Кандесартан-НАН: особенности фармразработки

Кандесартан-НАН: особенности фармразработки и клинических исследований
генерического лекарственного средства
Казючиц О.А.1, Ильянок Г.А.1, Нехай А.С. 1, Креер Т.Е. 1, Красненкова Т.П. 2,
Кевра М.К. 3, Гавриленко Л.Н.3, Семак И.В. 4
1
Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ», Минск, Беларусь;
2
Институт биоорганической химии НАН Беларуси, Минск, Беларусь;
3
Учреждение
образования
«Белорусский
государственный
медицинский
университет», Минск, Беларусь;
4
Белорусский государственный университет, Минск, Беларусь
Аннотация. Блокаторы рецепторов ангиотензина II являются одной из наиболее
перспективных групп антигипертензивных препаратов. В статье приведена характеристика
кандесартана – специфического блокатора рецепторов ангиотензина II и обобщены
сведения
о
разработке
отечественного
Государственного
и
сравнительных
лекарственного
предприятия
биоэквивалентных
средства
испытаниях
Кандесартан-НАН
«АКАДЕМФАРМ»,
Беларусь)
и
нового
(производства
оригинального
лекарственного средства Атаканд®.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, кандесартан, профиль растворения,
биоэквивалентные испытания, генерический препарат «Кандесартан-НАН».
Введение. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) представляют собой
динамично развивающийся класс антигипертензивных препаратов, появившихся на рынке в
90-х годах ХХ века. Достаточно долго они считались резервными препаратами,
назначаемыми при плохой переносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего
фермента (АПФ), в первую очередь из-за развития кашля. Однако с накоплением
доказательной базы БРА стали одним из основных классов лекарственных средств в
кардиологии, доказавших свою эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых и
мозговых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), сердечной
недостаточностью, фибрилляцией предсердий, после инфаркта миокарда (ИМ) или с
хроническим заболеванием почек. Хотя все БРА имеют общий механизм действия,
фармакологические особенности могут привести к различиям в их способности
блокировать рецепторы, что может привести к различиям в клинической эффективности.
Кандесартан
является
высокоселективным
блокатором
АТ1-ангиотензиновых
рецепторов. Кандесартан тормозит связывание ангиотензина II с AT1-рецепторами человека
и вытесняет ангиотензин II из связи с ними активнее, чем другие сартаны. Блокируя АТ1рецепторы, он уменьшает вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию,
снижает повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшает
секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон,
аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин. Кандесартан прочно связывается с AT1рецепторами и медленно диссоциирует из связи с ними. Медленная диссоциация
кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному
связыванию с АТ1-рецепторами. Кандесартан обладает более высокой липофильностью,
чем лозартан, а его сродство к AT1-рецепторам примерно в 80 раз выше, чем лозартана, и в
10 раз выше, чем его активного метаболита (ЕХР-3174) [1, 2]. По способности вытеснять
ангиотензин II из связи с AT1-рецепторами человека кандесартан также превосходит другие
БРА. [3, 4]. Таким образом, высоким сродством к рецепторам, прочностью связывания
кандесартана с AT1-рецепторами, его медленной диссоциацией из связи с ними и
повторным связыванием объясняют, почему кандесартан оказывает более выраженное и
более длительное антигипертензивное действие, чем другие БРА.
При длительном применении кандесартан ослабляет пролиферативные эффекты
ангиотензина II. При артериальной гипертензии кандесартан вызывает дозозависимое
длительное снижение АД (более 24 часов), которое обусловлено снижением общего
периферического сопротивления сосудов без изменения частоты сердечных сокращений
[5]. Начало гипотензивного действия после приема первой дозы обычно развивается в
течение 2-х часов. На фоне продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе
максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на
протяжении лечения.
