Т.Ю. Кузнецова. Гиполипидемическая терапия в реальной
реклама
Гиполипидемическая терапия в реальной клинической практике Кузнецова Т.Ю. Атерошкола Петрозаводск, 23 октября 2015 г. Российские рекомендации ВНОК/РКО 2004 г., второй пересмотр – 2005 г., третий пересмотр – 2007 г., четвертый пересмотр – 2009 г., пятый пересмотр – 2012 г. Кардиоваскулярная профилактика - 2011 Гиполипидемическая терапия • Терапия гиперхолестеринемии ▫ Статины ▫ Эзетимиб ▫ Секвестранты ЖК • Терапия гипертриглицеридемии ▫ Фибраты ▫ Никотиновая кислота ▫ Омега3 ПНЖК Перспективы развития новых гиполипидемических препаратов • • • • • • • • • Новые возможности снижения ЛПНП Препараты, повышающие ЛПВП Препараты, ингибирующие Lp-PLA2 Активаторы АМРК (Аденозин монофосфат активированная протеин киназа) Ингибиторы монооксидазы сквалена Влияние на функцию эндотелия - ингибитор МАРК (p38 mitogen-activated protein kinase) Белок-транслокатор (TSPO) – высокое сродство к холестерину Генная терапия Пересадка печени Перспективы развития новых гиполипидемических препаратов Новые возможности снижения ЛПНП • ингибиторы микросомального белка-переносчика (Microsomal Triglyceride Transfer Protein – MTP) – перенос ТГ, ассоциированных с ароВ ▫ ломитапид • ингибиторы протеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type (PCSK9)) – белок, отвечающий за рецепторы ЛПНП ▫ алирокумаб, эволокумаб, др. • миметики гормонов щитовидной железы • олигонуклеотиды ▫ мипомерсен (подавление экспрессии ароВ-100) • • • • • • • • Препараты, повышающие ЛПВП Препараты, ингибирующие Lp-PLA2 Активаторы АМРК (Аденозин монофосфат активированная протеин киназа) Ингибиторы монооксидазы сквалена Влияние на функцию эндотелия - ингибитор МАРК (p38 mitogen-activated protein kinase) Белок-транслокатор (TSPO) – высокое сродство к холестерину Генная терапия Пересадка печени Перспективы развития новых гиполипидемических препаратов • Новые возможности снижения ЛПНП Препараты, повышающие ЛПВП • Блокаторы белка-переносчика эфиров холестерина (cholesteryl ester transfer protein (CETP)) ▫ Дальцетрапиб, анацетрапиб, эвацетрапиб, торцетрапиб • • • • Препараты, ингибирующие Lp-PLA2 Активаторы АМРК (Аденозин монофосфат активированная протеин киназа) Ингибиторы монооксидазы сквалена Влияние на функцию эндотелия - ингибитор МАРК (p38 mitogen-activated protein kinase) • Белок-транслокатор (TSPO) – высокое сродство к холестерину • Генная терапия • Пересадка печени Статины. Механизм действия Ингибируют активность ГМГ-КоА редуктазы по принципу конкурентного антагонизма: • одна часть молекулы статинов (лактоновое кольцо) по структуре схожа с частью фермента, в результате Статин связывается с частью рецептора коА, где прикрепляется фермент • другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат: ▫ снижается синтез ХС ▫ увеличивается число рецепторов к ЛПНП ▫ удаляются ЛПНП из кровотока Механизм действия • блокирование переносчика экзогенного ХС, локализованного на щеточной каемке эпителия тонкой кишки (не оказывает влияния на абсорбцию в кишечнике жирорастворимых витаминов) • Мишень - белок типа Ньюмана – Пика (the Niemann – Pick C1 like 1), который играет важную роль в транспорте ХС в эпителии тонкой кишки • ингибирует абсорбцию пищевого и билиарного ХС • снижается содержание ХС в печеночной клетке • это ведет к компенсаторному увеличению числа рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцита и снижению концентрации ХС в плазме крови Механизм действия • связывание желчных кислот в просвете кишечника и их выведение • частично блокируется энтеропеченочный путь рециркуляции ХС в составе желчных кислот • снижение поступления ХС в печеночную клетку • увеличение числа ЛПНП рецепторов • снижением уровня ХС-ЛНП в плазме • могут повышать уровень ТГ (компенсаторное повышение синтеза в