Актуальные вопросы терапевтической практики: СТАТИНЫ
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ БЕЛОРУССКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ Кафедра клинической фармакологии и терапии В.М. Подобед, А.Т. Кузьменко Актуальные вопросы терапевтической практики: СТАТИНЫ Минск БелМАПО 2011 УДК 616.1:615.27(075.9) ББК 54.10я73 П 44 Рекомендовано в качества учебно-медицинского пособия УМС Белорусской медицинской академией последипломного образования протокол № от Авторы: к.м.н., ассистент кафедры клинической фармакологии и терапии Подобед В.М. к.м.н., доцент кафедры клинической и лабораторной диагностики КузьменкоА.Т. Рецензенты: кафедра клинической фармакологии БГМУ доцент кафедры фармакологии, кандидат медицинских наук С.К. Шадурская Подобед В.М., Кузьменко А.Т. П 44 Актуальные вопросы терапевтической практики: СТАТИНЫ: учеб.-метод. Пособие / В.М. Подобед, А.Т. Кузьменко. – Минск: БелМАПО, 2011 ISBN В учебно-методическом пособии рассмотрены вопросы клинической фармакологии и тактики применения статинов. Особое внимание уделено показаниям и алгоритму титрования статинов в реальной терапевтической практике. Приведены результаты международных исследований, доказывающие роль статинов в профилактике сердечно-сосудистых катастроф. Предназначено для врачей терапевтического профиля. УДК 616.1:615.27(075.9) ББК 54.10я73 Подобед В.М., Кузьменко А.Т., 2011 ISBN Оформление БелМАПО, 2011 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ЗАДАЧА ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА ………………………………………........4 ОПРЕДЕЛЕНИЕ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ…………………………...……5 РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИДОВ В АТЕРОГЕНЕЗЕ…………….....................................6 ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ………………………………….7 КЛАССИФИКАЦИЯ СТАТИНОВ…………………………………………......10 ФАРМАКОКИНЕТИКА СТАТИНОВ……………………………………………11 ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ…………................................12 ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ПО СТАТИНАМ………….…………………………16 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ…...………………...18 ПОДБОР ДОЗЫ СТАТИНА………………………….……...…………………..19 ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ……………………………21 ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ............................................................................22 3 ЗАДАЧА ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА В лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией задачей практического врача является не только улучшение качества, но и продолжительности жизни. Для этого эффективность того или иного лекарственного средства оценивается по его способности уменьшать число инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистых смертей. К концу XX века США, большинство стран Западной и Северной Европы и Австралия добились практических успехов в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Тщательно спланированная и хорошо осуществленная программа профилактики и лечения атеротромбоза в течение 20 лет позволила снизить смертность более чем на 50%. Доказательная медицина выявила группы лекарственных средств, помогающих врачу решать задачу сохранения жизни. Так, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента снижают риск сердечно-сосудистых катастроф на 22-25%, β-блокаторы – на 20-35%, антиагреганты – на 20-30%. Согласно результатам крупных проспективных исследований (4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, TexCAPS/AFCAPS и др.) сердечно-сосудистая смертность при длительном лечении статинами снижается в среднем на 30 % главным образом за счет уменьшения развития инфаркта миокарда и других осложнений ишемической болезни сердца (ИБС). По данным метаанализа (2006) доказанная эффективность статинов составила 25-42%. Это означает, что каждый четвёртый или каждый третий человек, кто принимал статины в международных исследованиях, смог избежать инфаркта, инсульта или сердечно-сосудистой смерти. Таким образом, применение статинов позволяет эффективно управлять жизнью и течением заболевания у кардиологических пациентов. Овладению тактикой назначения данной группы лекарственных средств в реальной терапевтической практике и посвящено данное пособие. 