Кандесартан принимается внутрь в форме кандесартана цилексетила, который
является пролекарством. При приеме внутрь он подвергается эфирному гидролизу, быстро
превращаясь в активное вещество – кандесартан. В многочисленных клинических
исследованиях был показан дозозависимый антигипертензивный эффект кандесартана
цилексетила в дозах от 2 до 32 мг [6]. В нескольких контролируемых исследованиях
показано, что кандесартана цилексетил в суточной дозе 8 мг по антигипертензивной
эффективности сопоставим с гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг/сутки, эналаприлом в дозе
10—20 мг/сутки и амлодипином в дозе 5 мг/сутки [7]. У пациентов с тяжелой АГ
комбинация 8 мг кандесартана цилексетила и 12,5 мг гидрохлоротиазида в сутки оказалась
эквивалентной
по
эффективности
гидрохлоротиазида [8].
комбинации
10
мг
лизиноприла
и
12,5
мг
Поскольку различные представители группы БРА имеют разное сродство к АТ1рецепторам, была изучена сравнительная антигипертензивная эффективность кандесартана
в сравнении с другими сартанами. В сравнительных исследованиях CANDLE и CALM
было установлено, что кандесартан оказывает более выраженное антигипертензивное
действие, чем лозартан [9, 10]. Так, по данным метаанализа, включавшего 12
рандомизированных клинических исследований с участием 3644 пациентов, эффективность
кандесартана в снижении систолического и диастолического АД превосходила лозартан в
среднем на 2,97 и 1,76 мм рт. ст. соответственно [11]. По результатам другого метаанализа
кандесартан превзошел по антигипертензивной эффективности также ирбесартан и
валсартан [12].
В исследовании RESOLVD было продемонстрировано, что у больных хронической
сердечной недостаточностью (ХСН) эналаприл и кандесартан в равной степени замедляли
процесс патологического ремоделирования левого желудочка, снижали уровень мозгового
натрийуретического пептида и альдостерона в крови. Сочетанное применение эналаприла и
кандесартана по сравнению с их раздельным использованием сопровождалось достоверным
усилением гипотензивного эффекта и тормозящего влияния терапии на прирост конечнодиастолического объема левого желудочка [13].
В программе CHARM также были получены обнадеживающие результаты
применения кандесартана в составе комплексной фармакотерапии больных с ХСН. Было
показано положительное влияние терапии кандесартаном на прогноз больных с ХСН вне
зависимости от наличия или отсутствия систолической дисфункции левого желудочка, а
также пола, возраста больных и сопутствующей терапии. Так, у больных с фракцией
выброса левого желудочка менее 40% и непереносимостью ингибиторов АПФ отмечено
достоверное
снижение
смертности
от
сердечно-сосудистых
причин
и
частоты
госпитализаций в связи с ХСН на 23% (исследование CHARM-Alternative) [14, 15].
Во многих клинических испытаниях также изучались органопротективные свойства
кандесартана. В исследованиях ACCЕSS, CATCH, SCOPE, DIRECT, ALPINE и др.
показано, что терапия кандесартаном способствует профилактике поражения органовмишеней
при
артериальной
гипертензии,
оказывая
кардиопротективное
[16],
церебропротективное [17] и ренопротективное действие [18], также предотвращает
развитие атеросклероза [19], сахарного диабета типа 2 [19] и диабетической ретинопатии
[21].
В настоящее время лекарственные средства на основе кандесартана показаны к
медицинскому применению для лечения:
- артериальной гипертензии,
- сердечной недостаточности и нарушения систолической функции левого желудочка
(снижение фракции выброса левого желудочка ≤ 40%) в качестве дополнительной терапии
к ингибиторам АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ.
Для лечения артериальной гипертензии препарат принимают в дозах от 8 мг до 32 мг
один раз в сутки независимо от приема пищи, при сердечной недостаточности и нарушении
систолической функции левого желудочка препарат принимают в дозах от 4 мг до 32 мг
один раз в сутки независимо от приема пищи.
Сотрудниками Государственного предприятия «АКАДЕМФАРМ» разработано
генерическое лекарственное средство на основе кандесартана цилексетила – «КандесартанНАН» в форме таблеток дозировкой 8 мг, 16 мг и 32 мг. По содержанию действующего
вещества разрабатываемый препарат «Кандесартан-НАН» соответствует оригинальному
лекарственному средству «Атаканд®». В качестве активного вещества при разработке
лекарственного средства использовалась зарегистрированная фармацевтическая субстанция
Кандесартана цилексетила (регистрационный номер 1743/13) производства компании «Pliva
Croatia Ltd.» (Хорватия), подразделения международной фармацевтической компании
«Teva Pharmaceutical Industries Ltd.» (Израиль).
