На правах рукописи Поляков Дмитрий Сергеевич НОВЫЕ ТАКТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ И ДЕКОМПЕНСАЦИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В НИЖЕГОРОДСКОЙ ОБЛАСТИ 14.01.05 Кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Казань ˗ 2020 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный консультант: Фомин Игорь Владимирович, доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой госпитальной терапии и общей врачебной практики им. В.Г. Вогралика ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России Официальные оппоненты: 1. Виллевальде Светлана Вадимовна – доктор медицинских наук, профессор; ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, начальник службы анализа и перспективного планирования Управления по реализации федеральных проектов, заведующий кафедрой кардиологии факультета подготовки кадров высшей квалификации Института медицинского образования 2. Глезер Мария Генриховна – доктор медицинских наук, профессор; ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, профессор кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского 3. Чесникова Анна Ивановна - доктор медицинских наук, профессор; ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, профессор кафедры внутренних болезней №1 Ведущая организация: ФГБОУ ВО ВолГМУ Минздрава России (г. Волгоград) Защита состоится «10» декабря 2020 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.034.03 по защите диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук, на соискание учёной степени доктора наук при ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 и на сайте https://kazangmu.ru/files/nauka/Polakov_d.pdf Автореферат разослан «____»________________2020 г. Учёный секретарь диссертационного совета: д.м.н., профессор Хасанова Гульшат Рашатовна 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования В последние десятилетия число больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в популяциях экономически развитых стран мира увеличивается (Ezekowitz J. et al., 2009; Roger VL, 2013). При этом данное заболевание несет не только медицинскую, но и социально-экономическую нагрузку. К 2014 году в США расчетное число больных ХСН составляло около 6,5 млн. человек, и по прогнозам к 2030 году может увеличиться на 46%, что приведет к увеличению финансовых затрат системы здравоохранения в два раза (Heidenreich P.A. et al., 2013). Прогноз пациента меняется в худшую сторону при формировании эпизода острой декомпенсации сердечной недостаточности (ОДСН) по сравнению со стабильным течением заболевания (Setoguchi S. et al., 2007). В свою очередь, госпитализация по поводу ОДНС, включая пребывание в палате интенсивной терапии, является одним из самых дорогостоящих элементов в структуре прямых медицинских затрат, превышая 50% от общей стоимости (Зырьянов С.К. и др., 2020). При общей распространенности ХСН в популяции на уровне 7-10% (Мареев В.Ю. и др., 2018; Беленков Ю.Н. и др., 2011; Фомин И.В., 2016), треть респондентов с данным заболеванием могут быть госпитализированы в течение года (Desai A.S. et al., 2012). Успех в борьбе с ХСН и снижение показателя сердечно-сосудистой смертности в зарубежных странах является следствием как первичной профилактики, так и оптимизации оказания медицинской помощи при уже существующем у пациента заболевании (Roger V.L., 2013). Для достижения успеха при вторичной профилактике необходимо выявление ведущих причин прогрессирования сердечной недостаточности в общей популяции и причин, приводящих к ухудшению краткосрочного и отдаленного прогноза на популяционном уровне. Степень разработанности темы исследования В настоящее время имеются большое число регистров и отдельных когортных исследований, которые могут предоставить данные об эпидемиологии ХСН и ОДСН. Во многих регистрах отмечается недостаточный охват терапией в 4 отношении использования двух- и трехкомпонентной нейрогуморальной блокады и достижения рекомендованных доз основных препаратов для лечения ХСН (Komajda M. et al., 2008; Maggioni A.P. et al., 2013, Арутюнов Г.П., 2017). Между тем, только в ситуации хорошей приверженности к терапии и достижении не менее 50% от целевой дозы основных лекарственных препаратов мы можем говорить об улучшении прогноза пациента (Cowie M.R. et al., 2017). Однако при детальном изучении информации, представленной в регистрах, можно выявить ряд различий, которые могут быть обусловлены особенностями социально-экономических условий в популяциях, дизайном исследования, основными характеристиками включенных респондентов, локальными стандартами и другими особенностями. Возможный масштаб влияния этих различий до сих пор остается непонятен, потому в 2015 году на территории 40 стран было инициировано создание регистра REPORT-HF (Filippatos G. et al., 2015) с универсальным протоколом, в который планируется включить 20 тысяч пациентов, госпитализированных по причине ОДНС с последующим трехлетним периодом наблюдения. В данной работе будут выявлены факторы, которые оказывают наибольшее влияние на прогноз пациента с ХСН I-II функционального класса (ФК) на территории европейской части Российской Федерации (РФ) и факторы, которые определяют прогноз пациента после эпизода ОДСН на территории Нижегородской области, а также будут предложены тактические подходы, которые позволят минимизировать влияние этих факторов на индивидуальные и популяционные риски конечных точек. Цель исследования Целью данной работы является разработка новых моделей тактических подходов к профилактике прогрессирования и декомпенсации хронической сердечной недостаточности для пациентов в Нижегородской области. Задачи исследования 1. Провести анализ причин прогрессирования ХСН и рисков смерти по сердечнососудистой причине в популяции с учетом коморбидных состояний и 5 проводимой терапии и построить математическую модель для оценки прогноза таких пациентов на глубину 10 лет. 2. Выявить основные предикторы краткосрочного прогноза (этап госпитализации) в отношении смерти по любой причине у пациентов, госпитализированных с проявлениями ОДСН и построить математическую модель оценки прогноза. 3. Выявить основные предикторы долгосрочного прогноза (на глубину четырех лет) в отношении смерти по любой причине у пациентов, госпитализированных с проявлениями ОДСН и построить математическую модель оценки прогноза. 4. Выявить основные предикторы повторных госпитализаций (на глубину один год) для пациентов, госпитализированных с проявлениями ОДСН и построить математическую модель для оценки прогноза. 5. Разработать тактические подходы для снижения риска формирования прогрессирования ХСН, смерти и развития ОДСН среди пациентов с сердечной недостаточностью с целью улучшения прогноза и снижения рисков смерти данной категории пациентов в краткосрочном и отдаленном периоде. Научная новизна Впервые на территории Нижегородской области выполнена оценка основных причин прогрессирования ХСН и смерти по сердечно-сосудистым причинам среди популяции больных с данным заболеванием в течение последующих 10 лет. Впервые на территории Нижегородской области проведена оценка прогноза пациента с ОДСН в отношении риска смерти по любой причине как на краткосрочном (госпитальный этап), так и на долгосрочном этапе (четыре года), а также дан прогноз в отношении рисков повторных госпитализаций на глубину одного года и построены математические модели для оценки этих рисков. Теоретическая и практическая значимость работы Понимание причин формирования основных рисков прогрессирования заболевания и смерти среди больных с ХСН или ОДСН позволяет оказать системное популяционное воздействие на эти причины с целью минимизации обозначенных рисков. Построение и использование математических моделей позволит провести количественную оценку вероятности формирования конечных 6 точек у каждого отдельного пациента или отдельных групп пациентов, что может оказаться полезным в отношении распределения приоритетов оказания помощи на уровне конкретного врача или учреждения, а также в отношении оптимального распределения ресурсов системы здравоохранения, планировании закупок лекарственных средств и расчета числа медицинского персонала. Количественная