4 ОПРЕДЕЛЕНИЕ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Статины – ингибиторы фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим Аредуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). ГМГ-КоА-редуктаза является ферментом процесса превращения гидрометилглутарата в мевалонат. Подменяя фермент по принципу конкурентного антагонизма молекула статина ингибирует внутриклеточный синтез холестерина (ХС). Снижение образования ХС в клетках печени способствует увеличению синтеза рецепторов к липротеидам низкой плотности (ЛПНП) и снижает скорость их расщепления. Вследствие увеличения плотности рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов ускоряется их удаление из крови и, соответственно, снижается сывороточная концентрация ХС и ЛПНП. Статины снижают уровень ЛПНП также путем увеличения скорости удаления из крови и их предшественников – липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП) а также за счёт уменьшения синтеза ЛПОНП в печени. Таким путём запускается цепь реакций, приводящая к снижению уровня триглицеридов (ТГ) в крови. Механизмы действия статинов на уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) сложен. Повышение уровня ЛПВП является следствием снижения уровня ЛПНП. Анализ целого ряда исследований выявил гиполипидемические возможности терапии статинами: - снижение ЛПНП до 65%; - снижение ТГ до 23-30%; - повышение ЛПВП до 10-20%. 5 следующие РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИДОВ В АТЕРОГЕНЕЗЕ ЛПНП состоят в основном из эфиров ХС, их апопротеидом (белком) является апо В-100. Повышенное содержание в плазме ЛПНП доказанно связано с развитием атеросклероза в коронарных артериях. Однако, для того чтобы ЛПНП стали атерогенными, они должны подвергнуться модификации. Причиной модификации чаще всего является процесс перекисного окисления. Окисленные ЛПНП изменяют свои химические и физические свойства. Нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, при этом они становятся активными раздражителями для моноцитов. Активированные моноциты крови проникают в субэндотелиальное пространство сосуда, превращаясь в макрофаги. Последние поглощают модифицированные ЛПНП и превращаются в пенистые клетки, переполненные эфирами ХС. Активированные макрофаги и пенистые клетки высвобождают различные биологически активные вещества. В результате этого усиливаются процессы проницаемости эндотелия, что приводит к формированию и росту атеросклеротической бляшки и сужению просвета сосуда. На основании вышеизложенного становится очевидным, почему именно ЛПНП, учитывая их важную роль в формировании атеросклеротической бляшки, являются главной мишенью гиполипидемической терапии. ЛПВП являются антиатерогенными частицами, которые осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень, откуда он выводится из организма в составе желчных кислот. Апопротеиды апо А-I и апо А-II являются основными белками ЛПВП, посредством которых ЛПВП связываются с рецепторами в печени. Уровень ЛПВП в плазме имеет обратную зависимость с развитием атеросклероза: чем ниже содержание ЛПВП, возникновения и скорость развития атеросклероза. 6 тем выше вероятность ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ Результаты крупных исследований статинов (MARS, CCAIT, MAAS, PLAC-1) в начале 90-х годов оказались парадоксальными. Лечение статинами по сравнению с контролем сопровождалось небольшим, но достоверным замедлением прогрессирования стенозов коронарных артерий, которое не могло объяснить значительного (более 30%) снижения числа кардиальных событий. В дальнейшем было доказано, что статины обладают рядом свойств, не связаных с их гиполипидемическим действием. Хорошо изучены и доказаны следующие плейотропные (дополнительные) эффекты статинов: - влияние на окисленные липопротеиды; - улучшение эндотелиальной функции; - снижение клеточной адгезии; - противовоспалительное действие; - ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток; - стабилизация атеросклеротической бляшки; - снижение агрегации тромбоцитов; - улучшение состояния фибринолитической системы; - влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза, переломов костей; снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней; тенденция к снижению онкогенности; предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых деменций). Статины уменьшается уровень С-реактивного белка (С-рб,) в плазме крови (независимый мощный фактор развития сердечно-сосудистых катастроф) на 30-49%. Под влияние статинов происходит уменьшение альбуминурии при сахарном диабете (СД), уменьшение гипертрофии уменьшение числа пароксизмов фибрилляции предсердий. 