Доклиническая часть. Для подтверждения эквивалентности разработанного
генерического лекарственного средства Кандесартан-НАН оригинальному препарату
Атаканд® проводилось исследование высвобождения кандесартана цилексетила из
лекарственных средств в тесте сравнительной кинетики растворения in vitro. Данный тест
является важнейшим испытанием твердых дозированных лекарственных форм, которое
применяется на этапе разработки лекарственной формы, оптимизации ее состава и как
прогностический
инструмент
оценки
биодоступности
и
биоэквивалентности
разрабатываемого генерического лекарственного средства.
В соответствии с биофармацевтической классификационной системой (БКС) [22]
кандесартан относится ко II классу [23], т. е. хорошо абсорбируется в ЖКТ и плохо
растворяется в воде. Для лекарственных средств, имеющих в своем составе действующее
вещество II класса БКС, высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы
является лимитирующей стадией попадания их в системный кровоток. Эти лекарственные
средства являются классическими объектами для исследования по тесту «растворение»,
поскольку именно для них наибольшее значение имеет технология производства: размер
частиц субстанции, ее кристаллическое состояние, вид и свойства лекарственной формы
[24].
Исследование проводилось с использованием тестера растворения Erweka DT 800
(тип аппарата - лопастная мешалка) в 3-х модельных средах: 0,1 М раствор
хлористоводородной кислоты (рН 1,2), содержащий 8 г/л полисорбата 20, 0,05 М
фосфатный буферный раствор (рН 4,5), содержащий 8 г/л полисорбата 20, и 0,5 М
фосфатный буферный раствор (рН 6,8), содержащий 7 г/л полисорбата 20. Количество
кандесартана, перешедшее в раствор, определяли методом УФ-спектрофотометрии на
спектрофотометре Perkin-Elmer Lambda 25 при длине волны 254 нм. Статистическую
обработку результатов эксперимента осуществляли с использованием пакета Microsoft
Office Excel 2007 путем расчета среднего значения количества высвободившегося в среду
растворения ЛВ и относительного стандартного отклонения, которое не должно превышать
20% для первой точки отбора и 10% для следующих временных значений. Сравнительную
оценку
эквивалентности
кинетики
растворения
проводили
с
помощью
расчета
коэффициента подобия f2. Значения коэффициента f2 должны укладываться в интервал от
50 до 100, что свидетельствует об эквивалентности профилей растворения и о
равнозначности характеристик сравниваемых препаратов in vitro. Если за 15 мин
высвобождалось более 85% ЛВ из ЛФ, то кинетику растворения считали эквивалентной без
математической оценки [25].
Высвобождение кандесартана цилексетила в среде с рН 1,2 составило более 85% за
45 минут из обоих лекарственных средств (рис. 1). Значение f2 для данной среды составило
68,6, профили растворения сравниваемых лекарственных средств эквивалентны.
Рисунок 1. Профили растворения кандесартана цилексетила в среде 0,1 М раствора
хлористоводородной кислоты (рН 1,2)
При pH 4,5 из обоих лекарственных средств за 45 минут высвободилось около 75 %
кандесартана цилексетила (рис. 2), а за 60 минут – около 85%. Значение f2 для данной среды
составило 62,9, профили растворения сравниваемых лекарственных средств эквивалентны.
Рисунок 2. Профили растворения кандесартана цилексетила в 0,05 М фосфатном буферном
растворе (рН 4,5)
При pH 6,8 из обоих лекарственных средств за 45 минут высвободилось более 90 %
кандесартана цилексетила. (рис. 3). Значение f2 для данной среды составило 63,6, профили
растворения сравниваемых лекарственных средств эквивалентны.