оценка риска позволит оценить степень вероятности повторной ОДСН после выписки из стационара, что необходимо для идентификации пациентов, имеющих высокие риски повторной госпитализации. Активное амбулаторное наблюдение после выписки из стационара позволит своевременно изменить тактику ведения пациента и предотвратить возможную декомпенсацию. Использование новых тактических подходов позволит уменьшить риски прогрессирования ХСН, формирования ОДСН и позволит снизить показатель сердечно-сосудистой смертности как в отдельно взятом лечебно-профилактическом учреждении, так и на территории региона в целом. Методология и методы исследования Диссертационное исследование базировалось на применении общенаучных методов познания – теоретических и экспериментальных, а также специальных методов с использованием принципов доказательной медицины. В работе использованы следующие специальные методы исследования: клинические, лабораторные, инструментальные, аналитические и статистические. Положения, выносимые на защиту 1) Для пациентов с ХСН I-II ФК в европейской части РФ основными предик- торами комбинированной конечной точки (прогрессирования ХСН до III-IV ФК и сердечно-сосудистой смерти) оказались возраст, уровень среднего артериального давления и частота сердечных сокращений. Терапия пациентов с ХСН I-II ФК имеет низкую эффективность в связи с низкой частотой использования основных лекарственных средств лечения ХСН, низкой частотой применения двойной и тройной нейрогуморальной блокады, отсутствия тактики «титрации вверх» до оптимальных доз, недостижением целевых значений уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений. 7 2) При госпитализации для пациентов с ОДСН риски смерти по любой при- чине в первые двое суток от момента госпитализации определяются в первую очередь наличием при поступлении клинических проявлений острой левожелудочковой недостаточности, гепатомегалии, уровнями креатинина сыворотки и систолического артериального давления, необходимостью использования в терапии инотропных или вазопрессорных препаратов. 3) При госпитализации для пациентов с ОДСН риски смерти по любой при- чине после первых двух суток от момента госпитализации определяются в первую очередь наличием одного из факторов: клинические проявления острой левожелудочковой недостаточности, необходимость инотропной поддержки, наличие внегоспитальной пневмонии, присутствие лабораторных критериев острого почечного повреждения, или их комбинацией. Комбинация указанных факторов приведет к многократному увеличению риска. 4) После выписки из стационара для пациентов с проявлениями ОДСН риски смерти по любой причине в течение последующих четырех лет ассоциированы с полом, возрастом, наличием в анамнезе артериальной гипертонии, наличием отеков нижних конечностей и асцита, уровнем систолического артериального давления, фракцией выброса левого желудочка, наличием лабораторных критериев острого почечного повреждения и числом потенциальных причин ОДСН на момент первичной госпитализации. 5) Риски повторной госпитализации по причине ОДСН могут быть ассоции- рованы с полом, наличием постинфарктного кардиосклероза в анамнезе, фракцией выброса левого желудочка (прогноз хуже у пациентов с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса и сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса, числом потенциальных причин ОДСН, необходимостью использования в терапии вазодилататоров на момент госпитализации. Степень достоверности и апробация результатов Работа выполнена с использованием материала репрезентативной (n = 689) выборки больных с ХНС I-II ФК, созданной на территории 10 регионов РФ, а также при использовании сплошной выборки пациентов, госпитализированных 8 в один из стационаров г. Нижний Новгород (число госпитализаций – 832, число уникальных пациентов - 718). В исследовании использовались современные методы статистической обработки, результаты были сопоставлены с имеющимися в литературе сведениями. Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 38 Нижегородского района г. Нижнего Новгорода», поликлиники №2 ГБУЗ НО «Городская больница №2 г. Дзержинска», используются в образовательных программах при обучении студентов и врачей ФГБОУ ВО "ПИМУ" Минздрава России (г. Нижний Новгород). Отдельные материалы исследования с 2012 года представлены автором в виде докладов на научно-практических конференциях и конгрессах, прошедших в Москве, Санкт-Петербурге, Казани, Нижнем Новгороде, Барнауле, Новосибирске, а также на зарубежных конгрессах и митингах Heart Failure (2015 и 2017 годы). В национальных рекомендациях по лечению ХСН Общества Специалистов по лечению Сердечной Недостаточности, Российского кардиологического обществ, Российского Научного Медицинского Общества Терапевтов (Мареев В.Ю. и др., 2018) имеются ссылки на работы автора, выполненные с использованием представленных материалов. Проведение исследований одобрено локальным этическим комитетом при Нижегородской региональной медицинской ассоциации (протокол №29 от 20.11.2001 и протокол №85 от 02.10.2013). Личное участие диссертанта в получении научных результатов Автор принимал участие в создании репрезентативной выборки населения субъектов РФ и госпитальной базы данных, проводил инструктажи для врачейисследователей по методикам проведения обследования и заполнения учетной документации исследования, непосредственно осматривал пациентов и участвовал в составе группы экспертов для отбора историй болезни пациентов с клиническими проявлениями декомпенсации сердечной недостаточности, осуществлял контроль за правильностью проведения исследования, участвовал в создании 9 и коррекции электронной базы данных, проводил математическую обработку и анализ полученных результатов. Публикации По теме диссертационного исследования опубликовано 20 печатных работ, из них 18 – в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования РФ. Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 250 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, шести глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы содержит 295 наименований, включая 43 отечественных и 252 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 61 таблицей, 24 рисунками и одним приложением. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В 2002 году была создана репрезентативная выборка из населения европейской части Российской Федерации. В исследование было включено 8 центров (перечислены в порядке включения) – Нижегородская область, Рязанская область, Оренбургская область, Кировская область, Республика Чувашия, Ставропольский край, Воронежская область, Республика Татарстан. В 2007 году в выборку включены еще два региона - Саратовская область и Пермский край. Репрезентативная выборка создавалась методами пошаговой и случайной рандомизации, исходя из численности населения области. Дизайн рандомизации был опубликован в журнале «Сердечная Недостаточность» (Мареев В.Ю. и др., 2003). Исследователи собирали информацию об официальном анамнезе респондентов, наличии сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска, проводимой на момент осмотра терапия по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, фиксировал гемодинамические и антропометрические параметры респондента. Для верификации диагноза ХСН был проведен госпитальный этап обследования репрезентативной выборки. Согласно «мягким» критериям диагноз ХСН I-IV ФК 10 подтверждается в 84,3% случаев, тогда как по «жестким» критериям диагноз ХСН III-IV ФК подтверждается в 92,8% случаев, что позволяет использовать данные скрининговые критерии для выявления ХСН в общей популяции [Беленков Ю.Н. и др., 2011]. Повторные осмотры созданной выборки осуществлялись в 2007 и 2017 гг. В рамках построения модели прогноза пациентов с ХСН было принято решение об использовании объединенной базы данных всех регионов, т.