печени эндогенных ЛПОНП) Механизм действия • активируют ядерные рецепторы РPАR α • пролиферация пероксисом • выработка ферментов, усиливающих активность липопротеинлипазы • снижают концентрацию ТГ, повышают уровень ХС-ЛПВП и умеренно снижают ХСЛПНП Механизм действия • снижает поступление свободных жирных кислот из периферических адипоцитов в печень, которые являются субстратом для синтеза ЛПОНП • ингибирование синтеза ЛПОНП в печени • это приводит к снижению уровня ХС-ЛПНП • повышает уровень ХС ЛПВП • снижает ЛП (а) Механизм действия • частично подавляют секрецию ЛПОНП печеночными клетками • усиливают катаболизм ХМ в плазме крови • снижают содержание ТГ плазмы крови • воздействуют на гемостаз, вмешиваясь в процесс синтеза тромбоксана А2 и других эйкозаноидов • вызывают модификацию жирнокислотного состава в фосфолипидах клеточных мембран • Антиаритмическое действие - влияют на инозитоллипидный цикл, что ведет к повышению порогового потенциала и увеличению рефрактерного периода в кардиомиоцитах. Точки приложения гиполипидемических препаратов Эзетимиб Печень Синтез ЛПНП Кишечник Всасывание ХС СЖК Рецепторы ЛПНП, экспрессия ароВ, функция эндотелия,….. Уровень ХС ЛПНП напрямую связан числом сердечно-сосудистых исходов Чем ниже, тем лучше 4S-plac 30 2° профилактика 25 20 Исходы (%) 4S 4S-Rx PROVE-IT-Rx*** LIPID-plac CARE-plac HPS-plac PROVE-IT-Rx** 10 CARE-Rx HPS-Rx WOSCOPS-plac TNT-Rx* AFCAPS-plac TNT-Rx** AFCAPS-Rx 5 WOSCOPS-Rx ASCOT-plac ASCOT-Rx 15 0 1.6 60 LIPID-Rx 2.1 80 2.6 100 3.1 120 3.6 140 4.1 160 4.7 180 1° профилактика 5.2 200 ммоль/л, мг/дл ХС ЛПНП=холестерин липопротеинов низкой плотности; ИБС=ишемическая болезнь сердца; plac=плацебо; Rx=лечение *Аторвастатин 10 мг; **Аторвастатин 80 мг; ***Првастатин 40 мг Адаптировано из Ballantyne CM. Am J Cardiol 1998; 82: 3Q–12Q. Supplementary data from: HPS. Lancet 2002; 360: 7–22. Sever PS et al. Lancet 2003; 361: 1149–1158. LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005; 352: 1425–1435. Cannon CP et al. N Engl J Med 2004; 350: 1495–1504 Мета-анализ СТТ, 2010 г. 170 000 участников, 26 исследований • Дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП в крови безопасно и приводит к дальнейшему снижению риска развития осложнений ИБС, потребности в выполнении реваскуляризации миокарда и частоты развития инсульта. • При снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л ежегодная частота развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний снижается примерно на 20%. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C., Blackwell L., Emberson J., et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670—1681 Влияние интенсивной терапии статинами на атеросклеротическую бляшку Peter Libby, European Heart Journal (2015) 36, 472–474 Показания к применению симвастатина • Гиперхолестеринемия: ▫ первичная … у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза; ▫ комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, не корректируемая специальной диетой и физической нагрузкой. • Ишемическая болезнь сердца: ▫ для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения риска смерти, уменьшения риска сердечно-сосудистых нарушений (инсульт или транзиторные ишемические приступы), замедления прогрессирования атеросклероза коронарных сосудов, уменьшения риска процедур реваскуляризации. Аторвастатин • Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия, по Фредриксону тип IIa), комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (по Фредриксону типы IIb и III), дисбеталипопротеинемия (по Фредриксону тип III) (в качестве дополнения к диете), семейная эндогенная гипертриглицеридемия (по Фредриксону тип IV), резистентная к диетическим методам лечения. Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови). • Заболевания сердечно-сосудистой системы (в т. ч. у пациентов без клинических проявлений ИБС, но имеющих повышенные факторы риска ее возникновения — возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, генетическая предрасположенность), в т. ч. на фоне дислипидемии — вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации. Розувастатин • Гиперхолестеринемия (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными. • Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой холестеринснижающей терапии или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту. • Гипертриглицеридемия • Замедление прогрессирования атеросклероза у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации ОХС и ЛПНП • Первичная профилактика основных ССЗ у лиц без ИБС, но с повышенным риском ее развития Программа GALAXY Гипотеза снижения сердечно-сосудистого риска Программа GALAXY создана для подтверждения гипотезы, что статин с: Наиболее эффективным влиянием на липидный профиль и маркеры воспаления Обладает максимальным влиянием на замедление прогрессирования атеросклероза И наиболее выраженным снижением сердечнососудистой заболеваемости и смертности Schuster H, Fox JC. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 1187–1200 Что изучали исследования программы GALAXY Острый Педиатрия коронарный Систолическая синдром сердечная Аполипопротеины недостаточность Достижение Комбинации целевых Эффекты на уровней Атеросклероз ХС ЛПВП Пациенты с Профиль высоким риском атерогенных липидов Маркеры Повышенный СРБ воспаления Пациенты с низким риском Метаболический синдром Приверженность к Терминальная стадия лечению Сравнительные почечной недостаточности данные Крестор в программе GALAXY Базовые исследования STELLAR MERCURY I PLANET I MERCURY II PLANET II ORBITAL METEOR DISCOVERY ASTEROID COMETS ORION Влияние на атеросклероз LUNAR AURORA PLUTO JUPITER Достижение рекомендованных целевых уровней POLARIS CORONA PULSAR COSMOS Влияние на липиды Влияние на маркеры воспаления СС заболеваемость и смертность ECLIPSE EXPLORER CENTAURUS >63 000 пациентов 55 стран Оптимальные значения липидных параметров (ммоль/л) в зависимости от категории риска пациента Липидные В Умеренный параметры популяции риск (низкий риск) Высокий риск Очень высокий риск ОХС ≤ 5,5 ≤5,0 ≤4,5 ≤4,0 ХС ЛПНП ≤3,5 ≤3,0 ≤2,5 ≤1,8 ХС ЛПВП м>1,0; ж>1,2 м>1,0; ж>1,2 м>1,0; ж>1,2 м>1,0; ж>1,2 ≤1,7 <1,7 <1,7 <1,7 ТГ Рекомендации ЕОК, НОА, РКО CARD-1138996-0000; 12.2014 Пропорциональное снижение частоты развития событий (СО) IMPROVE-IT vs. мета-анализ CTT: сохраняется тенденция снижения осложнений при добавлении Эзетимиба к статину Мета-анализ CTT Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81. IMPROVE-IT Снижение холестерина ХС- ЛПНП (ммоль/л) Анализ первичной медицинской документации больных ССЗ в поликлиниках г. Петрозаводска за три месяца (июль, август, сентябрь 2015 г.) Приказ МЗ и СР РК № 1167 от 3.07.2015 Гипертоническая болезнь (620 карт) Не принимают статины Принимают статины Аторвастатин – 82 Розувастатин – 20 Симвастатин - 10 18% 82% Острый коронарный синдром (103 карты) В 102 случаях – ДА, принимают ОХС Менее 4 ммоль/л 35% ЛПНП Менее 1,8 ммоль/л 22% Средний уровень Средний уровень 4,7 ммоль/л 2,9 ммоль/л Ишемическая болезнь сердца (174 карты) В 140 случаях – ДА, принимают – 80% ОХС Менее 4 ммоль/л 25% ЛПНП Менее 1,8 ммоль/л 18% Средний уровень Средний уровень 4,8 ммоль/л 2,6 ммоль/л Атеротромботический инсульт • 25 карт • 84% - принимают статины • Целевой уровень ОХС – 16% Выводы. Задачи первичного звена по проведению гиполипидемической терапии в рамках профилактики атеросклероза в г. Петрозаводске В первичной профилактике • Уточнение показаний Во вторичной • достижение целевых показателей ▫ ▫ ▫ ▫ Оценка комплаенса Выбор препарата Увеличение дозы – контроль переносимости