Рисунок 3. Профили растворения кандесартана цилексетила в 0,5 М фосфатном буферном
растворе (рН 6,8)
Таблица 1. Высвобождение кандесартана цилексетила из препаратов
Кандесартан-НАН и Атаканд
Показатель растворения (%) в точке времени
Среда растворения
f2
отбора проб (мин)
и препарат
pH 1,2
10
15
30
45
60
90
Кандесартан-НАН 25,6±0,5 45,1±1,1 75,5±1,5 87,6±0,8 96,0±1,1 99,1±0,6
68,6
Атаканд
20,1±0,6 39,1±0,7 75,0±1,7 88,8±0,5 94,7±0,4 99,6±0,3
рН 4,5
10
15
30
45
60
90
Кандесартан-НАН 18,4±0,9 32,5±1,4 60,2±1,4 73,8±1,6 82,8±0,8 90,5±0,5
62,9
Атаканд
12,4±0,9 25,5±1,3 58,4±1,5 78,7±1,0 87,7±1,9 96,9±1,9
рН 6,8
10
15
30
45
60
Кандесартан-НАН 28,8±0,4 47,8±0,7 83,8±1,9 94,4±1,0 99,2±0,4
63,6
Атаканд
23,4±0,9 39,8±1,2 82,3±2,6 98,4±1,0 99,4±0,4
По результатам изучения сравнительной кинетики растворения, статистической
обработки и расчета коэффициента подобия во всех трех модельных средах сделано
заключение
об
эквивалентности
профилей
растворения
лекарственных
средств
Кандесартан-НАН и Атаканд («Pfizer H.C.P. Corporation», США) во всех трех модельных
средах.
Клиническая часть. Изучение биоэквивалентности двух лекарственных средств –
«Кандесартан-НАН, таблетки 32 мг» производства Государственного предприятия
«АКАДЕМФАРМ» и «Атаканд, таблетки 32 мг» производства «АстраЗенека АБ», Швеция,
проводилось в соответствии с распоряжением Министерства здравоохранения Республики
Беларусь
№
01-11-14/1747
от
03.03.2014
и
решением
комиссии
Министерства
здравоохранения по лекарственным средствам (протокол № 3 от 19.02.2014).
Целью испытания являлась проверка гипотезы относительно эквивалентной
сравнительной биодоступности лекарственных средств «Кандесартан-НАН, таблетки
32 мг», производства Государственного предприятия «АКАДЕМФАРМ» (Республика
Беларусь) и «Атаканд, таблетки 32 мг», производства фирмы «АстраЗенека АБ» (Швеция),
по кандесартану в условиях однократного перорального приема здоровыми добровольцами
натощак.
Биоэквивалентные испытания проводились на базе УЗ «4-я городская клиническая
больница» г. Минска и Центра коллективного пользования оборудования биологического
факультета ГУО «Белорусский государственный университет». Проведение клинического
испытания одобрено комитетом по этике УЗ «4-я ГКБ» (протокол № 05 от 14.03.2014).
Дизайн
испытания: простое
открытое
рандомизированное контролируемое
испытание биоэквивалентности в параллельных группах добровольцев с перекрестным
дизайном (RT/TR). Исследования были проведены в соответствии с Протоколом
биоэквивалентных испытаний CAND-2013/05.08.2013 (версия 1 - дата разработки:
05.08.2013), утвержденным Министерством здравоохранения Республики Беларусь,
требованиями
ТКП
184-2009
(02040)
Надлежащая
клиническая
практика
[26],
требованиями Государственной Фармакопеи Республики Беларусь [25].
В исследовании приняли участие 30 здоровых добровольцев в возрасте от 19 до 44
лет (средний возраст составил 30,8±1,6 года).
Добровольцы (по 15 человек в группе)
принимали однократно перорально натощак препараты в разовой дозе, соответствующей 32
мг кандесартана цилексетила (по 1 таблетке каждого из лекарственных средств «Кандесартан-НАН», таблетки 32 мг, производства Государственного предприятия
«АКАДЕМФАРМ», Беларусь, серия 030913, или «Атаканд», таблетки 32 мг, производства
фирмы «АстраЗенека АБ» (Швеция), серия OFPABBB6). Испытания проводились в 2 этапа
с отмывочным периодом продолжительностью 5 суток. Забор проб крови объемом по 6 мл
для определения количественного содержания кандесартана производили с помощью
системы вакуумного забора крови до (0,0) и через 1,0, 2,0, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 9,0, 12,0,
24,0, 36,0 и 48,0 ч после приема каждого из лекарственных средств.
