БУЛЛЕЗНЫЕ ДЕРМАТОЗЫ ПУЗЫРЧАТКА • Заболевание, клинически проявляющееся образованием на невоспаленной коже и слизистых оболочках пузырей, развивающихся в результате акантолиза и распространяющихся без адекватного лечения на весь кожный покров. • Характеризуется злокачественным течением. КЛАССИФИКАЦИЯ Н.Д.ШЕКЛАКОВА Истинная (акантолитическая) пузырчатка: 1) вульгарная пузырчатка; 2) вегетирующая пузырчатка; 3) листовидная пузырчатка; 4) себорейная (эритематозная) пузырчатка или синдром Сенир-Ашера. КЛАССИФИКАЦИЯ Н.Д.ШЕКЛАКОВА Неакантолитическая (ложная) пузырчатка: 1) собственно неакантолитическая пузырчатка (буллезный пемфигоид Левера); 2) слизисто-синеахиальный атрофирующий буллезный дерматит (пузырчатка глаз); 3) доброкачественная неакантолитическая пузырчатка слизистой оболочки только полости рта. ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ИСТИННОЙ ПУЗЫРЧАТКИ: • 1. Генетическая предрасположенность – дефект кодирования десмоглеина 1 (ДГ 1 – основной аутоантиген в патогенезе листовидной и себорейной пузырчатки, преимущественная локализация в верхних слоях эпидермиса, верхней части туловища, минимальное - на слизистых) и десмоглеина 3 (ДГ 3 – основной аутоантиген в патогенезе вульгарной пузырчатки, преимущественная локализация – в нижних слоях эпидермиса, на коже головы и слизистых) по 18 паре хромосом. • 2. Наличие в HLA-фенотипе гаплотипа А10/В5. •3. Полиморфизм HLA-DR и HLA-DQ. •4. Эндогенные факторы: - эндемичные факторы (укусы насекомых) - вирусные, бактериальные инфекции; - препараты, содержащие SH-группу; - чрезмерная инсоляция - нейро-эндокринные и обменные нарушения ЦИТОПАТОМОРФОЛОГИЯ И ПАТОГИСТОЛОГИЯ ИСТИННОЙ ПУЗЫРЧАТКИ. Образование комплекса антиген-аутоантитело Связывание аутоантител и комплексов антигенаутоантитело с мембранами кератиноцитов Разрушение десмосом эпидермоцитов и эпителия слизистых оболочек Разрушение связей между клетками шиповатого слоя эпидермиса (АКАНТОЛИЗ) В РЕЗУЛЬТАТЕ АКАНТОЛИЗА НАБЛЮДАЕТСЯ ОБРАЗОВАНИЕ ВНАЧАЛЕ ВНУТРИЭПИДЕРМАЛЬНЫХ ЩЕЛЕЙ, ЗАТЕМ ПУЗЫРЕЙ, РАСПОЛОЖЕННЫХ В НАДБАЗАЛЬНОМ СЛОЕ. БАЗАЛИОЦИТЫ УТРАЧИВАЮТ СВЯЗЬ ДРУГ С ДРУГОМ, ОСТАЮТСЯ ПРИКРЕПЛЕННЫМИ К БАЗАЛЬНОЙ МЕМБРАНЕ, НАПОМИНАЯ НАДГРОБНЫЕ КАМНИ» ДНА ПУЗЫРЯ (W.F.LEVER, G.SCHAUMBURG-LEVER) ДНО ПУЗЫРЕЙ НЕРОВНОЕ ЗА СЧЕТ ПРОЛИФЕРАЦИИ И ДЕРМОТРОПИЗМА ЭПИТЕЛИОЦИТОВ И УДЛИНЕНИЯ СОСОЧКОВ ДЕРМЫ. В ДЕРМЕ: ОТЁК И ПЕРИВАСКУЛЯРНЫЙ ИНФИЛЬТРАТ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ХАРАКТЕРА, СОСТОЯЩИЙ ИЗ ЭОЗИНОФИЛОВ, ПЛАЗМОЦИТОВ И ЛИМФОЦИТОВ. - ИНВАЗИЯ ЭОЗИНОФИЛАМИ ЭПИДЕРМИСА («ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ СПОНГИОЗ») АКАНТОЛИТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ (ПАВЛОВ С.Т., 1932;TZANK A., 1948) изменившиеся клетки шиповатого слоя эпидермиса, подвергшиеся акантолизу и дегенерации, имеющие отличительные от нормальных клеток этого слоя морфологические и тинкториальные свойства. Рис. клетки АКАНТОЛИТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АКАНТОЛИТИЧЕСКИХ КЛЕТОК (Н.Д.ШЕКЛАКОВ, 1960 Г.): • они округлые (овальные) и разобщены; • их величина меньше, чем размер нормальных эпидермоцитов; • ядра интенсивно окрашены; в ядре 2-3 крупных ядрышек; вокруг ядра светло-голубая зона; • цитоплазма резко базофильна, неравномерно окрашена; по периферии клетки – сгущение окраски в виде интенсивного синего ободка (зона концентрации); • акантолитические клетки могут образовывать клетки-симпласты, содержащие несколько ядер. ВУЛЬГАРНАЯ ПУЗЫРЧАТКА • Тяжелый буллезный дерматоз, которым страдают люди в возрасте 40—60 лет, преимущественно женщины. Течение заболевания