7 левого желудочка, Таблица. Плейотропные эффекты статинов (Д. М. Аронов, 2004) Эффекты Механизмы липидные Срок нелипидные I. Влияние на эндотелий: Сохранение (восстановление) – + + + + + + + ↓агрегации тромбоцитов; ? + ↓тромбогенности крови; ? + ↑фибринолиза. ? + барьерной функции 1 мес. и больше Сосудорасширяющий (усиление экспрессии NO-синтетазы; увеличение выработки NO; 1-3 мес. и больше вазодилатация) Стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек Антиишемический 4-6 мес. и больше 3 мес. Антитромботический: 1-3 мес. II. Влияние на атерогенез: Сохранение (восстановление) барьерной функции – + 1 мес. – + 6 дней ? + 200 дней + + < 4 мес. + + Подавление пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, фибробластов Противовоспалительный эффект Укрепление покрышки атероматозной бляшки (снижение активности металлопротеаз) Повышение устойчивости к перекисному окислению липидов 8 2 года и больше Стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек Предотвращение постпрандиальной гипер- и дислипидемии + + + ? 4-6 мес. и больше 3 мес. III. Другие кардиальные эффекты: Антиаритмический 2-3 мес. и – + Регресс гипертрофии миокарда – + 6 мес. Гипотензивный – + 2 мес. – + годы – + 5 лет ? + 3-5 лет – + 1 год больше Предупреждение атеросклероза и кальциноза аортального кольца и клапанов Предотвращение недостаточности кровообращения Предотвращение мозговых инсультов Усиление ангиогенеза IV. Влияние на другие органы и системы: Улучшение прогноза у лиц с сахарным диабетом обоих типов, предупреждение новых случаев 3-4 года + + ? + – + 6 мес. – + >3 лет + – 6 мес. сахарного диабета Снижение риска болезни Альцгеймера и сосудистых деменций Иммунодепрессивное Снижение риска остеопороза, переломов костей Снижение насыщения желчи ХС, растворение холестериновых камней 9 6 мес.3 года КЛАССИФИКАЦИЯ СТАТИНОВ По химической структуре выделяют: - статины, полученные путём ферментации грибов: ловастатин и симвастатин (эти стаины являются пролекарствами, т.е. превращаются в активную форму после прохождения через печень), а также правастатин; - синтетические статины: флувастатин, аторвастатин и розувастатин (поступают в организм в готовой активной форме). Классификация статинов по поколениям (суточная доза): I поколение: ловастатин (20-80 мг); симвастатин (20-80 мг); правастатин (10-40 мг); II поколение: флувастатин (20-160 мг); III поколение: аторвастатин (10-80 мг); IV поколение: розувастатин (5-80 мг). По данным исследований MERCURY I и STELLAR (2003), по выраженности гиполипидемического эффекта статины можно расположить следующим образом (в порядке ослабления действия): розувастатин, аторвастатин и симвастатин. Таблица. Эквивалентные дозы статинов и их эффективность Доза (мг) % снижения розува- аторва- симва- лова- ХС ЛПНП статин статин статин статин 10 20 22 27 5 10 20 40 27 34 10 20 40 80 32 41 20 40 80 37 48 40 80 42 55 80 58 10 ФАРМАКОКИНЕТИКА СТАТИНОВ Статины значительно различаются по абсорбции в пищеварительном тракте. Данный показатель варьирует от 31% (ловастатин) до 99% (аторвастатин). Печень является основным органом-мишенью действия статинов. Это объясняет, почему при низкой биодоступности сохраняется высокая эффективность статинов. Степень их экстракции печенью также варьирует от 46% у правастатина до 90% у розувастатина. Все статины связываются с белками плазмы весьма интенсивно (более 95%), кроме правастатина (48%). Связанная фракция, играющая роль депо, может изменяться на фоне комбинированной терапии и привести к значительному колебанию уровня статина в крови. Метаболизируются системой цитохрома Р450: ловастатин, симвастатин и аторвастатин. Розувастатин же не метаболизируются через данный цитохром, что может способствовать большей безопасности данного лекарственного вещества в составе комбинированной терапии. Печень является главным путем удаления статинов. Таблица. Фармакокинетика статинов (А.