Аналитическая часть. Количественное определение кандесартана в сыворотке
крови осуществлялось методом ВЭЖХ с масс-селективным детектированием. Расчеты
выполнялись с использованием программы STATISTICA v.6.0. Оценку достоверности
различий проводили на основе дисперсионного анализа (однофакторный параметрический
анализ ANOVA) в соответствии с частью 3.2.3 раздела 5.3 Государственной фармакопеи
Республики Беларусь (т. 1).
Результаты: На основе полученных данных были построены фармакокинетические
кривые в координатах концентрация-время (рис. 4) и рассчитаны фармакокинетические
параметры сравниваемых препаратов (максимальная концентрация препарата в сыворотке
крови – Cmax, время ее достижения – tmax, площадь под фармакокинетической кривой –
AUC). Расчет показателей биодоступности/биоэквивалентности был выполнен по 28
добровольцам, образующим пары на каждом из этапов испытания.
Показатели
фармакокинетических характеристик изучаемых лекарственных средств у здоровых
добровольцев представлены в табл. 2.
Рисунок 4. Фармакокинетические профили кандесартана у добровольцев
Рисунок 5. Фармакокинетические профили кандесартана у добровольцев в
полулогарифмических координатах
Таблица 2. Фармакокинетические параметры кандесартана
Параметр
Кандесартан-НАН
Атаканд®
Cmax, нг/мл
221,9±97,0
227,7±110,0
tmax, час
4,31±1,23
4,15±1,36
AUC48, нг×час/мл
2876,6±1327,6
3000,2±1513,2
AUC∞, нг×час/мл
2930,9±1348,4
3048,7±1541,4
3,34±0,80
3,35±0,86
t½, час α-фаза
Расчет критериев биоэквивалентности и достоверности различий в скорости
всасывания
кандесартана
из
препаратов,
выполненный
по
средним
показателям
фармакокинетических характеристик показал, что различия между показателями скорости
абсорбции (Cmax/AUC48 и Cmax/AUC∞) для препаратов недостоверны (р=0,86 и р=0,90
соответственно), доверительные интервалы для параметров биодоступности f, f’ и f" не
выходят за пределы -0,223÷0,223 в логарифмически трансформированных данных
(отвечают 90% доверительным интервалам 92,4-105,5% для f", 90,6-105,9% для f’ и 90,7106,5% для f). Показано, что использованная выборка (28 добровольцев) является
достаточной (n>16) для обеспечения заданной мощности испытания (80%).
Заключение. Кандесартан – новый блокатор AT1-ангиотензиновых рецепторов,
оказывающий выраженное и продолжительное антигипертензивное действие, которое
сохраняется более 24-36 часов при приеме 1 раз в сутки и не зависит от пола, возраста и
массы тела больных. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие
гипертрофии левого желудочка, снижает смертность и частоту госпитализации у пациентов
с ХСН, оказывает ренопротективное действие и предупреждает развитие мозгового
инсульта. Кандесартан хорошо переносится и не взаимодействует с препаратами, которые
метаболизируются через систему цитохрома Р450.
Отечественное
разработанное
генерическое
сотрудниками
лекарственное
Государственного
средство
Кандесартан-НАН,
предприятия
«АКАДЕМФАРМ»,
характеризуется эквивалентностью фармакокинетических параметров и показателей
скорости абсорбции оригинальному лекарственному средству Атаканд®, производства
фирмы «АстраЗенека АБ», Швеция по результатам проведенных биоэквивалентных
исследований. В ходе указанных клинических испытаний также была показана
безопасность применения лекарственного средства «Кандесартан-НАН».
Новое отечественное лекарственное средство «Кандесартан-НАН» зарегистрировано
в Министерстве здравоохранения Республики Беларусь (регистрационное удостоверение №
14/09/2280) и производится Государственным предприятием «АКАДЕМФАРМ» в
соответствии с требованиями стандартов GMP. Выпуск отечественного генерика
кандесартана позволит обеспечить потребность здравоохранения Беларуси в современном,
безопасном и эффективном антигипертензивном лекарственном средстве. Это особенно
важно с учетом того, что оригинальное лекарственное средство в нашей стране не
зарегистрировано.