к. число изучаемых конечных точек в каждом отдельном регионе оказалось относительно небольшим. Полученная модель экстраполировалась на Нижегородскую область без поправок. Для построения модели предсказания комбинированной конечной точки (ККТ) – прогрессирование ХСН до III-IV ФК или смерти по сердечно-сосудистой причине - среди пациентов с ХСН I-II ФК (n=689) использовались данные о 10-летнем наблюдении за когортой, прослеженной с 2007 по 2017 гг. как наиболее актуальной. Доля наблюдений, сформировавших ККТ, составила 19,4% случаев. Для построения прогностических моделей у пациентов с ОДСН использовалась база данных, полученная в ходе ретроспективного когортного обсервационного исследования ЭПОХА-Д-ХСН (Поляков Д.С. и др., 2016). Информация о пациентах получена при анализе медицинских карт стационарного больного всех пациентов, поступивших в одно из лечебных учреждений стационарного типа г. Нижнего Новгорода за период с июля 2014 года по июль 2015 года вне зависимости от причин госпитализации. Комитет экспертов осуществлял анализ каждого клинического случая с целью выявления признаков ОДСН. В исследование отбирались те пациенты, у которых клинически отмечались проявления декомпенсации ХСН и был выявлен факт назначения петлевых диуретиков и/или сердечных гликозидов в первые сутки госпитализации вне зависимости от основной причины госпитализации (n = 718, число госпитализаций - 832). Полученные результаты показали, что 15,5% пациентов, госпитализированных по терапевтическим и кардиологическим причинам, имеют клинические проявления ОДНС, хотя эти симптомы не расценивались как основные при постановке диагноза. 11 Перед построением математических моделей для оценки прогноза использовалось случайное разбиение исходной выборки на тестовое и контрольное подмножество в соотношении 3:1. Математическая обработка осуществлялась статистической системе R. При построении математических моделей использовались алгоритмы бинарной логит-регрессии. Для построения моделей использовалась методика включения в анализ полного набора переменных (с последующим созданием упрощенной многофакторной модели), включались статистически значимые предикторы однофакторных моделей, использовался алгоритм пошагового включения/исключения переменных и алгоритм целенаправленного отбора переменных, а также выполнялся отбор предикторов с помощью алгоритма дерева классификации и «случайного леса». Сравнение результатов прогноза моделей осуществлялась путем оценки показателей информационного критерия Акаике, площади под кривой при проведении ROC-анализа, чувствительности (Se), специфичности (Sp) и точности классификации (Acc). Финальная модель отбиралась при на основании оптимального соотношения Se, Sp и Acc при тестировании на контрольной выборке. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Репрезентативная выборка и предикторы десятилетнего прогноза Описательные статистики респондентов с ХСН I-II ФК, полученные при анализе репрезентативной выборки европейской части РФ, представлены в таблице 1. Таблица 1 - Характеристика респондентов с ХСН I-II ФК по NYHA Переменная Женщины, % Медиана возраста [1-ый квартиль (Q), 3-ий Q], лет Артериальная гипертензия (АГ), % Стабильная стенокардия, % Инфаркт миокарда в анамнезе (ИМ), % Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе (ОНМК), % Клапанные пороки сердца, % Сахарный диабет (СД), % Перемежающая хромота (ПХ), % Значение 62,4 71 [60; 78] 98 56,6 12,8 13,4 2,8 11,3 6,4 12 Продолжение таблицы 1 Одышка (2 балла /3 балла /4 балла), % 70,5 / 23,5 / 6 Отеки (нет /1 балл/2 балла/3 балла), % 81,7 / 17,7 / 0,4 / 0,1 Слабость (нет/1 балл/2 балла/3 балла/4 балла), % 0/ 59,8 / 31,9 / 8,3 / 0 Медиана частоты сердечных сокращений (ЧСС) [1-ый Q, 77 [72; 81] 3-ий Q], уд/мин. Медиана САД [1-ый Q, 3-ий Q], мм рт. ст. 140 [130; 160] Медиана диастолического давления (ДАД) [1-ый Q, 3-ий 90 [80; 90] Q], мм рт. ст. Медиана среднего давления (СрАД) [1-ый Q, 3-ий Q], мм 107 [97; 113] рт. ст. Медиана пульсового давления (ПульсАД) [1-ый Q, 3-ий 55 [50; 70] Q], мм рт. ст. Медиана индекса массы тела (ИМТ) [1-ый Q, 3-ий Q], 27,1 [24,1; 30,5] кг/м² Курение табака, % 13,4 Небезопасный режим употребления алкоголя, %* 24,4 Избыточное употребление поваренной соли, %** 32,2 Профилактический уровень физической активности, 5,7 %*** Терапия блокаторами РААС, % 70,4 Терапия ББ, % 26,6 Терапия антагонистами минералокортикоидных рецепто5,1 ров (АМКР), % Терапия сердечными гликозидами, % 4,4 Терапия статинами, % 4,9 Терапия антиагрегантами, % 26,1 Режим терапии, %**** 8,4 / 57,2 / 10,4 / 23,9 * Употребление алкоголя более 1 стандартной дозы в сутки для женщин и более 2 стандартных доз в сутки для мужчин. ** Респондент сообщает от том, что регулярно досаливает пищу. *** Умеренная физическая активность не менее 150 минут в неделю или интенсивная физическая активность не менее 75 минут в неделю. **** Режим терапии: не принимает препаратов / принимает постоянно / принимает курсами / принимает при повышении артериального давления. В исследуемой когорте женщины встречались несколько чаще, чем мужчины. Три четверти когорты было представлено респондентами старше 60-ти лет, а медиана возраста составила 71 год. Почти каждый из респондентов имел в анамнезе АГ, у более чем у половины респондентов отмечалась стабильная стенокардия, а около четверти перенесли сердечно-сосудистые осложнения (ИМ или ОНМК). У 10% респондентов отмечалось наличие СД, а еще около 5% 13 респондентов имели признаки атеросклероза магистральных сосудов нижних конечностей. Из клинических проявлений ХСН около 70% респондентов отмечало наличие одышки при умеренной физической нагрузке, а еще около 30% - при минимальной или в покое. Около 60% пациентов предъявляли жалобы на ощущение слабости при интенсивной физической нагрузке, тогда как треть респондентов ощущала слабость при умеренной или незначительной физической нагрузке. Только 1/5 часть респондентов имела клинически выраженный отечный синдром. Около половины респондентов имело уровень артериального давления (АД) выше, чем 140/90 мм рт.ст., а медиана ЧСС составляла 77 уд/мин. Регулярный прием медикаментозных препаратов был выявлен в 57,2% случаев. Анализ медикаментозной терапии показал, что в выборке 2007 года среди всех респондентов, которые применяли терапию постоянно, монотерапию блокаторами РААС получали 55,1% респондентов, монотерапия ББ осуществлялась в 7,2% случаев, а комбинация блокаторов РААС и ББ использовалась в 31,2% случаев. Постоянный прием АМКР был среди респондентов с ИМ в анамнезе был выявлен в 3,6% случаев, при этом он во всех случаях сочетался с блокаторами РААС и ББ. В 48,7% случаев к схеме терапии блокаторами РААС и/или ББ добавлялись другие гипотензивные препараты (тиазидные диуретики, антагонисты кальция или др., исключая петлевые диуретики). Доля респондентов, которая на фоне терапии достигла АД менее 140/90 мм рт.ст., составила 13,6%, а менее 130/80 мм рт.ст. - 2,8% случаев. При этом ЧСС менее 70 уд/мин. на фоне хрононегативной терапии достигли только 38,4% респондентов, тогда как среди респондентов с ИМ на фоне терапии ЧСС менее 60 уд/мин не достиг ни один респондент. Анализ доз препаратов, используемых для контроля АД в выборке 2007 года, представлен в таблице 2. Медиана терапевтической дозы для используемых основных препаратов для лечения ХСН в 2007 году была достигнута только для каптоприла, лизиноприла, рамиприла, эналаприла, лозартана и бисопролола, что в сумме составило 52,2% от числа всех назначенных гипотензивных препаратов. 14 Только в 6,3% случаев респонденты использовали рекомендованные для терапии ХСН бета-блокаторы. Таблица 2 - Анализ медикаментозной терапии препаратов, используемых для контроля АД в выборке 2007 года при условии постоянного приема Международное непатентованное наименование (МНН) Медиана суточной дозы [1-ый Q; 3-ий Q], мг/сут Доля от всех назначений, % Доля от представителей класса, % Бета-блокаторы Атенолол 50 [25;100] 2 10,0 Бетаксолол 15 [12,5;17,5] 0,8 4,0 Бисопролол* 5 [3,75;10] 5,9 30,0 Метопролола тартрат 65 [50;100] 10,2 52,0 Небиволол* 5 [5;5] 0,4 2,0 Пропранолол 40 [40;40] 0,4 2,0 Антагонисты кальция Амлодипин 7,5 [5;10] 3,9 50,0 Верапамил 280 [260;300] 0,8 10,0 Нифедипин 40 [20;40] 3,1 40,0 Тиазидные и тиазидоподобные диуретики Гидрохлоротиазид 25 [25;25] 2 11,6 Индапамид 2,5 [2,5;2,5] 14,8 88,4 Петлевые диуретики Торасемид 10 [10;10] 0,8 28,6 Фуросемид 40 [20;40] 2 71,4 иАПФ Каптоприл* 50 [25;50] 5,9 11,3 Лизиноприл* 10 [10;20] 5,5 10,5 Моэксиприл 7,5 [7,5;7,5] 0,4 0,8 Периндоприл* 4 [4;8] 3,5 6,8 Рамиприл* 7,5 [6,25;8,75] 0,8 1,5 Фозиноприл* 10 [10;10] 2 3,8 Эналаприл* 10 [10;20] 34 65,4 Блокаторы рецепторов ангиотензина 2-ого типа Лозартан* 100 [100;100] 0,4 100 * Отмечены препараты, которые являются рекомендованными для лечения ХСН согласно клиническим рекомендациям ВНОК и ОССН от 2006 г.