Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра госпитальной терапии Н.О. Сараева ГЕМАТОЛОГИЯ Учебное пособие Издание 2-е, переработанное Иркутск ИГМУ 2015 УДК: 616.155 (075.8) БКК: 54.11Я73 С 20 Рекомендовано ЦКМС ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по образовательным программам высшего образования – программам специалитета по специальности Лечебное дело (протокол № 5 от 25.06.2015 г.) Автор: Н. О. Сараева – д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России Рецензенты: Н. М. Балабина – д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии и общей врачебной практики ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России Ю. В. Зобнин – кан-т мед. наук, доцент кафедры внутренних болезней с курсами профессиональной патологии и военно-полевой терапии ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России Сараева Н. О. С20 Гематология : учебное пособие / Н. О. Сараева ; ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, Кафедра госпитальной терапии. – Изд. 2-е, перераб. – Иркутск : ИГМУ, 2015. – 244 с. В учебном пособии представлены новые данными о патогенезе гемобластозов, о методах диагностики и лечения гемобластозов, геморрагических диатезов, современные представления о схеме свертывания, рассмотрены гематологические синдромы: лимфаденопатии, спленомегалии, ускоренной СОЭ, лихорадки неясного генеза, ДВСсиндром; а также анемия хронических заболеваний. Издание дополнено новым разделом – физиология системы кроветворения и гемостаза. Предназначено для студентов, обучающихся по программам специалитета по специальности Лечебное дело. УДК: 616.155 (075.8) БКК: 54.11Я73 © Сараева Н. О., 2015 © ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений........................................................................................... 5 Глава 1. Система кроветворения и гемостаз.................................................. 7 § 1.1. Форменные элементы периферической крови.............................. 7 § 1.2. Органы кроветворения.................................................................... 8 § 1.3. Гемопоэз........................................................................................... 8 § 1.4. Гемостаз........................................................................................... 9 Тестовые задания …………………………………………………………. 18 Глава 2. Лабораторные методы исследования клеток крови, органов кроветворения и системы гемостаза………………………………………. 20 § 2.1. Морфологические методы ……………………………………. 20 § 2.2. Иммунологические методы …………………………………… 29 § 2.3. Цитогенетические методы …………………………………….. 30 § 2.4. Молекулярно-биологические методы ……………………….. 30 § 2.5. Методы исследования системы гемостаза…………………… 30 Тестовые задания …………………………………………………………. 34 Глава 3. Анемии…………………………………………………………… 37 § 3.1. Классификация анемий ……………………………………….. 37 § 3.2. Острая постгеморрагическя анемия…………………………. 40 § 3.3. Железодефицитная анемия …………………………………… 45 § 3.4. Витамин В12-дефицитная анемия……………………………… 56 § 3.5. Анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты………….. 60 § 3.6. Гемолитические анемии………………………………………… 62 § 3.7. Апластические анемии ………………………………………… 77 § 3.8. Анемия хронических заболеваний …………………………… 81 Тестовые задания …………………………………………………………. 90 Глава 4. Лейкозы …………………………………………………………. 92 § 4.1. Острый лейкоз ………………………………………………… 94 §4.2. Миелопролиферативные заболевания 3 (хронический миелолейкоз, первичный миелофиброз, истинная полицитемия)………… 105 § 4.3. Хронический лимфолейкоз…………………………………….. 125 § 4.4. Множественная миелома ……………………………………… 133 Тестовые задания …………………………………………………………. 142 Глава 5. Синдромы в гематологии ………………………………………. 145 § 5.1. Лимфаденопатия ………………………………………………. 145 § 5.2. Спленомегалия ………………………………………………… 160 § 5.3. Синдром ускоренной СОЭ …………………………………….. 173 § 5.4. Лихорадка неясного генеза…………………………………….. 184 Тестовые задания …………………………………………………………. 199 Глава 6. Система гемостаза ……………………………………………….. 202 § 6.1. Классификация геморрагических диатезов ……………………. 202 § 6.2. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура …………….. 204 § 6.3. Гемофилии ……………………………………………………….. 209 § 6.4. Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха)……. 218 § 6.5. Наследственная геморрагическая телеангиоэктазия (болезнь Рандю-Ослера ………………………………………………………………… § 6.6. ДВС-синдром ……………………………………………………. 221 224 Тестовые задания............................................................................................... 228 Эталоны ответов к тестовым заданиям............................................................ 232 Рекомендуемая литература............................................................................... 233 Приложение 1. Показатели периферической крови в норме....................... 234 Приложение 2. Показатели миелограммы в норме....................................... 235 Приложение 3. Шкала для оценки острой и подострой токсичности ….. 236 Приложение 4. Оценка общего состояния больного по шкале «ECOG»… 240 Приложение 5. Схема применения гидроксикарбамида (гидреа) …….. 241 Схема кроветворения ………………………………………………………. 242 Схема коагуляционного гемостаза ……………………………………….. 243 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – антиген АД – артериальное давление АЛГ – антилимфоцитарный глобулин АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время АТ – антитело АТ-III – антитромбин-III АТГ – антитимоцитарный глобулин АХЗ – анемия хронических заболеваний АЧТВ – частично активированное парциальное тромбопластиновое время БТЦ – болезнь тяжелых цепей ГВ – геморрагический васкулит Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ГСК – гемопоэтическая стволовая клетка Г-6-ФДГ – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ДВС-синдром – синдром диссеминированного свертывания крови ЖДА – железодефицитная анемия ИНФ – интерфероны ИП – истинная полицитемия ИПТФ – ингибитор пути тканевого фактора ИТП – идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура ЛХ – лимфома Ходжкина ММ – множественная миелома НХЛ – неходжкинские лимфомы ОЛ – острый лейкоз ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз ОМЛ – острый миелобластный лейкоз ОПЛ – острый промиелоцитарный лейкоз ОПН – острая почечная недостаточность 5 внутрисосудистого ОЦК – объем циркулирующей крови ПМФ – первичный миелофиброз РА – ревматоидный артрит РФМК – растворимые фибрин-мономерные комплексы Р-ЭПО – рекомбинантный эритропоэтин СЗП – свежезамороженная плазма СКВ – системная красная волчанка ТАП – тканевой активатор плазминогена ТF – тканевой фактор ТFPI – ингибитор пути тканевого фактора ФНО-α – фактор некроза опухоли-α ФВ – фактор Виллибранда ХЛЛ – хронический лимфолейкоз ХМЛ – хронический миелолейкоз ЭМ – эритроцитарная масса Ig G – иммуноглобулин G 6 Глава 1. СИСТЕМА КРОВЕТВОРЕНИЯ И ГЕМОСТАЗ § 1.1. Форменные элементы периферической крови Форменными элементами крови, являются эритроциты, ретикулоциты, лейкоциты и тромбоциты. – Эритроциты это безъядерные клетки, имеющие форму двояковогнутого диска. В норме размер эритроцита составляет 7,5–8,3 мкм; продолжительность жизни – 90–120 дней. Функции эритроцитов: перенос кислорода к тканям при помощи гемоглобина; биосинтез глутатиона; адсорбция аминокислот, липидов, токсинов; регуляция кислотно-щелочного равновесия; эритроциты выделяют в сыворотку крови эритроцитарный кейлон, который оказывает подавляющее действие на эритропоэз; в эритроцитах обнаружен эритроцитарный антикейлон, стимулирующий эритропоэз. Ретикулоциты – это молодые эритроциты, которые пребывают в течение одного дня в костном мозге и еще одного дня – в периферической крови, превращаясь в зрелые эрироциты. В норме относительное количество ретикулоцитов 0,5–1,2 %; абсолютное количество ретикулоцитов – 30,0–70,0 х 9 10 /л. Лейкоциты – это гетерогенная группа ядросодержащих клеток периферической крови. Все лейкоциты делят на клетки с зернистостью в цитоплазме (гранулоциты) и без зернистости (агранулоциты). Размеры лейкоцитов колеблются от 6 мкм (малые лимфоциты) до 14 мкм (моноциты). К агранулоцитам относят лимфоциты и моноциты; к гранулоцитам – нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Основная функция лейкоцитов – защитная, обеспечивать иммунитет. Продолжительность жизни лейкоцитов различна. Нейтрофилы циркулируют в крови 4–10 часов, затем выходят в ткани. Моноциты циркулируют в крови 72 часа, потом выходят в ткани, где превращаются в макрофаги. Продолжительность жизни лимфоцитов составляет от нескольких часов до десятков лет. 7 Тромбоциты – это пластинки, образующиеся в результате отшнуровки цитоплазмы мегакариоцитов костного мозга. Основные свойства тромбоцитов – это адгезия и агрегация, участие в процессе свертывания крови и фибринолиза, а также они выполняют ангиотрофическую функцию. Размер тромбоцитов составляет 1–2 мкм; продолжительность жизни тромбоцитов – 5–7 суток. § 1.2. Органы кроветворения К эмбриональным органам кроветворения относят: желточный мешок, фетальная печень, селезенка, костный мозг. К органам кроветворения, функционирующим после рождения, относят красный костный мозг. Миелопоэз осуществляется в красном костном мозге. В ходе миелопоэза образуются и поступают в периферическую кровь эритроциты, тромбоциты, гранулоциты и моноциты. Процесс лимфопоэза, в ходе которого образуются Т- и В-лимфоциты, после рождения происходит в центральных и периферических лимфоидных органах. К центральным лимфоидным органам относятся: красный костный мозг и тимус (до периода половой зрелости). Периферическими лимфоидными органами являются: селезенка, лимфатические узлы, пейеровы бляшки желудочно-кишечного тракта. § 1.3. Гемопоэз Гемопоэз, или процесс кроветворения – это многостадийный процесс делений и дифференцировки мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки, в результате которого в периферическую кровь поступают эритроциты, тромбоциты и лейкоциты (см. схему кроветворения). В процессе эмбриогенеза мультипотентные ГСК закладываются в количестве, значительно превышающем в норме потребности человеческого организма на период всей жизни. Они вступают в процесс деления и 8 дифференцировки при необходимости поддержания оптимального количества клеток в периферической крови. Клетки костного нераспознаваемыми мозга представлены клетками-предшественниками морфологически и морфологически разпознаваемыми клетками специфических линий дифференцировки. Морфологически нераспознаваемые клетки-предшественники – это класс мультипотентных ГСК (дифференцируются во все линии гемопоэза), класс полипотентных ГСК (дифференцируются в несколько линий гемопоэза, например, клетка-предшественник миелопоэза или лимфопоэза) и унипотентных ГСК (клетки-предшественники каждого ряда дифференцировки гранулоцитопоэза, эритропоэза, мегакариоцитопоэза, моноцитопоэза, Т- или Влимфопоэза). Морфологически дифференцировки распознаваемые распределены между клетки специфических миелопоэзом и линий лимфопоэзом. Миелопоэз объединяет мегакариоцитопоэз, в результате которого образуются тромбоциты; эритроцитопоз с образованием эритроцитов; моноцитопоэз с образованием – моноцитов и гранулоцитопоэз с образованием нейтрофилов, базофилов и эозинофилов. Лимфопоэз представлен Т- и В-лимфопоэзом. Регуляторами дифференцировки клеток костного мозга являются гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - для гранулоцитов; макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) - для моноцитовмакрофагов, ИЛ-5 - для эозинофилов, ИЛ-3 - для тромбоцитов, ИЛ-3/ИЛ-4 - для базофилов, эритропоэтин (ЭПО) - для эритроцитов. Ингибиторами клеточной пролиферации являются интерферон-гамма, семейство фактора некроза опухоли (ФНО), лейкоз-ингибирующий фактор (ЛИФ) и др. § 1.4. Гемостаз Гемостаз – это биологическая система организма, обеспечивающая, с одной стороны, сохранение жидкого состояния циркулирующей крови, а с другой – предупреждение и остановку 9 кровотечений посредством тромбообразования (свертывания, коагуляции крови) с последующим восстановлением целостности сосудистой стенки и кровотока. «Каскадная» модель процесса свертывания крови сохраняет свое значение только как отражение процессов свертывания крови in vitro. Согласно этой модели процесс свертывания крови подразделяется на первичный, или сосудисто-тромбоцитарный, гемостаз и вторичный, или коагуляционный, гемостаз, с выделением в последнем «внешнего», «внутреннего» путей активации тромбина и «общего пути». В известном смысле третьим этапом свертывания крови является процесс лизиса кровяного сгустка (фибринового тромба) – фибринолиз. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз обеспечивает образование тромбоцитарного тромба посредством взаимодействия тромбоцитов и фактора Виллибранда (ФВ) в месте повреждения стенки сосуда. В результате повреждения эндотелия высвобождаются коллаген, фибронектин и ФВ, в контакте с которыми происходят активация, адгезия, распластывание тромбоцитов с высвобождение тромбоцитарных факторов в месте повреждения сосудистой стенки. Фосфолипидные мембраны активированных тромбоцитов становятся зоной образования тромбина. Тромбоцитарные факторы: 1. АС – глобулин пластинок, ускоряет превращение протромбина в тромбин и участвует в образовании активного тромбопластина. 2. Акцелератор тромбина – ускоряет превращение фибриногена в фибрин. 3. Тромбопластический компонент пластинок, участвует в образовании тромбопластина. 4. Антигепариновый - тормозит антитромбиновое и антитромбопластиновое действие гепарина. 5. Тромбоцитарный фибриноген, влияет на адгезивную способность тромбоцитов. 6. Ретрактозим – осуществляет ретракцию кровяного сгустка. 7. «Антифибринолизиновый» - препятствует растворению тромбоцитарно-го 10 сгустка фибринолизином. 8. Серотонин – сосудосуживающее вещество. Благодаря сосудосуживаю-щему действию и уменьшению проницаемости капилляров обеспечивает начальную фазу гемостаза. 9. «Фибринстабилизирующий» – способствует стабилизации и дальнейшему накоплению фибрина. 10. Активирующий профибринолизин. 11. Фактор, задерживающий образование активного тромбопластина. 12. Антипросветляющий – тормозит просветляющее липемическую плазму действие гепарина, липазы и других веществ. Коагуляционный гемостаз (см. схему коагуляционного гемостаза) обеспечивает образование фибринового тромба в месте повреждения стенки сосуда. Свертывание ферментативный крови процесс – (см. это многоступенчатый схему коагуляционного (каскадный) гемостаза). Активированные факторы свертывания принято обозначать с буквой «а». Коагуляционный гемостаз состоит из «внутреннего», «внешнего» и «общего» механизма, в которых принимают участие определенные факторы свертывания крови. Плазменные факторы свертывания крови: I – Фибриноген. II – Протромбин. III – Тканевой тромбопластин; тканевой фактор. IV – Ионы кальция. V – Ас-глобулин, проакцелерин, лабильный фактор. VI – Акцелерин = V, но очень нестоек. VII – Проконвертин, стабильный фактор. VIII – Антигемофильный глобулин (АГГ). IX – Плазменный компонент тромбопластина (РСТ-фактор), фактор Кристмасса; антигемофильный фактор В. X – Фактор Стюарта-Прауэра, протромбиназа. 11 XI – Плазменный предшественник тромбопластина (РТА-фактор). XII – Фактор Хагемана, контактный фактор. XIII – Фибрин-стабилизирующий фактор, фибриназа; плазменная трансглутаминаза. Внутренний путь (механизм) свертывания крови запускается при активации XII фактора свертывания, активированный XIIа воздействует на XI фактор, далее активированный XIа воздействует на IX фактор, в результате активированный IXa фактор активирует Х посредством образования теназного комплекса, включающего факторы IXa, Xа, кальций, фосфолипиды и фактор VIIIа. Внешний путь (механизм) свертывания крови характеризуется прямой активацией фактора X комплексом фактора VIIа и тканевого фактора. Активность тканевого фактора быстро ингибируется естественным коагуляционным ингибитором тканевого фактора (TFPI). Оба пути соединяются на активации фактора Х, запуская общий путь (механизм) коагуляционного гемостаза. Фактор Xa активирует протромбин (фактор II) с превращением его в тромбин (фактор IIа), последний отщепляет от молекулы фибриногена два фибринопептида А и два фибринопептида В. Далее фибрин-мономеры полимеризуются в фибрин-полимеры, которые при участии фактора XIIIа, активированного тромбином (фактором IIа) при участии ионов кальция превращают фибрин в нерастворимую форму. Избыток тромбина связывается с тромбомодулином и активирует важнейшие антикоагулянты – протеины C и S, вызывая через них активацию фибринолиза. Большую роль в поддержании жидкого состояния крови играет группа первичных физиологических антикоагулянтов (табл. 1.). 12 Таблица 1 Основные первичные физиологические антикоагулянты Первичные физиологические антикоагулянты Антитромбин III Гепарин Кофактор гепарина II Протеин С Протеин S Тромбомодулин Ингибитор тканевого свертывания (TFPI) Ферментная система, Механизмы действия Прогрессивно действующий ингибитор тромбина, фактора Xа и, в меньшей степени, других ферментных факторов свертывания. Плазменный кофактор гепарина. Сульфатированный полисахарид, образующий комплекс с ПАТ, переводящий последний в быстродействующий антикоагулянт. Слабый антикоагулянт, действие которого выявляется в присутствии гепарина после удаления из плазмы ПАТ. Витамин-К-зависимая серин-амидаза, инактивирующая факторы VIIа и Vа; эндогенный активатор плазминогена. Активируется тромбином и комплексом «тромбомодулинтромбин». Витамин-К-зависимый кофактор протеина С. Гликопротеин, фиксированный на цитоплазматической мембране эндотелия. Связывает и инактивирует тромбин, но не ослабляет его активирующего действия на протеин С. пути Ингибитор комплекса «тканевой фактор-фактор VIIа – фактор Xа – Cа2+. вызывающая прогрессирующее расщепление фибриногена и фибрина, носит название фибринолитической, или плазминовой, системы. Активация плазминогена с превращением его в плазмин может осуществляться по внутреннему и внешнему пути. 13 Внешняя активация фибринолитической системы происходит при участие тканевого активатора плазминогена (ТАП), поступающего из эндотелия сосудов, и урокиназы, синтезируемой фибробластами, моноцитами/макрофагами и эндотелиальными клетками. Внутренний механизм активации фибринолитической системы происходит благодаря плазменным активаторам и активаторам, выделяемым клетками крови. Кроме активаторов плазминогена в кровяном русле находятся также ингибиторы фибринолиза. Наиболее важными плазминогена (РАI-1 из и них них РАI-2), являются ингибиторы α2-антиплазмин и активаторов α2-макроглобулин, связывающие плазмин, калликреин, урокиназу и ТАП. По современным представлениям, процесс свертывания крови in vivo может быть представлен в виде трех фаз: инициации, усиления (амплификации) и распространения коагуляции. Фаза инициации (рис. 1). При повреждении стенки сосуда происходит контакт крови с субэндотелиальными клетками, при этом обеспечивается контакт тканевого фактора (TF) с VII или VIIа фактором крови. В результате взаимодействия TF с VIIа происходит трансформация X фактора в активную форму Ха в зоне повреждения эндотелия. Комплекс «TF–VIIa» активирует факторы X и IX, при этом образовавшийся IXа фактор взаимодействует со специфическим рецептором на активированных тромбоцитах, находящихся в непосредственной близости, последние предоставляют места связи для протромбина (рецептор IIb-IIIa) с последующим протеолизом протромбина фактором Xa и превращением его в тромбин (небольшое количество). Значение первой фазы свертывания крови – инициации коагуляции в том, что происходит активное взаимодействие тромбоцитов и факторов свертывания крови (повреждение эндотелия сосудов вызывает адгезию и агрегацию тромбоцитов и инициирует свертывание крови). Тромбоциты способствуют образованию тромбина, который является мощным стимулятором их агрегации. 14 Рис. 1. Фаза инициации процесса свертывания (Hoffman M., Monroe D.M., 20011). Во второй фазе свертывания крови – фазе усиления (амплификации) коагуляции (рис. 2) – тромбин активирует факторы XI, VIII и V на поверхности тромбоцитов. Кроме того, увеличение активных форм XI и V факторов происходит в результате их секреции из альфа-гранул пластинок. Ингибирование фактора XIа происходит при участии протеазы нексин II, выделяемой активированными тромбоцитами. _____________________ 1 Hoffman M., Monroe D.M. Thromb Haemost 2001:85:958-65. 15 Рис. 2. Фаза усиления (амплификации) коагуляции (Hoffman M., Monroe D.M., 20011). В третьем периоде свертывания крови – фазе распространения коагуляционного процесса (рис.3) – на активированных тромбоцитах происходит сборка, концентрация, активация всех факторов свертывания, с образованием больших количеств тромбина, или «тромбинового взрыва». Образовавшийся тромбин расщепляет фибриноген и активирует фактор XIII, что приводит к образованию нерастворимого фибрина. В третьем периоде свертывания крови вырабатывается такое количество фибрина, которое достаточно для гемостатически эффективного сгустка. Процесс свертывания крови в физиологических условиях локализован зоной дефекта сосуда. Большое количество тромбина инактивируется антитромбином III, который также активен в отношении факторов XIIa, XIa, IXa, Xa. Ретикулоэндотелиальная система и гепатоциты удаляют ____________________________ 1 Hoffman M., Monroe D.M. Thromb Haemost 2001:85:958-65. 16 активированные факторы свертывания крови и фибриноген путем ограничения распространения коагуляции при участии ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), тромбомодулина, гепариноподобных гликозаминогликанов поверхности эндотелиоцитов. Рис. 3. Фаза распространения коагуляционного процесса (Hoffman M., Monroe D.M., 20011). TFPI прерывает весь коагуляционный каскад путем связывания с ранее сформированным комплексом «TF–VIIa–Xa» и быстрого снижения прямой активации фактора X на поверхности эндотелиоцитов. Тромбин в соединении с тромбомодулином теряет свои коагуляционные свойства, перестает активировать тромбоциты и активирует протеин С, который в присутствии своего кофактора – протеина S, расщепляет факторы VIIIa и Vа, прерывая образование тромбина. ________________________________ 1 Hoffman M., Monroe D.M. Thromb Haemost 2001:85:958-65. 17 ТЕСТОВЫE ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 1. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ ЭРИТРОЦИТА СОСТАВЛЯЕТ а) 60-80 дней б) 100-150 дней в) 90-120 дней 2. К АГРАНУЛОЦИТАМ ОТНОСЯТСЯ а) эозинофилы, миелоциты б) нейтрофилы, базофилы в) лимфоциты, моноциты 3. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ ТРОМБОЦИТОВ СОСТАВЛЯЕТ а) 10-14 дней б) 5-7 дней в) 3-6 дней 4. СЕЛЕЗЕНКА – ЭТО ОРГАН, ОТНОСЯЩИЙСЯ К а) периферическим лимфоидным органам б) центральным лимфоидным органам в) органам кроветворения 5. ЛИМФАТИЧЕСКИЙ УЗЕЛ– ЭТО ОРГАН, ОТНОСЯЩИЙСЯ К а) периферическим лимфоидным органам б) центральным лимфоидным органом в) органам кроветворения 6. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ НЕЙТРОФИЛОВ а) 4-10 часов циркулируют в крови, затем выходят в ткани б) 72 часа циркулируют в крови, затем выходят в ткани в) от нескольких часов до десятков лет 7. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ МОНОЦИТОВ а) 4-10 часов циркулируют в крови, затем выходят в ткани 18 б) 72 часа циркулируют в крови, затем выходят в ткани в) от нескольких часов до десятков лет 8. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ ЛИМФОЦИТОВ: а) 4-10 часов циркулируют в крови, затем выходят в ткани б) 72 часа циркулируют в крови, затем выходят в ткани в) от нескольких часов до десятков лет 9. ТРОМБОМОДУЛИН а) связывает избыток тромбина б) активирует тромбоциты в) активирует коагуляционный гемостаз 10. К ГРАНУЛОЦИТАМ ОТНОСЯТСЯ а) лимфоциты, моноциты б) эозинофилы, базофилы в) миелоциты, бласты 11. СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ ПРОИСХОДИТ а) на поверхности эндотелиальных клеток б) на фосфолипидных мембранах в) на атеросклеротической бляшке 12. «КАСКАДНАЯ» МОДЕЛЬ ПРОЦЕССА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ а) отражает процессы свертывания крови только in vitro б) отражает процессы свертывания крови только in vivo в) отражает процессы свертывания крови in vitro и in vivo 13. К ПЕРВИЧНЫМ АНТИКОАГУЛЯНТАМ ОТНОСЯТСЯ а) тромбин б) протеин С в) плазминоген Глава 2. ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КЛЕТОК КРОВИ, ОРГАНОВ КРОВЕТВОРЕНИЯ И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА 19 § 2.1. Морфологические методы К морфологическим гистологические клинический методам исследования. анализ крови, цитологические относятся Цитологическими подсчет методами миелограммы, и являются: цитохимические исследования клеток крови и костного мозга. Гистологические исследования включают в себя исследование биоптата костного мозга (трепанобиопсия) и лимфатических узлов (биопсия лимфоузлов). Определение эритроцитов проводят с помощью счетчиков или анализаторов клеток крови. Увеличение количества эритроцитов наблюдается при реактивных эритроцитозах, уменьшение эритроцитов – при анемиях. Ретикулоциты – это незрелые эритроциты. Увеличение количества ретикулоцитов наблюдается при: гемолизе; остром недостатке кислорода; лечении витамином В12 и препаратами железа; через 3–5 дней после кровопотери (ретикулоцитарный криз). Уменьшение количества ретикулоцитов наблюдается при: апластической анемии, отсутствии лечения при витамин В12дефицитной анемии, метастазах рака в кость. МСН (среднее содержание гемоглобина в эритроците) характеризует среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците. Повышение МСН наблюдается при гиперхромных анемиях; анемиях, сопровождающих цирроз печени. Снижение МСН наблюдается при гипохромных анемиях; анемиях при злокачественных опухолях. МСНС (средняя концентрация гемоглобина в эритроците) – характеризует среднюю концентрацию гемоглобина в отдельном эритроците, определяет насыщенность эритроцитов. Повышение МСНС наблюдается при гиперхромных анемиях; гипертонических нарушениях водно-электролитной системы. Снижение до уровня < 31 г/дл наблюдается при гипохромных анемиях; гипотонических нарушениях водно-электролитной системы. МСV – средний объем эритроцита. В норме МСV составляет 80–100 фл.(нормоцит), ниже 80 фл. –микроцит, а выше 100 фл. – макроцит. МСV < 80 фл наблюдается при железодефицитной анемии; талассемии; 20 сидеробластических анемиях; гемолитических анемиях; гемоглобинопатиях; МСV > 80 фл и < 100 фл - при апластических, гемолитических анемиях; гемоглобинопатиях; анемиях после кровотечений, миелодиспластических синдромах; МСV > 100 фл - при дефиците витамина В , фолиевой кислоты; 12 миелодиспластических синдромах; гемолитических анемиях; болезнях печени. RDW (анизоцитоз эритроцитов) – это показатель различия эритроцитов по объему. Нормальные значения RDW: 11,5-14,5%. В норме в периферической крови имеются пять видов лейкоцитов: нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, лимфоциты. Лейкоцитоз наблюдается при при инфекциях (бактериальные, грибковые, вирусные); злокачественных новообразованиях; травмах; гемобластозах; уремии; лечении адреналином и стероидными гормонами; лейкопения – при аплазии, гипоплазии костного мозга; гиперспленизме; алейкемических формах лейкозов; миелофиброзе; миелодиспластических синдромах; метастазах новообразований в костный мозг; болезнь Аддисона-Бирмера; сепсисе; тифе и паратифе; анафилактическом шоке; диффузных болезнях соединительной ткани; при приеме лекарственных препаратов. Нейтрофилы (сегментоядерные, палочкоядерные). Функции нейтрофилов: фагоцитоз; регуляция процессов метаболизма; из специфической зернистости этих клеток был выделен белок, вызывающий стаз в капиллярах и повышение проницаемости; выделение пирогена, повышающего температуру организма; регуляция микроциркуляции и тканевой трофики, а также интенсивности обмена веществ в органах. Физиологический рост количества нейтрофилов отмечается после еды, во время беременности, при стрессе. Нейтрофилез наблюдается при инфекциях; злокачественных новообразованиях, в т.ч. при гемобластозах; гемолизе; травмах тканей; инфаркте миокарда; состоянии после кровотечения; метаболических заболеваниях (уремия, диабетический кетоацидоз, подагра, эклампсия беременных); назначении лекарственных препаратов (кортикостероиды, адреналин, литий); нейтропения - при апластической анемии; агранулоцитозе; вирусной, грибковой инфекции; 21 инфекции, вызванной простейшими (токсоплазмоз, малярия, гистоплазмоз); рикетсиозных инфекциях; аутоиммунных процессах. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево имеет место при инфекциях; отравлениях; миелопролиферативных заболеваниях; после кровотечений; хирургических вмешательств. Сдвиг лейкоцитарной формулы вправо отмечается при мегалобластических анемиях; болезнях печени и почек. Эозинофилы. комплексов; Функции фагоцитоз; эозинофилов: участие в переваривание обмене гистамина; иммунных образование антитоксинов, обезвреживающих продукты жизнедеятельности бактерий. 9 Эозинофилия (повышение количества эозинофилов >0,4х10 /л у взрослых) наблюдается при аллергических заболеваниях, паразитарных болезнях, гемобластозах, лечении антибиотиками. Эозинопения (количество эозинофилов 9 <0,05х10 /л) наблюдается при воздействии гормонов надпочечника и адренокортикотропного гормона; стрессе; острых инфекциях (брюшной тиф, дизентерия); сепсисе; травмах; ожогах; хирургических вмешательствах; физическом перенапряжении. Базофилы. Функции базофилов: непосредственное участие в аллергических реакциях; фиксация на своей поверхности антител-реагинов; базофилы – это клетки депо биологически активных веществ (БАВ), содержат фактор, активирующий тромбоциты и способствующий их агрегации. Базофилия наблюдается при аллергических заболеваниях и состояниях, гемобластозах (острый лейкоз, хронический миелолейкоз, миелофиброз, эритремия, лимфома Ходжкина); хронические воспалительные состояния желудочно-кишечного тракта (язвенное воспаление кишечника; гипотиреоз; лечение эстрогенами); снижение базофилов - при острых инфекциях; стрессе; гиперфункции щитовидной железы. Моноциты. Функции моноцитов: фагоцитоз; участие в реакциях гуморального и клеточного иммунитета; иммунный надзор за опухолевым ростом; участие в метаболизме ряда биологически важных продуктов, включая трансферрин и интерферон; выделение пирогена, повышающего температуру 22 организма; образование фактора, стимулирующего рост гранулоцитов и макрофагов. Моноцитоз наблюдается при хронических бактериальных инфекциях; инфекциях, вызванных простейшими; аутоиммунных процессах; лейкозах (хроническом моноцитарном; миеломоноцитарном); в период выздоровления после острых состояний; моноцитопения – при лечении глюкокортикостероидами; при инфекциях с нейтропенией. Лимфоциты. Функции лимфоцитов: осуществляют реакции клеточного и гуморального иммунитета. Относительный лимфоцитоз – это повышенный процент лимфоцитов в лейкоцитарной формуле при лейкопении или нормальном содержании лейкоцитов в периферической крови. Абсолютный лимфоцитоз – это увеличение абсолютного количества лимфоцитов более 4,0х109/л у взрослых. Повышение абсолютного числа лимфоцитов наблюдается при реактивных лимфоцитозах (вирусная инфекция (ОРВИ, грипп); острый инфекционный лимфоцитоз; коклюш; инфекционный мононуклеоз; острый вирусный гепатит; инфекции цитомегаловирусом); лимфопролиферативных заболеваниях (хронический лимфолейкоз; макроглобулинемия Вальденстрема). лимфоцитов 1,0х109/л ниже кортикостероидов; иммунодефиците; Снижение наблюдается злокачественных почечной лимфомы при с лейкемизацией; абсолютного панцитопении; новообразованиях; недостаточности; числа приеме вторичном недостаточности кровообращения. Тромбоциты. Функции тромбоцитов: фиксация на своей поверхности антител и перенос их по назначению; уменьшение проницаемости капилляров; адгезия; агрегация; способность поддерживать спазм поврежденных сосудов; трофика эндотелиоцитов; участие в гемостазе. Тромбоцитоз наблюдается при миелопролиферативных заболеваниях (эритремия, миелофиброз, хронический миелолейкоз), хронических воспалительных заболеваниях (ревматоидное воспаление суставов, туберкулез, цирроз печени), солидных злокачественных новообразованиях, кровотечении, лечении кортикостероидами,; остром гемолизе, физическом перенапряжении, после спленэктомии; тромбоцитопения 23 – при врожденной тромбоцитопении, тромбоцитопенической пурпуре, гистиоцитозе, апластической анемии, метастазах новообразований в костный мозг, лейкозах, ионизирующем облучении, лечении цитостатиками, дефиците витамина В 12 и фолиевой кислоты, вирусных инфекциях, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, эклампсии беременных, гемолитико-уремическом синдроме, гиперспленизме, ДВС-синдроме. Повышение СОЭ наблюдается при беременности, в послеродовом периоде, при менструации, воспалительных состояниях (острые и хронические инфекции; инфаркт миокарда; травмы; шок; оперативные вмешательства; системные заболевания соединительной ткани; болезнь Рейно; отравления химическими соединениями - свинец, мышьяк), анемиях, гипер- и гипофункции щитовидной железы, нефротическом синдроме, злокачественных новообразованиях, гиперхолестеринемии; замедление СОЭ – при эритремии и реактивных эритроцитозах, хронической сердечной недостаточности, гипофибриногенемии. Сводная таблица показателей периферической крови в норме представлена в приложении 1. Для цитологического исследования клеток костного мозга используют материал, полученный путем биопсии плоских костей (наиболее часто – это грудина и подвздошные кости). Миелограмма – процентное соотношение клеточных элементов костного мозга. Миелокариоциты – ядросодержащие элементы костного мозга. В норме их содержание 100–150x109 г/л. Лейко-эритробластическое соотношение – отношение элементов белого и эритробластического ряда. В норме 4 (3):1. Костно-мозговой индекс созревания нейтрофилов – это отношение молодых гранулоцитарных элементов к зрелым нейтрофилам: промиелоциты миелоциты метамиелоциты костно мозговойиндекс палочкоядерные сегментоядерные созревания _ нейтрофилов 24 Это соотношение в норме равно 0,6 – 0,8. Гранулоцитопоэз. Миелобласт является элементов гранулоцитарного ряда, берет родоначальной свое начало клеткой от клетки- предшественницы миелопоэза. Диаметр его от 12 до 22 мкм. Клетки эти отличаются нежной структурой ядер с равномерным распределением хроматиновых нитей, образующих тонкопетлистую сеть. Ядра содержат 2–5 ядрышек, окрашенных в синий цвет. Цитоплазма базофильна в виде узкого ободка, содержит зернистость, не всегда отчетливо видимую. Промиелоцит достигает в диаметре 27 мкм и считается самой большой клеткой гранулоцитопоэза. Форма клетки чаще округлая, ядро имеет нежную структуру, однако плотнее, чем ядро миелобласта. Ядерно-цитоплазматическое отношение среднее. Цитоплазма базофильна. В зависимости от характера единичных специфических гранул различают промиелоциты нейтрофильные, эонофильные и базофильные. Промиелоциты делятся 3 раза; промиелоциты 1, 2 и 3-го деления отличаются друг от друга размером клетки (увеличивается от 1 к 3-му), плотностью азурофильных гранул (увеличивается), базофилией цитоплазмы (уменьшается), числом специфической зернистости (появляется). Миелоцит является последней клеткой гранулоцитарного ядра, обладающей способностью к пролиферации. Размер клетки 10–20 мкм. Ядерноцитоплазматическое отношение сдвинуто в пользу ядра. Ядро почкообразное или овальное, промиелоцита. имеет более Ядрышки грубую можно структуру увидеть редко. хроматина, чем Цитоплазма ядро розово- фиолетового цвета, зернистость нейтрофильная, эозинофильная, базофильная. Метамиелоцит не способен к пролиферации и относится к классу созревающих клеток. Это клетка круглой формы, размером 10–15 мкм. Ядерноцитоплазматическое отношение 1:1. Различают нейтрофильные, эозинофильные и базофильные метамиелоциты. Палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты отличаются количеством сегментов, из которых состоит ядро (у последних наблюдается 2–5 25 сегментов). По виду зернистости в цитоплазме они бывают нейтрофильные, эозинофильные и базофильные. Эритроцитопоэз. Первой морфологически различимой клеткой в ряду эритропоэза является эритробласт. Эритробласт имеет диаметр 20–25 мкм, округлое ядро с нежной структурой, содержащее 1-3 ядрышка. Ободок цитоплазмы насыщенно синего цвета. Пронормоцит (пронормобласт) – мало отличается от эритробласта по размеру, имеет более грубую структуру ядра, ядрышки в светооптическом микроскопе не выявляются. Цитоплазма базофильна. Нормоцит (нормобласт) базофильный имеет диаметр 16–18 мкм. Ядро характеризуется радиальной структурой («колесовидное ядро»). Цитоплазма узкая, базофильная. Нормоцит полихроматофильный. Размер клетки 9–12 мкм. Ядро также имеет колесовидную структуру. Характерный признак этой клетки – полихроматофильная окраска цитоплазмы, зависящая от начинающейся гемоглобинизации клетки. Нормоцит оксифильный имеет размер 7–10 мкм, небольшое округлое темное ядро с плотным хроматином. Цвет цитоплазмы розовый. Ядерноплазматическое отношение низкое (до 0,25). Митотическая активность эритроидных клеток снижается по мере их созревания. Митозы оксифильных нормоцитов не наблюдаются. Ретикулоцит – это эритроцит, содержащий базофильный компонент, выпадающий при суправитальной окраске в виде сеточки – ретикулума. Размеры его 9–11 мкм. При выходе из костного мозга ретикулоцит превращается в эритроцит. Эритроцит имеет форму двояковогнутого диска. Средний диаметр его 7,2 – 7,8 мкм, объем 88 мкм3, толщина 2 мкм. Метаболизм эритроцита существенно отличается от метаболизма ретикулоцита. Эритроциты не синтезируют белок, липиды, не способны осуществлять полный цикл Кребса и окислительное фосфорилирование. 26 Мегакариобласт Мегакариоцитопоэз. наименьшая по размерам (диаметр 25-35 – самая мкм) с незрелая форма, высоким ядерно- цитоплазматическим отношением, нежной структурой ядра и базофильной цитоплазмой без зернистости. Промегакариоцит размером 30-50 мкм. Структура ядра более грубая. В базофильной цитоплазме наблюдается азурофильная зернистость и возможна отшнуровка цитоплазмы. Мегакариоцит – гигантская клетка костного мозга, диаметр ее 50–80 мкм. Ядро многолопастное, структура ядра грубая, нередко наблюдаются явления пикноза. Ядерно-цитоплазматическое отношение сдвинуто в пользу цитоплазмы, которая светло-голубого цвета и содержит обильную зернистость разных оттенков. В клетках можно наблюдать отделение от цитоплазмы готовых кровяных пластинок (отшнуровку). Особенностью кинетики мегакариоцитов является отсутствие деления во всем ряду, и популяция этих клеток, следовательно, увеличивается только за счет поступления морфологически нераспознаваемых клеток – предшественников костного мозга. Моноцитопоэз. Среди костномозговых предшественников моноцитов морфологически можно определить только монобласты и промоноциты. Монобласт имеет диаметр около 18 мкм. Ядро клетки рыхлое, содержит 1–3 ядрышка. Цитоплазма базофильная, без зернистости, окружает ядро равномерной, узкой каймой. Промоноцит имеет диаметр примерно 15 мкм, крупное ядро округлой или слегка бобовидной формы без ядрышек. Цитоплазма менее базофильна, чем у монобласта. Моноциты. Размер клеток 14–20 мкм. Ядро может быть различной формы: округлой, почкообразной, бобовидной, подковообразной, с двумя или тремя лопастями. Ядрышки не обнаруживаются. Цитоплазма широкая сероголубого цвета. 27 Лимфоцитопоэз. Лимфобласт является родоначальной клеткой для лимфатического ряда. Его размеры достигают 20–22 мкм. Округлое ядро имеет нежно-сетчатое строение и правильное равномерное распределение хроматиновых нитей. В ядре видны 1–3 ядрышка. Цитоплазма базофильная. Пролимфоцит размером 11–12 мкм. Структура ядра уже грубая, отчетливо видны 1–2 нуклеолы. Цитоплазма пролимфоцита не отличается от цитоплазмы лимфобласта. Лимфоциты имеют размер 7–9 мкм. Широкоцитоплазменные лимфоциты могут достигать 12–13 мкм в диаметре. Ядро округлой формы, компактное, глыбчатой структуры. Цитоплазма базофильная. Плазмоцитопоэз. Плазмобласты – размер клеток 16–20 мкм. Ядро имеет нежную структуру с ядрышками. Цитоплазма интенсивно базофильная. Проплазмоциты размером до 20 мкм. Ядро нежной структуры содержит 1 ядрышко, расположено эксцентрично. Цитоплазма удлиненная, резко базофильная, иногда с фиолетовым оттенком. Плазмоциты – размер от 8 до 20 мкм. Ядро круглой или овальной формы, имеет грубую колесовидную исчерченность и располагается эксцентрично. Помимо одноядерных плазмоцитов можно видеть двух и четырехъядерные плазматические клетки. Цитоплазма интенсивно базофильная. Функции плазмоцитов: осуществляют синтез иммуноглобулинов. Показатели миелограммы в норме представлены в приложении 2. С помощью цитохимических методов диагностики проводят специфические реакции на активность тех или иных клеточных ферментов (пероксидаза, щелочная и кислая фосфатазы и др.), определяют в клетках содержание липидов, гликогена и др. метаболитов с использованием определенных реактивов и красителей. Материалом для цитохимических исследований служат фиксированные мазки крови и костного мозга. Для гистологического исследования материалом служит костный мозг, полученный методом трепанобиопсии подвздошной кости, а также ткань лимфатического узла, полученая посредством эксцизионной биопсии. 28 В гистологическом препарате костного мозга оценивают не только клеточный состав, но и состояние костной, соединительной, жировой (желтый костный мозг) и гемопоэтической тканей. В гистологическом препарате лимфатического узла наряду с клеточным составом осуществляют характеристику его морфологической структуры органа, характер роста опухолевых гемопоэтических клеток. § 2.2. Иммунологические методы В гематологии иммунофенотипирование дифференциации широкое – клеток один распространение из получило иммунологических периферической крови, методов костного мозга, лимфатических узлов и других органов и тканей. Метод основан на реакции «антиген–антитело», в результате которой по наличию определенного набора клеточных маркеров – кластеров дифференцировки (cluster of differentiation antigens, CD) на поверхности или внутри клетки определяют вид и функциональное состояние клетки. Метод иммунофенотипирования включает: проточную флюориметрию и иммуногистохимию. Метод проточной флюориметрии используют для иммунофенотипирования лейкоцитов периферической крови и ядросодержащих клеток костного мозга. Метод иммуногистохимии – для типирование клеток в гистологических препаратах. § 2.3. Цитогенетические методы При использовании цитогенетических методов можно определить разнообразные мутации хромосом, такие как транслокация – обмен участками негомологичных хромосом; инверсия – поворот отдельных участков хромосомы на 180°; инсерция – вставка в каком-либо участке хромосомы нуклеотидной последовательности; делеция – утрата концевого участка хромосомы (терминальная) и внутреннего участка хромосомы (интеркалярная); появление дополнительных хромосом и др. § 2.4. Молекулярно-биологические методы 29 Хромосомные аномалии проводят к образованию онкогена, который синтезирует онкопротеин, реализующий механизм онкогенеза. Использование молекулярно-биологических методов исследования позволяет на ранних этапах опухолевой прогрессии определять специфические мутации генов посредством исследования периферической крови, не подвергая пациента пункции костного мозга. К молекулярно-биологическим методам относятся FISH-гибридизация; полимеразная цепная реакция (ПЦР). FISH – гибридизация позволяет идентифицировать хромосомные аберрации в ядрах неделящихся клеток. При полимеразной цепной реакции осуществляется синтез определенных фрагментов ДНК из огромного количества геномной ДНК, содержащейся в клетке. В результате можно выявить последовательности ДНК, которые являются специфическими генетическими аномалиями гемопоэтических опухолей. Этот метод наиболее доступен для контроля за наличием и динамикой патологического клона при лечении гемобластозов. § 2.5. Методы исследования системы гемостаза Исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза включает основные и дополнительные тесты. Основные тесты исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: Пробы на длительность и величину капиллярного кровотечения (проба Дьюка) – в норме не более 5 мин. Этот скрининговый тест позволяет заподозрить тромбоцитопатии различного генеза, болезнь Виллебранда и нарушения проагрегантных свойств сосудистой стенки. Подсчет тромбоцитов, а также расчет тромбоцитов на 1000 эритроцитов (в норме 60-90 тромбоцитов на 1000 эритроцитов). Изучение в мазке размера тромбоцитов (тромбоцитометрия). Исследование агрегации тромбоцитов с индукторами, к которым относятся: АДФ, адреналин, коллаген, тромбин, ристомицин, арахидоновая кислота. 