Г. Гилман, 2006) Препарат Биодоступность Период при приеме внутрь, полувыве- Связывание Почечная с белками экскреция, % дения, ч плазмы, % % ловастатин ≤ 5, ↑ пища 1–4 > 95 10 симвастатин ≤5 2-3 94 13 правастатин 18 ± 8 1,8 ± 0,8 43-48 47 ± 7 флувастатин 29 ± 18 0,7 ± 0,3 99 незначит. аторвастатин 12 19,5 ± 9,6 ≥ 98 <2 розувастатин 20 19 88 5 11 ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ 1. Первичная профилактика Основное показание к назначению статинов – первичная гиперхолестеринемия IIа и IIb типа, рефрактерная к диетотерапии по крайней мере в течение 3 мес. Абсолютное показание к применению статинов: наследственная гетерозиготная гиперхолестеринемия IIа типа, при которой уровень ХС превышает 10 ммоль/л. Таблица. Классификация дислипидемий по Фредрикксену Фенотип I IIa IIb III IV V Повышение уровня Первичные Вторичные причины причины Хиломикроны Дефицит липопротеинлипазы, апо CII ЛПНП Семейная гиперхолестеринемия ЛПНП и ЛПОНП Комбинированная семейная гиперхолестеринемия Ремнанты Семейная хиломикрон и гиперлипопротеидемия ЛППП III типа ЛПОНП Комбинированная гиперлипидемия, семейная гипертриглицеридемия Хиломикроны и Семейная ЛПОНП гипертриглицеридемия, дефицит апо CII Системная красная волчанка Пониженная функция щитовидной железы Диабет, нефротический синдром, анорексия Пониженная функция щитовидной железы, диабет, ожирение Диабет, хронические заболевания почек Алкоголь, β-блокаторы, диуретики, гормональные контрацептивы Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии: раннее начало ИБС, иногда в возрасте 5-10 лет, но чаще во второй декаде жизни, без лечения пациенты погибают в возрасте 30-40 лет; выраженная гиперхолестеринемия с уровнем ХС, превышающим значения 15-20 ммоль/л; уровень ТГ, как правило, не превышает нормальных значений; 12 клинические проявления: ИБС, атеросклероз корня аорты, атероматоз створок аортального клапана с развитием его стеноза, туберозный и сухожильный ксантоматоз с локализацией на разгибательных поверхностях пястно-фаланговых, локтевых и коленных суставов, утолщение ахилловых сухожилий; наличие вышеперечисленных признаков в различной степени у родителей и ближайших родственников. Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии: дебют ИБС в возрасте 30-40 лет; уровни ХС в пределах значений 7-12 ммоль/л; уровень ТГ обычно не превышает нормальных значений, но в отдельных случаях может быть повышен (например, у лиц с сопутствующим СД и/или с ожирением); уровень ЛПВП нормальный или снижен; туберозные ксантомы, которые, так же как и при гомозиготной форме, локализуются на разгибательных поверхностях пястно-фаланговых, локтевых, коленных суставов и в местах прикрепления коленных сухожилий к большеберцовой кости, утолщение ахилловых сухожилий, ксантелазмы, липоидная дуга роговицы. В повседневной терапевтической практике наиболее частыми показаниями к назначению статинов являются: - уровень ХС более 6,0 ммоль/л; - уровень ХС более 5,0 ммоль/л у лиц с сердечно-сосудистой патологией; - уровень ЛПНП более 3,0 ммоль/л. Должно быть проведено три биохимических анализа крови с определением выше указанных показателей: первично, затем через неделю – для постановки диагноза дислипидемии и назначения диетических рекомендаций на 3 месяца, а также последующий биохимический контроль для принятия решения о назначении статинов. С помощью диетотерапии возможно снижение ХС в среднем до 10-15%. Таким образом, если уровни ХС в первичных анализах более 6,0 ммоль/л, существует высокая вероятность что он не снизится одной диетой до 5,0 ммоль/л. У таких пациентов целесообразно применение статинов с первых дней подтверждённой дислипидемии, а также при несоблюдении диетотерапии. 