чаще всего хроническое, или подострое, редко острое. • Слизистая оболочка полости рта при вульгарной пузырчатке поражается у большинства больных (около 70%), причем эти поражения длительное время, несколько месяцев и даже лет, могут быть единственными симптомами заболевания. ПЕРВАЯ ФАЗА • Характеризуется появлением на слизистой оболочке одиночных или множественных небольших пузырей, не сопровождающихся выраженными общереактивными явлениями. • При их вскрытии образуются эрозии. • Симптом Никольского не всегда положительный. ВТОРАЯ ФАЗА • Характеризуется развитием больших пузырей, при вскрытии которых остаются эрозии. Они часто сливаются, образуя ярко-красную эрозивную поверхность. Эрозии легко кровоточат при приеме пищи или при дотрагивании инструментом. • Язык отечен, отмечаются отпечатки зубов. Симптом Никольского положительный. Отмечается гиперсаливация, резкая болезненность эрозий. При локализации на слизистой оболочке и красной кайме губ эрозии быстро покрываются желтовато-бурыми или кровянистыми корками. Отмечается неприятный запах изо рта. Тяжелое общее состояние иногда приводило раньше к кахексии и смертельному исходу. ТРЕТЬЯ ФАЗА • Преимущественная эпителизация — характеризуется стиханием острых явлений. Эрозии заживают, новые пузыри образуются реже. Симптом Никольского в очагах поражения определяется с трудом. Субъективные ощущения сопровождаются небольшим жжением, либо покалыванием, либо парестезиями, которые нередко являются предвестниками заболевания. ВЕГЕТИРУЮЩАЯ ПУЗЫРЧАТКА • Встречается значительно реже. • Начальным признаком нередко является поражение слизистой оболочки полости рта, локализующееся на щеках, языке, нёбе и углах рта. • Характерно образование ярко-красных мягких вегетаций на фоне эрозивной поверхности после вскрытия пузырей. • Обычно в процесс включаются и прилегающие к полости рта участки кожи, где вегетации покрыты рыхлыми грязно-бурыми корками. • В углах рта образуются болезненные кровоточащие трещины. На нормальной или слегка гиперемированной коже появляются пузыри. • Они мельче, чем при вульгарной пузырчатке, имеют более тонкую покрышку, располагаются в эпидермисе более поверхностно. • Преимущественная локализация — в области подмышечных впадин, пупка, паховых складок, половых органов и заднего прохода (в участках мацерации). • После эпителизации высыпаний остается пигментация темно-бурого цвета. Симптом Никольского положительный. ЛИСТОВИДНАЯ ПУЗЫРЧАТКА • Встречается редко, отличается внезапным началом при общем хорошем самочувствии больного. • Пузыри возникают на коже волосистой части головы и туловища, могут долгое время носить локализованный характер, однако возможна и быстрая генерализация процесса с поражением других участков кожи. • Пузыри располагаются в поверхностных слоях эпителия, поэтому при вскрытии пузырей экссудат ссыхается в тонкие корочки, напоминающие листы слоеного теста. • Обычно пузыри сливаются друг с другом и образуют при вскрытии большие эрозивные поверхности, аналогичные ожоговым. • Симптом Никольского положительный. • При генерализации процесса общее состояние больных ухудшается: возникает слабость, повышается температура. Слизистая оболочка полости рта вовлекается в процесс редко. СЕБОРЕЙНАЯ ПУЗЫРЧАТКА • Довольно редкое заболевание. • Эритематозные очаги поражения на фоне жирной себореи образуют тонкие желтоватые корочки, легко отторгающиеся без последующего образования атрофических участков. • При распространении процесса на кожных покровах отмечается разлитая гиперемия, шелушение, напоминающее себорейную экзему с явлениями импетигинизации. • Описаны случаи первичной локализации пузырей на слизистой оболочке полости рта. ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ НЕАКАНТОЛИТИЧЕСКАЯ ПУЗЫРЧАТКА ТОЛЬКО ПОЛОСТИ РТА • Форма не сопровождается нарушением общего состояния организма больного. • На слизистой оболочке появляются мелкие напряженные пузыри с прозрачным либо геморрагическим содержимым, при вскрытии которых образуются малоболезненные и быстроэпителизируклциеся эрозии. • Симптом Никольского отрицательный. В период эпителизации эрозий отсутствуют рубцы, спайки, атрофии. Пузыри обычно образуются на фиксированных участках. ТЕРАПИЯ ИСТИННОЙ ПУЗЫРЧАТКИ. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРИНЦИП ЛЕЧЕНИЯ • подавление синтеза аутоантител к белкам десмосомальных связей шиповатых клеток эпидермиса БАЗОВАЯ ТЕРАПИЯ – ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ (ГК). первоначальная доза ГКС, большую часть которой назначают внутрь, должна быть адекватно высокой. Далее суточная доза снижается до поддерживающей. - длительность лечения определяется индивидуально (обычно терапия пожизненная). ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ (ГК) • ГК назначаются в качестве монотерапии или в сочетании с цитостатиками (комбинированная методика). • Лечение следует начинать с адекватной ударной дозы ГК (преднизолон 120 мг в сутки). • В случае отсутствия эффекта от начальной дозы её увеличивают на 1/3 или на 1/2. • Предпочтительно назначение синтетических ГК, медленно выводимых из организма (триамцинолон и его аналоги кенакорт, полькортолон; производные бетаметазона – дипроспан, целестон). • Суточное распределение дозы ГК должно соответствовать физиологическому ритму секреции гормонов корой надпочечников – максимальная доза (2/3 от суточной) – утром после еды, остальная треть дозы – в дневные часы. ЭТАПЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ИСТИННОЙ ПУЗЫРЧАТКОЙ ГК: • Назначение «ударных» суточных доз ГК в начале лечения до достижения оптимального эффекта – прекращение образования новых пузырей, полная эпителизация эрозий на коже. Длительность этапа составляет в среднем 3-6 недель. • Медленное постепенное снижение суточной дозы ГК оттитровка до поддерживающей дозы. Продолжительность этапа составляет около 4 месяцев. • Длительное пожизненное лечение поддерживающими дозами ГК при тщательном диспансерном наблюдении. ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ДОЗА ГК – МИНИМАЛЬНАЯ ДОЗА, СДЕРЖИВАЮЩАЯ У КОНКРЕТНОГО БОЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЕ ПУЗЫРЕЙ. ОСЛОЖНЕНИЯ СТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ • Синдром Иценко-Кушинга. • Иммунодепресивное состояние (присоединение гнойной, грибковой и вирусной инфекции). • Нарушение водно-солевого баланса: • гипокалиемия в виде нарушениея проводимости мышцы сердца (необходимость назначения препаратов калия (аспаркам, панангин, оротат калия и др.); • гипокальциемия проявляется парестезиями, судорогами поперечно-полосатых мышц, остеопорозом, остеомаляцией, развитием патологических переломов (необходимость назначения препаратов кальция – глюконат кальция и др.); • задержка солей натрия способствует развитию стероидной гипертонии и отеков (необходимость назначения гипотензивных, • калийсберегающих, мочегонных). • Гипопротеинемия - проявляется безбелковыми отёками (показано назначение анаболических гормонов – ретаболила или неробола). • Гастрит, эзофагит, язва желудка и 12-перстной кишки с возможным развитием желудочного кровотечения и прободению язвы (необходимость назначения