(Мареев В.Ю. и др., 2006) Подобное распределение медикаментозной терапии в сочетании с недостижением оптимальных значений АД и ЧСС может свидетельствовать о том, что 15 врач амбулаторного звена в качестве цели лечения таких пациентов видит в первую очередь симптоматическое снижение уровня АД, а не преследует стратегическую задачу по снижению уровня риска и улучшение прогноза у пациента с ХСН. В полученной выборке не было выявлено ни одного респондента, который получал бы двух- или трехкомпонентную нейрогуморальную блокаду основными препаратами для лечения ХСН в дозе, не менее половины от терапевтической, с достижением оптимальных цифр АД и ЧСС. Сходная ситуация наблюдается при анализе медикаментозной терапии, которая проводилась среди изучаемой выборки респондентов на момент 2017 г. Доля респондентов, получающих комбинацию блокаторов РААС и ББ увеличилась до 57,9% случаев (p=0,03 при сравнении с аналогичным показателем в 2007 г.), а доля а доля респондентов, использующих терапию блокаторами РААС без ББ и ББ без блокаторов РААС – снизилась до 33 и 6,5% соответственно. В 58,7% случаев к терапии блокаторами РААС и/или ББ добавлялись другие гипотензивные препараты (исключая петлевые диуретики). Доля респондентов, достигших АД менее 140/90 мм рт.ст., составила 25% случаев (p=0,18), тогда как АД ниже 130/80 мм рт.ст. было выявлено лишь в 5,8% случаев (p=0,26). На фоне постоянной хрононегативной терапии ЧСС ниже 70-ти уд/мин отмечалось среди 24,1% респондентов без ИМ в анамнезе (p=0,34), а среди пациентов после ИМ пульс ниже 60-ти уд/мин выявлен в 0,9% случаев (p=0,87). Среди пациентов с ИМ частота постоянного применения терапии, включающей трехкомпонентную нейрогуморальную блокаду, увеличилась до 20% (p<0,001). Медиана суточной дозы препарата (таблица 3) достигла или превысила половину от оптимальной для зофеноприла, лизиноприла, рамиприла, фозиноприла, эналаприла, валсартана, лозартана, бисопролола. В сумме эти препараты составили 52% от всех назначений антигипертензивных препаратов. На фоне двойной или тройной нейрогуморальной терапии с применением препаратов, рекомендованных для лечения ХСН, в дозе не менее 50% от терапевтической, оптимальных цифр АД и ЧСС достигли только 3% респондентов. 16 Таблица 3 - Анализ медикаментозной терапии препаратов, используемых для контроля АД в выборке 2017 года при условии постоянного приема Доля от Медиана суточвсех Доля от предМНН ной дозы [1-ый Q; назначений, ставителей 3-ий Q], мг/сут % класса, % Бета-блокаторы Бисопролол* 5 [5;10] 18,9% 65,3% Карведилол* 25 [12,5;25] 0,6% 2,0% Метопролола сукцинат* 50 [25;50] 1,0% 3,3% Метопролола тартрат 100 [50;100] 7,1% 24,5% Небиволол* 3,75 [2,5;5] 0,5% 1,8% Пропранолол 20 [12,5;35] 0,3% 1,1% Соталол 80 [80;160] 0,5% 1,6% Бетаксолол 10 [10;10] 0,1% 0,4% Антагонисты кальция Амлодипин 5 [5;10] 7,7% 77,5% Верапамил 80 [80;130] 1,1% 10,7% Дилтиазем 180 [180;180] 0,1% 0,5% Лерканидипин 10 [10;10] 0,3% 3,2% Нифедипин 10 [10;20] 0,8% 8,0% Тиазидные и тиазидоподобные диуретики Гидрохлортиазид 25 [25;25] 1,0% 5,7% Индапамид 2,5 [2,5;2,5] 12,4% 70,4% Петлевые диуретики Торасемид 5 [5;10] 6,6% 80,6% Фуросемид 40 [40;40] 1,6% 19,4% иАПФ Зофеноприл* 7,5 [7,5;15] 0,3% 0,9% Каптоприл* 25 [25;50] 2,4% 7,9% Лизиноприл* 20 [10;20] 4,5% 14,7% Периндоприл* 4 [4;8] 5,5% 17,8% Рамиприл* 7,5 [5;10] 0,6% 2,1% Фозиноприл* 12,5 [5;20] 0,2% 0,7% Эналаприл* 10 [10;20] 17,3% 56,0% БРА Азилсартан 40 [40;40] 0,1% 0,6% Валсартан* 160 [80;160] 2,2% 25,5% Лозартан* 100 [50;100] 6,3% 72,1% Олмесартан 10 [10;10] 0,1% 0,6% Телмисартан 40,5 [20,75;60,25] 0,1% 1,2% * Отмечены препараты, которые являются рекомендованными для лечения ХСН согласно клиническим рекомендациям ОССН-РКО-РНМОТ от 2017 г.(Мареев В.Ю. и др., 2018) 17 За десятилетний период наблюдения ККТ была выявлена в 19,4% случаев (4,9% - прогрессирование ХСН и 14,5% - сердечно-сосудистая смерть). Еще 35,3% респондентов умерли по неизвестной причине или по причинам, не являющимися сердечно-сосудистыми, потому были исключены из анализа. Построение моделей и последующий математический анализ показал, что оптимальный баланс между чувствительностью, специфичностью и точностью классификации, может быть получен при использовании трех предикторов: возраста, уровня СрАД и ЧСС: с увеличение возраста риск летального исхода увеличивался на 4% (р<0,001), при увеличении уровня СрАД на 1 мм рт.ст. происходило увеличение риска на 0,74% (р=0,43), а с ростом ЧСС риск увеличивался на 2% на каждый дополнительный уд/мин (р=0,43). Результат отбора переменных при помощи алгоритма «случайного леса» представлен на рисунке 1 Рисунок 1 - Отбор переменных для предсказания риска ККТ в репрезентативной выборке на основании индекса Джини . При тестировании на контрольной выборке модель показала высокую чувствительность (Se 0,85), но низкую специфичность (Sp 0,44) и точность классификации (Acc 0,63). Полученная модель была использована для прогнозирования потенциальной выгоды от более агрессивного снижения уровня АД (менее 18 130/80 мм рт.ст.) и ЧСС (менее 70 уд/мин) в симулированных выборках 2007 и 2017 гг, в которых искусственно эти гемодинамические показатели были установлены не выше оптимальных. Это привело к дополнительному снижению рисков ККТ на 28,5% и на 20% в выборках 2007 и 2017 гг. соответственно (p<0,001). Таким образом, несмотря на наличие препаратов, способных эффективно воздействовать на конечные точки заболевания (риск прогрессирования заболевания, риск декомпенсации и риск смерти) – блокаторов РААС, ББ и АМКР , среди врачебного сообщества как в России, так и за рубежом (Мареев В.Ю. и др., 2018; Ponikowski P. et al., 2016; Yancy C.W. et al., 2013), отмечается низкая готовность к назначению основных препаратов для лечения ХСН в дозах, которые способны улучшить прогноз пациента. По данным зарубежных регистров, только треть пациентов получают основные препараты для лечения ХСН в оптимальных дозах, которые позволяют оказать влияние на прогноз (Maggioni A.P. et al., 2013), тогда как в РФ только треть пациентов получают комбинированную терапию нейрогормональными модуляторами, а используемые дозы препаратов даже не позволяют большинству пациентов достигнуть целевого уровня АД и ЧСС (Фомин И.В., 2016). Отдельной проблемой может частое использование в качестве основных лекарственных препаратов для лечения ХСН тех, эффективность которых не была доказана в двойных слепых рандомизированных исследованиях и замена одного препарата на другой в пределах одного класса (Фомин И.В., 2016). В свою очередь, это может свидетельствовать о низком приоритете стратегической роли медикаментозной терапии у врачей поликлинического звена. В 2017 году популяционная эффективность терапии ХСН оказалась выше, чем в 2007 году, но все равно оставалась при этом на низких уровнях. Было отмечено снижение доли респондентов, получающих терапию блокаторами РААС без ББ и ББ без блокаторов РААС до 33% и 6,5% соответственно в пользу большей частоты применения комбинации блокаторов РААС и ББ (57,9%). Более детальный анализ терапии позволил выявить, что дозы назначаемых лекарственных препаратов лишь в половине случаев достигали величины 50% от 19 оптимальной дозы, что в большей степени было характерно для класса блокаторов РААС, чем для класса ББ. Как было указано ранее, это не дает достаточных оснований говорить о реализации тактики титрации вверх, а также не позволит взять под контроль популяционные риски прогрессирования ХСН и смерти от нее. Таким образом, следует сделать вывод о том, что эффективность терапии ХСН в подгруппе больных ХСН I-II ФК в европейской части РФ оказалась близкой к нулю как в отношении полноценной двух- или трехкомпонентной нейрогуморальной блокады, так и в отношении контроля гемодинамических показателей – АД и ЧСС. Построенная математическая модель для прогнозирования ККТ – риска прогрессирования ХСН до III-IV ФК или смерти по сердечно-сосудистой причине – позволила выделить три наиболее значимых предикторов прогноза для имеющейся популяции больных с ХСН I-II ФК: возраст, уровень СрАД и ЧСС, которые увеличивали риски развития ККТ. Вероятнее всего, именно два последних, модифицируемых, факторов должны являться основными мишенями для улучшения прогноза популяции больных ХСН I-II ФК. Полученные данные свидетельствуют не только о том, что в имеющейся популяции имеются возможности для воздействия на риски ККТ, но то, что это воздействие окажет положительное влияние на прогноз, снизив риски прогрессирования ХСН и показатель сердечно-сосудистой смерти. Госпитальная выборка: предикторы краткосрочного и долгосрочного прогнозов. Отдельного внимания заслуживает проблема ОДСН у больных с ХСН, т.