30 К дополнительным методам исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза относятся: Исследование содержания мегакариоцитов в трепанатах костного мозга с изучением морфологии и цитохимии этих клеток. Определение тромбоцитов продолжительности (при тромбоцитопениях жизни в иммунного циркуляции меченых генеза формах и потребления продолжительность полужизни укорачивается с 4–5 дней до нескольких часов или 1–2 дней). Электронно-микроскопическое изучение ультраструктуры тромбоцитов. Исследование биохимических особенностей тромбоцитов и отдельных их структурных образований – стромы, гранул, митохондрий и др., выделенных методом ультрацентрифугирования. При исследовании коагуляционного (плазменного) гемостаза используются ориентировочные тесты и методы дифференциации дефицита различных факторов свертывания и их количественного определения. К ориентировочные тестам коагуляционного гемостаза относятся: Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ)/ частично активированное парциальное тромбопластиновое время (АЧТВ) характеризует процесс свертывания по «внутреннему механизму», в котором участвуют XII, XI, IX, VIII факторы (нормальные значения – от 30 до 42 сек.). Укорочение АПТВ/АЧТВ наблюдается при тромбозах, тромбоэмболиях, ДВСсиндроме (гиперкоагуляционная фаза), при нормально протекающей беременности; удлинение АПТВ/АЧТВ – при гемофилиях, при дефиците XI, XII в случае нормальных результатах протромбинового теста; дефиците факторов II, V, X в случае сопутствующей гипокоагуляции в протромбиновом тесте; дефиците фактора Виллебранда, терапии гепарином, лечение антикоагулянтами непрямого действия, ДВС-синдроме в фазу гипокоагуляции, наличии волчаночного антикоагулянта. Протромбиновый тест Квика характеризует процесс свертывания при запуске его по «внешнему» механизму. При нормальном тромбиновом времени 31 тест Квика отражает содержание в плазме факторов (VII, X, V), участвующих во «внешнем механизме» свертывания, а также фактор II. Протромбиновое время (ПВ) в норме составляет 11–14 сек., удлиняется при наследственном дефиците любого из факторов протромбинового комплекса, при лечении или отравлении антагонистами витамина К - кумаринами, фенилином и др., при нарушении поступления желчи в кишечник и всасывания витамина К (механическая желтуха), при болезнях печени, при ДВС-синдроме, при парапротеинемиях. Укорочение ПВ наблюдается при активации «внешнего механизма» свертывания – при ДВС-синдроме, в последние недели беременности, при приеме пероральных контрацептивов и др. Международное нормализованное отношение (МНО) – это дополнительный способ представления результатов протромбинового теста (в норме до 1,0). Данный показатель рекомендован комитетом экспертов ВОЗ для контроля терапии непрямыми антикоагулянтами. Тромбиновое время (ТВ) оценивает конечный этап процесса свертывания. Нормальные показатели этого теста составляют 14–16 сек. Показания ТВ нарушаются при гипо- и дисфибриногенемии, при введении в организм гепарина и других гиперфибриногенемии антитромбинов. (фибриноген Укорочение 6,0 г/л и ТВ характерно выше), для начальной (гиперкоагуляционной) фазы острого и подострого ДВС-синдрома. Удлинение ТВ наблюдается при гепаринотерапии нефракционированным гепарином, гипофибриногенемии, при тромболитической терапии. Определение фибриногена (по Клаусу). В норме концентрация фибриногена в плазме, определенная по хронометрическому методу, составляет 2,0-4,0 г/л. Снижение концентрации фибриногена происходит при остром ДВСсиндроме, дисфибриногенемии; повышение концентрации фибриногена – при воспалительных и аутоиммунных процессах, подостром и хроническом ДВСсиндроме, нормально протекающей беременности. Методы дифференциации дефицита различных факторов свертывания и их количественного определения. Все эти тесты основаны на принципе коррекции, 32 т. е. на определении того, в какой степени выявленные нарушения гемокоагуляции устраняются или, наоборот, не коррегируются образцами плазмы или ее ингредиентами, не содержащими тех или иных факторов свертывания. При физиологических исследовании антикоагулянтов определяют протеин С, который синтезируется в печени; он инактивирует Vа и VIII только в комплексе с протеином S, поэтому их содержание желательно оценивать в совокупности. В норме уровень протеина С составляет от 70 до 140%. Приобретенное снижение активности протеина С может иметь место при заболеваниях печени с нарушением ее функции, ДВС-синдроме, нефротическом синдроме, гемодиализе, лечении L-аспарагиназой, лечении непрямыми антикоагулянтами (дефицит витамина К), в послеродовом и послеоперационном периодах. Протеин S является кофактором активированного протеина С. Концентрация протеина S в норме составляет 20– 25 нг/мл. Описаны случаи как функционального, так и количественного дефицита протеина S. Уменьшение содержания протеина S может быть врожденным и приобретенным в результате заболевания печени с нарушением ее функции, ДВС-синдрома, нефротического синдрома, аутоиммунных заболеваний, лечения L-аспарагиназой, лечения непрямыми антикоагулянтами, приема эстрогенов (пероральных контрацептивов), беременности, в послеродовом периоде, из-за наличия аутоантител к протеину S. К первичным антикоагулянтам относится антитромбин III (АТ- III), содержание которого в сыворотке крови в норме составляет 75–125%. Снижение АТ- III наблюдается при лечении гепаринами, патологии печени, почек, приеме эстрогенов, кортикостероидов, а также может носить врожденный характер. Содержания АТ III повышается во время менструации, при острых вирусных гепатитах, холестазе, приеме анаболических стероидов. Исследование фибринолитической системы включает в себя определение плазминогена и тканевого активатора плазминогена (ТАП). Дефицит плазминогена и его активаторов наблюдается при рецидивирующих венозных 33 тромбозах, системных васкулитах, сепсисе, нефротическом синдроме; увеличение содержания плазминогена и его активаторов – при повреждении паренхиматозных органов, при гиперкатехоламинемии (стресс, тиреотоксикоз, гипертонический криз, введение адреналина), при ДВС-синдроме. К тестам активации свертывания крови (паракоагуляции) относится определение D-димеров, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). D-димеры образуются в процессе лизиса сгустка крови под влиянием плазмина и некоторых неспецифических фибринолитиков. Нормальное содержание D-димера: 33,5–727,5 нг/мл. Повышение уровня D-димеров в крови происходит при тромбозах. РФМК – это показатель уровня тромбинемии (в норме по ортофенантролиновому тесту – до 4,0 мг%). Повышение РФМК наблюдается при активации внутрисосудистого свертывания крови (ДВСсиндром, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), стрессе, нормально протекающей беременности. ТЕСТОВЫE ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 16. ПЛАЗМОЦИТ – ЭТО а) клетка- предшественник В-лимфоцитов б) клетка-потомок В-лимфоцитов в) клетка-предшественник Т-лимфоцитов 17. ПОВЫШЕНИЕ НЕЙТРОФИЛОВ НАБЛЮДАЕТСЯ ПРИ а) злокачественных новообразованиях б) вирусной инфекции в) аутоиммунных процессах 18. ЭРИТРОЦИТ ЖИВЕТ а) до 150 суток б) до 90 суток 34 в) до 120 суток 19. ПРОМИЕЛОЦИТ – ЭТО а) клетка лимфоцитарного ряда б) клетка моноцитарного ряда в) клетка гранулоцитарного ряда 20. ПОВЫШЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ РЕТИКУЛОЦИТОВ В КРОВИ ХАРАКТЕРНО ДЛЯ а) хронической кровопотери б) острой кровопотери в) апластической анемии 21. СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЕМОГЛОБИНА ОТМЕЧАЕТСЯ ПРИ а) гипертонической болезни б) хронических обструктивных заболеваниях легких в) гипергидратации 22. ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ СОСУДИСТОТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ а) определение МНО б) определение АПТВ в) определение агрегации тромбоцитов 23. АНТИТРОМБИН-III – ЭТО а) первичный антикоагулянт б) фибринолитический агент в) фактор тромбоцитов 24. САМЫМИ СИЛЬНЫМИ АКТИВАТОРАМИ ЯВЛЯЮТСЯ а) АДФ, арахидоновая кислота б) тромбин, коллаген в) адреналин, ристомицин 25. ПРОТЕИН С СИНТЕЗИРУЕТСЯ В а) печени 35 ТРОМБОЦИТОВ б) эндотелии сосудов в) тромбоцитах 26. УКОРОЧЕНИЕ АПТВ/АЧТВ НАБЛЮДАЕТСЯ ПРИ а) тромбозах б) кровотечениях в) гемофилии 27. ТРОМБИНОВОЕ ВРЕМЯ ОТРАЖАЕТ а) начальный этап свертывания б) «внутренний механизм» свертывания в) конечный этап свертывания 28. УДЛИНЕНИЕ ПРОТРОМБИНОВОГО ВРЕМЕНИ НАБЛЮДАЕТСЯ ПРИ а) вирусном гепатите б) беременности (последние недели) в) приеме пероральных контрацептивов 29. К ФАКТОРАМ ПРОТРОМБИНОВОГО КОМПЛЕКСА ОТНОСЯТСЯ а) IX, VII, VIII, XII б) VII, X, V, II в) VIII, XI, V, II 30. СНИЖЕНИЕ ЕСТЕСТВЕННЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ВОЗМОЖНО ПРИ а) гемофилии б) апластической анемии в) поражении печени 31. ТРАНСЛОКАЦИЯ – ЭТО а) поворот отдельных участков хромосомы на 180° б) вставка в каком-либо участке хромосомы нуклеотидной последовательности в) обмен участками негомологичных хромосом 32. ИНВЕРСИЯ – ЭТО 36 а) поворот отдельных участков хромосомы на 180° б) вставка в каком-либо участке хромосомы нуклеотидной последовательности в) утрата концевого и/или внутреннего участка хромосомы 33. ДЕЛЕЦИЯ – ЭТО а) поворот отдельных участков хромосомы на 180° б) вставка в каком-либо участке хромосомы нуклеотидной последовательности в) утрата концевого и/или внутреннего участка хромосомы Глава 3. АНЕМИИ § 3.1. Классификация анемий (Л.И. Идельсон, 1979) 1. Анемии, связанные с кровопотерей 1.1. Острая постгеморрагическая анемия 1.2. Хроническая постгеморрагическая анемия (железодефицитная анемия) 2. Анемии, связанные с нарушенным кровообразованием 2.1. Анемии, связанные с нарушением образования гемоглобина 2.1.1. анемии, связанные с дефицитом железа 2.1.2. анемии, связанные с перераспределением железа 2.1.3. анемии, связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов 2.1.4. анемии, связанные с нарушением синтеза глобина 2.2. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии) 2.2.1. анемия, связанная с дефицитом витамина В12 2.2.2. анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты 2.2.3 анемии, связанные с применением антиметаболитных и алкилирующих цитостатических препаратов 2.2.4. анемии, связанные с наследственным нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований 37 2.3. Анемии, связанные с нарушением процесса деления эритроцитов 2.3.1. наследственные дизэритропоэтические анемии 2.3.2. приобретенные дизэритропоэтические анемии 2.4. Анемии, связанные с угнетением пролиферации клеток костного мозга (апластические) 2.4.1. врожденные формы 2.4.2. приобретенные формы 2.5. Анемии, связанные с замещением кроветворного костного мозга опухолевым процессом 2.6. Анемии, связанные с нарушением выработки эритропоэтина или появлением ингибиторов эритропоэтина 2.6.1. анемии, связанные с понижением потребности в кислороде 2.6.2. анемии, связанные с повышенным поступлением кислорода к тканям 2.6.3. анемии, связанные с нарушением выработки эритропоэтина 2.6.4. анемии, связанные с повышенным разрушением эритропоэтина 3. Анемии, связанные с повышенным кроворазрушением 3.1. Наследственные гемолитические анемии 3.1.1. наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцита 3.1.2. наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов 3.1.3. наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина 3.2. Приобретенные гемолитические анемии 3.2.1. гемолитические анемии, связанные с воздействием антител 3.2.2. гемолитические анемии, связанные с изменением структуры мембраны, обусловленным соматической мутацией 3.2.3. гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением оболочки эритроцитов 38 3.2.4. гемолитические анемии, обусловленные химическим повреждением эритроцитов 3.2.5. гемолитические анемии, обусловленные недостатком витаминов 3.2.6. гемолитические анемии, обусловленные разрушением эритроцитов паразитами По регенераторной способности костного мозга анемии делят на 1. Регенераторные 2. Гипорегенераторные 3. Арегенераторные По цветовому показателю: 1. Нормохромные (0,86 – 1,1) 2. Гипохромные (меньше 0,86) 3. Гиперхромные (больше 1,1) По степени тяжести: 1. Легкая (Нв выше 90 г/л); 2. Средняя (Нв от 90 до 70 г/л); 3. Тяжелая (Нв от 69 до 50 г/л); 4. Крайне тяжелая (Нв ниже 50 г/л). § 3.2. Острая постгеморрагическая анемия Острая постгеморрагическая анемия развивается в результате острой кровопотери. Если в течение 1– 2 часов кровопотеря составляет не менее 30% от ОЦК, то кровопотеря считается массивной. Патогенез. последующей При массивной кровопотере развивается гиповолемия с гипоксемией и гипоксией, гипотония с развитием метаболического ацидоза и происходит активация системы гемостаза с развитием ДВС-синдрома. На массивную острую кровопотерю организм отвечает гемодилюцией, которая приводит к улучшению текучести крови, мобилизацией из депо эритроцитов, резким сокращением потребности в 39 кислороде (сокращение мышечной активности), увеличением частоты дыхания, сократимости миокарда, ударного объема; централизацией кровообращения с «первоочередной» доставкой кислорода в жизненноважные органы: сердце, головной мозг, печень, почки. При острой кровопотере происходят изменения в сосудисто- тромбоцитарном, плазменном звене гемостаза и в системе фибринолиза. Нарушение равновесия в этих системах чревато развитием ДВС-синдрома. Если падение АД, вызванное острой массивной кровопотерей, не будет купировано, то это может привести к гиперкоагуляционной фазе ДВСсиндрома. Степень нарушения гемокоагуляции прямо пропорциональна объему утраченной крови и скорости её истечения. При кровопотере 5-15% ОЦК изменения в гемостазе носят обратимый характер. При 45-50% кровопотери развивается острый ДВС-синдром. При этом нарушается микроциркуляция и реологические свойства крови, развивается полиорганная недостаточность. Клиника. При массивной острой кровопотере регистрируются признаки шока: спадение периферических вен (симптом «пустых сосудов»), стойкое снижение АД, уменьшение почасового диуреза, выраженная бледность конъюнктив. Массивная кровопотеря может сопровождаться одышкой, тахикардией. Отмечается снижение секреторной (сухость во рту) и моторной (уменьшение перистальтики кишечника) функции желудочно-кишечного тракта; уменьшение мочеотделения, сосуды кожи и мускулатуры находятся в спавшемся состоянии (периферическая вазоконстрикция). Внешние проявления гиперкоагуляционной фазы ДВС-синдрома очень скромные: сознаяние больного ясное, но он слегка заторможен, на вопросы отвечает односложно, органная патология не выявляется. Гипокоагуляционная фаза ДВС-синдрома характеризуется бледностью кожных покровов с появлением своеобразного напоминающего трупные пятна, систолическое венозного стаза, АД стойко снижается, отмечается глухость сердечных тонов. Наблюдаются признаки полиорганной недостаточности: нарушение функции почек от олигоурии, рефрактерной к 40 диуретикам, до острой почечной недостаточности; печени – от повышения уровня трансаминаз до тяжелой желтухи со снижением белковосинтети-ческой функции печени. Нарушения микроциркуляции в легких проявляются дистресссиндромом (острая легочная недостаточность с нарастающей одышкой и цианозом, ателектазы в легких, прогрессирующий интерстициальный отек с переходом в отек альвеол), в слизистых – их изъязвлениями с развитием острых эрозий и язв. Нарушения микроциркуляции в головном мозге проявляются различными изменениями психики вплоть до потери сознания. Диагностика. Острый ДВС-синдром, развившийся при острой массивной кровопотере быстро приводит к полиорганной недостаточности. Лабораторная диагностики в этой ситуации важна для уточнения тяжести и этапа развития данного синдрома по степени потребления основных компонентов системы гемостаза (тромбоцитов, фибриногена, АТ-III и протеина С), а также в подборе и оценке эффективности проводимой терапии. В гиперкоагуляционную фазу ДВС-синдрома отмечается укорочение АПТВ, повышение уровня РФМК, Dдимера. В фазу гипокоагуляции наблюдается тромбоцитопения, депрессия физиологических антикоагулянтов (АТ-III и протеина С). Лечение. Современные методы восполнения кровопотери и лечения анемии при острой кровопотере - многочисленны. Возмещение кровопотери осуществляется средствами. При донорскими лечении компонентами острой крови массивной и альтернативными кровопотери необходимо восстановление нормоволемии и органного кровотока, восполнение уровня плазменных факторов свертывания, эритроцитов и тромбоцитов (при необходимости). Трансфузиологическое пособие осуществляют с учетом оценки степени тяжести острой массивной кровопотери (табл. 2). При проведении трансфузионной терапии острой массивной кровопотери используют СЗП, солевые растворы, коллоиды (естественные – альбумин и синтетические – препараты гидроксиэтилкрахмала (ГЭК), модифицированного желатина и декстраны), клеточные компоненты крови – эритроциты и тромбоциты. 41 Использование препаратов плазмы целесообразно при необходимости возмещения факторов свертывания крови при отсутствии готовых препаратов факторов свертывания крови; они в определенной степени повышают коллоидно-осмотическое свежезамороженной давление плазмы в должно русле крови. Переливание предшествовать переливанию эритроцитов. Наряду с переливанием плазмы в гиперкоагуляционной фазе ДВС-синдрома назначается гепарин – внутривенно в начальной дозе 1000 ед/ч с помощью инфузомата. Таблица 2 Оценка степени тяжести острой массивной кровопотери Критерии Степень тяжести I II III IV Объем <750 750-1500 1500-2000 >2000 кровопотери, мл Объем <15 15-30 30-40 >40 кровопотери, % ОЦК Пульс <100 100– 120 >120 >140 Артериальное Норма Норма Снижено Снижено давление мм рт. ст. Пульсовое Норма или Снижено Снижено Снижено давление повышено мм рт.ст. Частота дыхания 14– 20 20– 30 30– 40 >40 Почасовой диурез, >30 20– 30 5– 15 Отсутствует мл/ч Общее состояние Легкое Возбуждение ЗаторможенПрекома возбуждение ность Компоненты солевых растворов сами по себе не улучшают микроциркуляцию. Гипертонический солевой раствор (7,5%) повышает внутрисосудистый объём, ненадолго. Изолированная инфузия солевых растворов нецелесообразна, так как часто сопровождается развитием отечного синдрома, следствием чего является повышенная кровоточивость. Переливание 42 гипертонических солевых растворов показано только на догоспитальном этапе трансфузиологической помощи (при отсутствии черепно-мозговой травмы). Коллоидные растворы (альбумин, препараты ГЭК или декстрана) в наибольшей степени пригодны для повышения внутрисосудистого объёма. При использовании альбумина возможно развитие отека легких, развитие тканевых отеков. Альбумин показан при гипоальбуминемии (менее 15– 25 г/л) и у больных с ожогами и обширными мокнущими раневыми поверхностями, при которых происходит потеря белка. Растворы среднемолекулярных ГЭК (6%) по своему действию подобны альбумину и повышают объем внутрисосудистой жидкости в течение 24 часов. При использовании коллоидных растворов на основе ГЭК происходит эффективное увеличение сердечного выброса, что приводит к существенному улучшению снабжения органов и тканей кислородом. Однако переливание ГЭК может приводить к гипокоагуляции. Это можно избежать, если соблюдать рекомендуемые дозы переливания ГЭК – не более 33 мл/кг массы тела в сутки или не более 2000 мл для взрослых пациентов. Для больных с недостаточностью коагуляционного или сосудисто-тромбоцитарного гемостаза – 15 мл/кг массы тела в сутки. Синтетические коллоиды не используются при сочетанной недостаточности коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, при тромбоцитопении с клиникой спонтанного геморрагического синдрома и при выявлении ингибиторов к факторам свертывания. В этих случаях для восполнения гиповолемии в качестве коллоидного компонента используются естественные коллоиды – СЗП и растворы альбумина. Эритроциты переливаются только с целью восполнения дефицита переносчиков кислорода. Гемотрансфузия при острой кровопотере показана, когда происходит снижение гемоглобина ниже 70 г/л, гематокрита - менее 25 %, ОЦК - на 25-30 %. 43 Тромбоциты назначаются при необходимости восполнения развившейся «тромбоцитопении потребления» вследствие ДВС-синдрома или при наличии тромбоцитопенической петехиальной кровоточивости. Контроль за адекватностью трансфузионной терапии у больных с острой кровопотерей осуществляется по уровню диуреза. Снижение диуреза менее 0,5 мл/кг массы тела в час является простым и надежным индикатором неадекватной трансфузионной терапии. Тактика трансфузионной терапии при остановленном кровотечении заключается в восстановлении ОЦК, стабилизации АД, профилактике ДВСсиндрома. При неостановленном кровотечении необходимо поддерживать умеренную гипотонию и гемодилюцию с целью недопущения увеличения кровопотери, обеспечить повышенную доставку кислорода к органам и тканям на этапах транспортировки пострадавшего и проведения операции. При кровопотере до 15% ОЦК используют солевые растворы (до 2000 мл); при кровопотере до 30% ОЦК – солевые растворы (до 2000 мл) и коллоиды (600– 800 мл); при кровопотере от 30 до 40% ОЦК – солевые растворы (до 2000 мл), коллоиды (800–1200 мл), альбумин (100–200 мл), СЗП (1–1,5 л), ЭМ – по показаниям; при кровопотере более 40% ОЦК – солевые растворы (до 2000 мл), коллоиды (1200– 1500 мл), альбумин (200– 300 мл), СЗП (1,5– 2,0 л), ЭМ (400– 500 мл), тромбоконцентрат (4– 6 доз). Вопрос об отмене инфузионной терапии решается в том случае, если венозное давление более 15 см вод. ст. и почасовой диурез – более 30 мл/ч. § 3.3. Железодефицитные анемии Железодефицитная анемия (ЖДА) – клинико-гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина в результате дефицита железа, развивающегося на фоне различных состояний, и проявляющийся признаками анемии и сидеропении. При ЖДА снижается содержание железа в сыворотке крови, костном мозге и депо. Распространенность ЖДА. ЖДА является самым распространенным анемическим синдромом и составляет приблизительно 80-85% всех анемий. 44 Наиболее часто ЖДА наблюдается у женщин репродуктивного возраста, беременных и кормящих женщин, у детей от 6 месяцев жизни до 2 лет, подростков и людей пожилого возраста. По данным ВОЗ распространенность ЖДА колеблется между 55 и 60% в развивающихся странах и 18% в странах Запада. Наиболее высокое распространение ЖДА отмечается в странах Юго-Восточной Азии, где до 75% беременных женщин страдают анемией. В развитых странах Европы и на территории России около 10-12% женщин детородного возраста страдают ЖДА, а у 20% женщин наблюдается скрытый дефицит железа. Частота железодефицитных состояний в виде скрытого дефицита железа в некоторых регионах России (Север, Восточная Сибирь, Северный Кавказ) достигает 5060%. Распространенность ЖДА у детей в России и в развитых европейских странах составляет около 50%. Ежегодно от 20 до 40% случаев материнской смертности в мире ассоциируется с ЖДА. Этиология. Общее количество железа в организме здорового человека составляет 3-5 г. у мужчин и 3-4 г – у женщин. Физиологическое всасывание железа из пищи ограничено. Обычно мужчины получают с пищей 18 мг железа, из которых может всасываться 1 – 1,5 мг; женщины получают с пищей 12 –15 мг железа, из которых всасывается 1 – 1,3 мг. При повышенных потребностях организма в железе из пищи может всосаться максимум 2 – 2,5 мг. Основными причинами развития ЖДА являются хронические кровопотери; исходно низкий уровень железа (врожденная ЖДА); нарушение всасывания в кишечнике, повышенная потребность в железе, нарушение его транспорта, алиментарная недостаточность. Хронические кровопотери занимают основное место среди причин ЖДА. Кровопотери из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются наиболее частой причиной ЖДА у мужчин и неменструирующих женщин, они могут возникать при различных заболеваниях на всем протяжении ЖКТ: кровотечения из десен; эрозивный эзофагит, эрозивный гастрит; варикозные вены пищевода; язвенная 45 болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; злокачественные опухоли желудка и кишечника; дивертикул Меккеля; болезнь Крона; неспецифический язвенный колит; кровоточащий геморрой. Маточные кровопотери являются основной причиной ЖДА у женщин детородного возраста. При menses более 5 дней и при менструальной кровопотере более 60 мл риск развития ЖДА значительно повышается. При кровопотере в замкнутые пространства (эндометриоз, гломические опухоли, изолированный легочный сидероз) излившееся с кровью железо повторно не используется для эритропоэза и формируется дефицит железа. Постоянные носовые кровотечения и кровопотери из мочевых путей так же приводят к развитию ЖДА. ЖДА, связанная с недостаточным исходным уровнем железа может иметь место у детей, рожденных от матерей, страдающих ЖДА. Всасывание железа происходит в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тонкой кишки, поэтому все патологические процессы в этих отделах кишечника могут приводить к развитию дефицита железа, как-то: энтериты различной этиологии с развитием синдрома недостаточности всасывания; резекция тонкой кишки по поводу различных заболеваний (непроходимость, опухоли и др.); резекция желудка по методу Бильрот II (конец в бок), когда происходит выключение части двенадцатиперстной кишки. Повышенная потребность или повышенный расход железа наблюдается при беременности, лактации, в период интенсивного роста у девушек и подростков. ЖДА, связанные с нарушением транспорта железа возникают при снижении в крови уровня трансферрина. Подобные состояния могут возникать при гипопротеинемиях различного генеза (нефротический синдром, нарушение белково-синтетической функции печени, синдром нарушенного всасывания, алиментарная недостаточность), при которых снижается уровень не только альбумина, но и глобулинов, к которым относится трансферрин. Выраженное снижение концентрации трансферрина может носить генетический характер. ЖДА может возникать при недостаточном поступлении железа с пищевыми продуктами, а также низкого потребления белка, т.н. алиментарная недостаточность. К развитию ЖДА могут 46 приводить ятрогенные причины, в частности частые заборы крови для исследований, кровопускания у больных полицитемией и симптоматическим эритроцитозом, кровопотери во время процедуры гемодиализа у больных с хронической почечной недостаточностью. Кроме того, возможно развитие ЖДА у доноров, особенно при наличии других факторов риска (меноррагии, хронические инфекции и др.). Классификация ЖДА. Л.И. Идельсон (1981) предлагает делить ЖДА на 5 подгрупп: 1. Хронические постгеморрагические железодефицитные анемии. 2. Железодефицитные анемии, связанные с недостаточным исходным уровнем железа (у новорожденных и детей младшего возраста). 3. Железодефицитные анемии, связанные с повышением потребности в железе (без кровопотери). 4. Железодефицитные анемии, связанные с нарушением всасывания железа и поступления его с пищей. 