антацидов, блокаторов гистаминовых Н2рецепторов). • Сахарный диабет - развивается из-за стимуляции глюконеогенеза и периферического антиинсулинового действия ГК. Назначают гипоуглеводную диету, антидиабетические средства. • Нарушение психики – бессонница, эйфория, возбуждение, стероидный психоз. Назначают снотворные и седативные препараты. • Атрофия мышц, ломкость сосудов, стероидные акне и др. МЕСТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПУЗЫРЧАТКИ 1) санацию полости рта; 2) рациональное протезирование драгоценными металлами или бесцветной пластмассой; 3) ванночки из анестетиков перед приемом пищи, дезинфицирующие и дезодорирующие полоскания после приема пищи (пиромекаин, лидокаин, тримекаин); 4) аппликации с кортикостероидными мазями (преднизолоновая, гидрокортизоновая) 3—4 раза в день на 15—20 минут в чередовании с метилурациловой мазью. • С начала фазы эпителизации применяются кератопластики (винилин, эмульсия Тезана, масло шиповника, каротолин, аекол, облепиховое масло, олазоль, гипозоль, сок алоэ, сок каланхоэ), пенные аэрозоли на 15—20 минут. При поражении губ — аппликации с кортикостероидными мазями. ГЕРПЕТИФОРМНЫЙ ДЕРМАТОЗ ДЮРИНГА (СИН. ПОЛИМОРФНЫЙ БУЛЛЕЗНЫЙ ДЕРМАТИТ; DUHRING, 1884; BROCQ L., 1888; DEGOS R., 1953 И ДР.) ОПРЕДЕЛЕНИЕ • хронический рецидивирующий, доброкачественный, полиморфный дерматоз, обусловленный энтеропатией при повышенной чувствительности к глютену (синдром мальабсорбции) с последующим формированием иммуноаллергических реакций. • Частота встречаемости 1:800. • Соотношение больных мужчин и женщин - 3:2. ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ДЕРМАТОЗА ДЮРИНГА: Целиакия (глютеновая энтеропатия), обусловлена врожденной недостаточностью пептидаз и субтотальной атрофией слизистой оболочки тонкой кишки, у лиц с HLA-А8 и повышенной чувствительностью к препаратам йода Нарушение расщепления глютена (смеси белков клейковины, входящий в состав злаков), а именно, его фракции - белка глиадина Образование антител IgA, реже IgМ и IgG против глиадина, ретикулина, соединительнотканной мембраны эпидермиса, антигенов желудка, микросом щитовидной железы и тиреоглобулинов, митохондриальных антител Образование иммунных комплексов глиадин- IgA Гематогенно попадают в кожу, фиксируются в области верхушек сосочков дермы и базальной мембраны Гранулярное отложение иммунных комплексов – в области дермальных сосочков; Линейное – вдоль дермо-эпидермальной линии Активация системы комплемента Усиление хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, миграция их в субэпителиальную зону Высвобождение ферментов гранулоцитов Отслоение эпидермиса от дермы и формирование субэпидермального пузыря КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕРМАТОЗА ДЮРИНГА • Истинный полиморфизм высыпаний. Сыпь сгруппирована, симметрична. • Субъективно выраженный зуд и жжение в очагах. • Преимущественная локализация – разгибательные поверхности конечностей, верхняя часть спины, живота, ягодиц. • Вначале возникают эритема, уртикарии, папулы. • Затем по краю очагов – на отечном эритематозном фоне герпетиформно расположенные напряженные пузыри. • Покрышка пузырей плотная, содержимое - вначале серозное, затем мутное. • После вскрытия пузырей – образуются эрозии с мокнущей поверхностью и корковыми наслоениями. • Нет тенденции к периферическому росту эрозий. • Симптомы акантолиза (симптом Никольского и варианты) – отрицательные. • После эпителизации эрозий - стойкая гиперпигментация. • Слизистая полости рта поражается редко - у 8-10% больных. • Из-за зуда – многочисленные