к. существуют большое количество возможностей для предотвращения данного состояния, а процесс формирования классической ОДСН занимает период времени, который может исчисляться неделями (Zile M.R. et al., 2008). Врач поликлинического звена слабо ориентирован на выявление ранних симптомов декомпенсации ХСН и не склонен к активному вмешательству в этот процесс. В худшем случае, он осуществляет смену одного лекарственного препарата на другой, что ухудшает прогноз пациента (Фомин И.В., 2016), тогда как правильным 20 решением могло быть увеличение дозы уже назначенных основных лекарственных препаратов или усиление терапии петлевыми диуретиками. Был выполнен анализ описательных статистик выборки пациентов, госпитализированных в стационар с явлениями ОДСН (таблица 4) путем сравнения мужчин относительно женщин. Группа госпитализированных пациентов была представлена мужчинами и женщинами (42,4% против 57,6% соответственно, p=0,002). Средний возраст выборки составил 72,9+10,5 лет, женщины оказались статистически значимо моложе (70,6+10,9 лет) по сравнению с мужчинами (74,6+9,8 лет, р=0,001). Таблица 4 - Сравнительная характеристика мужчин и женщин, госпитализированных в стационар с явлениями ОДСН Переменная Возраст, лет АГ Постоянная форма фибрилляции предсердий (ФП) ОНМК Стабильная стенокардия Острый коронарный синдром (ОКС) Постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) СД Клапанный порок сердца Кардиты Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) Пневмония Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или бронхиальная астма (БА) Клиника острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН) Рентгенологические признаки застоя в легких Женщины Мужчины Частота, %; Частота, %; x±σ**; x±σ**; Медиана [1-ый Медиана [1Q; 3-ий Q] ый Q; 3-ий Q] 70,6+10,9 74,6+9,8 82,6 76,4 p 0,001* 0,03* 35,7 42,1 0,06 8,2 85,5 6,5 83,4 0,42 0,44 50,2 54,8 0,21 28,4 45,2 <0,001* 35,9 11,1 0,2 30,1 14 1,4 0,09 0,24 0,09 1,1 1,7 0,54 10,9 21,1 <0,001* 20,2 22,8 0,39 17,6 19,9 0,45 44,5 55,3 0,003* 21 Продолжение таблицы 4 Переменная Отеки нижних конечностей Влажные хрипы в легких Анасарка Асцит Увеличение печени Положение ортопноэ САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. СрАД, мм рт.ст. ПульсАД, мм рт.ст. ЧСС, уд. в мин. Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), % СНсФВ / СНнФВ / СНпФВ, % Креатинин сыворотки, мкмоль/л Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) при поступлении, мл/мин/1,73 м2 Аспартатамионотрансфераза (АсАТ) при поступлении, Е/л Аланинаминотрансфераза (АлАТ) при поступлении, Е/л Лабораторные критерии острого почечного повреждения (ОПП), % Критерий 1 повреждения печени, % Критерий 2 повреждения печени, % Количество потенциальных причин ОДСН Женщины Мужчины Частота, %; Частота, %; x±σ**; x±σ**; Медиана [1-ый Медиана [1Q; 3-ий Q] ый Q; 3-ий Q] 86,6 85,7 59,2 65,4 10,5 14 8,8 16 40,8 50,6 14,7 16 140 [130;160] 130 [110;160] 90 [80;100] 80 [70;90] 107 [97;120] 97 [84;113] 60 [50;70] 50 [40;60] 90 [76;104] 90 [78;110] 54 [46;62] 66,8 / 14,5 / 18,8 103 [88;127] 45 [37;56] p 0,76 0,07 0,13 0,002* 0,006* 0,63 <0,001* <0,001* <0,001* <0,001* 0,31 <0,001* 40,1 / 30,6 / <0,001* 29,3 116 [101;142] <0,001* 51 [39;61] 60 [40,5;79,5] 0,004* 22 [18;33] 25 [19;38] 0,005* 19 [13;29,5] 21,5 [15;35] 0,02* 23,5 28,2 0,18 4,3 1,5 7,3 3,5 0,09 0,12 4 [3;5] 4 [3;5] <0,001* 76,4 / 16,3 / Доля повторных госпитализаций в 85,3 / 10,9 / 2,9 5,3 / 1,4 / 0,3 / 0,01* текущем году (нет/1/2/3/4/5) / 0,4 / 0,4 / 0 0,3 * Различия признаны статистически значимыми, ** x±σ - среднее значение ±стандартное отклонение 22 Основная часть пациентов изучаемой выборки (88,4%) находились в возрастной группе от 60 до 89 лет. АГ и стабильная стенокардия оказались наиболее часто встречающимися диагнозами (отмечались у 8-ми из 10-ти респондентов), причем среди женщин АГ отмечалась более часто по сравнению с мужчинами. Среди мужчин в анамнезе почти в два раза чаще отмечался инфаркт миокарда по сравнению с женщинами (р<0,001). Более половины пациентов (52,2%) госпитализировались с диагнозом «острый коронарный синдром» (ОКС). Не исключено, что в данном случае имела место гипердиагностика данного синдрома потому как врачи приемного отделения не были ориентированы на выявление ОДСН и объясняли данным диагнозом совокупную тяжесть симптомов пациента, необходимость госпитализации в палату интенсивной терапии и ургентное назначение вазодилатирующих и инотропных препаратов. Каждый третий пациент имел в анамнезе сахарный диабет и у 38,5% пациентов диагностирована постоянная форма ФПУ каждого пятого пациента был выявлен диагноз ХОБЛ или БА, а у каждого восьмого пациента – наличие клапанного порока сердца. В 15,3% случаев при поступлении была диагностирована внегоспитальная пневмония, которая встречалась среди мужчин почти в 2 раза чаще по сравнению с женщинами (р<0,001). В регистре OPTIMIZE-HF (Fonarow G.C. et al., 2004) данное заболевание выявлялось в 5,8% случаев. Вероятнее всего, для популяции европейской части РФ данный факт не является уникальным, т.к. в регистре ОРАКУЛ частота выявления воспаления легких при поступлении составила 17% (Арутюнов А.Г. и др., 2015). В небольшом числе случаев в качестве сопутствующих заболеваний отмечались ОНМК (7,5%), воспалительные заболевания сердца (0,7%) или ТЭЛА (1,3%). Медиана числа потенциальных причин ОДСН составила 4 [3;5] заболеваний на одного пациента. В течение года наблюдения 81,5% пациентов имели только одну госпитализацию, тогда как 18,5% пациентов госпитализировались по причине ОДСН повторно. Эта цифра представляется нам заниженной, т.к. по данным международных регистров [Fonarow G.C., 2004; Harjola V., 2010] 23 вероятность повторных госпитализаций по причине ОДСН в регистре ADHERE в течение года составила 65,8%, а в регистре EHFS II достигла 24% уже в первые 90 дней после выписки. Из основных клинических признаков декомпенсации сердечной недостаточности, которые были выявлены среди пациентов, поступивших в стационар, на первое место по частоте встречаемости вышли симптомы, связанные с задержкой жидкости. Отеки нижних конечностей отмечались у 86,2% пациентов, а влажные хрипы при аускультации в приемном покое обнаружены были среди 61,9% пациентов. Тяжелые клинические признаки задержки жидкости в виде асцита (чаще среди мужчин) или анасарки встречались у 12% пациентов. Клинические симптомы в виде острой левожелудочковой недостаточности (выраженная одышка, влажные хрипы в легких, тахикардия, снижение сатурации) были установлены в приемном покое у 18,6% пациентов. С симптомами ортопноэ поступило 15,3% пациентов. Гепатомегалия была выявлена у 45% пациентов (среди мужчин она отмечалась на 20% чаще), а рентгенологические признаки застоя по малому кругу кровообращения отмечались у половины пациентов (чаще среди мужчин). Таким образом, в подавляющем большинстве случаев поступающие пациенты могли быть отнесены к фенотипу «влажный». При госпитализации пациенты в приемном отделении имели сохраненный уровень АД: медиана САД составила 140 [120; 160] мм рт.ст., а медиана ДАД – 80 [79; 90] мм рт.