Комбинированная терапия Приверженность больного 66 тысяч ответов Некоторые примеры из поиска «вред статинов» (1) • Вы можете понизить уровень холестерина с помощью статинов, при этом не принеся совершенно никакой пользы своему здоровью. А умирать даже со сниженным холестерином – не лучший выход. Лучший выход – сделать сосуды здоровыми • Влияние на мозг - статиновые препараты снижают уровень холестерина, и у них это отлично получается. Настолько отлично, что они снижают в том числе и уровень холестерина в мозгу, а это уже совсем не хорошо. Проблемы с познавательными функциями и памятью – самые драматичные и часто встречающиеся побочные эффекты статиновых препаратов • Статины заставляют вас глупеть! «Вред статинов» (2) Мышечная система • Истощение запасов коэнзима Q10 – один из самых важных эффектов, оказываемых статинами на организм, и именно он в основном отвечает за множество побочных эффектов, в том числе мышечную боль, слабость и потерю энергии «Вред статинов» (3) • Статиновые препараты могут повышать риск возникновения рака и диабета • Статиновые препараты имеют ужасающую способность полностью разрушить вашу сексуальную потенцию • Статины блокируют деятельность серотониновых рецепторов в мозгу, а серотонин имеет огромное влияние на наше ощущение расслабленности, благополучия и удовлетворения Рекомендации из интернета • Что лучше вместо статинов? • Вместо приема статинов мы советуем использовать фитосборы, улучшающие состояние сосудов. • О фитопрограмме «Здоровые сосуды» читайте здесь… Открытие ингибиторов ГМК-Ко –А- редуктазы 1971 Акиро Эндо (Токио) – гипотеза микроорганизмы производят соединения как оружие в борьбе с другими микробами, это могут быть ингибиторы синтеза холестерина 1980 г.: британские ученые – препарат «Компактин», внедрен в клинику – снижение холестерина до 30% у больных с СГХС Кампания Merck: культура грибов Aspergillus terreus – мевинолин (ловастатин) 80-е гг. – начало клинических исследований Розувастатин и другие статины: снижение ХС ЛПНП в диапазоне доз Изменение уровня ХС ЛПНП по сравнению с исходным (%) Исследование STELLAR Доза, мг (логарифмическая шкала) 40 10 20 80 0 Розувастатин –10 Аторвастатин X –20 Симвастатин Правастатин –30 X n=485 X –40 X X n=648 –50 –60 * n=634 † ‡ n=473 *p<0.002 vs аторвастатин 10 мг; симвастатин 10, 20, 40 мг; правастатин 10, 20, 40 мг †p<0.002 vs аторвастатин 20, 40 мг; симвастатин 20, 40, 80 мг; правастатин 20, 40 мг ‡p<0.002 vs аторвастатин 40 мг; симвастатин 40, 80 мг; правастатин 40 мг Адаптировано по Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160 ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности Плейотропные эффекты • • • • • • • • • • • Улучшение функции эндотелия Антиоксидантные эффекты Противовоспалительные эффекты Влияние на модификацию клеток Антитромботические эффекты Эффекты ангиогенеза Эффекты проангиогенеза Кардиопротективное действие Иммуносупрессивный эффект Антиаритмический эффект Предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых изменений • Снижение насыщения желчи, растворение холестериновых камней Наиболее частые побочные действия • • • • • Мышечная система Печень Почки ЦНС Сахарный диабет Наиболее частые побочные действия •Мышечная система • • • • Печень Почки ЦНС Сахарный диабет Статин-индуцированная миопатия Statin-associated muscle symptoms Симптомы Биомаркер Комментарии Есть Нормальная КФК Миалгия, м.б. ассоциирована со статинами, но одинаково часто и на плацебо Есть Повышение менее 4 ВГН От 4 до 10 ВГН Мышечные симптомы на фоне нагрузок, но м.б. связаны со статинами Есть Более 10 ВГН Миопатия – 1 на 10 000 чел. Есть Более 40 ВГН Рабдомиолиз, повреждение почек Нет Менее 4 ВГН Проверить функцию гормонов щитовидной железы, м.