кровянистые экскориации; лихенизация; возможно развитие вторичной пиодермии . ГЕРПЕТИФОРМНЫЙ ДЕРМАТИТ ДЮРИНГА ГЕРПЕТИФОРМНЫЙ ДЕРМАТИТ ДЮРИНГА КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ДЕРМАТОЗА ДЮРИНГА • мелкопузырный (герпесоподобный вариант) • буллёзный (пемфигоидный) вариант пузыри мелкие, напряженные, пузыри крупные, (2см в диаметре); чаще возникает пожилых. у расположение герпетиформное. КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ ДЕРМАТОЗА ДЮРИНГА • Типичная симптоматика высыпаний. • Положительная проба Ядассона – накожная компрессная проба с мазью, содержащей 2050% йодистый калий. Через 24-48 часов в месте приложения пробы появляются гиперемия и сгруппированные пузыри, характерные для клинической картины герпетиформного дерматоза Дюринга. • Интенсивный зуд кожи и жжение в области поражения. • Хроническое, доброкачественное течение. рецидивирующее • Результаты цитологического гистологического исследований. и • Результат иммунологического исследования: при прямой ИФ – зернистое отложение IgA и С3-фракции комплемента на вершинах сосочков дермы или зернисто-линейное их отложение в зоне базальной мембраны. • При непрямой ИФ – обнаружение IgA-антител против эндомизия (межфибриллярной субстанции гладких мышц) у 80% больных. • Положительный эффект от проводимой терапии ex juvantibus • В ряде случаев дерматоз может иметь паранеопластическую природу, поэтому всем больным пожилого возраста проводят онкологическое обследование для исключения рака внутренних органов. • Допускается вирусная этиология заболевания. ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА ДЕРМАТОЗА ДЮРИНГА: • Субэпидермально расположенные пузыри • отёк и воспалительный инфильтрат сосочкового слоя дермы, состоящий из гистиоцитов, лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов • Эозинофильно-нейтрофильные микроабсцессы на вершинах сосочков дермы • В пузыре – эозинофилы (10-30) • Акантолитические клетки отсутствуют ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ДЕРМАТОЗА ДЮРИНГА • Буллёзная токсидермия. • Буллёзная многоформная экссудативной эритродермии. • Вульгарная пузырчатка. • Листовидная пузырчатка. • Буллёзная пемфигоид Левера. • Генерализованный пустулёзный псориаз. • Субкорнеальный Уилкинсона. пустулёзный • Чесотка. • Почесуха взрослых. • Атопический дерматит. дерматоз Снеддона- ГЕРПЕТИФОРМНЫЙ ДЕРМАТИТ ДЮРИНГА РИФ НА IG A ПРИ ДЕРМАТИТЕ ДЮРИНГА ТЕРАПИЯ ДЕРМАТОЗА ДЮРИНГА • Безглютеновая диета: - исключение из рациона продуктов из пшеницы, ржи, овса, ячменя, проса, чечевицы, гороха, фасоли и др. злаков, содержащих глютен; хлебного кваса, пива; исключение продуктов, содержащих йод (морская рыба, кальмары, крабы, креветки, водоросли, моллюски) и йодсодержащих медикаментов. • Курсовое назначение препаратов сульфонового ряда (диуцифон, ДДС, димоцифон, дапсон, авлосульфон, сульфетрон, лампрен и др.) • Наружные противовоспалительные, противозудные, противомикробные средства. ОСЛОЖНЕНИЯ СУЛЬФОНОВОЙ ТЕРАПИИ • анемия, связанная с образованием метгемоглобина (обнаружение в эритроцитах характерных включений – телец Гейнца). Чаще это осложнение развивается у больных с дефицитом фермента глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы. • Агранулоцитоз, лейкопения. • Диспепсия. • Головокружение, головная боль. • Тахикардия. • Фотосенсибилизация. • Фиксированная токсикодермия. • Периферическая нейропатия. • Психозы ПОТЕНЦИАЛЬНО ОПАСНЫЕ КОМБИНАЦИИ ДИАФЕНИЛСУЛЬФОНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ С ДРУГИМИ МЕДИКАМЕНТАМИ: • Сульфаниламиды • Барбитураты • Цитостатики