ст, при этом медианы значений АД оказались выше среди женщин по сравнению с мужчинами. Медиана ЧСС при поступлении составила 90 [70,8; 106,3] уд/мин. Анализ показателей ФВ ЛЖ выявил, что большая часть пациентов с ОДСН (56%) имела сохраненную ФВ ЛЖ. Среди 21% пациентов была диагностирована ФВ ЛЖ ниже 40%, а с промежуточной ФВ ЛЖ в выборке оказалось 23% пациентов. Медиана фракции выброса составила 52 [41; 60] %. Таким образом, основная часть пациентов в когорте находилась в зоне промежуточной и сохраненной ФВ ЛЖ, что с большей вероятностью позволяет отнести этих пациентов к фенотипу «теплый». Среди мужчин отмечалась большая вероятность формирования СНнФВ по сравнению с женщинами. Четверть пациентов за 24 период госпитализации имели лабораторные признаки ОПП, а медиана уровня сывороточного креатинина и показателя рСКФ оказались статистически значимо выше у мужчин. Несмотря на то, что медиана и межквартильный размах по показателю числа потенциальных причин ОДСН оказались одинаковыми для мужчин и для женщин, анализ гистограммы данной переменной выявил, что для женщин наиболее вероятным оказывается наличие четырех, трех или пяти потенциальных причин ОДСН, тогда как для мужчин более характерно наличие четырех, пяти или шести коморбидных состояний. Таким образом, среди пациентов, поступающих в стационар с явлениями ОДСН, основной причиной формирования данного состояния оказалась преимущественно задержка жидкости, а не снижение сократительной способности миокарда. Основная доля пациентов имела сохранный уровень АД и склонность к тахикардии при наличии сердечной недостаточности с сохраненной ФВ ЛЖ. У четверти пациентов отмечались биохимические критерии, характерные для ОПП. В полученной выборке мужчины оказались статистически значимо старше, они оказались более полиморбидны, а клинические признаки задержки жидкости и более низкий уровень АД и ФВ ЛЖ среди них отмечались чаще по сравнению с женщинами. Среди всех случаев госпитализации с явлениями ОДСН летальный исход в стационаре наступил в 6,1% случаев. Среди мужчин и женщин летальность составила 7,3% и 5,3% соответственно (p=0,28). При выполнении анализа повозрастной летальности было показано, что риск смерти среди мужчин в более молодой возрастной группе (моложе 80-ти лет) оказался в два раза выше по сравнению с аналогичным показателем среди женщин (6,5% против 2,8%; р=0,02). Анализируя госпитальную летальность при ОДСН в течение всего срока госпитализации, было показано, что максимальное число летальных исходов (51%) приходится на первые два дня от момента госпитализации, а в дальнейшем происходит постепенное снижение риска смерти. Одной из важных причин формирования ОДСН и последующей смерти в подгруппе пациентов, умерших в первые два дня госпитализации, оказалась ТЭЛА, которая в 15 раз чаще (15,4% 25 против 0,9%; p<0,001) отмечалась у умерших пациентов по сравнению с выжившими, а также внебольничная пневмония в четыре раза чаще (61,5% против 13,8%, p<0,001) встречалась среди умерших пациентов. Наличие пневмонии на момент госпитализации оказало значимое влияние на прогноз пациента на протяжении всего срока госпитализации (рисунок 2). Рисунок 2 – Вероятность дожития в течение 30 дней после госпитализации с явлениями ОДСН в зависимости от наличия внебольничной пневмонии Умершие пациенты имели более тяжелые клинические проявления ОДСН: среди них в 3,8 раз чаще встречалась тяжелая ОЛЖН в форме отека легких (65,4% против 17,1%; р<0,001) и в 2,4 раза чаще отмечалось ортопноэ (34,6% против 14,6%; р=0,01). У всех умерших пациентов отмечались более выраженные признаки застоя как по малому, так и по большому кругу кровообращения: влажные мелкопузырчатые хрипы в легких (100% против 60,7%; р<0,001), отеки нижних конечностей (96,2% против 85,9%; p=0,24), гепатомегалия (92,3% против 43,4%; p<0,001) и в 2,3 раза чаще выявлялась анасарка (26,9% против 11,5%; p=0,03) по сравнению с выжившими пациентами. 26 Погибшие пациенты имели статистически значимо более низкую медиану САД - 100 мм рт.ст. (р<0,001) и ДАД – 70 мм рт.ст. (р<0,001), при этом четверть пациентов имели уровень САД ниже 90 мм рт.ст. В группе умерших пациентов были выявлены статистически значимые различия в отношении более высокого уровня сывороточного креатинина (142,5 [127;216] мкмоль/л против 108 [93;130] мкмоль/л; р<0,001) и низкой рСКФ (24,5 [14,5;29,8] мл/мин/1,73 м2 против 55 [40;70] мл/мин; р<0,001), более высокие показатели трансаминаз (р=0,001), более частой встречаемости критериев повреждения печени (р=0,001), однако не было выявлено статистически значимых различий по частоте формирования критериев ОПП (9,1% против 26,1%; p=0,08). Финальная модель прогнозирования смерти в первые два дня от момента госпитализации была выбрана при помощи алгоритма «случайного леса» (рисунок 3) и включала в себя 6 предикторов прогноза – потребность в назначении инотропных или вазопрессорных препаратов, которая повышала риск смерти в 13,5 (p=0,002) и 17,9 раз (p=0,001) соответственно, а также уровень сывороточного креатинина на момент госпитализации, который оказался положительно связанным с расчетной вероятностью смерти – риск увеличивался (p=0,002) на 1% при каждом дополнительном увеличении данного показателя на 1 мкмоль/л. Наличие признаков ОЛЖН или гепатомегалии приводило к увеличению риска летального исхода в 3,5 (p=0,15) и 4,7 (p=0,23) раза соответственно. Уровень САД на момент госпитализации оказался протективным фактором – каждый дополнительный миллиметр ртутного столба уменьшал риск летального исхода на 3% (p=0,06). Данная модель позволяла предсказывать риск летального исхода чувствительностью 1,0, специфичностью 0,98 и точностью 0,98. При помощи алгоритма «дерева классификации» были выявлены основные предикторы летального исхода после второго дня госпитализации и до момента выписки (рисунок 4). Были выделены четыре качественных предиктора прогноза, которые оказались ответственными за 92,9% летальных исходов в тестовой выборке после вторых суток госпитализации. 27 Рисунок 3 - Прогнозирование летальности в первые двое суток от момента госпитализации с использованием алгоритма «случайного леса» Рисунок 4 - Использование алгоритма «дерева классификации» для выявления предикторов прогноза после второго дня госпитализации: для каждого узла «дерева» правая ветвь – утверждение ложно; левая ветвь – утверждение истинно 28 В ситуации, когда у пациента присутствует один из этих факторов, риски летального исхода оказываются невелики. При наличии двух факторов риск смерти увеличивается на два-три порядка, а при наличии трех – приближается к 100%. Указанная закономерность представлена в таблице 5. Полученная модель позволяла предсказывать риски летального исхода на контрольной выборке с чувствительностью 0,71, специфичностью 0,99 и точностью 0,99. Таблица 5 - Расчетная вероятность летального исхода после вторых суток при госпитализации с явлениями ОДСН Расчетная Клиника вероятИнотропы Пневмония ОПП ОЛЖН ность смерти ОЛЖН Инотропы Пневмония ОПП 0,0000 ОЛЖН Инотропы Пневмония ОПП + 0,0002 ОЛЖН Инотропы - Пневмония + ОПП 0,0018 ОЛЖН Инотропы + Пневмония ОПП 0,0032 ОЛЖН + Инотропы Пневмония ОПП 0,0059 ОЛЖН Инотропы - Пневмония + ОПП + 0,0245 ОЛЖН Инотропы + Пневмония ОПП + 0,0434 ОЛЖН + Инотропы Пневмония ОПП + 0,0780 ОЛЖН Инотропы + Пневмония + ОПП 0,3209 ОЛЖН + Инотропы - Пневмония + ОПП 0,4685 ОЛЖН + Инотропы + Пневмония ОПП 0,6140 ОЛЖН Инотропы + Пневмония + ОПП + 0,8713 ОЛЖН + Инотропы - Пневмония + ОПП + 0,9266 ОЛЖН + Инотропы + Пневмония ОПП + 0,9580 ОЛЖН + Инотропы + Пневмония + ОПП 0,9958 ОЛЖН + Инотропы + Пневмония + ОПП + 0,9997 В последующие четыре года после выписки из стационара смерть по лю- Число факторов 0 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 4 бой причине в полученной выборке отмечалась в 50,7% случаев, при этом медиана времени дожития составила 1159 [360;1319] дней. Кривая дожития КапланаМейера представлена на рисунке 5. Среди этих пациентов риски смерти окажутся ассоциированы с полом (риск смерти среди мужчин выше на 41%; р=0,02), возрастом (увеличение риска (УР) на 4% с каждым дополнительным годом жизни; р<0,001), наличием на момент госпитализации отеков нижних 29 конечностей (отношение шансов (ОШ) 2,2; р=0,004) или асцита (ОШ 3,0; р=0,003), лабораторными критериями ОПП (ОШ 1,6; р=0,04), уровнем АсАТ (УР на 0,5% на каждую дополнительную единицу), при увеличении числа потенциальных причин ОДСН (на