13 2. Вторичная профилактика Подтвержденная ИБС (любая форма) является показанием к лечению статинами независимо от уровней ХС и ЛПНП. В исследовании HPS показано, что применение симвастатина в суточной дозе 40 мг снижает частоту всех проявлений ИБС на 24 % вне зависимости от исходного уровня ЛПНП, возраста, пола, наличия или отсутствия артериальной гипертензии (АГ) и СД. Доказано снижалась смертность от всех других причин на 13 % (последний факт опроверг существовавшее предубеждение о том, что статины могут повышать частоту смертельных исходов от других причин, в частности от онкологических заболеваний). Обоснование липиднезависимого назначения статинов: контроль за синтезом ХС можно получить лишь при его уровне менее 2,0 ммоль/л. Таблица. Нормы липидных показателей в сыворотке крови Показатель Концентрация, ммоль/л в популяции при ИБС и эквивалентах ОХ ≤5,0 ≤4,5 ЛПНП ≤3,0 ≤2,5 ЛПВП >1,0 у мужчин >1,0 у мужчин >1,2 у женщин >1,2 у женщин ≤1,77 ≤1,77 ТГ Доказательная медицина в рамках проблемы вторичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф, или назначения статинов независимо от уровня ХС выявила эквиваленты ИБС (состояния, прогнозно сопоставимые с течением ИБС), нуждающиеся в назначении статинов: - поражение периферических артерий любой локализации со стенозом более 50%; - аневризма брюшного отдела аорты; 14 - поражение сонных артерий с клиническими проявлениями по типу транзиторной ишемической атаки или преходящего нарушения мозгового кровообращения при стенозе более 30%; - проведение аортокоронарного шунтирования, после которого статины эффективно уменьшают проявления воспаления в сосудистой стенке. Особенность современной концепции статинотерапии – агрессивное гиполипидемическое лечение. Так, у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) статины должны применяться в период стационарного лечения независимо от уровня ХС. Раннее назначение статинов приводит к 44% снижению риска годичной смерти у пациентов, переживших ОКС. Доказано, что в случае назначения статинов при инфаркте миокарда существенно снижается смертность уже на протяжении года после госпитализации. 3. Профилактика сердечно-сосудистых катастроф при артериальной гипертензии С целью оценки риска возникновения сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с АГ разработаны таблицы SCORE. Указанные таблицы используются для пациентов без признаков ИБС и отражают 10-летний риск возникновения осложнений заболевания. Статины назначаются всем пациентам, страдающим АГ с вероятностью сердечно-сосудистых катастроф более 5% по таблицам SCORE. Так, риск в 8% имеет курящий мужчина в возрасте 60 лет с уровнем ХС 5 ммоль/л и систолическим артериальным давлением 160 мм рт.ст. Несмотря на нормальный уровень ХС и контролируемое с помощью антигипертензивной терапии артериальное давление, такой пациент нуждается в назначении статинов. 15 ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ПО СТАТИНАМ Число па- Название Снижение риска циентов исследования I. Первичная профилактика 6605 Первый «крупный» коронарный инцидент – AFCAPS / TexCAPS, ловастатин, 5,2 года 37%, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда – 40 %, потребность в реваскуляризации – 33 %. 1035 ASCOT-LLA, аторвастатин, 3,3 года Все сердечно-сосудистые события – 21 %, смерть от ИБС и нефатального инфаркта миокарда – 36 %, число коронарных событий – 41 %, фатальный и нефатальный инсульт – 36 %. II. Вторичная профилактика 4444 20536 3086 4S, Общая смертность – 30 %, симвастатин, коронарная смерть – 42 %, 5,4 года «крупные» коронарные инциденты – 34 %. HPS, Общая смертность – 13 %, симвастатин, все сердечно-сосудистые инциденты – 24 %, 6 лет инсульт – 27 %. MIRACL, Смерть, нефатальный инфаркт миокарда аторвастатин, и другие кардиальные инциденты – 16 %, 4 месяца фатальный и нефатальный инсульт – 50 %, прогрессирующая стенокардия с госпитализацией – 26 %. 1600 GREACE, Общая смертность – 43 %, аторвастатин, нефатальный инсульт – 47 %, 3 года нефатальный инфаркт миокарда – 57 %. 16 Ловастатин. По результатам исследования The AFCAPS/TexCAPS (1998) на фоне лечения ловастатином (20-40 мг/сут.) выявлено достоверное снижение уровня ХС крови на 18,4%, ЛПНП – на 25%, ТГ – на 15%, уровень ЛПВП увеличился на 6%. За время лечения частота сердечно-сосудистых осложнений снизилась на 36%. Симвастатин. На фоне лечения симвастатином в дозе 20 мг/сут. по данным многоцентрового плацебоконтролируемого рандомизированного исследования (1994), выявлено снижение относительного риска смерти от ИБС на 42%, сердечно-сосудистых осложнений на 34%, потребности в аортокоронарном шунтировании на 37% на фоне снижения ХС, ЛПНП и ТГ на 25, 35 и 10% соответственно, и увеличения ЛПВП на 8%. Аторвастатин. У пациентов с СД применение аторвастатина привело к снижению риска ИБС на 51% (GREACE), инсульта на 48% (CARDS) коронарного синдрома на 36% (CARDS). Исследования