 37.Pletinck A, Van Landschoot M, Steppan S, Laukens D, Passlick-Deetjen J, Vanholder R et al. Oral supplementation with INTERNATIONAL ANGIOLOGY 9 sulodexide inhibits neo-angiogenesis in a rat model of peritoneal perfusion. Nephrol Dial Transplant 2012;27:548–56. 38.Coccheri S, Mannello F. Development and use of sulodexide in vascular disease, implications for treatment. Drug Des Devel Ther 2013;8:49–65. 39.Saviano M, Maleti O, Liguori L. Double-blind, double- dummy, randomized, multi-centre clinical assessment of the efficacy, tolerability and dose-effect relationship of sulodexide in chronic venous insufficiency. Curr Med Res Opin 1993;13:96–108. 40.Cospite M, Milio G, Ferrara F, Cospite V, Palazzini E. Haemodynamic effects of sulodexide in post-thrombophlebitic syndromes. Acta-Ther 1992;18:149–61. 41.Cospite M, Ferrara F, Cospite V, Palazzini E. Sulodexide and the microcirculatory component in microphlebopathies. Curr Med Res Opin 1992;13:56–60. 42.Scondotto G. Aloisi D, Ferrari P, Martini L. Treatment of venous leg ulcers with sulodexide. Angiology 1999;50:883–9. 43.Coccheri S, Scondotto G, Agnelli G, Aloisi D, Palazzini E, Zamboni V; Venous arm of the SUAVIS (Sulodexide Arterial Venous Italian Study) Group. Randomised, double blind, multicentre, placebo controlled study of sulodexide in the treatment of venous leg ulcers. Thromb Haemost 2002;87:947–52. 44.Kucharzewski M, Franek A, Koziolek H. Treatment of venous leg ulcers with sulodexide. Phlebologie 2003;32:115–20. 45.Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American college of chest physicians evidence‐based clinical 10 practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl): 454S–545S. 46.Nelson EA, Jones J. Venous leg ulcers. Clin Evid (Online); 2008. 47.Zou Y-X, Feng X, Jing Z-P. Efficacy and safety of sulodexide in the treatment of venous ulcers of leg. Pharm Care Res (Yaoxue Fuwu Yu Yanjiu) 2007;7:22–4. 48.Nelson EA, Cullum N, Jones J. Venous leg ulcers. Clin Evid 2006;2607–26. 49.Nelson EA. Venous leg ulcers. Clin Evid 2011;12:1902. 50. Nelson EA, Jones J. Venous leg ulcers. BMJ Clin Evid 2007;05:1902. 51.Gloviczki P, Comerota AJ, Dalsing MC, Eklof BG. The care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases: clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg 201;53(5 Suppl):2S–48S. 52.Agus GB, Allegra C, Arpaia G, de Franciscis S, Gasbarro V: Guidelines of Italian College of Phlebology. Revision 2013. Int Angiol 2013;32(Suppl.1):1–139. 53.Gouverneur M, Berg B, Nieuwdorp M, Stroes E, Vink H. Vasculoprotective properties of the endothelial glycocalyx: effects of fluuid shear stress. J Intern Med 2006;259:393–400. 54.Levick JR, Michel CC. Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle. Cardiovasc Res 2010;15:87. 55.Andreozzi GM. Sulodexide, an old drug with recent renewed interest (Editorial). Curr Vasc Pharmacol 2013;11:352–3. Статья получена 19 февраля 2014 г., принята в печать 9 апреля 2014 г. INTERNATIONAL ANGIOLOGY Июнь 2011