каждую дополнительную причину ОШ 1,3; р=0,002). Рисунок 5 - Кривая дожития Каплана-Мейера для пациентов с ОДСН на глубину четырех лет (пунктиром отображена медиана дожития) Наличие АГ в анамнезе оказалось протективным фактором (риск смерти снижается на 35%; р=0,13), более высокие уровни САД и ФВ ЛЖ окажутся факторами, уменьшающими риск смерти на 0,2% (р=0,68), 5,9% (р=0,08) и 3% (р=0,01) соответственно за единичный прирост показателя. Логит-модель с участием этих предикторов позволяет предсказать риск летального исхода с чувствительностью 0,88, специфичностью 0,40 и точностью 0,61. Многофакторные модели, построенные для прогнозирования риска повторной госпитализации, оказались высокоспецифичными и низкочувствительными. Для выделения групп риска в отношении формирования повторных госпитализаций использовались результаты серии однофакторных анализов (рисунок 6). Риски повторной госпитализации у пациентов с ОДСН могут быть ассоциированы с полом (у мужчин выше на 45%; р=0,003), наличием ПИКС в анамнезе (ОШ 1,95; р=0,001), с наличием СНнФВ (ОШ 3,41; р<0,001) или СНпФВ (ОШ 2,85; р<0,001), числом потенциальных причин ОДСН (ОШ 1,28; 30 р=0,001), наличием в терапии вазодилататоров (ОШ 2,36; р=0,001). При увеличении на каждые 5% ФВ ЛЖ уменьшается риск на 4%; р <0,001. Рисунок 6 - Группы риска повторной госпитализации с явлениями ОДСН в течение года ЗАКЛЮЧЕНИЕ Результаты представленной работы свидетельствует о возможной общности патогенетических процессов, которые лежат в основе прогрессирования ХСН, формировании эпизода ОДНС и смерти пациента – гиперактивация РААС и симпато-адреналовой системы, формирование выраженных застойных явлений, нарушение гемодинамики, развитие острых коморбидных состояний (пневмония, ТЭЛА), почечная и печеночная дисфункция. К тому моменту, когда пациент поступает в стационар, он уже имеет факт наличия целого ряда причин, которые в дальнейшем окажут влияние как на госпитальный, так и на постгоспитальный прогноз пациента. Следовательно, предупреждение формирования данных состояний должно осуществляться еще на догоспитальном этапе. Тактическими подходами, которые позволят улучшить прогноз пациента, могут оказаться следующие: 1) Увеличение на амбулаторном этапе доли пациентов, получающих двух- и трехкомпонентную (в зависимости от показаний) нейрогуморальную блокаду; 31 2) Увеличение на амбулаторном этапе доли пациентов, у которых на фоне нейрогуморальной блокады достигнуты целевые значения АД и ЧСС; 3) Усиление на амбулаторном этапе контроля за осуществлением тактики «титрации вверх» в отношении доз основных препаратов для лечения ХСН, что особо актуально в отношении бета-блокаторов и среди пациентов с ПИКС; 4) Уменьшение частоты использования дополнительных антигипертензив- ных препаратов в пользу увеличения дозы основных препаратов для лечения ХСН; 5) Своевременное выявление пациентов с ранними признаками декомпенса- ции, которым может потребоваться проведение коррекции терапии основными препаратами для лечения ХСН; 6) При выявлении ранних признаков декомпенсации своевременно иниции- ровать терапию петлевыми диуретиками или увеличивать их дозу. Перечисленные тактические подходы приведут к снижению риска смерти (общей, сердечно-сосудистой), снизят риск госпитализации с явлениями ОДСН, снизят риск развития ОПП, снизят риск смерти в стационаре за счет предупреждения объемной перегрузки. Выводы 1) В репрезентативной выборке европейской части РФ среди пациентов с ХСН I-II ФК основными предикторами десятилетнего прогноза в отношении комбинированной конечной точки (формирование ХСН III-IV ФК или смерти по сердечно-сосудистой причине) оказались возраст (увеличение риска (УР) на 4,3%; р<0,001), СрАД (УР на 0,74%; р=0,43) и ЧСС (УР на 2%; р=0,43) за каждый единичный прирост данных переменных. Популяционная эффективность терапии ХСН за 10-летний период времени незначимо увеличилась (с 0 до 3%). В изучаемых выборках достижение оптимальных значений АД (менее 130/80 мм рт.ст.) и ЧСС (менее 70 уд/мин) могло обеспечить дополнительное снижение рисков ККТ на 28,5% и на 20% в 2007 и 2017 гг. соответственно (p<0,001). 2) При госпитализации с явлениями ОДСН наиболее значимыми предикто- рами летального исхода в первые 48 часов окажутся: наличие клинических 32 проявлений ОЛЖН (ОШ 3,5; р=0,15), гепатомегалии (ОШ 4,7; р=0,23), уровень САД (при повышении на 1 мм рт.ст. происходит снижение риска на 3%; p=0,06), уровень сывороточного креатинина (УР на 1% при увеличении значения на 1 мкмоль/л; р=0,002), необходимость использования инотропных препаратов (ОШ 13,5; р=0,002) или вазопрессорных препаратов (ОШ 17,9; р=0,001). 3) Среди пациентов с ОДСН риски смерти после первых двух суток от мо- мента госпитализации определяются наличием ОЛЖН (ОШ 415, р<0,001), необходимостью инотропной поддержки (ОШ 181,5; р=0,001), наличием внегоспитальной пневмонии (ОШ 125,4; р<0,001), наличием лабораторных критериев ОПП (ОШ 21,4; р=0,03), или их комбинацией. В случае комбинации факторов происходит многократное увеличение рисков. 4) После госпитализации с явлениями ОДСН в течение последующих четы- рех лет риски смерти окажутся ассоциированы с полом (риск среди мужчин выше на 41%; р=0,02), возрастом (УР на 4% с каждым дополнительным годом жизни; р<0,001), наличием на момент госпитализации отеков нижних конечностей (ОШ 2,2; р=0,004) или асцита (ОШ 3,0; р=0,003), лабораторных критериев ОПП (ОШ 1,6; р=0,04), уровнем АсАТ (УР на 0,5% на каждую дополнительную Е/л), с большим числом потенциальных причин ОДСН (ОШ 1,3 на каждую дополнительную причину; р=0,002). Более высокие уровни САД, ФВ ЛЖ окажутся факторами, уменьшающими риск смерти на 0,2% (р=0,68), 5,9% (р=0,08) и 3% (р=0,01) соответственно (за единицу измерения). АГ в анамнезе может оказаться протективным фактором (снижение риска на 35% (р=0,13). 5) Риски повторной госпитализации у пациентов с ОДСН могут быть ассоци- ированы с полом (ОШ для женщин 0,55; 95% ДИ: 0,37-0,82), наличием ПИКС в анамнезе (ОШ 1,95; 95% ДИ: 1,30-2,91), СНнФВ (ОШ 3,41; 95% ДИ: 1,84-6,35) или СНпФВ (ОШ 2,85; 95% ДИ: 1,59-5,13), числом потенциальных причин ОДСН (ОШ 1,28; 95% ДИ: 1,11-1,48 на каждую дополнительную причину), необходимостью использования вазодилататоров в стационаре (ОШ 2,36; 95% ДИ: 1,56-3,55). При увеличении ФВ ЛЖ на каждые 5% риск уменьшается на 4% (р <0,001). 33 Практические рекомендации 1) В терапии больных с ХСН I-II ФК врач амбулаторного звена должен актив- нее использовать двух- и трехкомпонентную нейрогуморальную блокаду с титрацией вверх доз основных препаратов для лечения ХСН. Достижение оптимальных цифр АД (<130/80 мм рт.ст.) и ЧСС (<70 уд/мин при синусовом ритме), что позволит замедлить прогрессирование ХСН и снизит риски смерти по сердечнососудистой причине. 2) В профилактике летальных исходов пациента с ОДСН и повторных деком- пенсаций врач реальной клинической практики должен обратить внимание на ранние признаки задержки жидкости (усиление одышки, отеков, увеличение массы тела, гемодинамическую нестабильность и др.) и своевременно корректировать терапию с изменением доз петлевых диуретиков и основных лекарственных средств. 