REVERSAL и PROV-IT подтвердили эффект замедления развития атеросклероза на фоне лечения. Аторвастатин улучшает вазомоторную функцию эндотелия артерий. С учётом выраженного влияния на ТГ аторвастатин можно рассматривать в качестве препарата у пациентов с метаболическим синдромом, СД, ожирением, а также при высоком или очень высоком риске сердечно-сосудистых осложнений. Розувастатин. Гиполипидемический эффект наблюдают при дозе 10-40 мг/сут., снижение ЛПНП происходит на 46-55%; в дозе 80 мг/сут. – на 65%. Доказан процесс регрессирования атеросклероза, сосудистого ремоделирования на фоне выраженного гиполипидемического эффекта. Доказательная база — исследования программы GALAXY. После приёма в течение 4 недель дозы, превышающей рекомендуемую начальную (5 мг), последующее её повышение до 40 мг можно проводить у пациентов с тяжёлой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. 17 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ Перед назначением статинов важно учесть отсутствие противопоказаний, которыми являются: - повышение печёночных ферментов (аланинаминотрансферазы – АЛАТ и аспартатаминотрансферазы – АСАТ) более чем в 3 раза от нормального значения, активный гепатит; - повышение креатининфосфокиназы более чем в 5 раз от верхнего предела нормального значения; - беременность и лактация; - индивидуальная непереносимость; - детский возраст (до 18 лет). Предостережения. С осторожностью назначать статины лицам с: - активными заболеваниями печени в анамнезе; - жировым гепатозом с небольшой гиперферментемией (стеатогепатит); - при выраженных метаболических заболеваниях (СД в стадии декомпенсации, клинический гипотиреоз); - при повышении уровня креатинина более 300 мкмоль/л; - при злоупотреблении алкоголем; - при тяжёлых нарушениях электролитного баланса; - при инфекции, требующей назначения антибиотика; - при травмах и заболеваниях скелетных мышц, хирургических вмешательствах, - при неконтролируемой эпилепсии. В каждом конкретном случае необходимо оценить пользу-риск от назначения статинов, вести ежемесячный лабораторный контроль над показателями липидограммы и следить заболевания. 18 за течением сопутствующего ПОДБОР ДОЗЫ СТАТИНА Наиболее часто лечение начинают с минимальной суточной дозы статина. Так, по аторвастатину она составляет 10 мг/сут. Первичное применение более высоких доз статинов целесообразно в случае высокого риска сердечно-сосудистых катастроф (ОКС, инфаркт миокарда) или в случае высокого уровня ХС. В указанных клинических ситуациях доза аторвастатина 20 или 40 мг/сут. становится первичной. Пример. У пациента уровень ХС 8,0 ммоль/л, снизить его нужно до 5,0 ммоль/л. Делим целевой уровень на исходный (5 на 8), получим 0,625, или 62,5%. Значит снижение ХС должно быть на 37,5% (100 – 62,5). Согласно таблице эффективности статинов, приведенной выше, подобный эффект соответствует дозе аторвастатина в 40 мг/сутки. Приём статинов осуществляется один раз в день, вечером после еды, что связано с ночной активностью метаболизма в печени. Контрольный биохимический анализ крови необходимо осуществить через 4-6 недель от первичного назначения статинов или увеличения их дозы. Вместе с липидограммой необходимо контролировать уровни АСАТ и АЛАТ. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) обязательно необходимо проверять при появлении признаков мышечной слабости. Дальнейшая тактика связана с оценкой эффективности статина и его влиянием на печень: - статин отменяют, если АСАТ или АЛАТ превышают 3 нормы; - дозу статина не увеличивают, если АСАТ или АЛАТ повышены, но не более 3 норм. Международные рекомендации разрешают увеличивать дозу статина в подобной ситуации в случае клинической необходимости у пациентрв высокого риска сердечно-сосудистых катастроф; дальнейшее увеличение дозы проводится после нормализации функции печени; 19 - дозу статина удваивают, если АСАТ и АЛАТ в норме и целевые уровни терапии статинами не достигнуты. Дозу статина можно удваивать каждые 4-6 недель. Титрование дозы статина прекращают по достижении следующих показателей, независимо от вида показаний к статинотерапии: - уровень ЛПНП менее 1,8 ммоль/л; - уровень С-рб менее 2 мг/л. Дальнейшее биохимическое обследование проводят 1 раз в 3 месяца. Терапию статинами осуществляют