5. Железодефицитные анемии, связанные с нарушением транспорта железа. Клиника. Клиническая картина ЖДА складывается из анемического, сидеропенического синдрома и поражения желудочно-кишечного тракта. Анемический синдром проявляется неспецифическими симптомами: бледность кожных покровов, слабость, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, одышка, сердцебиение, обмороки и др. Анемический синдром неспецифичен, он наблюдается и при других формах малокровия. Клинические проявления сидеропенического синдрома обусловлены тканевым дефицитом железа. Отмечаются сухость кожи, нарушение целостности эпидермиса, ломкость ногтей, волос. Ногти становятся плоскими, иногда принимают вогнутую ложкообразную форму (койлонихии). В углах рта появляются изъязвления, трещины с воспалительным валом (ангулярный стоматит). Может наблюдаться чувство жжения языка, извращение вкуса в виде неукротимого желания есть мел, зубную пасту, землю, сырую крупу, а 47 также пристрастие к некоторым запахам (ацетон, бензин). Одним из признаков дефицита железа является затруднение глотания сухой и твердой пищи (сидеропеническая дисфагия), что вынуждает врача подозревать опухолевое поражение пищевода. У девочек, реже у взрослых женщин возможны дизурические расстройства, иногда недержание мочи при кашле, смехе, у детей могут наблюдаться симптомы ночного энуреза. К симптомам, связанным с дефицитом железа, относится мышечная слабость, наблюдающаяся у большинства больных ЖДА и связанная не только с анемией, но и с дефицитом железосодержащих ферментов. Для дефицита железа характерно поражение желудочно-кишечного тракта. ЖДА приводит к ахлоргидрии и атрофическому гастриту. Диагностика. Наиболее информативные тесты, проведение которых позволяет оценивать состояние эритрона, обмена железа и проводить дифференциальную диагностику различных видов анемий - это: RBC, MVC, MCH, MCHC, RDW, уровень сывороточного железа (СЖ), трансферрина (ТФ), общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС) ферритина сыворотки (ФР), расчет коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ). RBC – количество эритроцитов MСV – средний объем эритроцита MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците MCHC – средняя концентрация гемоглобина в эритроците RDW – ширина распределения эритроцитов по объему (показатель анизоцитоза) КНТ= [СЖ:ОЖСС]х100% Наличие трех клинических синдромов: анемического, сидеропенического, поражения желудочно-кишечного тракта и наиболее характерного лабораторного признака - гипохромной анемии – позволяют диагностировать ЖДА. Основными лабораторными критериями ЖДА являются: низкий цветовой показатель или MCH<24 пг; гипохромия 48 эритроцитов при просмотре мазков периферической крови; микроцитоз; снижение уровня СЖ; снижение КНТ; повышение ОЖСС; снижение содержания ФР. Содержание лейкоцитов при ЖДА имеет тенденцию к снижению. Количество тромбоцитов – в пределах нормы. В костном мозге отмечается снижение количества сидеробластов эритрокариоцитов, содержащих гранулы железа (в норме их содержится 2040%). Показатели обмена железа в норме у мужчин и женщин представлены в таблице 3. Таблица 3. Показатели обмена железа в норме у мужчин и женщин Параметры обмена железа Мужчины Женщины Сывороточное железо (мкмоль/л) 12–29 9–27 Общая железосвязывающая способность 46–90 сыворотки (мкмоль/л) Трансферрин (мкмоль/л) 23–45 Насыщение трансферрина железом (%) 15–45 Ферритин (мкг/л) 20–250 12–150 Гемоглобин (г/л) 130–170 120–160 Среднее содержание гемоглобина в 28–32 эритроците - MCH (пг Нв) Средний объем эритроцита - MCV (фл) 80–95 При оценке результатов определения содержания железа в сыворотке необходимо учитывать следующее: исследование должно проводиться до начала лечения препаратами железа. Если препараты железа были назначены, то исследование показателей феррокинетики (СЖ, ОЖСС, ФР) может проводиться не ранее чем через 7 дней после их отмены. Лечение. При коррекции анемии железодефицитного генеза необходимо учитывать следующие принципы: 1. Невозможно устранить ЖДА без препаратов железа, лишь диетой; 2. При ЖДА не следует прибегать к гемотрансфузиям без жизненных показаний, т.к. многократные гемотрансфузии от разных доноров приводят к 49 иммунизации пациента; 3. ЖДА надо лечить препаратами железа; 4. ЖДА следует лечить в основном препаратами железа для приема внутрь. Основное лечение ЖДА направлено на устранение причины анемии (если это возможно, например оперативное лечение опухоли желудка, кишечника, лечение энтерита, коррекция алиментарной недостаточности и др.). При невозможности устранения причины анемии основное значение приобретает патогенетическая терапия железосодержащими лекарственными препаратами. При наличии ЖДА невозможно осуществить коррекцию гемоглобина диетой, но, тем не менее, следует наряду с препаратами железа употреблять в пищу продукты, содержащие железо. Однако необходимо иметь в виду как содержание железа в 100 г продукта (табл.4), так и степень всасываемости железа из различных продуктов. Так, например, железо, содержащееся в мясе в виде гема, всасывается на 40–50%, в то время как из растительных продуктов, овощей, фруктов всасывается всего 3–5% содержащегося в них железа. Таблица 4 Содержание железа в продуктах Продукты Содержание железа (мг) в 100 г продукта Хлеб ржаной 2.0–2.6 Хлеб пшеничный 0.9–2.8 Крупа гречневая 8.0 Крупа овсяная 3.9 Рис 1.8 Горох 9.4 Фасоль 12.4 Мясо (говядина) 2.6–2.8 Печень (говяжья) 9.8 Язык (говяжий) 5.0 Судак 0.4 Молоко коровье 0.1 Масло сливочное 0.2 50 Картофель Творог Соль поваренная Шоколад Лимоны Апельсины Яблоки Земляника 0.9 0.4 10.0 2.7 0.6 0.3 2.2 1.2 Основные группы лекарственных препаратов железа представлены в таблице 5. Из препаратов солей железа железо всасывается в двухвалентной форме, в последующем превращается в трехвалетное, которое связывается с трансферрином и используется для построения молекулы гемоглобина. В препаратах железосодержащих комплексов железо находится в трехвалентной форме. Всасывание железа из препаратов солей железа происходит, главным образом, в виде пассивной диффузии согласно градиенту концентрации и в меньшей степени активно, в то время как абсорбция железа из препаратов железосодержащих комплексов является активным процессом в виде конкурентного обмена. Это ведет к различному уровню железа в сыворотке, объему распределения, константам элиминации после абсорбции. Всасывание железа из препаратов железосодержащих комплексов и нарастание его концентрации в сыворотке происходит медленно, но оно быстро поступает в запасы. При применении препаратов солей железа возникает «оксидативный стресс» вследствие превращения ионов двухвалентного железа в трехвалентное, в результате которого образуются свободные радикалы, последние вызывают клеточные повреждения. Таблица 5 Основные группы лекарственных препаратов железа Железосодержащие препараты Препараты солей Препараты железосодержащих комплексов железа пероральные пероральные парантеральные 51 Сульфат Протеинсукцимилат железа Железогидроксиполимальтозный комплекс Железа глюконат Хлорид железа Фуморат Глюконат Хлорид Натрий-сахаратный комплекс Железогидроксиполимальтозный комплекс В отличие от препаратов солей железа препараты железосодержащих комплексов не вызывают «оксидативного стресса», поскольку ионы железа не меняют свою валентность в процессе всасывания. Сравнительная характеристика препаратов солей железа и препаратов железосодержащих комплексов дана в таблице 6. Таблица 6 Сравнительная характеристика препаратов солей железа и препаратов железосодержащих комплексов Сравнительные признаки Препараты Препараты солей железа железосодержащих комплексов Принимать за 1 час до еды + Частота побочных эффектов +++ +/(тошнота, анорексия, металлический вкус во рту, запоры, реже – поносы) Комплайенс больных ЖДА + +++ «Оксидативный стресс» + Взаимодействие с медикаментами + (тетрациклины, препараты кальция, пленкообразующие препараты) Взаимодействие с + пищевыми продуктами (танин, филаты, козеин, кофеин, соли кальция) 52 Выбор препарата железа и оптимального режима его дозирования должен определяться количеством и биодоступностью содержащегося в нем железа и переносимостью. Кроме того, необходимо иметь в виду, что адекватный прирост показателей гемоглобина у больных ЖДА может быть обеспечен поступлением в организм от 30 до 100 мг элементарного железа. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25–30%, необходимо назначать от 100 до 300 мг элементарного железа в сутки. С учетом этого при выборе препарата железа необходимо ориентироваться не на содержание в нем общего количества соединения железа, а на количество элементарного железа (таблица 7). Таблица 7 Содержание элементарного железа в некоторых часто используемых препаратах железа для перорального приема Препарат Форма соединения Количество активного железа в препарате железа в препарате (мг) Актиферрин Сульфат железа 34,5 в 1 капсуле Гемофер пролангатум Сульфат железа 105 в 1 драже Сорбифер дурулес Сульфат железа 100 в 1 таблетке Тардиферон Сульфат железа 80 в 1 таблетке Тотема Глюконат железа 50 в 10 мл Ферро-градумет Сульфат железа 105 в 1 таблетке Фенюльс Сульфат железа 45 в 1 капсуле Мальтофер Fe-гидроксид50 в 5 мл сиропа, полимальтоза 50 капель в 1 мл Феррум Лек Fe- полимальтозный 50 в 5 мл сиропа, комплекс 100 в 1 таблетке Венофер Fe-сахарозный комплекс 100 в 1 ампуле Космофер Fe-декстрановый 100 в 1 ампуле комплекс При лечении препаратами железа ретикулоцитарный криз наступает на 9– 12 день от начала лечения. Лечение ЖДА осуществляется в несколько этапов: I этап – до нормализации уровня гемоглобина с использованием суточной дозы 200-300 мг элементарного железа; II этап – насыщение запасов железа (до 53 нормализации уровня сывороточного железа и/или ферритина сыворотки) с использованием 100-150 мг элементарного железа в сутки; III этап – поддерживающая терапия (например, при меноррагиях в течение 5–7 дней после очередной менструации в дозе 200 мг элементарного железа в сутки). Основными показаниями для парентерального введения препаратов железа являются: патологии кишечника с нарушением всасывания (различные энтериты, синдром недостаточности всасывания); резекция тонкой кишки; резекция желудка по Бильрот II с формированием «слепой петли»; эрозивно– язвенные процессы в желудке (обострение язвенной болезни и др.); непереносимость препаратов парентерального лечения железа для препаратами приема железа внутрь. нередко На фоне возникают аллергические реакции в виде крапивницы, лихорадки, анафилактического шока. Кроме того, при внутримышечном введении препаратов железа может возникать потемнение кожи в местах инъекций, инфильтраты, абсцессы. Если препараты железа для парентерального введения назначают больным гипохромной анемией, не связанной с дефицитом железа, имеется повышенный риск возникновения тяжелых нарушений из-за «перегрузки» железом различных органов и тканей (печень, поджелудочная железа и др.) с развитием гемосидероза. В то же время при ошибочном назначении препаратов железа внутрь никогда не наблюдается возникновение гемосидероза. Для перорального применения наиболее часто используют: сорбифер-дурулес, феррум Лек. Для парентерального введения используют следующие препараты железа; эктофер (внутримышечно), венофер (внутривенно), космофер (внутривенно, внутримышечно). Дифференциальный диагноз. В таблице 8 представлены основные гипохромные анемии, с которыми следует проводить дифференциальный диагноз ЖДА. Анемии, связанные с нарушением синтеза гема, возникающие в результате угнетения активности некоторых ферментов (в частности гемсинтетазы), обеспечивающих включение железа в молекулу гема. Этот ферментный дефект может иметь наследственную природу (наследственные 54 сидеробластные анемии) или возникать в результате воздействия некоторых медикаментов (изониазид, ПАСК и др.), хронической алкогольной интоксикации, контакта со свинцом и др. Таблица 8 Дифференциальная диагностика железодефицитной анемии Критерии ЖДА Сидероблас Анемия Талассемия тные хроничесанемии ких заболеваний Сывороточное Снижено Повышено Норма или Повышено железо повышено Общая Повышена Снижена Норма или Снижена железосвязывающая снижена способность сыворотки Содержание Снижено Повышено Повышено Повышено ферритина сыворотки Количество Норма Норма или Норма или Повышено ретикулоцитов повышено повышено Количество Снижено Повышено Повышено Повышено сидероцитов и сидеробластов Непрямой Норма Норма Норма Часто билирубин повышен Признаки Имеются Отсутствуют Отсутствуют Отсутствуют гипосидероза Эффект от препара- Имеется Отсутствует Отсутствует Отсутствует тов железа Талассемия, относится к группе наследственных гемолитических анемий, связанных с нарушением синтеза глобина – белковой части гемоглобина. Заболевание имеет несколько вариантов и характеризуется признаками гемолиза (ретикулоцитоз, повышение уровня непрямого билирубина), высоким содержанием железа в сыворотке и в депо, гипохромной анемией. 55 Анемии, связанные с хроническими заболеваниями (АХЗ). Это группа анемий, возникающих у больных на фоне различных заболеваний, чаще всего воспалительного характера (инфекционных и неинфекционных). Примером могут служить анемии при нагноительных заболеваниях различной локализации (легкие, брюшная полость, остеомиелит), сепсисе, туберкулезе, инфекционном эндокардите, ревматоидном артрите, злокачественных опухолях при отсутствии хронических кровопотерь. Одним из патогенетических механизмов анемии в данных ситуациях является перераспределение железа в клетки макрофагальной системы, активирующейся при воспалительных и опухолевых процессах. § 3.4. Витамин В12-дефицитная анемия В результате дефицита витамина В12 развивается анемия. Витамин В12 содержится только в пище животного происхождения: в печени, почках, мясе, яйцах, молоке и молочных продуктах. В печени и почках содержание витамина В12 составляет 100 мкг/100 г продукта, в мясе – 0,5–2 мкг/100 г продукта. В яйцах и молоке витамина В12 содержится значительно меньше. Некоторое количество витамина В12 синтезируется в тонком кишечнике. Запасов витамина В12 (при прекращении его всасывания) хватает на 3–5 лет. Этиология. Причины дефицита витамина В12: нарушение всасывания витамина В12, прием медикаментов (ПАСК, колхицин, неомицин, большие дозы хлористого калия), наследственный недостаток транскобаламина II. Всасывание витамина В12 может нарушаться при отсутствии секреции внутреннего фактора, поражении тонкой кишки и конкурентном поглащении большого количества витамина В12 в тонком кишечнике. При наличии атрофии слизистой желудка, а также при гастрэктомии отсутствует секреция хлористоводородной кислоты, пепсина и внутреннего фактора (фактора Castle), что приводит к нарушению всасывания витамина В12. Вторая по частоте причина дефицита витамина В12 - нарушение его всасывания в кишечнике (резекция значительной части тощей кишки, тяжелый хронический энтерит, целиакия, тропический спру, терминальный илеит, 56 лимфомы кишечника, радиационное поражение кишечника, гипотиреоз, синдром Имерслунд-Гресбека). Конкурентный расход витамина В12 наблюдается при: инвазии широким лентенцом, синдроме «слепой петли», синдроме Золлингера-Эллисона. Патогенез. Кофермент витамина В12 – метилкобаламин участвует в образовании тетрагидрофолиевой кислоты. Для этой реакции необходим фермент метионинсинтаза. Тетрагидрофолиевая кислота вступает в реакцию с серином, в результате чего образуется 5,10-метилентетрагидрофолиевая кислота, необходимая для синтеза тимидин-монофосфата. Последний включается в ДНК. Эта реакция обеспечивает нормальное кроветворение и размножение эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта. Вторая реакция, в которой участвует витамин В12 – распад и синтез некоторых жирных кислот. Кофермент витамина В12 – дезоксиаденозилкобаламин необходим для образования янтарной кислоты из метилмалоновой кислоты, последняя является токсичной для нервной клетки. Клиника. Клиническая картина витамин В12-дефицитной анемии складывается из синдромов поражения кроветворной ткани, пищеварительной и нервной систем. Анемический синдром проявляется неспецифическими симптомами: бледность кожных покровов, слабость, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, одышка, сердцебиение, обмороки и др. У больных отмечается желтушность кожных покровов и видимых слизистых оболочек. При витамин В12-дефицитной анемии в 10% случаев развивается глоссит (на языке обнаруживают участки воспаления, атрофию сосочков). У некоторых больных отмечается гепато- и спленомегалия. Поражение нервной системы (фуникулярный миелоз) является характерным признаком дефицита витамина В12. У больных отмечаются парастезии, нарушения чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалывание булавками, ощущение холода, 57 «ватных ног», «ползания мурашек», онемение в конечностях. Возможно появление мышечной слабости и атрофии. При вовлечении спинного мозга, нижние конечности поражаются в первую очередь, чаще симметрично. При прогрессировании процесса нарушаются поверхностная чувствительность, способность отличать холодное от горячего, снижается болевая чувствительность. В тяжелых случаях нарушается вибрационная и глубокая чувствительность. Верхние конечности поражаются реже. У некоторых больных теряется обоняние, слух, нарушается вкус. Иногда появляются психические отклонения, бред, слуховые и зрительные галлюцинации, описаны эпилептические припадки. В самых тяжелых случаях наблюдаются стойкие параличи нижних конечностей. Диагностика. Основными лабораторными критериями витамин В12дефицитной анемии являются: гиперхромия эритроцитов, макроцитоз; снижение уровня ретикулоцитов; содержание лейкоцитов чаще снижено за счет нейтрофилов (характерны гиперсегментация ядер нейтрофилов); количество тромбоцитов – снижено, но функция их не нарушена и кровоточивость бывает крайне редко. В костном мозге отмечается мегалобластический тип кроветворения: раздражение красного ростка, наличие мегалобластов; увеличение в размерах клеток миелоидного ряда (метамиелоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных нейтрофилов); в тяжелых случаях может быть уменьшение количества мегакариоцитов, изменения в их ядрах, напоминающие изменения в мегалобластах. У больных отмечается повышение билирубина за счет непрямой фракции, обусловленное внутрикостномозговым распадом эритрокариоцитов, в меньшей степени – распадом эритроцитов в периферической крови. В настоящее время возможно определение витамина В12 в сыворотке крови (в норме 200–1000 пг/мл). После того как установлено, что у больного имеется витамин В12дефицитная анемия необходимо выяснить причину этого дефицита. 58 Проводится исследование желудка, кишечника, проводится тест Шиллинга (витамин В12, меченный кобальтом дается внутрь в дозе 1000γ, затем исследуется радиоактивность суточной мочи). Для В12-дефицитной анемии характерна низкая радиоактивность суточной мочи. Лечение. Нельзя начинать лечение витамином В12 до установления точного диагноза. Основной метод лечения – парентеральное введение витамина В12 (цианкобаламин, гидроксикобаламин). В тяжелых случаях цианкобаламин назначают по 1000 мкг внутримышечно в течение 3–4 дней, после чего наблюдается увеличение ретикулоцитов, максимальный подъем которых имеет место на 5–8 день (ретикулоцитарный криз), затем дозу В12 снижают до 500 мкг в сутки. После проведения курса лечения в течение 1–1,5 месяцев (до нормализации гемоглобина) назначают курс поддерживающей терапии, если причина витамин-В12-дефицитной анемии не устранена: 30 инъекций витамина В12 по 500 мкг в сутки ежегодно. Существует и другая схема введения цианкобаламина на этапе поддерживающей терапии: в течение 2 мес. цианкобаламин вводят по 1000 мкг еженедельно, а затем препарат вводят пожизненно по 1000 мкг 1 раз в месяц. Гидроксикобаламин достаточно вводить через день по 1000 мкг в течение 4 недель (до нормализации гемоглобина). В период поддерживающей терапии гидроксикобаламин вводят в течение первых 2 мес. по 1 разу в 10 дней по 500 мкг, а затем пожизненно (при невозможности устранить причину витамин-В12дефицитной анемии) по 500 мкг ежемесячно. В случае инвазии широким лентецом необходимо провести дегельминтизацию. При фуникулярном миелозе возможно назначение высоких доз витамина В12 (до 2000 мкг ежедневно). Дифференциальный диагноз проводится с аутоиммунной панцитопенией, болезнью Маркиафавы-Микели (пароксизмальная ночная гемоглобинурия), с дефицитом фолиевой 59 кислоты, эритромиелозом, апластическими анемиями. Общим является признак – панцитопения в анализах периферической крови. Различие заключается в том, что при витамин В12-дефицитной анемии в стернальном пунктате имеет место мегалобластический тип кроветворения. В то время как при аутоиммунной панцитопении костный мозг без изменений (если антитела образуются к зрелым клеткам периферической крови). При болезни Маркиафавы-Микели картина костного мозга зависит от фазы заболевания. На первом этапе болезни – богатый и полиморфный костный мозг с отчетливой гиперплазией красного ростка, затем появляются очаги опустошения и, наконец, наступает диффузная гипоплазия. Для дифференциальной диагностики дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты Kass (1976) предложил окраску костного мозга ализарином красным, которым окрашиваются мегалобласты, образовавшиеся вследствие дефицита витамина В12, а не фолиевой кислоты, кроме того, возможно определение фолиевой кислоты в сыворотке крови. При эритромиелозе в костном мозге отмечается повышение бластных клеток, а при апластической анемии – трехростковое опустошение, вследствие снижения плацдарма кроветворения. § 3.5. Анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты При недостатке фолиевой кислоты развивается анемия. Фолиевая кислота содержится в продуктах, как животного, так и растительного происхождения. Фолиевой кислоты много содержится в помидорах, шпинате, бананах, авокадо, луке, грибах, в мясе, в печени. Запасов фолиевой кислоты (при прекращении её всасывания) хватает на 4-6 месяцев. Этиология. Дефицит фолиевой кислоты может быть связан с недостаточным употреблением в пищу фолиевой кислоты, с нарушением её всасывания в кишечнике и с повышенными потребностями в фолиевой кислоте. Дефицит фолиевой кислоты наблюдается у взрослые не употребляющих в пищу свежих овощей и фруктов, а также у детей, питающихся только козьим молоком. Всасывание фолиевой кислоты нарушено у лиц, перенесших резекцию части тонкой кишки, особенно тощей, при тропическом спру, 60 целиакии, болезни Уиппла, тяжелых и длительных бактериальных кишечных инфекциях, при синдроме «слепой петли». Кроме того, всасывание фолиевой кислоты нарушается при использовании лекарственных препаратов (дифенин, фенобарбитал) и алкоголя. Повышенная потребность в фолиевой кислоте наблюдается при беременности, гемолитических анемиях, в т.ч. талассемии, хронических миелопролиферативных заболеваниях). Патогенез. Вместе с коферментом витамина В12, метилкобаламином фолиевая кислота включается в синтезе тимидинмонофосфата, необходимого для синтеза ДНК. В результате происходит нормальное деление и дифференцировка клеток костного мозга и размножение эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта. Клиника при дефиците фолиевой кислоты соответствует клинике витамин В12-дефицитной анемии с той лишь разницей, что при дефиците фолиевой кислоты не наблюдается поражение нервной системы. Следует особо отметить, что при дефиците фолиевой кислоты наблюдается повышение содержания гомоцистеина в сыворотке крови, что является фактором риска для венозных тромбозов. Диагностика. Лабораторными критериями анемии при дефиците фолиевой кислоты являются: гиперхромия эритроцитов, макроцитоз; снижение уровня ретикулоцитов; содержание лейкоцитов чаще снижено за счет нейтрофилов (характерны гиперсегментация ядер нейтрофилов); количество тромбоцитов – снижено. В костном мозге отмечается мегалобластический тип кроветворения: раздражение красного ростка, наличие мегалобластов; увеличение в размерах клеток миелоидного ряда (метамиелоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных нейтрофилов); в тяжелых случаях может быть уменьшение количества мегакариоцитов, изменения в их ядрах, напоминающие изменения в мегалобластах. 61 У больных отмечается повышение билирубина за счет непрямой фракции, обусловленное внутрикостномозговым распадом эритрокариоцитов, в меньшей степени – распадом эритроцитов в периферической крови. В настоящее время проводят определение фолиевой кислоты в сыворотке крови (в норме – 3–9 нг/мл). Более точный индикатор запасов фолиевой кислоты – ее содержание в эритроцитах (в норме – 100–425 нг/мл). Лечение. У больных с доказанным дефицитом фолиевой кислоты используют препараты фолиевой кислоты в дозе 5–15 мг в сутки. При беременности и в период лактации женщинам с дефицитом фолиевой кислоты назначают препараты фолиевой кислоты в дозе 5 мг в сутки, а после нормализации показателей гемоглобина – 1 мг в сутки. Дифференциальный диагноз проводят с витамин В12-дефицитной анемией, а также с заболеваниями, сопровождающимися панцитопенией (см. дифференциальный диагноз при витамин В12-дефицитной анемии). § 3.6. Гемолитические анемии Гемолитической называют любую анемию, при которой разрушение эритроцитов происходит быстрее, чем их выработка костным мозгом. Процесс разрушения эритроцитов называется гемолизом. Классификация гемолитических анемий (Л.