3) В целях оптимизации ведения пациентов с ХСН необходимо создание си- стемы медицинской помощи в виде центров ХСН, которые позволят повысить приверженность к терапии пациентов, эффективный контроль за лечением со стороны медицинского персонала и создаст условия для профилактики смертности и повторных госпитализаций по поводу ХСН. Перспективы дальнейшей разработки темы Созданные математические модели не всегда демонстрировали удовлетворительную чувствительность, специфичность и точность классификации на контрольных выборках, даже с учетом того, что в качестве контроля использовалась часть изучаемой выборки. В свою очередь это свидетельствует о том, что подобная математическая модель не учитывает нюансы, связанные с возможным изменением основных предикторов во времени (изменение уровня АД в ответ на терапию, изменение дозы препарата, появление новых осложнений и др.). Учет этих особенностей требует иного дизайна исследования, который может предоставить регистр пациентов с ХСН. Другой особенностью, выявленной в ходе исследования, может являться слабое влияние определенных предикторов (например, ФВ ЛЖ, ЧСС уровня АД и др.). Уточнение роли этих предикторов в 34 формировании вышеуказанных конечных точек, а самое главное – выявление взаимодействий с другими предикторами – может потребовать больших размеров выборки. Переход к «большим данным» может быть поводом для использования иных методов построения прогноза (нейронные сети), которые могут дать лучший результат. Объединение результатов данной и последующих работ, и использование наработок из других отраслей знаний может привести к созданию автоматизированных рекомендательных систем, которые смогут прогнозировать риски и пользу от отдельных целенаправленных и случайных воздействий на популяцию, что может быть востребовано системой организации здравоохранения. Для системы здравоохранения необходимо развитие более широкой сети специализированных мультидисциплинарных центров для лечения пациентов с ХСН, где улучшение прогноза можно добиться не только за счет оптимизации терапевтической тактики, увеличения степени комплаентности и информированности пациента относительно стратегических задач терапии, но и за счет использования дополнительных методов физической реабилитации. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. The true prevalence of different functional classis of CHF in the population of Russia / I.V. Fomin, E.I. Tarlovskaya, D.S. Polyakov [et. al.] // European Journal of Heart Failure Supplements. - 2015. - Vol. 17, № S1. - P. 425-426. 2. Оценка влияния внебольничной пневмонии на краткосрочный и долгосрочный прогноз у больного с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности / Д.С. Поляков, И.В. Фомин, Ф.Ю. Валикулова [и др.] // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88., № 9. - С. 17-22. 3. Поляков, Д.С. Оценка влияния острого повреждения почек на прогноз у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности в условиях клинической практики / Д.С. Поляков, И.В. Фомин, А.Р. Вайсберг // Кардиология. - 2016. - Т. 56, № 12. - С. 40-47. 4. Эпидемиологическая программа ЭПОХА-ХСН: декомпенсация хронической недостаточности в реальной клинической практике (ЭПОХА-Д-ХСН) 35 / Д.С. Поляков, И.В. Фомин, Ф.Ю. Валикулова [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2016. - Т. 17, № 5 (98). - С. 299-305. 5. Acute kidney injury among patients hospitalized with acute decompensated heart failure: is it a frequent worsening factor of prognosis? / N. Kraiem, I.V. Fomin, D.S. Polyakov [et al.] // Meeting Abstract Congress Heart Failure 2017. European Journal of Heart Failure Supplements. - 2017.- Vol. 17, № S1. - Р. 262. 6. Влияние уровня систолического и диастолического артериального давления и его динамики между последовательными госпитализациями на прогноз пациента с ХСН при острой декомпенсации / Д.С. Поляков, И.В. Фомин, Ю.В. Бадин [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2017. - Т. 18, № 3 (102). - С. 178-184. 7. Эффективность лечения хронической сердечной недостаточности на амбулаторном этапе в условиях городского центра ХСН / Н.Г. Виноградова, М.М. Жиркова, И.В. Фомин, Д.С. Поляков // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2017. - Т. 18, № 4 (103). - С. 270-278. 8. ЭПОХА-Д-ХСН: гендерные особенности прогноза при острой декомпенсации ХСН в реальной клинической практике (часть 1) / Д.С. Поляков, И.В. Фомин, В.В. Шкарин [и др.] - Проблемы женского здоровья. -2017. - Т. 12, № 2. - С. 11-21. 9. Фомин, И.В. В-адреноблокаторы и реальная клиническая практика в России: пропасть между пониманием доз В-адреноблокаторов и последующим прогнозом у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / И.В. Фомин, Д.С. Поляков// Системные гипертензии. – 2017. – Т.14, №3. - С. 36-41. 10. Предикторы внегоспитальной пневмонии у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности: анализ госпитальной выборки ЭПОХА-Д-ХСН / Д.С. Поляков, И.В. Фомин, А.Р. Вайсберг [и др.] // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90, № 4. - С. 35-41. 11. Динамика распространенности хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета в Нижегородской области с 2000 по 2017 год / Н. Краием, 36 Д.С. Поляков, И.В. Фомин [и др.] // Кардиология. - 2018. - Т. 58, № S2. - С. 2532. 12. Понятие стабильности течения ХСН – приемлемо ли оно для российской практики? / И.В. Фомин, Н. Краием, Д.С. Поляков [и др.] // Кардиология. 2018. - Т. 58, № S3. - С. 55-63. 13. Эффективность контроля гемодинамических показателей и прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий в условиях реальной клинической практики / Н.Г. Виноградова, И.В. Фомин, Д.С. Поляков [и др.] // Кардиология. - 2018. - Т. 58, № S8. - С. 43-53. 14. Антикоагулянтная терапия и прогноз у пациентов с ХСН и ФП в условиях реальной клинической практики / Н.Г. Виноградова, И.В. Фомин, Д.С. Поляков [и др.] // Кардиология. – 2017. - Т. 57, № S4. - С. 4-10. 15. Поляков, Д.С. Оценка предикторов долгосрочного прогноза у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности в зависимости от возраста: результаты исследования ЭПОХА-Д-ХСН / Д.С. Поляков, И.В. Фомин, А.Р. Вайсберг // Клиническая геронтология. – 2019. - Т. 25., № 3-4. - С. 39-47. 16. ЭПОХА-АГ 1998-2007 гг: динамика распространенности, информированности об артериальной гипертонии, охвате терапией и эффективного контроля артериального давления в европейской части РФ / Ю.В. Бадин, И.В. Фомин, Ю.Н. Беленков [и др.] // Кардиология. – 2019. – Т.59, №1S. - С. 33-43. 17. Поляков, Д.С. ЭПОХА-Д-ХСН: гендерные различия в прогнозе жизни больных ХСН при острой декомпенсации сердечной недостаточности (часть 2) / Д.С. Поляков, И.В. Фомин, А.Р. Вайсберг // Кардиология. - 2019. - Т. 59, № S4. - С. 33-43. 18. Прогноз жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий в зависимости от контроля гемодинамических показателей и толерантности к физической нагрузке на фоне базисной 37 терапии / Н.Г. Виноградова, Д.С. Поляков, И.В. Фомин, М.М. Жиркова // Кардиология. - 2019. - Т. 59., № S4. - С. 51-58. 19. Стабильность хронической сердечной недостаточности с позиции врача и пациента: ищем точки соприкосновения / Н.Г. Виноградова, Д.С. Поляков, И.В. Фомин, Е.В. Соловьева // Кардиология. - 2019. - Т. 59, № S6. - С. 3340. 20. Виноградова, Н.Г. Риски повторной госпитализации пациентов с ХСН при длительном наблюдении в специализированном центре лечения ХСН и в реальной клинической практике / Н.Г. Виноградова, Д.С. Поляков, И.В. Фомин // Кардиология. - 2020. - Т. 60, № 3. - С. 59-69. Acc СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ точность классификации модели Q квартиль Se чувствительность модели Sp специфичность модели АГ артериальная гипертензия АД артериальное давление АлАТ аланинаминотрансфераза АМКР антагонисты минералокортикоидных рецепторов АсАТ аспартатаминотрансфераза БА бронхиальная астма ББ бета-блокаторы ДАД диастолическое артериальное давление ИМ инфаркт миокарда ИМТ индекс массы тела ККТ комбинированная конечная точка МНН международное непатентованное наименование ОДСН острая декомпенсация сердечной недостаточности ОКС острый коронарный синдром ОЛЖН острая левожелудочковая недостаточность 38 ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения ОПП острое почечное повреждение ПИКС постинфарктный кардиосклероз ПульсАД пульсовое артериальное давление ПХ перемежающая хромота (атеросклероз магистральных сосудов нижних конечностей) РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система рСКФ расчетная скорость клубочковой фильтрации РФ Российская Федерация САД систолическое артериальное давление СД сахарный диабет СНнФВ сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса СНпФВ сердечная недостаточность с промежуточной фракцией выброса СНсФВ сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса СрАД среднее артериальное давление ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии УР увеличение риска ФВ ЛЖ фракция выброса левого желудочка ФК функциональный класс сердечной недостаточности по классификации New York Heart Association ФП фибрилляции предсердий ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких ХСН хроническая сердечная недостаточность ЧСС частота сердечных сокращений