Литература:
1. Vauquelin G., Fierens F.L.P., Verheijen I. el al. Distinctions between non-peptide
angiotensin II AT1-receptor antagonists // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System.
– 2001. – Vol. 2. - Suppl 1. - S24—S31.
2. McClellan K.J., Goa K.L. Candesartan cilexetil. A review of its use in essential
hypertension // Drugs. – 1998. – Vol. 56. - №5. – P. 847—869.
3. Linger T. Differences among angiotensin II type 1 receptor blockers: characterization of
candesartan cilexetil // Blood Pressure. – 2000. – №9. – Suppl 1. – P. 14-18.
4. Linger T. Inhibiting renin-angiotensin in the brain: the possible therapeutic implications
// Blood Pressure. – 2001. –Vol. 10. - Suppl 1. – P. 12-16.
5. Bell T.P., DeQuattro V., Lasseter K.C., et al. Effective dose range of Candesartan
Cilexetil for systemic hypertension // American Journal of Cardiology. – 1999. - № 83. – P. 272275.
6. Easthope S.E., Jarvis B. Candesartan cilexetil: an update of its use in essential
hypertension // Drugs. – 2002. – № 62. – P. 1253-1287.
7. Severs P. Candesartan cilexetil: a new, long-acting, effective angiotensin II type 1
receptor blocker // Journal of Human Hypertension. – 1997. - № 11. - Supplement 2. – p. S91–
S95.
8. Wu S.C., Liu C.P., Chiang H.T., et al. Prospective and randomized study of the
antihypertensive effect and tolerability of three antihypertensive agents, losartan, amlodipine, and
lisinopril, in hypertensive patients // Heart Vessels. – 2004. – Vol. 19. - № 1. – p. 13–18.
9. Gradman A.H., Lewin A., Bowling B.T., et al. Comparative effects of candesartan
cilexetil and losartan in patients with systemic hypertension. Candesartan Versus Losartan
Efficacy Comparison (CANDLE) Study Group // Heart Disease. – 1999. - № 1. – P. 52-57.
10.
Bakris G., Gradman A., Reif M., et al. Antihypertensive efficacy of candesartan in
comparison to losartan: the CALM study // Journal of Clinical Hypertension. – 2001. - № 3. – P.
16-21.
11.
Zheng Z., Shi H., Jia J., Li D., Lin S. A systematic review and meta-analysis of
candesartan and losartan in the management of essential hypertension // Journal of the ReninAngiotensin-Aldosterone System. – 2011. – Vol. 12. – № 3. – p. 365-374.
12.
Elmfeldt B., Meredith P. The relationship between dose and antihypertensive effect
of four AT1-receptor blockers. Differences in potency and efficacy // Blood Рressure. – 2002. – №
11. – P. 293-301.
13.
McKelvie R.S.,Yusuf S., Pericak D. et al. Comparison of candesartan, enalapril,
and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left
ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators //
Circulation. – 1999. – №100. – P. 1056–1064.
14.
Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B. et al. CHARM Investigators and
Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart
failure: the CHARM–Overall programme // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – Р. 759–766.
15.
Demers C., McMurray J.J.V., Swedberg K., et al. Impact of Candesartan on
Nonfatal Myocardial Infarction and Cardiovascular Death in Patients With Heart Failure // JAMA.
– 2005. – № 294. – P. 1794-1798.
16.
Cuspidi C., Muiesan M.L., Valagussa L., et al. Comparative effects of candesartan
and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertensio: the candesartan
assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study // Journal of Hypertension. –
2002. - №20. – P. 2293-2300.
17.
Trenkwalder P., Elmfeldt D., Hofman A., et al. The Study on Cognition and
Prognosis in the Elderly (SCOРE): Principal results in subgroups of patients // Blood Press. –
2005. – №14. – p.31-37.
18.
Carson P., Giles Т., Higginbotham M. et al. Angiotensin receptor blockers:
Evidence for preserving target organs // Clinical Cardiology. – 2001. – Vol. 24. – № 3. – P. 183190.