б. обусловлена физической нагрузкой Нет Более 4 ВГН Крайне редко, требует перепроверки European Heart Journal (2015) 36, 1012–1022 Актуальность статин-индуцированной миопатии • Рабдомиолиз ▫ 1 случай на 1млн. чел (США – 0,15 на 1 млн.) ▫ 5 исследований с интенсивными режимами (4 случая на 10000, в основном для 80 мг симвастатина) • Другие формы – часто ▫ В клинических исследования – 1-5% ▫ В когортных наблюдательных – 11-33% (Флува – 5%, Симва – 18%, Статины – у 33% больных в течение 1 года применения (Riphagen I.J., 2012)) Миопатия – гетерогенное состояние Результат совокупности факторов: • Непосредственное воздействие препарата • Лекарственные взаимодействия • Генетические особенности • Метаболические нарушения • Иммунологические особенности (гипотеза об аутоиммунном повреждении миоцитов) Механизм • Неблагоприятное действие на метаболизм мышц – нарушение процесса окисления жирных кислот, угнетение синтеза коэнзима Q10, нарушение дыхательной цепи, усиление деградации белка в миоцитах • Снижение уровня активного метаболита витамина D Другие причины миопатии • • • • • • • • • • Повышенная физическая нагрузка Травмы Судороги Гипотиреоз Инфекции Отравление оксидом углерода Полимиозит Дерматомиозит Алкоголь Наркотики Обеспечение безопасности • Проинформировать о риске появления жалоб со стороны мышц и необходимости сообщить об этом врачу • Исходное определение КФК у лиц с высоким риском миопатий • Контроль КФК при появлении симптомов, при определении необходимости повышения дозы • При появлении симптомов – перерыв на 2-4 недели • Учитывать особенности метаболизма, риск лекарственных взаимодействий (в т. ч. комбинированная терапия гиполипидемическими препаратами) Наиболее частые побочные действия • Мышечная система •Печень • Почки • ЦНС • Сахарный диабет Статины и печень • Повышение АЛАТ, АСАТ – в терапевтических дозах менее 1%, в максимальных дозах – 2-3% • Дозозависимый класс-эффект • Асимптоматическое течение • Обратимо – 70% больных – преходящий характер повышения трансаминаз • Спонтанное снижение на фоне продолжающейся терапии • Скорее всего, не сами способствуют поражению печени, а проявляют предсуществующую патологию Положительное действие статинов при заболеваниях печени • • • • НАЖБП Гепатит С Гепатоцеллюлярная карцинома Состояние после трансплантации печени Частота повышения АЛТ и АСТ Острая печеночная недостаточность • Крайне редко – 1-1,14 случаев на 1 млн. человек-лет (уровень идиопатической ОПН) • На 100 тыс. пациентов – 0,4 на 10 тыс. человек-лет • Нет прямых наблюдений, что повышение печеночных ферментов ассоциируется с ухудшением до гепатита или ОПН • С 2006 г. – не зарегистрировано в РКИ случаев фульминантной печеночной недостаточности • Изолированное повышение трансаминаз без увеличения билирубина не является проявлением повреждения печени («трансаминит») • В реальной практике причины гиперферментемии ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ Пожилой возраст Ожирение СД НАЖБП Многокомпонентная терапия Алкоголь … Критерии диагноза ЛПП (International Consensus Meeting Criteria of drug-induced liver disorders) • АЛТ – 5-кратное превышение ВГН и более • АСТ – 3-кратное превышение ВГН и более при одновременном 2-кратном повышении билирубина и более • ЩФ – 2-кратное превышение ВГН и более, особенно значимо при сопутствующем повышении ГГТ и отсутствии костной патологии, способствующей повышению ЩФ При наличии фоновой патологии печени ВГН заменяется средним значением показателя, определенным до начала лечения препаратом, вызвавшим ЛПП. От него осуществляется расчет прироста (кроме применения метотрексата) Безопасность терапии статинами • До начала гиполипидемической терапии установить наличие сопутствующей патологии печени • Оценить тяжесть печеночной патологии • Исключить лекарственное поражение печени (другие препараты) Контроль уровня печеночных