И. Идельсон , 1979). 1. 1.1. Наследственные гемолитические анемии Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцита. 1.2. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов. 1.3. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина. 2. Приобретенные гемолитические анемии 1.4. Гемолитические анемии, связанные с воздействием антител. 1.5. Гемолитические анемии, связанные с изменением структуры мембраны, обусловленным соматической мутацией. 62 1.6. Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением оболочки эритроцитов. 1.7. Гемолитические анемии, обусловленные химическим повреждением эритроцитов. 1.8. Гемолитические анемии, обусловленные недостатком витаминов. 1.9. Гемолитические анемии, обусловленные разрушением эритроцитов паразитами. Общие признаки гемолиза: 1. Анемия нормохромная (за исключением талассемий и эритропоэтической порфирии). 2. Ретикулоцитоз в мазке периферической крови. 3. Увеличение содержания непрямого билирубина (при внутриклеточном гемолизе). 4. Раздражение эритроидного ростка в стернальном пунктате. 5. Гемоглобинурия и гемосидеринурия (при внутрисосудистом гемолизе). 6. Спленомегалия (при внутриклеточном гемолизе). Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцита (мембранопатии) К мембранопатиям относятся: 1. Наследственный микросфероцитоз. 2. Наследственный овалоцитоз (включая наследственный пиропойкилоцитоз). 3. Наследственный стоматоцитоз (включая наследственный ксероцитоз). Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) – это группа наследственных гемолитических анемий, характеризующихся появлением шаровидных эритроцитов (микросфероцитов) в результате дефекта белков мембраны эритроцита. Распространенность наследственного микросфероцитоза составляет 1 на 1000–4500. Патогенез. У 20% больных нарушения со стороны крови отсутствуют, что указывает либо на аутосомно-рецессивное наследование, либо на 63 спонтанную мутацию (наблюдается дефекты при наследственном сравнительно редко). Генетические микросфероцитозе затрагивают белки цитоскелета эритроцитов, преимущественно те из них, которые связывают цитоскелет с мембраной. Почти у всех больных обнаружена выраженная недостаточность спектрина - белка цитоскелена эритроцита; мутации его гена нарушают либо синтез цепей спектрина, либо самосборку его гетеродимеров. Дефекты белков цитоскелета приводит к тому, что мембрана эритроцитов утрачивает стабильность и ее участки отщепляются. Эритроцит превращается в микросфероцит, не способный к деформации. Клиника. Основные проявления наследственного микросфероцитоза – анемия, желтуха, спленомегалия. Анемия обусловлена внутриклеточным распадом эритроцитов. Желтуха обусловлена непрямой гипербилирубине-мией, бывает непостоянной и, как правило, слабее выражена в раннем детском возрасте. Из-за высокого содержания билирубина в желчи часто образуются пигментные желчные камни, в том числе и у детей. Спленомегалия наблюдается почти всегда. Во время системных инфекций интенсивность гемолиза может увеличиваться, что приводит к дальнейшему увеличению селезенки. При тяжелых формах наследственного микросфероцитоза у больных отмечаются деформации скелета: башенный череп, микрофтальмия, высокое верхнее небо, изменяется расположение зубов. У некоторых больных бывают укорочены мизинцы. наследственном Иногда возникают микросфероцитозе трофические возникают язвы ног. апластические При кризы. Апластические кризы при наследственном микросфероцитозе спровоцированы инфекцией, обычно парвовирусной. Из семейства парвовирусов для человека патогенен только парвовирус В19, названный номером образца сыворотки человека, из которой он был впервые выделен. Это мелкий вирус диаметром 20-25 нм без внешней оболочки. Парвовирус В19 высокоустойчив: он сохраняет жизнеспособность при 16-часовом нагревании до 60○°С. Этот вирус обладает тропностью к клеткам-предшественникам эритроцитов, репродуцируется в них и вызывает их лизис. Кризы сопровождаются тяжелой 64 анемией, повышением температуры тела, рвотой, эритемой, полиартропатиями, болью в животе. На парвовирусную этиологию заболевания обычно указывает наличие в костном мозге гигантских эритробластов – клеток, зараженных парвовирусам. Глубокая ретикулоцитопения держится 7–10 дней. Клетки эритроидного ростка в костном мозге отсутствуют, содержание нейтрофилов и тромбоцитов обычно в норме. Диагноз парвовирусной инфекции В19 ставят при обнаружении антител IgM в сыворотке крови. Методом ПЦР определяют ДНК антигена вируса. Диагностика. Характерное изменение эритроцитов – микросфероцитоз. В мазке крови микросфероциты имеют вид мелких клеток без центрального просветления. Обнаружение в мазках микросфероцитов нестрого специфично для наследственного аутоиммунной сфероцитоза. гемолитической Этот анемии признак с встречается неполными при тепловыми агглютининами, при наследственных дизэритропоэтических анемиях. MCV обычно в норме или слегка снижен, МСН нормальное или слегка выше нормы, МСНС увеличена у половины больных. Количественным показателем сферичности эритроцитов служит их осмотическая стойкость. Поскольку у микросфероцитов снижено отношение площади поверхности к объему, они способны вместить меньше воды и гемолизируются в гораздо менее гипотоничных растворах, чем нормальные эритроциты. Пока содержание микросфероцитов не превышает 1–2%, результаты этого исследования остаются в пределах нормы. Другой характерный признак наследственного микросфероцитоза – еще большее снижение осмотической стойкости эритроцитов после инкубации крови в течение 24 ч при 37°С. Оценивают также спонтанный гемолиз - число эритроцитов, разрушившихся после инкубации крови в течение 48 ч. При наследственном микросфероцитозе он достигает 1050%, а у здоровых людей не превышает 4%. Спонтанный гемолиз микросфероцитов резко снижается, если перед инкубацией добавить в кровь глюкозу. Однако эти тесты нестрого специфичны для сфероцитоза. Они характерны и для некоторых форм аутоиммунной гемолитической анемии, при 65 наследственных анемиях, связанных с дефицитом ферментов гликолиза эритроцитов. А.И. Воробьев и М.Д. Бриллиант (1964) показали, что серьезную помощь в идентификации наследственного микросфероцитоза оказывает метод кислотных эритрограм. Они обнаружили, что при микросфероцитозе на кислотной эритрограме отмечаются резкое удлинение гемолиза, смещение его максимума вправо. В норме максимум эритрограмы находится на уровне 4–5 мин гемолиза, при этом максимум превышает 15%. При сфероцитозе максимум не превышает 10%. Отмывание эритроцитов от плазмы значительно ускоряет гемолиз. Этот феномен свойственен только сфероцитозу. Количество ретикулоцитов в период гемолитического криза может значительно повышаться. Количество лейкоцитов при наследственном микросфероцитозе чаще нормальное, во время кризов отмечается лейкоцитоз. Количество тромбоцитов обычно остается нормальным. В миелограмме наблюдается резкое раздражение красного ростка. Иногда после гемолитического криза появляются мегалобласты, что связано с быстрым расходом фолиевой кислоты и её временным дефицитом. При нормальном функциональном состоянии печени и небольшом распаде эритроцитов содержание билирубина у больных наследственным микросфероцитозом вне криза может быть нормальным. В отсутствии обтурационной желтухи уровень билирубина повышается за счет непрямой фракции, при наличии обтурационной желтухи – за счет, как фракции прямого билирубина, так и непрямого. В моче повышается содержание уробилина. Лечение. Основным и единственным методом лечения анемии при наследственном микросфероцитозе является спленэктомия, которая устраняет анемию, но не морфологический дефект эритроцитов. Показанием к спленэктомии при наследственной микросфероцитарной анемии являются: анемия тяжелой степени, кризовое течение анемии, значительная гипербилирубинемия, боли в правом подреберье, связанные с наличием камней в желчном пузыре, значительные размеры селезенки, отставание у детей в 66 развитии. При наличии камней в желчном пузыре рекомендуется проведение спленэктомии и холецистэктомии одновременно. Спленэктомия не показана у лиц с полной компенсацией гемолиза. У детей моложе 10 лет не рекомендуется проведение спленэктомии. Осложнения после спленэктомии – это повышение уровня тромбоцитов с развитием тромбозов легочных и мезентериальных сосудов и повышенный риск развития инфекций. В связи с этим для профилактики тромбозов назначают гепарин, а для профилактики инфекционных осложнений за 2 недели перед спленэктомией больным вводят подкожно или внутримышечно 0,5 мл очищенного полисахарида 23 штаммов микроба Streptococcus pneumoniae. Рекомендуется также вводить, особенно детям, вакцину против двух других микробов – Haemophilus influenzae типа b и Neisseria meningitides всех трех типов (А, В, С). Больным, перенесшим спленэктомию, рекомендуется принимать антибиотики от нескольких месяцев до 2 лет. Дифференциальный диагноз проводят с аутоиммунной гемолитической анемией, для которой характерна положительная проба Кумбса, отсутствие данных о начале заболевания в детстве и отсутствие у родственников подобного заболевания. Проводят дифференциальную диагностику с несфероцитарными гемолитическими анемиями, используя изучение мазка периферической крови и реакций, выявляющих нестабильные гемоглобины. Следует проводить дифференциальный диагноз с «печеночной желтухой» (при гепатитах, в частности вирусной этиологии). При вирусных гепатитах имеется повышение содержания АлТ, АсТ, общего билирубина (как фракции прямого билирубина, так и непрямого), а также обнаруживают антитела к вирусам, вызывающим гепатит, либо определяют ДНК вируса при помощи ПЦР. При наличии лабораторных признаков гемолиза (анемия, повышение непрямого билирубина, ретикулоцитоз) ставится диагноз «гемолитическая анемия». В случае, если у больного отмечается анемия, гипербилирубинемия за счет непрямой фракции наследственную и ретикулоцитопения, дизэритропоэтическую 67 необходимо анемию. исключить Микросфероциты наблюдаются также при гемолизе, вызванном спленомегалией у больных циррозом печени, при клостридиальных инфекциях (столбняк, ботулизм, газовая гангрена, клостридиальные пищевые токсикоинфекции) и укусах некоторых змей (вследствие действия фосфолипаз на мембрану). Наследственный овалоцитоз (или эллиптоцитоз) наследуется аутосомнодоминантно. Наиболее тяжелые формы заболевания обусловлены структурной аномалией спектрина с последующим нарушением сборки цитоскелета эритроцита. Овальными эритроциты становятся потому, что не восстанавливают свою первоначальную форму двояковогнутого диска после прохождения по микроциркуляторному руслу. Наследственный пиропойкилоцитоз имеет ту же природу, что и наследственный овалоцитоз (недостаточность спектрина и нарушение его самосборки). При этих заболеваниях у димеров спектрина снижена способность формировать тетрамеры. Наследственный стоматоцитоз – группа заболеваний, наследуемых аутосомно-доминантно, при которых повышается проницаемость мембраны эритроцитов для калия и натрия, вследствие чего компенсаторно усиливается активный транспорт этих катионов. У одних больных эритроциты набухшие, с высоким содержанием гемоглобина ионов воды (гипергидратированные и низкой средней концентрацией стоматоциты) – гидроцитоз (наследственный стоматоцитоз). Большинство этих случаев обусловлены отсутствием в мембране эритроцитов белка полосы 7.2 – стоматина. Стоматоцитами называются эритроциты, вогнутые с одной стороны и выпуклые с другой. В окрашенном мазке крови они имеют щелевидное просветление в центре. У другой группы больных эритроциты сморщенные, с низким содержанием ионов и воды и высокой средней концентрацией гемоглобина (дегидратированные стоматоциты) – наследственный ксероцитоз. Стоматоциты с укороченным сроком жизни встречаются у людей, у которых полностью отсутствуют антигены системы Rh (Rh null). 68 Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов (энзимопатии) К энзимопатиям относятся: 1. Недостаточность ферментов анаэробного гликолиза в эритроцитах. 2. Ферментопатии пентозофосфатнотного пути метаболизма глюкозы. 3. Недостаточность ферментов метаболизма нуклеотидов. Биологическое значение процесса гликолиза заключается, прежде всего, в образовании богатых энергией фосфорных соединений. На первых стадиях гликолиза затрачиваются 2 молекулы АТФ, на последующих образуются 4 молекулы АТФ. Энергетическая эффективность гликолиза в анаэробных условиях составляет 2 молекулы АТФ на одну молекулу глюкозы. Пентозофосфатный цикл является альтернативным путем окисления глюкозы. Он включает несколько циклов, в результате функционирования которых из трех молекул глюкозо-6-фосфата образуются три молекулы СО2 и три молекулы пентоз. Последние используются для регенерации двух молекул глюкозо-6-фосфата и одной молекулы глицеральдегид-3-фосфата. Поскольку из двух молекул глицеральдегид-3-фосфата можно регенерировать молекулу глюкозо-6-фосфата, глюкоза может быть полностью окислена при превращении по пентозофосфатному пути. Среди всех случаев недостаточности ферментов гликолиза более 95% приходится на недостаточность пируваткиназы. У больных развивается наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия различной тяжести. Недостаточность ряда ферментов пентозофосфатного пути является причиной гемолиза эритроцитов. Наиболее частая наследственная аномалия – это дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При недостаточности ферментов пентозофосфатного пути в эритроцитах образуется мало восстановленного глутатиона, что влечет за собой окисление сульфгидрильных групп гемоглобина и его денатурацию с образованием телец Гейнца. 69 В ряде случаев гемолитическая анемия бывает вызвана недостаточностью ферментов, участвующих в метаболизме нуклеотидов. Например, для больных с недостаточностью 3-нуклеотидазы, расщепляющей пиримидиновые нуклеотиды, характерна выраженная базофильная зернистость эритроцитов и гемолиз. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии) Гемоглобинопатии – группа наследственных заболеваний, обусловленных присутствием в эритроцитах дефектных глобинов. качественных При гемоглобинопатиях происходит изменение аминокислотной последовательности цепей глобина, при количественных гемоглобинопатиях (талассемии) – снижение образования цепей глобина без изменения их структуры. Приобретенные гемолитические анемии Иммунные гемолитические анемии. Иммунный гемолиз обусловлен выработкой антител к эритроцитарным антигенам с последующим разрушением эритроцитов вследствие фагоцитоза или активации комплемента. Иммунный гемолиз может быть аутоантителами. Различают вызван как аллоантителами, внесосудистый внутрисосудистый иммунный гемолиз. иммунный Эффекторами так гемолиз и и внесосудистого иммунного гемолиза являются макрофаги. Макрофаги несут рецепторы к Fcфрагменту IgG1 и IgG3, поэтому эритроциты, покрытые этими антителами, связываются с макрофагами и разрушаются. Частичный фагоцитоз эритроцитов приводит к появлению микросфероцитов - отличительного признака внесосудистого гемолиза. Поскольку макрофаги несут также рецептор к C3b, эритроциты, покрытые C3b, также подвергаются внесосудистому гемолизу. Наиболее выраженное разрушение эритроцитов наблюдается в том случае, когда на их мембранах одновременно присутствуют и IgG, и C3b. Антитела, вызывающие внесосудистый гемолиз, называют тепловыми, поскольку они 70 наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами (обычно Rh) при 37°С. Эффекторами внутрисосудистого иммунного гемолиза являются антитела в большинстве случаев IgM. Участки связывания комплемента, расположенные на Fc-фрагментах молекулы IgM, находятся на небольшом расстоянии друг от друга, что комплекса облегчает на фиксацию компонентов поверхности мембраноповреждающего эритроцитов. Формирование мембраноповреждающего комплекса приводит к набуханию и разрушению эритроцитов. Антитела, вызывающие внутрисосудистый гемолиз, называют холодовыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при 4°С. В редких случаях внутрисосудистый гемолиз вызывают IgG. Сравнительная характеристика вне- и внутрисосудистого иммунного гемолиза приведена в таблице 24. I. Изоиммунные (аллоиммунные) гемолитические анемии. При изоиммунных гемолитических анемиях антитела против антигенов эритроцитов больного или эритроциты, содержащие антигены, против которых у больного имеются антитела, попадают в организм больного извне. Это наблюдается при гемолитической болезни новорожденного, а также при несовместимых (по системе АВ0, Rh и др.) трансфузиях эритроцитов. II. Аутоиммунные гемолитические анемии При аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) антитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена эритроцитов. Классификация АИГА (Л.И. Идельсон, 1979) 1. Анемии, связанные с неполными тепловыми агглютининами: 1.1. идиопатические 1.2. симптоматические (при гемобластозах, системных заболеваниях соединительной ткани, неспецифическом язвенном колите, лекарственная) 2. Анемии, связанные с тепловыми гемолизинами: 2.1. идиопатические 2.2. симптоматические (при гемобластозах) 71 3. Анемии, связанные с полными холодовыми агглютининами: 3.1. идиопатическая (холодовая гемагглютининовая болезнь) 3.2. симптоматические у больных вирусной пневмонией, инфекционным мононуклеозом, гемобластозами, хроническим гепатитом 4. Анемии, связанные с двухфазными холодовыми гемолизинами типа ДонатаЛандштейнера (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия): 4.1. идиопатические 4.2. симптоматические АИГА у больных сифилисом Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами (антителами). Тепловые антитела почти всегда относятся к классу IgG, иногда - к классу IgA и совсем редко – к классу IgM. Существует два механизма гемолиза эритроцитов IgG-антителами: эритроцитов к макрофагам, компонентами комплемента, иммунная адгезия опосредованная как самими антителами, так и адсорбированными на мембране эритроцита (основной механизм), и активация комплемента, завершающая повреждение мембраны эритроцита. АИГА с тепловыми антителами может развиться в любом возрасте, но чаще наблюдается у взрослых, особенно у женщин. У 25% больных эта анемия является симптоматической на фоне гемобластозов, системных заболеваний соединительной ткани (особенно СКВ). Клиника. При наиболее тяжелой форме заболевание начинается остро, повышается температура, появляется слабость, желтушность кожных покровов и слизистых. При хроническом течении заболевания вследствие повышенного разрушения эритроцитов наблюдается увеличение селезенки, у половины больных увеличена печень. Возможна также иммунная тромбоцитопения. В этом случае заболевание называют синдромом Эванса, оно характеризуется наличием аутоантител и к тромбоцитам, и к эритроцитам, изредка наблюдается тромбоз вен. Диагностика. В анализах крови отмечается нормохромная анемия, ретикулоцитоз, количество лейкоцитов определяется тем заболеванием, на фоне которого имеется АИГА, количество тромбоцитов в норме или имеется 72 тромбоцитопения. В миелограме имеется раздражение «красного ростка». Выявляют снижение осмотической резистентности эритроцитов, повышение кислотоустойчивости эритроцитов. Повышается содержание билирубина за счет непрямой фракции. Прямая проба Кумбса положительна более чем в 98% случаев. Как правило, обнаруживают IgG в сочетании с С3 или без него. При отрицательной прямой пробе Кумбса антитела к эритроцитам можно обнаружить при помощи агрегат-гемагглюгационного теста. Кроме того, следует помнить, что при тяжелой иммунной гемолитической анемии, равно как и при очень легком течении антитела могут не определяться. Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами встречается редко. Начало заболевания чаще спокойное. Характеризуется внутрисосудистым гемолизом (выделение черной мочи), возможно, развитие тромбозов периферических вен и мезентериальных сосудов. У некоторых больных увеличена печень и (или) селезенка. Диагностика. Отмечается повышение содержания несвязанного гемоглобина в плазме крови, проба Кумбса отрицательная и положительная проба Хема, позволяющая определять повышенную чувствительность оболочки эритроцитов к воздействию комплемента. Аутоиммунная гемолитическя анемия с полными холодовыми агглютининами. Холодовые агглютинины - это чаще Ig M, реже смесь иммуноглобулинов разных классов, которые вызывают максимальную агглютинацию эритроцитов при 4○С. Холодовые агглютинины в низком титре (не более 1:64) могут обнаруживаться у здоровых людей, они чаще поликлональные. Симптоматическая форма АИГА с полными холодовыми агглютининами наблюдается при гемобластозах, микоплазменной пневмонии, инфекционном мононуклеозе, гриппе, аденовирусной инфекции, хроническом гепатите. Холодовые антитела, реагирующие преимущественно с эритроцитами взрослого (анти-I-антитела), моноклональной гаммапатии характерны и для микоплазменных доброкачественной инфекций. Антитела, реагирующие преимущественно с фетальными эритроцитами, называют анти-i73 антителами. Они характерны для лимфом высокой степени злокачественности и инфекционного мононуклноза. Следует отличать холодовые агглютинины от криоглобулинов. Холодовые агглютинины – это иммуноглобулины, которые связываются с эритроцитарными антигенами при температуое ниже 37○С. В отличие от холодовых агглютининов криоглобулины не связываются с эритроцитарными антигенами, они преципитируют при низких температурах. Холодовая гемагглютининовая болезнь - хроническое заболевание, характеризующееся периодическими обострениями, вызванными переохлаждением. Заболевание встречается преимущественно у пожилых, чаще – у женщин. Клиника. В период обострения у больных наблюдаются лихорадка, слабость, одышка, синдром Рейно, возможна спленомегалия, гематурия. Диагностика. В анализах крови отмечается анемия, ретикулоцитоз. При комнатной температуре агглютинация эритроцитов выражена настолько, что их невозможно подсчитать. В сыворотке крови – повышение непрямого билирубина, обнаруживаются холодовые агглютинины. Прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам обычно отрицательна, с антителами к комплементу - может быть положительной. Для определения диапазона температур, в котором проявляется активность холодовых агглютининов, сыворотку смешивают с эритроцитами при 4○С, 22○ и 37○С и отмечают ту температуру, при которой развивается агглютинация. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия – это редкая форма АИГА. Гемолиз при этой болезни возникает в результате двухфазной реакции с участием антител Доната-Ландштейнера (IgG) к Р-антигену эритроцитов. Антитела Доната-Ландштейнера (двухфазные гемолизины Доната- Ландштейнера) - это антитела, которые на холоде связываются с эритроцитами, а при согревании фиксируют комплемент. Р-антигены эритроциов – это гликолипидные антигены, гликозилтрансфераз. которые Пароксизмальная синтезируются холодовая особой группой гемоглубинурия часто 74 встречается у больных сифилисом, а также может осложнять вирусные инфекции (корь, паротит, инфекционный мононуклеоз, грипп). Клиника. Заболевание имеет приступообразное течение. После переохлаждения у больного возникает озноб, боли в грудной клетке, в животе, повышается температура, появляется черная моча. В период криза может увеличиваться селезенка. Диагностика. В анализах крови анемия, ретикулоцитоз, может быть лейкопения, тромбоцитопения. В анализах мочи – гемосидеринурия. При исследовании костного мозга обнаруживают раздражение «красного ростка». Лабораторная основана диагностика на гемолизины выявлении в первой пароксизмальной антител фазе при холодовой гемоглобинурии Доната-Ландштейнера. низкой температуре Двухфазные связываются с эритроцитами и фиксируют комплемент. Во второй фазе, при температуре 37○С, происходит активация комплемента, приводящая к гемолизу. Лечение аутоиммунных гемолитических анемий. Препаратом первой линии для лечения тепловых форм АИГА является преднизолон в дозе 1,0–1,5 мг/кг per os. При тяжелой анемии, при сопорозном состоянии, сильной одышке, быстром падении гемоглобина до 30–40 г/л показано переливание отмытых эритроцитов. При отсутствии эффекта и развитии осложнений от глюкокортикостероидной терапии производят спленэктомию или используют ритуксимаб (Мабтера) 375 мг/м2 в/в. Кроме того, использую в лечении иммунодепрессанты (6–меркаптопурин по 100–200 мг/сут. per os, циклофосфан по 400 мг в/в через день, винкристин по 2 мг в/в в неделю, циклоспорин А по 3 мг/кг в день per os), иммуноглобулин (Ig G) для в/в введения, 400–500 мг/кг/сут в течение 4–5 сут. При симптоматической АИГА так же используют преднизолон, иммунодепрессанты. Особенностью лечения АИГА с полными холодовыми агглютининами является менее выраженный эффект от глюкокортикостероидов. Положительный эффект оказывает плазмаферез в сочетании с иммунодепрессантами. Спленэктомия неэффективна. 