19.
Suzuki T., Nozawa T., Fujii N., et al. Combination therapy of candesartan with
statin inhibits progression of atherosclerosis more than statin alone in patients with coronary artery
disease // Coronary Artery Disease. – 2011 – № 22. – P. 352-35.
20.
Lindholm L.H., Person M., Alaupovic P., et al. Metabolic outcome in newly
detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in North of
Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE) // Journal of Hypertension. – 2003. - №21. – P. 15631574.
21.
Sjølie A.K., Porta M., Parving H.H., Bilous R., Klein R.; DIRECT Programme
Study Group. The DIabetic REtinopathy Candesartan Trials (DIRECT) Programme: baseline
characteristics // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2005. – Vol. 6. - № 1. – p.25-32.
22.
Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of
Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms. Technical Report Series, No 937,
40th Re-port, Annex 8 of WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical
Preparations. World Health Organization (WHO), 2006.
23.
М.Я. Головенко, О.П. Баула, I.Ю. Борисюк. Бiофармацевтична класифiкацiйна
система. – Киев: Авiцена. - 2010. - С.299.
24.
А.П. Арзамасцев, В.Л. Дорофеев. Эквивалентность воспроизведенных
лекарственных средств: фармацевтические аспекты // Ведомости НЦЭСМП. - 2007. - № 1. С. 6-12.
25.
Государственная фармакопея Республики Беларусь. (ГФ РБ II). В 2 томах. Т.1.
Общие методы контроля лекарственных средств. Шеряков А.А., ред. Типография Победа. 2012. – 1220 с.
26.
ТКП 184-2009 (02040) «Надлежащая клиническая практика».
Candesartan-NAN: features of pharmaceutical development and clinical studies of
generic drug
Kazyuchits O.A.1, Ilyanok G.A.1, Nekhai A.S.1, Krasnenkova T.P.2, Kevra M.K.3,
Gavrilenko L.N.3, Semak I.V.4
1
State Enterprise «ACADEMPHARM», Minsk, Belarus;
2
Institute of Bioorganic Chemistry, Minsk, Belarus;
3
Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus;
4
Belarusian State University, Minsk, Belarus
Angiotensin II receptor blockers belong to one of the most promising groups of
antihypertensive drugs. The article describes the characteristics of candesartan - specific
angiotensin II receptor blocker and summarizes the development and bioequivalence trials of new
domestic drug Candesartan-NAN (produced by the State Enterprise "ACADEMPHARM",
Belarus) compared to the original drug Atacand®.
Key words: arterial hypertension, candesartan, dissolution profile, bioequivalence trials,
generic drug Candesartan-NAN.
Сведения об авторах
Казючиц Ольга Александровна – кандидат биологических наук, заместитель
директора Государственного предприятия «АКАДЕМФАРМ» по научной работе –
начальник отдела научных исследований и разработок (ОНИР);
Ильянок Галина Алексеевна – начальник лаборатории технологии готовых
лекарственных форм ОНИР Государственного предприятия «АКАДЕМФАРМ»;
Креер
Татьяна Евгеньевна
фармакологических
–
исследований
начальник лаборатории
ОНИР
фармацевтических и
Государственного
предприятия
«АКАДЕМФАРМ»;
Нехай Андрей Сергеевич – руководитель группы фармакологических исследований
лаборатории
фармацевтических
Государственного
предприятия
и
фармакологических
«АКАДЕМФАРМ»
исследований
Государственного
ОНИР
предприятия
«АКАДЕМФАРМ»;
Красненкова Татьяна Петровна – кандидат биологических наук, ведущий научный
сотрудник лаборатории фармакологических исследований Института биоорганической
химии НАН Беларуси;
Кевра Михаил Константинович – доктор медицинских наук, профессор кафедры
клинической фармакологии Белорусского государственного медицинского университета;
Гавриленко Лариса Николаевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры
клинической фармакологии Белорусского государственного медицинского университета,
главный внештатный специалист Министерства
здравоохранения по клинической
фармакологии;
Семак Игорь Викторович – кандидат биологических наук, доцент, заведующий
кафедрой
биохимии
университета.
биологического
факультета
Белорусского
государственного