ферментов • до начала лечения • через 8 (±4) недель от начала лечения или каждого увеличения дозы препарата • далее ежегодно, если уровень трансаминаз не превышает ВГН в 3 раза • НО: регулярный контроль клинических проявлений Контроль уровня печеночных ферментов При наличии сопутствующей патологии печени • НАЖБП, жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит, компенсированный цирроз при повышении трансаминаз менее 3 ВГН – статины НЕ противопоказаны • Острая печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз – противопоказания • Острые диффузные заболевания печени – не показаны статины до нормализации показателей • У лиц, принимающих алкоголь – более тщательный контроль Наиболее частые побочные действия • Мышечная система • Печень •Почки • ЦНС • Сахарный диабет Влияние на почки • Ренопротективный эффект статинов (метаанализ 13-ти исследований) • Улучшение СКФ сопоставимо для аторвастатина и розувастатина, но при наличии протеинурии – препарат выбора аторвастатин Почечная недостаточность • Рутинная практика - 0,3-0,6 случаев на 1 млн. назначений • В исследованиях связь статинов и почечной недостаточности не доказана • Исключение – рабдомиолиз • Повышение креатинина без рабдомиолиза не требует отмены статинов, коррекция дозы Наиболее частые побочные действия • Мышечная система • Печень • Почки •ЦНС • Сахарный диабет Деменция и болезнь Альцгеймера • Данные исследований о снижении частоты деменции и Бол.А, снижение степени выраженности Бол.А на фоне терапии статинами • Случаи ухудшения памяти (FDA с 1997 по 2002 год зарегистрированы случаи потери памяти вследствие статинов – всего 60, после отмены наступило улучшение, никто не обследован объективно) Статины и когнитивная функция • Нет свидетельств об отрицательном влиянии статинов на когнитивную функцию • В большинстве исследований наблюдались позитивные результаты влияния • Встречались работы с нейтральным результатом Статины и когнитивная функция Swiger KJ, Manalac RJ, Blumenthal RS, et al. Mayo Clin Proc. 2013 Sep 27 8 исследований с оценкой когнитивной функции по тесту (Digit Symbol Substitution Test (DSST)) не выявили отличий между статинами и контролем, положительный тренд в пользу статинов. 8 исследований оценки влияния на деменцию (23443 больных), применение в течение от 3 до 24.9 лет. 3 из них – не обнаружили влияния, 5 – выявили положительное влияние статинов. количественный анализ показал 29% снижение риска возникновения деменции Статины и когнитивная функция • Перед началом лечения – проводить оценку на предмет выявления когнитивной дисфункции • Другие причины – другие лекарственные препараты, алкоголь, наличие депрессии, В-12 дефицитная анемия, патология ЩЖ, опухоли ЦНС, БА и т.д. • В случае возникновения когнитивной дисфункции на фоне липофильных препаратов, это может быть поводом для замены на гидрофильный (розувастатин) Полинейропатия (?) • В РКИ влияние статинов на периферическую нервную систему не доказано • Есть отдельные сообщения • При появлении симптомов – исключить вторичные причины – СД, ХБП, алкоголь, В12 дефицит, рак, гипотиреоз • После исключения – отмена статинов на 3-6 месяцев. • Только исчезновение симптомов на фоне отмены – диагноз «Статин-индуцированная периферическая нейропатия» Наиболее частые побочные действия • • • • Мышечная система Печень Почки ЦНС •Сахарный диабет • Случаи возникновения СД на фоне статинов – с 2003 г. • Исследование WOSCOPS – первое, направленное на изучение риска возникновения СД (6595 мужчин, правастатин 40 мг и плацебо), терапия П. сопровождалась снижением риска СД на 30% • JUPITER – увеличение случаев СД у пациентов, принимавших розувастатин ▫ 77% пациентов из тех, у кого развился СД, исходно имелось НТГ ▫ Повышение вчСРБ ассоциируется с увеличением риска СД Мета-анализ Sattar