75 Лечение гемолитического криза. Для купирования гемолитического криза назначают дексаметазон 40 мг внутривенно 3–5 дней с последующей отменой к 7–9 дню. Проводят дезинтоксикационную и симптоматическую терапию (профилактика ОПН, ДВС-синдрома, по показаниям антибактериальная терапия), по жизненным показаниям - трансфузионную терапию эритроцитной массой (ЭМ), индивидуально подобранной по пробе Кумбса. При неэффективности преднизолона используют ритуксимаб (Мабтера) 375 мг/м2 внутривенно. Дифференциальный диагноз аутоиммунных гемолитических анемий необходимо проводить с острыми инфекциями, прежде всего с острым гепатитом, кроме того, с острым лейкозом (эритромиелозом), другими видами гемолитических анемий (болезнью Минковского-Шоффара, дефицитом Г-6ФДГ, болезнью Маркиафавы-Микели), а также с синдромом Жильбера. Для острого гепатита характерно повышение прямого и непрямого билирубина, трансфераз в сыворотке крови, определение РНК и ДНК вирусов гепатитов методом ПЦР. При остром эритромиелозе в пунктате костного мозга обнаруживают бластные клетки. Определение осмотической резистентности эритроцитов, активности Г-6-ФДГ, сахарозная проба и проба Хема, отсутствие болезни у родственников помогают в проведении дифференциального диагноза с другими гемолитическими анемиями (болезнью Минковского–Шоффара, дефицитом Г-6-ФДГ, болезнью Маркиафавы-Микели). Синдром Жильбера обычно диагностируется методом исключения. Его можно заподозрить при легкой непрямой гипербилирубинемии, если нет признаков гемолиза, анемии, биохимические показатели функции печени в норме. § 3.7. Апластические анемии Апластическая анемия (АА) – заболевание, характеризующееся глубокой панцитопенией и недостаточностью костномозгового кроветворения, обусловленной развитием аплазии костного мозга. 76 Распространенность. Среди европейского населения заболеваемость АА составляет 1,5–2 случая на 1 млн. населения в год. В азиатских популяциях пик заболеваемости АА в возрасте 15–24 лет достигает 7,2–7,9 на 1 млн. населения в год. Этиология. У большинства больных первичная причина развития заболевания остается невыясненной и диагностируется, так называемая, идиопатическая АА. факторы: вирусные лекарственные Реже выявляются инфекции препараты противовоспалительные (гепатиты, (цитостатики, средства, потенциальные вирус этиологические Эпштейн-Барр, хлорамфеникол, сульфаниламиды, ВИЧ), нестероидные антитиреоидные препараты, противосудорожные и психотропные препараты, препараты золота, аллопуринол), беременность, факторы, ассоциированные с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, трансфузионной реакцией «трансплантант против хозяина», различными иммунными заболеваниями (системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, синдром Шегрена, рассеянный склероз). На возможность генетической предрасположенности к развитию апластической анемии указывает высокая частота выявляемых при АА антигенов II класса системы DR-2 и DPw3. Патогенез. При АА доказано подавление пролиферации гемопоэтических клеток активированными Т-лимфоцитами и естественными киллерами, установлена повышенная продукция цитокинов, обладающих ингибирующим действием на гемопоэтические клетки (интерферон, фактор некроза опухоли) или стимулирующих пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов (интерлейкин2). Активация лимфоцитов, в том числе цитотоксических Т-лимфоцитов и выброс медиаторов иммунной супрессии кроветворения приводит к нарушению процессов пролиферации и к стимуляции апоптоза клеток-предшественников, вследствие чего происходит значительное уменьшение пула гемопоэтических клеток и развитие аплазии костного мозга. Классификация (Кулагин А.Д., 2008; Рукавицын, 2011). 77 I. Врожденные апластические анемии: 1. Анемия Фанкони (конституционная, вызванная поломкой хромосом). 2. Анемия Дайемонда-Блекфена (предполагается аутоиммунный патогенез). 3. Симптоматическая АА на фоне цитогенетических аномалий (-7; +8). II. Приобретенные апластические анемии: 1. Идиопатические. 2. Вторичные: поствирусные (постгепатитные, вирус Эпштейн-Барра, ВИЧ, цитомегаловирусы и др.); токсические (цитотоксические, радиационные); идиосинкратические (левомицитин, пирамидон и его аналоги, хлорамфеникол, препараты золота, антидепрессанты, инсектициды и др.); осложняющие течение пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), тимомы, зоба Хашимото и др. Критерии тяжести апластической анемии (Клинические рекомендации по лечению апластической анемии. Утверждены на II Конгрессе гематологов России в апреле 2014 г.): 1. не тяжелая апластическая анемия: гранулоцитопения менее 2,5 х109 /л, но более 0,5х109 /л; тромбоцитопения более 20х109 /л. 2. тяжелая апластическая анемия: гранулоцитопения менее 0,5х109/л; тромбоцитопения менее 20х109/л. 3. сверхтяжелая (очень тяжелая) апластическая анемия: гранулоцитопения менее 0,2х109/л. Эти признаки сочетаются с аплазией кроветворения в биоптате подвздошной кости. Клиника. Заболевание начинается исподволь, больной приспосабливается к анемии и обращается к врачу, когда имеются уже значительные изменения в анализах крови. Клиническая картина складывается из анемического синдрома, геморрагического, что связано со снижением уровня эритроцитов, тромбоцитов; язвенно-некротического синдрома, обусловленного снижением уровня гранулоцитов. Увеличение печени связано с недостаточностью 78 кровообращения при анемиях. Селезенка при идиопатической форме болезни не пальпируется. Диагностика. В анализах крови нормохромная анемия. Тяжелые формы сопровождаются большим снижением уровня ретикулоцитов. Отмечается выраженная гранулоцитопения. Наблюдается относительный лимфоцитоз, тромбоцитопения. миелокариоцитов. В костном Увеличено мозге количество уменьшается лимфоцитов, количество плазматических, тучных клеток. В трепанате подвздошной кости выявляют большое количество жира. Лечение. Современная тактика лечения взрослых больных АА – это программная комбинированная иммуносупрессивная терапия, включающая два основных препарата: антилимфоцитарный (АЛГ) или антитимоцитарный (АТГ) глобулин и циклоспорин А. Программы лечения больных АА могут включать и другие терапевтические воздействия, в частности, трансплантацию костного мозга, спленэктомию. Комбинированная иммуносупрессивная терапия больных АА проводится по программам, включающим несколько этапов лечения: I этап. АЛГ или АТГ в дозе 20 мг/кг в день в течение 5 дней (совместно с преднизолоном по 60 мг в день и антигистаминными препаратами). В случае непереносимости препарата, его отсутствия, а также при нетяжелой АА лечение может быть начато со спленэктомии. Через 2-3 недели от начала курса АЛГ/АТГ или после спленэктомии начинается терапия циклоспорином А (стартовая суточная доза циклоспорина А – 10 мг/кг, у больных старше 60 лет стартовая доза может быть снижена до 5 мг/кг в день). II этап. Через 3-6 месяцев от начала иммуносупрессивной терапии (АЛГ/АТГ) при отсутствии положительной клинико-гематологической динамики в программу лечения включается спленэктомия или второй курс терапии АЛГ/АТГ. Если на первом этапе была осуществлена спленэктомия, то проводится первый курс терапии АЛГ/АТГ. Терапия должна быть продолжена. 79 циклоспорином А Ш этап. Через 6-12 месяцев от начала иммуносупрессивной терапии (АЛГ/АТГ) при рефрактерном течении АА и сохраняющейся зависимости больного от трансфузий донорских эритроцитов и тромбоцитов проводится второй курс АЛГ/АТГ или оперативное вмешательство (спленэктомия), если оно не было выполнено на предшествующих этапах лечения. Курс терапии циклоспорином А продолжается 18-24 мес. и более у больных рефрактерной АА. Оценка результатов лечения проводится по следующим критериям (Клинические рекомендации по лечению апластической анемии. Утверждены на II Конгрессе гематологов России в апреле 2014 г.): 1. ремиссия (полная или частичная) – полная нормализация показателей гемограммы или частичная нормализация показателей гемограммы (Нb>100 г/л, гранулоциты > 1,5х109/л, >100х109/л) тромбоциты и отсутствие потребности в заместительной терапии компонентами крови; 2. клинико-гематологическое улучшение – улучшение показателей периферической крови (Нb>80 г/л, гранулоциты > 1,0х109/л, тромбоциты >20х109/л), исчезновение или значительное уменьшение зависимости от трансфузий компонентов крови. Результаты лечения проверяются через 3, 6, 12, 18, 24 мес. и далее ежегодно. Дифференциальный диагноз при АА проводят с заболеваниями, протекающими с панцитопенией (острый лейкоз; витамин В12-дефицитная анемия; анемия, обусловленная дефицитом фолиевой кислоты; первичный миелофиброз; гиперспленизм). При острых лейкозах в отличие от АА в костном мозге обнаруживаются скопления бластных клеток, а при витамин В12- и фолиеводефицитной анемии – мегалобластическое кроветворение. У больных с первичным миелофиброзом и гиперспленическим синдромом почти всегда имеется выраженная спленомегалия, которая никогда не наблюдается при идиопатической АА. Кроме того, при трепанобиопсии у больных с первичным миелофиброзом выявляется миелофиброз, при гиперспленизме 80 костномозговая гиперплазия. В то время как при АА в трепанате подвздошной кости преобладает жировая ткань. § 3.8. Анемия хронических заболеваний Анемия хронических заболеваний (АХЗ) – это анемия, сопровождающая инфекционные, ревматические и опухолевые заболевания. Это анемия воспаления, цитокинмедиированная. Согласно современным иммунноопосредованный представлениям, механизм: в основе цитокины АХЗ и лежит клетки ретикулоэндотеоиальной системы (РЭС) вызывают изменения в гомеостазе железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина (ЭПО) и продолжительности жизни эритроцитов. Причины АХЗ (по данным Weiss G., Goodnough L.T., 2005). 1. Инфекции (острые и хронические): вирусные, включая ВИЧ; бактериальные; паразитарные; грибковые. 2. Опухоли: гемобластозы; солидные опухоли. 3. Аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит; системная красная волчанка и другие заболевания соединительной ткани; васкулиты; саркоидоз; хронические воспалительные заболевания кишечника. 4. Хроническое отторжение трансплантанта 5. Хронические заболевания почек Патогенез (рисунок 4). Под влиянием инфекции, злокачественных опухолевых клеток, иммунных нарушений происходит активация Т-клеток (CD3+) и моноцитов, которые продуцируют в ходе иммунной реакции цитокины. Т-клетки продуцируют γ-интерферон (ИФ-γ), моноциты-макрофаги фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10. В результате действия ИЛ-6 и липополисахарида (ЛПС) повышается продукция в печени острофазового белка гепсидина, который ингибирует абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке. ИФ-γ и ЛПС способны повышать экспрессию на макрофагах транспортера двухвалентных металлов-1 (ДМТ-1) и стимулируют захват этими клетками двухвалентного железа (Fe+2). ИЛ-10 регулирует 81 экспрессию трансферриновых рецепторов и повышает поступление через эти рецепторы в моноциты связанного с трансферрином железа. Кроме того, захват активированными макрофагами и деградация состарившихся эритроцитов для реутилизации железа усиливается ФНО-α через повреждение эритроцитарных мембран и стимуляцию фагоцитоза. ИНФ-γ и ЛПС подавляют экспрессию макрофагами транспортера железа ферропортина, т.о., ингибируя экспорт железа из макрофагов – процесс, на который также влияет гепсидин. Открытие гепсидина – железорегулирующего острофазового белка – позволило во многом прояснить связь между иммунным механизмом нарушения гомеостаза железа и развитием АХЗ: именно через усиление синтеза в печени гепсидина под влиянием воспалительных стимулов, главным образом ИЛ-6, происходит снижение абсорбции железа в кишечнике и блокирование высвобождения железа из макрофагов. В то же время ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10 индуцируют экспрессию ферритина и стимулируют хранение и ретенцию железа в макрофагах. В целом эти процессы ведут к снижению концентрации железа в циркуляции и, таким образом, лимитируют доступное для использования эритроцитарными предшественниками железо. При хроническом происходит главным воспалении образом за потребление счет железа фагоцитоза макрофагами эритроцитов и трансмембранного поступления Fe+2 с помощью ДМТ-1. Различают несколько видов нарушений метаболизма железа (таблица 9). У пациентов с АХЗ ослабление пролиферации и дифференциации эритроидных предшественников связано с ингибирующим эффектом ИНФ α,β,γ, ФНО-α, ИЛ1 на рост бурст- и колониеформирующих единиц. Среди механизмов, лежащих в основе этих нарушений, рассматривают цитокинмедиированную индукцию апоптоза, подавление экспрессии на клеткахпредшественниках рецепторов к ЭПО, ослабление образования и биологической активности ЭПО. Кроме того, цитокины оказывают прямое токсическое действие на эритроидные предшественники путем продукции 82 лабильных свободных радикалов (оксида азота или супероксид-аниона) окружающими макрофагоподобными клетками. Рис. 4. Патогенез анемии хронических заболеваний 1 (Козловская Л. В., Рамеев В. В., Саркисова И. А., 2005 ). Таблица 9 Характеристика основных нарушений метаболизма железа Типы нарушений АХЗ Истинный дефицит железа Перегрузка железом 1 Ферритин сыворотки ↑ ↓ Железо сыворотки ↓ ↓ Насыщение трансферрина ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ Козловская Л. В., Рамеев В. В., Саркисова И. А. Патогенез и клиническое значение анемии хронических заболеваний // Анемия. – 2005. – № 4. – С. 4–10. 83 ЭПО оказывает центральное регулирующее влияние на пролиферацию эритроидных клеток. У больных АХЗ продукция ЭПО неадекватна степени анемии. ИЛ-1 и ФНО-α прямо ингибируют продукцию ЭПО in vitro, что предположительно обусловлено образованием под влиянием цитокинов реактивных кислородных радикалов. Ответ эритроидных предшественников на ЭПО находится в обратном соотношении с тяжестью хронического заболевания и количеством циркулирующих цитокинов. При высокой концентрации ИНФ-γ или ФНО-α требуется значительно больше ЭПО, чтобы восстановить формирование эритроидных колониеформирующих единиц. Показано, что провоспалительные цитокины оказывают ингибирующее влияние на ЭПО-рецепторы и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы (митоген- и тирозинкиназное фосфорилирование) и таким образом тормозят пролиферацию клеток. Одновременно существующая недостаточность железа для целей клеточной пролиферации и синтеза гемоглобина, деструкция под влиянием цитокинов эритроцитов и повышенный эритрофагоцитоз, ведущие к снижению времени полужизни эритроцитов, вносят свой вклад в патогенез АХЗ. Клиника. Клинические проявления АХЗ во многом зависят от заболевания, с которым она ассоциирована. Чаще симптомы основного заболевания превалируют в клинической картине, но иногда снижение гемоглобина является ранним признаком существующего первичного заболевания и может служить отправным моментом в диагностическом поиске таких трудных для распознавания клинических синдромов, как опухоль, системные васкулиты и др. Наблюдается прямая связь между степенью АХЗ и тяжестью основного заболевания. Так, инфекции, протекающие с высокой температурой, ознобом и нагноениями, сопровождаются более выраженной анемией, чем менее тяжело протекающие инфекции. 84 Анемия, развивающаяся у больных со злокачественными опухолями и распространенными метастазами (не обязательно в костный мозг), клинически более серьезна, чем наблюдаемая у больных с локализованными формами. Диагностика. гипорегенераторная, В большинстве случаев нормоцитарная, АХЗ нормохромная характеризуется или как гипохромная. Характерны снижение уровня железа в сыворотке крови, насыщение железом трансферрина ниже нормы, причем степень гипоферремии зависит от тяжести основного заболевания. В костно-мозговом пунктате, окрашенном на содержание железа, число сидеробластов понижено до 5–20% (в норме 30– 50%), напротив, число содержащих гемосидерин макрофагов повышено, за исключением случаев сочетания АХЗ с железодефицитной анемией (ЖДА). Сывороточный уровень ферритина у пациентов с АХЗ повышен, при сопутствующем дефиците железа он снижается, но никогда не бывает таким низким, как при ЖДА. Распознать дефицит железа, сочетающийся с АХЗ, довольно трудно. Дефицитом железа у таких больных можно считать уровень ферритина в сыворотке крови менее 30 мкг/л, об отсутствии дефицита свидетельствует его уровень более 200 мкг/л. В сомнительных случаях может помочь окраска костно-мозгового пунктата на берлинскую лазурь (окраска на содержание железа). Определение в сыворотке крови растворимых рецепторов к трансферрину также способствует дифференциации АХЗ и ЖДА. При АХЗ уровень растворимых трансферриновых рецепторов понижен, при ЖДА он высокий, однако этот тест мало применяется в рутинной практике. Разграничение АХЗ и ЖДА имеет важное практическое значение (таблица 10): некорректная трактовка пациента с АХЗ как имеющего дефицит железа влечет за собой неэффективную терапию железом с риском развития осложнений (перегрузки железом). 85 Таблица 10 Дифференциальная диагностика АХЗ, ЖДА и их сочетания Содержание в АХЗ ЖДА АХЗ и ЖДА сыворотке крови железо понижение понижение понижение трансферрин понижение или повышение понижение норма насыщение понижение понижение понижение трансферрина ферритин норма или понижение понижение или повышение норма уровень норма повышение норма или растворимых повышение рецепторов трансферрина уровень повышение норма повышение цитокинов Лечение. Терапией выбора АХЗ является лечение основного хронического заболевания, обусловившего развитие анемии. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно, присоединяют дополнительные методы. Переливание эритроцитарной массы используется как быстрый и эффективный метод лечения, особенно при тяжелой анемии (гемоглобин менее 80 г/л) или опасной для жизни (гемоглобин менее 65 г/л). Однако у пациентов с опухолями или хроническими болезнями почек не рекомендуется применять длительную трансфузионную терапию из-за возможных осложнений – перегрузки железом, сенсибилизации к HLA-антигену, нежелательной перед трансплантацией почки. Большим успехом в коррекции анемического синдрома явилась рациональная терапия рекомбинантным ЭПО (р-ЭПО), имеющая целый ряд преимуществ перед трансфузионной политикой, как-то: физиологическое лечение, значительное улучшение качества жизни, возможно амбулаторное лечение, отличная переносимость. У больных АХЗ обосновано применение 86 агентов, усиливающих эритропоэз – р-ЭПО. Доля больных с АХЗ, отвечающих на терапию ЭПО, составляет 25% при миелодиспластическом синдроме, 80% – при множественной миеломе, 95% – при ревматоидном артрите и хронических заболеваниях почек. Патогенетический эффект ЭПО заключается в противодействии антипролиферативному влиянию цитокинов, стимуляции захвата железа и синтеза гема в эритроидных предшественниках. Слабый ответ на лечение ЭПО сопровождается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, с одной стороны, и плохой доступностью железа для эритроидного ростка – с другой. Клинический эффект терапии ЭПО проявляется в коррекции анемии и снижении потребности в переливаниях крови. Возможно также дополнительное положительное влияние ЭПО на течение основного заболевания (через взаимодействие с сигнальным каскадом цитокинов). Так, лечение больных ревматоидным артритом рекомбинантным ЭПО оказалось эффективным, поскольку приводило не только к повышению уровня гемоглобина, но и к снижению активности заболевания. Дозы р-ЭПО определяются в зависимости от заболеваний, приведших к развитию АХЗ. При изучении противоречивые влияния результаты. ЭПО на Введение опухолевые ЭПО клетки морским получены свинкам с экспериментальной миеломой вызывало регрессию опухоли, но добавление ЭПО к экспрессирующим ЭПО-рецепторы клеткам нефрокарциномы человека стимулировало пролиферацию этих клеток in vitro. Большое количество ЭПОрецепторов обнаружено в биоптатах при карциноме молочной железы человека и других злокачественных опухолях. анемии ассоциированной направление. с Применение гемобластозами, р-ЭПО весьма при лечении перспективное Большим преимуществом ЭПО-терапии является полная безопасность, в частности отсутствие риска инфекции, иммуносупрессии или перегрузки железом. Однако стоимость ЭПО-терапии относительно высокая, она требует недель или месяцев постоянного введения р-ЭПО для достижения видимого эффекта. В связи с этим необходим рациональный подход и решение 87 целого ряда проблем, связанных с ЭПО-терапией. Прежде всего, когда следует начинать и заканчивать лечение р-ЭПО. В клинической практике большинство врачей начинают лечение при уровне гемоглобина ниже 100–110 г/л и заканчивают его при уровне гемоглобина выше 130 г/л. В случае повторного снижения гемоглобина до уровня ниже 120 г/л лечение р-ЭПО продолжают до окончания химиотерапии, снизив дозу препарата на 75%. В случае неэффективности лечения (повышение уровня гемоглобина менее 10 г/л) через четыре недели дозу препарата повышают. Если лечение не дает эффекта через восемь недель, препарат отменяют. Другие считают, что лечение р-ЭПО может продолжаться двенадцать-шестнадцать и более недель. Существуют и другие рекомендации по лечению р-ЭПО при новообразованиях – лечение следует начинать при гемоглобине ниже 80 г/л. Есть мнение, что р-ЭПО рекомендуется назначать во всех случаях, когда анемия влияет на качество жизни больного, и продолжать терапию до достижения уровня гемоглобина 120 г/л. Другие считают, что назначать р-ЭПО необходимо при нормальном уровне гемоглобина. Это позволит предупредить развитие анемии в результате химиотерапии и не допустить снижения качества жизни больных. Главными критериями достаточности лечения являются удовлетворительный уровень жизни и полный отказ от гемотрансфузий. Вопрос о повышении доз в ходе лечения решают в индивидуальном порядке с учётом того, что концентрацию гемоглобина необходимо поддерживать на уровне 120 г/л. Выявление прогностических факторов, определяющих ответную реакцию на ЭПО – важное звено в обосновании назначения ЭПО-терапии. При уровне эндогенного ЭПО между 200 и 500 мМЕ/мл лучше ответная реакция на р-ЭПО. Повышение числа ретикулоцитов или трансферриновых рецепторов в течение первых недель терапии прогностическими Несмотря на р-ЭПО факторами то, что также ранней при АХЗ являются, ответной предположительно, реакции кроветворение на р-ЭПО. характеризуется недостаточной доступностью железа, мнения о целесообразности терапии железом этих больных неоднозначны. Одним из аргументов против такой 88 терапии при АХЗ служит тот факт, что размножающиеся микроорганизмы и опухолевые клетки используют железо для своего роста. Кроме того, терапия железом в условиях длительной иммунной активации способствует образованию высокотоксичных гидроксильных радикалов, которые могут вызывать повреждение тканей и приводить к эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний. С другой стороны, терапия железом может быть полезной у больных ревматоидным артритом или при почечной недостаточности, ингибируя образование ФНО-α и уменьшая проявления заболевания. Наряду с этим у больных АХЗ может наблюдаться абсолютный дефицит железа или в процессе лечения препаратами р-ЭПО возможно развитие функционального дефицита железа со снижением насыщения трансферрина и уровня ферритина. При сопутствующем абсолютном и функциональном дефиците железа больным рекомендуется дополнительно назначать препараты железа, преимущественно парентерально, поскольку всасывание железа в двенадцатиперстной кишке при АХЗ подавлено. Терапия железом не рекомендуется у пациентов с АХЗ без дефицита железа при высоком или нормальном уровне ферритина (более 200 мкг л) – из-за риска развития побочных эффектов. Мониторинг проводимой терапии ЭПО включает несколько этапов. До начала терапии должен быть исключен дефицит железа. Для оценки ответа на ЭПО уровень гемоглобина следует определять через 4 недели после начала терапии и затем с промежутками 2-4 нед. Если уровень гемоглобина повышается менее чем на 10 г/л, необходимо снова оценить обмен железа и решить вопрос о его дополнительном назначении. Если дефицита железа не обнаружено, показано увеличение дозы ЭПО на 50% до того момента, когда концентрация гемоглобина повысится до 120 г/л. Если не удается достичь эффекта через 8 нед. терапии оптимальными дозами ЭПО у больного без дефицита железа, состояние расценивают как отсутствие ответа на ЭПО. Таким образом, достижения в понимании патофизиологии АХЗ позволили определить основные подходы к ее терапии: лечение основного 89 заболевания, использование агентов, усиливающих эритропоэз, и доступность железа. Для определения оптимальных терапевтических режимов лечения АХЗ необходимы проспективные контролируемые исследования. Стратегию будущего связывают с применением хелатов железа для усиления выработки эндогенного ЭПО, антагонистов гепсидина с целью преодоления задержки железа в ретикулоэндотелиальной системе, гормонов или цитокинов, способных эффективно стимулировать эритропоэз при воспалении. ТЕСТОВЫE ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 34. ОСНОВНЫМ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИМ МЕХАНИЗМОМ АНЕМИИ У БОЛЬНОГО С АБСЦЕССОМ ЛЕГКОГО ЯВЛЯЕТСЯ а) дефицит железа б) перераспределение железа в) секвестрация эритроцитов в очаге легочного поражения 35. В ОСНОВЕ ТАЛАССЕМИИ ЛЕЖИТ а) нарушение синтеза порфиринов б) нарушение синтеза цепей глобина в) нарушение структуры цепей глобина 36. СОДЕРЖАНИЕ ФЕРРИТИНА ОТРАЖАЕТ СОСТОЯНИЕ а) транспортного фонда железа б) запасного фонда железа в) внеклеточный пул железа 37. ПОКАЗАНИЕ К ЛЕЧЕНИЮ ЭРИТРОПОЭТИНОМ а) гемолитическая анемия б) анемия при ХПН в) железодефицитная анемия 38. ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА НАЗНАЧАЮТСЯ а) до нормализации показателей гемоглобина б) на срок 1-2 месяца в) до нормализации показателей феррокинетики 39. ВНУТРИСОСУДИСТЫЙ ГЕМОЛИЗ ХАРАКТЕРЕН а) наследственный сфероцитоз б) талассемия 90 в) болезнь Маркиафавы-Микелли 40. ПРИ ЛЕЧЕНИЕ ВИТАМИНОМ В12 а) обязательно сочетание с фолиевой кислотой б) ретикулоцитарный криз наступает через 1–2 суток от начала лечения в) ретикулоцитарный криз наступает на 5–8 день от начала лечения 41. НАИБОЛЬШЕЕ ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРИ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ ИМЕЕТ а) гемограмма б) миелограмма в) трепанобиопсия 42. АНЕМИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СВЯЗАНА С а) дефицитом железа б) нарушением продукции эритропоэтина в) нарушением синтеза протопорфирина 43. ВИТАМИН В12 ВСАСЫВАЕТСЯ В а) желудке б) 12– перстной кишке в) дистальном отделе тонкого кишечника 44. ПОКАЗАНИЕМ ДЛЯ ПЕРЕЛИВАНИЯ ЭРИТРОЦИТАРНОЙ МАССЫ ПРИ ЖДА ЯВЛЯЕТСЯ а) анемическая кома и прекома б) показатели гемоглобина ниже 70 г/л в) показатели гемоглобина ниже 50 г/л 45. ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ ГЕМОЛИЗ ХАРАКТЕРЕН ДЛЯ а) наследственного сфероцитоза б) болезни Маркиафавы-Микелли в) болезни Жильбера 46. СТЕПЕНЬ ТЯЖЕСТИ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ а) содержанием гранулоцитов и тромбоцитов б) содержанием гемоглобина и эритроцитов в) содержанием лейкоцитов и тромбоцитов 47. ПРИ ПОВЫШЕННОЙ ПОТРЕБНОСТИ В ЖЕЛЕЗЕ ВСАСЫВАНИЕ ЕГО ИЗ ПИЩИ НЕ ПРЕВЫШАЕТ а) 1,5 мг б) 3,5 мг в) 2,5 мг 91 48. ЗАПАСОВ ВИТАМИНА В12 ПРИ ПРЕКРАЩЕНИИ ЕГО ВСАСЫВАНИЯ ХВАТАЕТ НА а) 10–12 лет б) 3–5 лет в) 6 месяцев 49. ДЛЯ АУТОИММУННОЙ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ ХАРАКТЕРНО: а) ретикулоцитоз б) дефицит железа в) повышение прямого билирубина 50. ПРИЧИНОЙ РАЗВИТИЯ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА ЯВЛЯЕТСЯ а) хронические кровопотери б) атрофический гастрит в) массивное кровотечение 51. ГИПОРЕГЕНЕРАТОРНЫЙ ХАРАКТЕР АНЕМИИ УКАЗЫВАЕТ НА а) наследственный сфероцитоз б) апластическую анемию в) аутоиммунный гемолиз 52. ДЛЯ ВИТАМИН В12-ДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ ХАРАКТЕРНО а) гиперхромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения б) нормохромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения в) гиперхромная анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения 53. ДЛЯ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ ХАРАКТЕРНО а) гиперхромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения б) нормохромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения в) гиперхромная анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения Глава 4. ЛЕЙКОЗЫ Гемобластозами называют группу опухолей, возникших из кроветворных клеток. Гемобластозы, при которых костный мозг повсеместно заселен опухолевыми клетками, называют лейкозами. Кроме лейкозов, в группу гемобластозов входят лимфомы, состоящие из кроветворных клеток, но мало или совсем не поражающие костный мозг. Этиология гемобластозов. В основе опухолевого роста всех гемобластозов лежат мутации в родоначальной кроветворной клетке. При 92 обсуждении этиологии гемобластозов указывается на роль ионизирующей радиации, химических агентов, в том числе лекарственных препаратов (цитостатики), вирусов, наследственности, хромосомных нарушений. ВОЗ-классификация (2008) включает: 1. Классификацию миелоидных новообразований. 2. Классификацию лимфоидных новообразований. 3. Выделение состояний, относящихся к категории «предрасполагающих», предопухолевых» или «раннеопухолевых» повреждений, таких как MGUS (моноклональная гаммапатия неустановленного значения), MBCL (моноклональный В-клеточный лимфоцитоз), ICUS (идиопатическая цитопения неустановленного значения). ВОЗ-классификация (2008) миелоидных новообразований: 1. Миелопролиферативные новообразования. 2. Миелоидные и лимфоидные новообразования с эозинофилией и аномалиями генов PDGFRA, PDGFRB и FGFR1. 3. Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования. 4. Миелодиспластические синдромы. 5. Острые миелоидные лейкозы и новообразования из клеток- предшественников. 6. Острые лейкозы неопределенной дифференцировки (недифференцируемые или со смешанным фенотипом). ВОЗ-классификация (2008) лимфоидных новообразований: 1. Лимфоидные новообразования из клеток-предшественников. 2. Зрелые В-клеточные новообразования. 3. Зрелые Т (NK)-клеточные новообразования. 4. Лимфома Ходжкина. 5. Ассоциированные с иммунодефицитом лимфопролиферативные болезни. 6. Гистиоцитозы и новообразования из дендритных клеток. 93 § 4.1. Острый лейкоз Диагноз острого лейкоза впервые был поставлен русским и немецкими врачами К. Славянским (1867), Е. Freidreich (1857), D. Kussner (1876). Морфологическим субстратом острого лейкоза являются молодые, бластные клетки. Классификация. ВОЗ-классификация (2008) выделила три категории острых лейкозов: 1.Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) и родственные новообразования из клеток-предшественников; 2. Острые лейкозы неопределенной дифференцировки (недифференцируемые и со смешанным фенотипом); 3. Лимфоидные новообразования из клеток-предшественников – острые В- или Т-лимфобластные лейкозы/лимфомы. ВОЗ-классификация (2008) ОМЛ: 1. Острый миелоидный лейкоз со стабильно повторяющимися цитогенетическими аномалиями: 1.1. ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1; 1.2. ОМЛ с inv(16)(p13.1;q22) или ОМЛ с t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11; 1.3. ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA; 1.4. ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL; 1.5. ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214; 1.6. ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) или t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1; 1.7. ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1; 1.8. ОМЛ с мутированным геном NРМ1; 1.9. ОМЛ с мутированным геном СЕВРА. 2. Острый миелоидный лейкоз с изменениями, связанными с миелодисплазией. 3. Миелоидные новообразования, связанные с терапией. 4. Острые миелоидные лейкозы, не специфицированные иным образом: 4.1. ОМЛ с минимальными признаками дифференцировки; 4.2. ОМЛ без признаков созревания; 94 4.3. ОМЛ с признаками созревания; 4.4. Острый миеломоноцитарный лейкоз; 4.5. Острый монобластный/моноцитарный лейкоз; 4.6. Острый эритроидный лейкоз; 4.7. Острый мегакариобластный лейкоз; 4.8. Острый базофильный лейкоз; 4.9. Острый панмиелоз с миелофиброзом. 5. Миелоидная саркома. 6. Миелопролиферативные процессы, связанные с синдромом Дауна (преходящие аномалии миелопоэза, острый лейкоз, чаще мегакариобластный). 7. Опухоль из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток. ВОЗ-классификация (2008) лимфоидных новообразований из клетокпредшественников: 1. В-лимфобластный лейкоз/лимфома (В-ОЛЛ/ЛБЛ), неспецифицированный иным образом. 2. В-лимфобластный лейкоз/лимфома со стабильно повторяющимися цитогенетическими аномалиями: 2.1. В-ОЛЛ/ЛБЛ с t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1; 2.2. В-ОЛЛ/ЛБЛ с t(v;11q23); MLL перестройкой; 2.3. В-ОЛЛ/ЛБЛ с t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1(ENV6-RUNX1); 2.4. В-ОЛЛ/ЛБЛ с гиперплоидией (более 50, но менее 66 хромосом в бластных клетках); 2.5. В-ОЛЛ/ЛБЛ с гипоплоидией; 2.6. В-ОЛЛ/ЛБЛ с t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH; 2.7. В-ОЛЛ/ЛБЛ c t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1). 3. Т-лимфобластный лейкоз/лимфома. ВОЗ-классификация (2008) острых лейкозов неопределенной дифференцировки: 1. Острый недифференцированный лейкоз. 2. Острый лейкоз со смешанным фенотипом с t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1. 95 3. Острый лейкоз со смешанным фенотипом с t(v;11q23); MLL перестройкой. 4. Острый лейкоз со смешанным фенотипом В-миелоидным, неспецифицированный иным образом. 5. Острый лейкоз со смешанным фенотипом Т-миелоидным, неспецифицированный иным образом. 6. Острый лейкоз со смешанным фенотипом, неспецифицированный иным образом. 7. Другие. Стадии острых лейкозов: I атака; ремиссия; рецидив; выздоровление. Клиника. Клиническая картина складывается из четырех основных синдромов: гиперпластического; геморрагического; анемического; интоксикационного. Проявлением гиперпластического синдрома являются: увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки; язвенно-некротические изменения в полости рта, что объясняется лейкозной инфильтрацией подслизистого слоя, нарушением питания, распадом ткани, образованием язв и некрозов; кожные лейкозные инфильтраты (лейкемиды). Подобные инфильтраты могут обнаруживаться в почках, легких, сердце, суперостально в эпифизах, что проявляется соответственно пиелонефритом, ХПН, плевритом, явлениями сердечной недостаточности, сильными болями в костях. Инфильтрация опухолевой ткани вещества головного мозга и его оболочек приводит к развитию нейролейкемии, или «нейролейкоза». Первые симптомы нейролейкемии: головная боль, тошнота, рвота, иногда повышение артериального давления, головокружение и нарушение зрения, которые в начале заболевания могут возникать периодически, а в дальнейшем их интенсивность нарастает. В зависимости от локализации и характера лейкозного поражения ЦНС можно выделить 4 типа проявлений нейролейкоза: менингоэнцефалический; синдром локального поражения вещества головного мозга; расстройства функции черепно-мозговых нервов; периферические поражения нервных корешков и стволов. К симптомам внутричерепной гипертензии присоединяются признаки поражения оболочек 96 мозга, застойные явления на глазном дне. Нередко на фоне указанных симптомов появляется клиника очаговых поражений вещества головного мозга, которая характеризуется развитием гемипарезов и гемиплегий, экстрапирамидных симптомов, иногда судорожных кризов по типу джексоновской эпилепсии. Изолированное нарушение функций черепномозговых нервов протекает в виде поражений слухового, лицевого и тройничного нервов. У ряда больных наряду с очаговой симптоматикой впоследствии развивается синдром поражения мозговых оболочек. Геморрагический синдром встречается у половины всех больных острым лейкозом. Интенсивность его различна: от мелкоточечных единичных и редких высыпаний на коже и слизистых оболочках, до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений (носовых, маточных, желудочнокишечных, почечных и др.). Отмечаются также геморрагии в сетчатку глаза, в область наружного, среднего и внутреннего уха. Особенно серьезны кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы. К развитию анемического синдрома приводят геморрагические проявления. У больных усиливается слабость, головокружение, появляются одышка, сердцебиение, иногда обмороки, в анализах крови – нормо- или гипохромная анемия. Интоксикационный утомляемостью, синдром адинамией, проявляется нарушением сна, головными снижением болями, аппетита, повышением температуры, нередко психоневрологическими изменениями – заторможенностью или повышенной возбудимостью. Острое начало заболевания отмечается у половины больных, у 1/3 заболевание начинается под видом ангины, гриппа, острого респираторного процесса, атаки суставного ревматизма (как правило, без видимых изменений суставов). У некоторых больных, помимо выраженной интоксикации и лихорадки, развивается тяжелый приступ болей в животе, сопровождающийся диспепсическими расстройствами. Таких больных нередко направляют в 97 инфекционное отделение, а иногда они попадают на операционный стол с диагнозом острого аппендицита. У 10% больных заболевание начинается профузными кровотечениями, больные обращаются к врачу по поводу гиперпластического гингивита и язвенного стоматита, тромбофлебита глубоких вен голени, предплечья. При поражении лимфатических узлов средостения и плевры заболевание может начинаться под маской плевропневмонии с синдромом сдавления верхней полой вены. Обычно при остром начале заболевания до постановки диагноза проходит 2-3 недели. При медленном развитии начальных симптомов острого лейкоза период от первых проявлений заболевания до постановки диагноза удлиняется и составляет до 3-6 недель. Медленное начало неспецифицическим заболевания симптомокомплексом: чаще характеризуется нарастающая слабость, повышенная утомляемость, боли в костях, мышцах, суставах, незначительное увеличение лимфатических узлов и недомогание (5%), умеренные геморрагические проявления (10%), чаще единичные кровоизлияния. У 5% больных явных изменений общего состояния не наступает, а заболевание обнаруживается при случайном исследовании крови. Необходимо подчеркнуть, что определение начального периода лейкозного процесса как «острое» и «постепенное» носит условный характер. В клинической картине ОМЛ характерно: выраженные анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения с геморрагическими проявлениями, язвенно-некротическое поражение кожи и слизистых оболочек, геперплазия десен, миндалин. Острый миеломонобалстный лейкоз (ОМмЛ) отличается от ОМЛ более выраженными симптомами интоксикации и клинической декомпенсации, глубокой анемией, тяжелым геморрагическим диатезом, частыми язвеннонекротическими изменениями кожи и слизистых оболочек, резкой гиперплазией десен и миндалин. Описано особое течение ОМмЛ с развитием ДВС-синдрома. ОМмЛ характеризуется быстро прогрессирующим течением, 98 ранним присоединением тяжелых инфекционных осложнений, что часто и определяет причину смерти этих больных. Особенностью ОМмЛ является повышенное содержание лизоцима в бластных клетках. В то время как при ОМЛ оно нормальное, а при остром лимфобластном лейкозе имеет тенденцию к понижению. ОЛЛ чаще поражает детей, его пик приходится на 2-4 года. Среди взрослых эта форма встречается у 10-15%. Особенностью клинической картины этого лейкоза у детей является увеличение лимфатических узлов и селезенки. Другой особенностью являются оссалгии, чаще – боли в голенях. Язвенно-некротические изменения кожи и слизистых оболочек, гиперплазия десен и миндалин при ОЛЛ наблюдается значительно реже; чем при других вариантах острого лейкоза. Диагностика. Критерием диагноза острого лейкоза является обнаружение бластных клеток в костном мозге и у ряда больных - в крови. Диагноз устанавливается при наличии 20% и более бластных клеток в миелограмме. Для постановки диагноза острого лейкоза и определения вида и стадии заболевания необходимо: 1. Клинический анализ крови с выявлением и установлением степени тяжести анемии, нейтропении, тромбоцитопении. 2. Пункционное исследование костного мозга с целью: подсчета процента бластных клеток посредством миелограммы (морфологическое исследование); проведения цитохимических реакций для определения миелоидной или лимфоидной дифференцировки бластных клеток; иммунофенотипирования посредством проточной цитофлюориметрии с антителами против антигенов Вклеточной, Т-клеточной, миелоидной дифференцировки, антигенов ранних клеток-предшественников (стволово-клеточных) для иммунологического подтверждения типа дифференцировки бластных клеток; цитогенетического исследования клеток костного мозга методом стандартной цитогенетики в метафазных пластинках для установления возможных аномалий кариотипа; проведения FISH или ПЦР в реальном времени (клеток костного мозга или 99 периферической крови) для идентификации предполагаемых генетических аномалий, ассоциированных с данным вариантом острого лейкоза. 3. Определение объема опухолевых клеток в организме (наличия или отсутствия экстрамедуллярной лейкемии) посредством: исследования функции внутренних органов; визуальных методов диагностики (УЗИ, лучевая, магнитно-резонансная томография) для выявления органомегалии (симптом «+ткань»); люмбальной пункции с исследованием клеточного и биохимического состава ликвора. 4. Определение биологической активности опухолевых клеток: ЛДГ, СРБ. Лечение. Для всех острых лейкозов существует четыре основных этапа терапии: индукция (наведение) ремиссии, консолидация (поддержания ремиссии), поддерживающая терапия и профилактика и/или лечение нейролейкемии. Основополагающим принципом терапии острых лейкозов является применение цитостатических препаратов в адекватной дозе и за определенный отрезок времени с целью как можно более быстрого и полного уничтожения лейкемического клона. Вторым принципом является необходимость использования полноценной вспомогательной терапии – терапии выхаживания больных в период миелотоксического агранулоцитоза, аплазии кроветворения. В качестве примера приводим унифицированный протокол лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет: Индукция по программе «7+3+VP» (цитарабин – 100 мг/м2 2 раза в день каждые 12 часов внутривенно капельно на 400 мл физиологического раствора в течение 1 часа в 1–7 дни курса; даунорубицин – 45 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин. на 50 мл физиологического раствора в 1–3 дни курса, через 2 часа после введения цитарабина; этопозид – 120 мг/м2 внутривенно в течение 1 часа на 400 мл физиологического раствора в 17–21 дни от начала цитарабина) – два курса. Консолидация по программе «7+3» (цитарабин – 100 мг/м2 2 раза в день каждые 12 часов внутривенно капельно на 400 мл физиологического раствора 100 в течение 1 часа в 1–7 дни курса; даунорубицин – 45 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин. на 50 мл физиологического раствора в 1–3 дни курса, через 2 часа после введения цитарабина) – два курса. Поддерживающая терапия по программе «7+3 с 6-МР» (цитарабин – 100 мг/м2 2 раза в день каждые 12 часов внутривенно капельно на 400 мл физиологического раствора в течение 1 часа в 1–7 дни курса; 6меркаптопурин – 50 мг/м2 2 раза в день внутрь в 1-3 дни курса) – 5 курсов с интервалом в 5 недель. Лечение ОЛЛ более длительное, чем ОМЛ. В качестве примера приводим протокол лечения ОЛЛ взрослых «ОЛЛ-2005»: предфаза – 7 дней; первая фаза индукции – 8–35 день (28 дней); вторая фаза индукции – 36–64 день (28 дней); курс консолидации (RACOP – 7 дней); курс реиндукции (6 недель); поддерживающее лечение ежемесячными курсами. Предфаза - преднизолон 60 мг/м2 внутрь в 1–7 дни. Первая фаза индукции (28 дней): 8–28 день преднизолон 60 мг/м 2 внутрь 29–35 день отмена преднизолона 8,15,22,29 дни рубомицин 45 мг/м 2 внутривенно винкристин 2 мг внутривенно 22–35 день L-аспарагиназа 6 тыс. ед/м 2 внутривенно 0, 7, 14, 21, 28, 35 дни люмбальные пункции (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг) 36 день пункция костного мозга Вторая фаза индукции (28 дней): 38–41, 45–48, 52–55, 59–62 дни цитарабин 75 мг/м2 внутривенно 1 раз в день 36, 50, 64 дни циклофосфан 650 мг/м 2 внутривенно 36–64 дни 6-меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно Перерыв между фазой индукции и консолидации составляет 3–4 недели Пункция костного мозга перед консолидацией с молекулярным исследованием. Консолидация (RACOP): 1. Рубомицин 45 мг/м2 1 раз в день внутривенно 1–3 дни 101 2. Цитозар 100 мг/м2 2 раза в день внутривенно 1–7 дни 3. Циклофосфан 400 мг/м2 1 раз в день внутривенно 1-7 дни 4. Винкристин 2 мг внутривенно в 1,7 дни 5. Преднизолон 60 мг/м2 1–7 дни внутрь Реиндукция (6 недель): 1–28 день дексаметазон 10 мг/м 2 внутрь 29–35 дни отмена дексаметазона 1,8,15,22 дни рубомицин 45 мг/м 2 внутривенно винкристин 2 мг внутривенно 31–34, 38–41 дни цитарабин 75 мг/м2 внутривенно 1 раз в день 29, 43 дни циклофосфан 650 мг/м 2 внутривенно 29–43 дни 6-меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно Люмбальная пункция выполняется за 1–3 дня до курса реиндукции. Критерии ремиссии (В.Г. Савченко, 2012): 1. В костном мозге количество бластных клеток не превышает 5%, лимфоцитов – не более 30%, соотношение прочих ростков приближается к норме, мегакариоциты обнаруживаются. 2. В крови – гемоглобин не менее 100 г/л, количество гранулоцитов не менее 1,5х109/л, тромбоцитов не менее 100х109/л, бластные клетки не обнаруживаются. 3. Отсутствие симптомов, связанных с лейкозом: нормальные размеры лимфатических узлов, печени, селезенки, яичек и др. органов. 4. Нет клинических признаков нейролейкемии и состав спинномозговой жидкости нормален. Поддерживающая терапия начинается через 3–4 недели после завершения реиндукции и продолжается 2 года. В группе стандартного риска проводятся ротирующие курсы (COAP-COMP). Курсы проводятся с интервалом в 4 недели. COAP: циклофосфан 400 мг/м2 внутривенно в 1 день; винкристин (онковин) 2 мг внутривенно в 1 день; цитозина арабинозид 60 мг/м 2 2 раза в день внутривенно 1-5 дни; преднизолон 40 мг/м 2 внутрь 1–5 дни. 102 COMP: циклофосфан 1000 мг/м2 внутривенно в 1 день; винкристин (онковин) 2 мг внутривенно в 1 день; метотрексат 12,5 мг/м2 внутривенно 3,4 день; преднизолон 100 мг внутрь 1–5 дни. Люмбальные пункции выполняются всем больным 1 раз в 3 месяца до окончания лечения. Профилактика нейролейкемии осуществляется всем больным острым лимфобластным реиндукцией. лейкозом После перед завершения каждым курсом реиндукции консолидации люмбальные и пункции выполняются один раз в три месяца до завершения лечения. Все люмбальные пункции производятся с введением трех препаратов: метотрексат 12,5 мг/м 2, цитозин-арабинозид 20мг/м2, дексаметазон 4 мг. Лечение нейролейкемии. В случае обнаружения в спинномозговой жидкости при первой диагностической люмбальной пункции цитоза более 15/3 диагностируется нейролейкемия. Лечение нейролейкемии проводится путем введения в спинномозговой канал трех препаратов (цитозинарабинозид, метотрексат, дексаметазон). После первой диагностической люмбальной пункции первая и последующие лечебные пункции должны производиться с интервалом в 2–3 дня. Частота пункций может быть урежена до 1 раза в неделю после получения трех результатов, свидетельствующих о нормализации цитоза. Последующие пункции выполняются после завершения агранулоцитоза на фоне второй фазы индукции с частотой 1 раз в неделю. Сопроводительная терапия при лечении острых лейкозов состоит из профилактики осложнений и их лечения. К основным профилактическим мерам относят: 1. Обеспечение адекватного сосудистого доступа. 