пожизненно. Уменьшение дозы статина возможно только в случае снижения ХС менее 3,0 ммоль/л. Также возможны короткие перерывы в терапии статинами на несколько дней в связи с антибиотикотерапией, употреблением высоких доз алкоголя или с обострением заболеваний, повышающих риск побочных эффектов (см. ниже). Очень часто в реальной практике встречаются случаи эффективности статина, не достигающей заявленных значений. Например, на дозе 10 мг аторвастатина исходного ХС снизился с 8,0 до 7,2 ммоль/л, что составило 90% от уровня, а эффективность терапии, соответственно, 10%. Эффективность же аторвастатина в дозе 10 мг по отношению к ХС должна была составить 27% (см. таблицу). В подобной ситуации врач сталкивается с вопросом: что было недостаточно эффективно – доза, действующее вещество или лекарственный препарат. Если удвоение дозы препарата не приводит к должному снижению ХС, рекомендуется сменить препарат (аторвастатин одной фирмы на аторвастати другой фирмы) или статин (например, аторвастатин на симвастатин). И только неэффективность оригинального препарата является однозначным показанием к переходу на другой статин. 20 ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ Побочные эффекты при лечении статинами довольно редки. Основная нежелательная лекарственная реакция (НЛР) связана с превышением верхней границы нормы активности печёночных ферментов (АЛАТ, АСАТ) более чем в 3 раза, встречается в 0,2-2,3% случаев в зависимости от применяемой дозы статина. Другие HЛP со стороны органов желудочно-кишечного тракта (запор, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, панкреатит, гепатит, холестаз) обычно носят временный характер и встречаются крайне редко. Наиболее грозное осложнение – десятикратное превышение верхней границы нормы активности КФК на фоне лечения статинами встречается редко, менее чем в 0,1% случаев. Прогностические факторы риска миопатии и рабдомиолиза (поражения и распада мышечной ткани): острая инфекция и антибиотикотерапия, тяжёлая травма, большая полостная операция, эндокринные и электролитные нарушения. НЛР со стороны других органов и систем: - со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги; - аллергические реакции: крапивница, сыпь, васкулит, ангионевротическии отёк, токсический эпидермальный некролиз; - протеинурия; анемия, тромбоцитопения. В случае выявления НЛР лечение статином следует приостановить, провести восстановление функции повреждённого органа, после чего повторно решать вопрос о терапии статинами. Взаимодействие с лекарственными препаратами и продуктами, комбинация антибиотики с которыми группы может увеличить макролидов; риск амиодарон; развития миопатии: верапамил; варфарин; грейпфруты и грейпфрутовый сок; фибраты; препараты для лечения ВИЧинфекции (ингибиторы протеазы); никотиновая кислота; противогрибковые препараты группы азолов (флуконазол); циклоспорин. 21 ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов // Кардиология, 2004, № 10, с. 85-94. Атрощенко Е.С. Статины и коронарная болезнь сердца. Минск: ООО «Белпринт», 2007. 236 с. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, IV пересмотр. М., 2009. Клиническая фармакология. Национальное руководство. М.: ГОЭТАРМедиа, 2009. Лякишев А.А. Терапия статинами: точка зрения клинического фармаколога // Русский Медицинский Журнал, 2001, Том 9, № 1. Недогода С.В. Выбор статина для гиполипидемической терапии с позиций клинической фармакологии и доказательной медицины // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, №7(1). Пристром М.С. и др. Старение физиологическое и преждевременное. Место статинов в предупреждении преждевременного старения // Медицинские новости, 2009, №6. Сидоренко Г.И. Новые перспективы применения статинов // Медицинские новости, 2003, №2, с. 31-35. Стуров Н.В. Статины: наиболее важные аспекты применения // Трудный пациент, 2007, №5. Сусеков А.В. Гиперлипидемия – современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции // Русский медицинский журнал, 2003, №11(5), с. 267-270. Чазов Е.И. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004, 972 с. 22 Учебное издание Подобед Валентин Михайлович Кузьменко Андрей Тимофеевич Актуальные вопросы терапевтической практики: СТАТИНЫ Учебно-методическое пособие Ответственный за выпуск В.М. Подобед 23