et al., 2010 • • • • 13 исследований 91140 пациентов без СД в начале исследования 4 года наблюдения В группе терапии статинами (все) – 2226 случаев СД, в группе плацебо – 2052 • Чтобы развился 1 случай СД необходимо пролечить 255 человек • Подобная терапия у такого количества пациентов приводит к профилактике 5,5 сердечно-сосудистых событий • При наличии СД – на фоне статинов – ухудшение гликемического контроля не более чем на 0,3% Статины и СД • Снижение чувствительности к инсулину на фоне статинов – классэффект? • Возможные механизмы, связанные с нарушением синтеза холестерина из мевалоната: ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ Снижение образования промежуточных продуктов синтеза – участвующих в процессах внутриклеточного мембранного транспорта (молекулы FPP, GGPP и др.) Недостаточность метаболитов мевалоната (убихинон, долихол) – участники формирования гликопротеинов, поддерживают функцию мембран, снижение образования АТФ в панкреатических бета-клетках, задержка высвобождения инсулина Изменяется процесс формирования белка-транспортера глюкозы SLC2A4 (ГЛЮТ 4) Изменяется созревание адипоцитов Дисфункция инсулиновых рецепторов Стимуляция ЛПНП рецепторов статинами способствует большему возвращению ТГнасыщенных частиц в печень, тоже способствует ИР • Может зависеть от свойств статина ▫ ▫ гидрофильные поступают преимущественно в печень, меньше – в поджелудочную железу и адипоциты липофильные – проникают во внепеченочные клетки, снижают уровень секреции инсулина, усиливая ИР • Но – плейотропные противовоспалительные эффекты могут снижать ИР Класс-эффекты статинов по данным метаанализа (135 исследований, 246955 участников) Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins Naci H, Brugts J, Ades T, Circulation. July 9, 2013 Класс-эффекты статинов по данным метаанализа • Прекращения РКС на фоне статинов из-за побочных эффектов было не больше, чем в группах контроля (OR: 0.95, 95%CI: 0.831.08), включая высокодозовую терапию • Группа статинов и группа контроля значительно не отличались по частоте миалгии (OR: 1.07, 95%CI: 0.89-1.29) • Все режимы со статинами сопровождались большим увеличением уровня АЛАТ, АСАТ по сравнению с плацебо (OR: 1.51, 95%CI: 1.24-1.84), эффект дозо-зависимый Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins Naci H, Brugts J, Ades T, Circulation. July 9, 2013 Класс-эффекты статинов по данным метаанализа • Статины как класс не приводят к значимому повышению КФК по сравнению с контролем, есть отличия для некоторых представителей, дозозависимые. • Статины как класс не повышают риск онкопатологии • Статины как класс повышают риск развития СД (OR: 1.09, 95%CrI: 1.02-1.16), нет отличий для отдельных представителей • Нет значимых отличий по сравнению с контролем по развитию миопатии и рабдомиолиза Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins Naci H, Brugts J, Ades T, Circulation. July 9, 2013 Выводы из мета-анализа • Статины как класс препаратов – безопасны, имеют редкие побочные явления • Повышают риск СД и гиперферментемии • Нет значимого повышения риска миопатии и рака • Отличия внутри класса существуют, их надо учитывать при индивидуальном выборе Заключение • Все симптомы побочных эффектов неспецифичны • Связаны часто с предсуществующей патологией, которая часто встречается • Важно учитывать межлекарственные взаимодействия и сопутствующие заболевания Выводы • Гиполипидемическая терапия – основа профилактики атеросклероза • Статины – препараты первого выбора • По данным исследований эффективность значительно превышает риск побочных эффектов • При наличии показаний важно выбрать препарат и дозу, на фоне которых будет достигнуто снижение ЛПНП до целевых значений • Контроль безопасности • При недостижении целевых значений ЛПНП – комбинированная терапия