2. Профилактику синдрома массивного лизиса опухолевых клеток – водная нагрузка, форсированный диурез, аллопуринол. 103 3. Профилактику флебита, если не используется центральный венозный катетер (обеспечение правильного введения цитостатических и других препаратов). 4. Профилактику тошноты и рвоты. 5. Профилактику геморрагических осложнений с помощью заместительных трансфузий тромбоцитов. 6. Профилактику и лечение анемического синдрома – заместительные трансфузии эритроцитарной массы. Уровень гемоглобина 75-80 г/л без признаков кислородной недостаточности (одышка при нагрузке, выраженная тахикардия, головные боли, головокружение, обморочные состояния) не требует трансфузий эритроцитов. 7. Профилактику электролитных нарушений (особенно на фоне применения калийвыводящих препаратов – амфотерицина В, мочегонных). 8. Профилактику коагуляционных нарушений (викасол – на фоне длительного применения β-лактамных антибиотиков, угнетающих нормальную флору кишечника и изменяющих метаболизм витамина К, свежезамороженная плазма и гепарин при гиперкоагуляционных состояниях). 9. Профилактику инфекционных осложнений – селективную деконтаминацию кишечника, желательно направленного действия в соответствии с результатами посевов флоры кишечника и полости рта, обработка полости рта, санитарно-гигиенические мероприятия. К наиболее грозным осложнениям цитостатического лечения острых лейкозов относятся различной степени тяжести инфекции. Главный принцип лечения всех инфекций – эмперическая поэтапная антибиотикотерапия с обязательными предварительными бактериологическими исследованиями для обеспечения возможности дальнейшего изменения спектра используемых антибиотиков уже в соответствии с результатами посевов. Лечение геморрагического синдрома сводится к заместительной терапии тромбоцитами. 104 Дифференциальный диагноз острого лейкоза следует проводить с агранулоцитозом, инфекционным апластической анемией, мононуклеозом, В12-дефицитной бластным кризом анемией, хронического миелолейкоза. Постановке диагноза острого лейкоза помогает исследование пунктата костного мозга. В отличие от агранулоцитоза, апластической анемии, В12-дефицитной анемии, инфекционного мононуклеоза, при остром лейкозе в миелограмме обнаруживают 20% и более бластных клеток, а также имеется вытеснение нормальных ростков кроветворения. При инфекционном мононуклеозе наблюдается положительная реакция Пауля-Бунеля. § 4.2. Миелопролиферативные заболевания Классификация миелопролиферативных заболеваний (ВОЗ, 2008): 1. Хронический миелолейкоз BCRABL1-позитивный (ХМЛ). 2. Хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ). 3. Истинная полицитемия (ИП). 4. Первичный миелофиброз (ПМФ). 5. Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ). 6. Хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ). 7. Мастоцитоз. 8. Миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое. Хронический миелолейкоз ХМЛ – клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках. Распространенность. Заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 случая на 100 тыс. населения в год (15-20% от всех случаев гемобластозов у взрослых). Болеют преимущественно люди среднего возраста: пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет. Патогенез. В основе патогенеза ХМЛ лежит соматическая мутация, возникающая в плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетке. Свидетельством поражения именно стволовой клетки при ХМЛ является 105 обнаружение Ph-хромосомы в предшественниках нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов, макрофагов, эритробластов, мегакариоцитов, В- лимфоцитов при отсутствии в фибробластах кожи и костного мозга. При возникновении Ph-хромосомы происходит обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22 t (9;22). В результате переноса генетического материала на 22-й хромосоме образуется слитный ген BCR-ABL, продукт которого – белок р210 – является тирозинкиназой с повышенной активностью. Тирозинкиназы участвуют в регуляции сигнальных путей, ответственных за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. Появление BCR-ABL-тирозинкиназы в гемопоэтических предшественниках приводит к нарушению нормального функционирования клетки и ее злокачественной трансформации. В течении ХМЛ выделяют 3 фазы: хроническую (ранняя хроническая (менее 12 мес. от момента установления диагноза) и поздняя хроническая (более 12 мес. от момента установления диагноза)), переходную (фазу акселерации) и терминальную (фазу бластной трансформации или бластный криз). Клиника. Начало заболевания в хронической фазе у 30-50% больных протекает бессимптомно, и изменения в крови выявляются случайно. Иногда первыми симптомами служат тяжесть и небольшая боль в левом подреберье в связи с увеличением селезенки. В основе спленомегалии лежит миелоидная метаплазия селезенки. Кроме того, в хроническую фазу ХМЛ может отмечаться астенический синдром (слабость, утомляемость и т.п.), обусловленный повышенным клеточным распадом, который может сопровождаться ростом содержания мочевой кислоты в крови, появлением камней в почках, но может быть обусловлен и особенностями продукции гранулоцитов, например, гистаминемией. При очень высоком лейкоцитозе, достигающем 500,0х109/л и более, возможно нарушение кровообращения в первую очередь в головном мозге в связи со стазами лейкоцитов (в желудочно-кишечном тракте такие 106 стазы могут осложниться кровотечением в связи с последующим развитием ДВС-синдрома). Выраженной анемии и тромбоцитопении не наблюдается. Фаза акселерации характеризуется снижением эффективности ранее используемых препаратов, ростом лейкоцитоза, увеличением в формуле миелоцитов и промиелоцитов, отмечается увеличение селезенки, в ней появляются инфильтраты, либо без видимой причины повышается температура, либо появляются сильные боли в костях, либо развиваются плотные очаги роста в лимфатических узлах. Эти проявления болезни связаны с возникновением новых мутантных субклонов в рамках основного опухолевого клона, не способных к дифференцировке, но непрерывно пролиферирующих, вытесняющих исходный дифференцирующийся клон клеток. Терминальная стадия характеризуется качественными изменениями процесса. Наступает тромбоцитопения, анемия, лейкопения, выраженная спленомегалия, бластоза может не быть. Часто бластозу предшествует своеобразная деформация лейкоцитарной формулы – процент сегментоядерных и палочкоядерных нейтрофилов уменьшается, но увеличивается процент миелоцитов, промиелоцитов и бластных клеток. Одно из проявлений терминальной стадии – возникновение лейкемидов в коже (приподнимающиеся над поверхностью пятна коричневого или розового цвета, плотной консистенции, безболезненны). В терминальной стадии возможно развитие нейролейкемии, которая клинически не отличается от таковой при острых лейкозах, а также лимфаденопатии. В лимфатических узлах обнаруживают клетки (бласты) с Ph-хромосомой. Важнейшим и ранним признаком терминальной стадии иприближающегося бластного криза является развитие рефрактерности к цитостатикам. Гематологические изменения в терминальной стадии чаще проявляются бластным кризом. Бластный криз характеризуется нарастанием содержания бластов в костном мозге и крови. Выделяют два основных варианта бластного криза – лимфоидный и нелимфоидный. Клиника бластного криза соответствует клинике острого лейкоза. 107 Для ХМЛ характерно: 1. Лейкоцитоз за счет клеток гранулоцитарного ряда, с повышением количества эозинофилов и базофилов, снижение содержания щелочной фосфатазы в лейкоцитах периферической крови. 2. Гиперурикемия по данным биохимического исследования сыворотки крови. 3. Уровень t (9;22) 95% и больше по результатам стандартной цитогенетики в метафазных пластинках. 4. Транскрипт BCRABL1 в сыворотке крови по данным количественной ПЦР (в реальном времени – до 100%) или качественной. Критерии хронической фазы (ВОЗ, 2008): нет ни одного из критериев фазы акселерации. Критерии фазы акселерации (ВОЗ, 2008): 1. Бластов в периферической крови или в костном мозге по данным миелограммы 10–19%. 2. Базофилов 20% и более. 3. Тромбоцитопения <100×109 /л, не связанная с терапией. 4. Тромбоцитоз >1000×109 /л, не отвечающий на терапию. 5. Увеличение селезенки, лейкоцитоз, не отвечающие на терапию. 6. Цитогенетические дополнительных признаки генетических клональной аномалий, эволюции отсутствующих – появление на момент установления диагноза. Критерии бластного криза (ВОЗ, 2008): 1. Бластов в периферической крови или в костном мозге 20% и более. 2. Экстрамедуллярная миелоидная гематосаркома. Лечение. В значительной степени результаты терапии зависят от наличия токсичности при использовании лекарственных средств (приложение 3), состояния больного (приложение 4) и наличия неблагоприятных прогностических признаков, свидетельствующих о возможности раннего прогрессирования заболевания (таблица 11). 108 Таблица 11. Способы определения риска неблагоприятного прогноза при ХМЛ Способ Расчет Риск неблагоприятного прогноза По Н.Д. Хорошко (1996) Лейкоцитоз >200 тыс./мкл; Нb <90 г/л; гипертромбоцитоз >500 тыс./мкл; тромбоцитопения <100 тыс./мкл; спленомегалия более +10 см; гепатомегалия более +5 см; бластемия >3%; бласты + промиелоциты >20%; базофилия >10%. 0,0116×(возраст в годах – 43,4) + 0,0345×(селезенка – 7,51) + 0,188 [(число тромбоцитов:700)2– 0,563] +0,0887×(бластные клетки – 2,10). 0,666, если возраст ≥50 лет + 0,042 ×селезенка + 1,0956, если число тромбоцитов>1500×109/л + 0,0584 × бласты +0,20399, если число базофилов>3%+0,0413× эозинофилы × 100. 0–1 признака – низкий; 2–3 признака – промежуточный; более 3 признаков – высокий По Sokal et al. (1984) По Hasford et al. (1998) <0,8 – низкий; 0,8–1,2 – промежуточный; >1,2 – высокий ≤780 – низкий; 781–1480 – промежуточный; >1480 – высокий К методам терапии ХМЛ относятся: ингибиторы тирозинкиназ (иматиниб мезилат, нилатиниб, дазатиниб), иммуномодуляторы (интерферональфа), цитостатики (гидроксимочевина), трансплантация костного мозга. Ингибитор тирозинкиназы иматиниб мезилат (Гливек) блокирует активность белка р210-BCR-ABL-тирозинкиназы, играющего ключевую роль в патогенезе ХМЛ. В хронической фазе рекомендуется использовать Гливек в дозе 400 мг в сутки, в фазе акселерации и бластного криза ХМЛ – 600 мг в сутки. При резистентности к Гливеку используют ингибиторы тирозинкиназ второго поколения – нилотиниб (Тасигна), дазатиниб (Спрайсел). Тирозинкиназы второго покаления в настоящее время используют как препараты первой линии. 109 Препараты интерферона-α (Интрон А, Роферон, Реаферон) используются в оптимальной дозе – 5 млн. МЕ/м2 ежедневно. При применении более низких доз частота достижения ответа снижается. В настоящее время гидроксикарбамид (гидреа, литалир) назначается больным ХМЛ для уменьшения массы опухоли на период обследования (исследование кариотипа) и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. Прием препарата должен быть регулярным, количество лейкоцитов в крови целесообразно поддерживать на уровне 3-7х109/л, для чего целесообразно использовать лечение гидреа в дозе 10 мг/кг ежедневно (приложение 5). Лечение бластного криза проводится по программам острых лейкозов в зависимости от варианта бластного криза. Виды ответа на терапию при ХМЛ (Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии ХМЛ, 2013 г.): 1. Полный гематологический ответ (ПГО): лейкоциты менее 10 х109/л; базофилы менее 5 %. В гемограмме нет миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов. Тромбоциты менее 450,0х109/л. Селезенка не пальпируется. 2. Цитогенетический ответ: 2.1. Полный цитогенетический ответ (ПЦО): Ph хромосома в метафазах не определяется (Ph+ 0 %). 2.2. Частичный цитогенетический ответ(ЧЦО): Ph хромосома в 1–35 % метафаз (Ph+ 1–35 %). 2.3. Малый цитогенетический ответ (МЦО): Ph хромосома в 36–65 % метафаз (Ph+ 36–65 %). 2.4. Минимальный цитогенетический ответ (МинЦО): Ph хромосома в 66–95 % метафаз (Ph+ 66–95 %). 2.5. Отсутствие цитогенетического ответа (нет ЦО): Ph хромосома в более 95 % метафаз (Ph+ >95 %) 3. Молекулярный ответ: 3.1. Большой молекулярный ответ (БМО): соотношение BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % и > 0,01 % по международной шкале (IS) 110 3.2. Полный молекулярный ответ (ПМО): соотношение BCR-ABL/ABL ≤0,01 и >0,0032 % по международной шкале (IS) или неопределяемый уровень BCRABL при количестве ABL ≥1,0 х 104; соотношение BCR-ABL/ ABL ≤0,0032 % и >0,001 % по международной шкале (IS) или неопределяемый уровень BCRABL при количестве ABL ≥3,2 х 104; соотношение BCR-ABL/ABL ≤0,001 % по международной шкале (IS) или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL ≥1,0 х 105. Дифференциальный диагноз ХМЛ проводят с первичным миелозом; хроническим миеломоноцитарным лейкозом; лейкемоидной реакцией миелоидного типа; бластный криз ХМЛ – с острым лейкозом. При первичном миелозе и хроническом миеломоноцитарном лейкозе не обнаруживается Ph-хромосома. Высокая активность щелочной фосфатазы нейтрофилов является одним из достоверных критериев диагностики первичного миелоза в отличие от ХМЛ, где активность её резко снижена. При хроническом миеломоноцитарном лейкозе в отличие от ХМЛ обнаруживаются повышенное содержание лизоцима в сыворотке крови и моче, моноцитоз в периферической крови, миеломоноцитарные пролифераты в трепанате костного мозга. Развитие лейкемоидных реакций миелоидного типа большей частью обусловлено инфекционными и токсическими причинами. При злокачественных новообразованиях лейкемоидные реакции развиваются в результате общего действия опухолевого процесса и продуктов распада опухоли, а также являются следствием раздражения миелоидного ростка метастазами. При лейкемоидных реакциях миелоидного типа наблюдаются токсическая зернистость в нейтрофилах, высокая активность щелочной фосфатазы, отсутствует Ph-хромосома. Бластный криз ХМЛ следует дифференцировать с острым лейкозом. У больных острым лейкозом с Phхромосомой, после лечения (при достижении ремиссии) Ph-хромосома не обнаруживается. У больных с бластным кризом ХМЛ Ph-позитивный клон сохраняется и после лечения. Для ХМЛ характерна повышенная В12связывающая способность сыворотки крови и снижение содержания щелочной 111 фосфатазы в нейтрофилах. При остром лейкозе наблюдается нормальная витамин В12-связывающая способность сыворотки крови и нормальное содержание щелочной фосфатазы в нейтрофилах. Первичный миелофиброз ПМФ относится к миелопролиферативным заболеваниям. Характерно сочетание умеренного лейкоцитоза на фоне большой селезенки, развитие вторичного миелофиброза, остеомиелосклероза. Патогенез. Установлено, что заболевание развивается вследствие клональных изменений неспецифической клеток реакцией на костного мозга, медиаторы миелофиброз воспаления и является цитокины, вырабатываемые трансформированным клоном и клетками микроокружения. Кроме того, патогенез миелофиброза связан с пролиферацией мегакариоцитов и тромбоцитов, продуцирующих ростовый фактор, усиливающий пролиферацию фибробластов. При первичном миелофиброзе наблюдается нарушение регуляции сигналов янускиназ (Janus-associated kinases –JAKs: JAK2V617F), которые участвуют в регуляции передачи сигналов цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в функциях иммунитета. Классификация ПМФ (Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Рекомендации утверждены на II Конгрессе гематологов России в апреле 2014 г.). 1. Хроническая фаза. 2. Бластная фаза. Стадии ПМФ. 1. Префиброзная/ранняя. 2. Фиброзная. Клиника. На этапе префиброзной/ранней стадии спленомегалия, анемия отсутствуют. При фиброзной стадии у больных ПМФ самым частым клиническим признаком является спленомегалия. Увеличение селезенки связано с миелоидной метаплазией органа. Второй возможной причиной спленомегалии 112 является осложнение портальной гипертонией, а также усиление депонирующей и секвестрирующей функций селезенки. Более чем у 50% больных наблюдается гепатомегалия. Характерно развитие синдрома портальной гипертензии, который проявляется значительным увеличением селезенки, не обусловленным ее участием в кроветворении, варикозным расширением вен пищевода, а затем периферическими отеками и асцитом. Развитие анемического синдрома связано с усилением периферического гемолиза эритроцитов в резко увеличенной селезенке и неэффективным эритропоэзом. Кроме того, возможными патогенетическими механизмами анемии являются: недостаточность костного мозга, гиперволемия, гиперспленизм, аутоиммунный гемолиз эритроцитов, ферментные дефекты, усиление перекисного окисления липидов, дефицит железа и фолиевой кислоты. Гиперагрегационный синдром, обусловленный тромбоцитозом, сопровождается развитием тромбозов (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, язвы желудка и кишечника и т.п.). При первичном миелофиброзе может наблюдаться геморрагический синдром, причинами которого являются: усиление депонирования и деструкции тромбоцитов в увеличенной селезенке; вторичный аутоиммунный гемолиз тромбоцитов; нарушение образования тромбоцитов в результате редукции числа мегакариоцитов или их качественной дефектности; ДВС-синдром (тромбоцитопения потребления). Лихорадочный синдром наблюдается у 10-15% больных. Затяжная лихорадка предвещает бластный криз. Заболевание может сопровождается иммунодефицитным состоянием, клиническим проявлением которого является снижение сопротивляемости вирусным и бактериальным инфекциям. 113 У больных с первичным миелофиброзом отмечается урикемия и урикозурия с осложнениями в виде пиелонефрита, нефросклероза, артериальной гипертензии. Диагностика. Признаки хронической фазы: в анализах крови – лейкоэритробластоз, сдвиг в нейтрофильном и эритроидном ряду до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), гепато-, спленомегалия, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря веса, профузные ночные поты). Признаки бластной фазы: наличие в периферической крови или в костном мозге ≥ 20% бластных клеток. Для префиброзной/ранней стадии характерна гиперклеточность костного мозга с расширением гранулоцитарного мегакариоцитарного ростка с ростка, пролиферацией атипией расположения в костном мозге и структуры мегакариоцитов, отсутствием или минимальным ретикулиновым фиброзом (по Европейской системе градации MF-0, MF-1). Морфологически фиброзная фаза характеризуется ретикулиновым или коллагеновым фиброзом костного мозга или остеосклерозом, редукцией эритроидного ростка, выраженой атипией элементов мегакариоцитопоэза. При описании данных трепанобиопсии используют шкалу выраженности миелофиброза: 1. Нет ретикулинового фиброза (MF0); 2. Ранний ретикулиновый фиброз (MF1); 3. Выраженный ретикулиновый склероз с минимальным или умеренным коллагеновым фиброзом (MF2); 4. Выраженный коллагеновый фиброз с остеосклерозом (MF3). Критерии диагноза (ВОЗ, 2008). Для постановки диагноза первичного миелофиброза необходимо наличие всех трех больших и двух малых критериев. Большие критерии: 114 1. Наличие мегакариоцитарной пролиферации и атипии, обычно сопровождающихся ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом, или, при отсутствии значительного ретикулинового фиброза, мегакариоцитарные изменения должны сопровождаться гиперклеточным костным мозгом с гранулоцитарной пролиферацией и часто сниженным эритропоэзом. 2. Отсутствие критериев миелодиспластического истинной синдрома или полицитемии, других BCRABL1+ХМЛ, миелопролиферативных новообразований. 3. Наличие JAK2V617F или других клональных маркеров (MPN W151L/K) или, при отсутствии клональных маркеров, отсутствие подтверждений, что фиброз или другие изменения вторичны по отношению к инфекциям, аутоиммунным или другим хроническим воспалительным заболеваниям, волосатоклеточному лейкозу или другим лимфопролиферативным новообразованиям, метастазам рака в костный мозг или токсической миелопатии. Малые критерии: 1. Лейкоэритробластоз (наличие незрелых форм гранулоцитов и ядросодержащих эритроцитов, избыток ретикулоцитов) в периферической крови. 2. Анемия. 3. Повышение ЛДГ. 4. Спленомегалия. Лечение. В лечении первичного миелофиброза используют гидроксикарбамид (половинные дозы по отношению к применяемым при ХМЛ) и мелфалан (алкеран) для контроля за уровнем лейкоцитов и тромбоцитов. Интерферон-α применяют, в основном, в качестве контроля над тромбоцитозом. В отличие от ХМЛ дозы интерферона-α меньше и составляют 3 млн. МЕ 3-5 раз в неделю. Препаратом, также контролирующим тромбоцитоз, является анагрелид. Механизм действия анагрелида до конца не изучен, но отмечено, что в результате приема этого препарата замедляется вызревание 115 мегакариоцитов. Суточная доза анагрелида составляет 2-4 мг, но может быть увеличена до 10 мг. Применение бисфосфонатов способствует снижению фиброза костного мозга и зависимости от трансфузий в связи с анемией. Для лечения первичного миелофиброза используется руксолитиниб, который является первым мощным селективным ингибитором янускиназы-1 и янускиназы-2 (JAK1, JAK2). Основными показаниями к спленэктомии у больных первичным миелофиброзом являются выраженная спленомегалия, сопровождающаяся компрессией окружающих органов, анемия, зависимая от трансфузий, портальная гипертензия и тяжелая тромбоцитопения. Операция связана с высоким риском развития инфекционных и геморрагических осложнений. После спленэктомии прогрессивно возрастает риск развития острого лейкоза. Эффективной при первичном миелофиброзе является аллогенная трансплантация костного мозга. Для коррекции анемии при первичном миелофиброзе используют преднизолон, андрогены, рекомбинантный эритропоэтин (р-ЭПО), гемотрансфузии. Преднизолон назначают либо по 30-50 мг/сут. до получения эффекта, либо по 2 мг/кг на 2 недели с последующим переходом на средние и небольшие дозы до получения эффекта. Возможно назначение преднизолона в дозе 15–20 мг/сут. сроком на 2-3 мес. Андрогены (оксиметолон по 2,5 мг/кг/сут или масляный раствор тестостерона энантата по 600 мг внутримышечно 1 раз в неделю) назначают сроком на 6 мес. на фоне ежемесячного контроля за функциональными пробами печени. Р-ЭПО назначают по 10000 МЕ подкожно 3 раза в неделю. При мочекислом диатезе назначают аллопуринол в суточной дозе от 200 мг до 1 г в зависимости от гиперурикемии. 116 Таблица12 Критерии ответа на лечение при ПМФ (Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Рекомендации утверждены на II Конгрессе гематологов России в апреле 2014 г.). Критерий Полный ответ Частичный Прогрессия ответ симптомы отсутствуют отсутствуют Появление интоксикации симптомов селезенка не пальпируется уменьшение увеличение размеров размеров селезенки ≥50% селезенки ≥50% при размерах ≤10 при размерах ≤10 см ниже реберной см ниже реберной дуги или дуги или снижение увеличение размеров размеров селезенки ≥30% селезенки ≥30% при размерах ≥10 при размерах ≥10 см ниже реберной см ниже реберной дуги дуги гемоглобин ≥120 г/л; для больных со стабильным Hb>110г/л не нуждающихся в гемотрансфузиях лейкоциты 4,0 – 10,0 х 109/л увеличение Hb≥20г/л, но ≤120г/л при отсутствии зависимости от трансфузий или снижение потребности ≥50% в трансфузиях снижение Hb≥20г/л или возникновение зависимости от трансфузий или повышение потребности ≥50% в трансфузиях для больных, нуждающихся в гемотрансфузиях снижение ≥50% повышение выше без нормализации нормы или при лейкоцитозе снижение ниже >20,0 х 109/л или нормы, не повышение более связанное с чем на 1,0 х 109/л терапией без нормализации при лейкопении <4,0 х 109/л 117 тромбоциты 150,0 – 450,0 х 109/л снижение ≥50% без нормализации при тромбоцитозе >800,0х109/л или повышение ≥50,0х109/л без нормализации при тромбоцитопении <100,0х109/л повышение выше нормы или снижение ниже нормы, не связанное с терапией Дифференциальный диагноз. Фиброз костного мозга не является патогномоничным признаком первичного миелофиброза. Наиболее часто развитие вторичного миелофиброза наблюдается при ИП, ЭТ, ХМЛ, волосатоклеточном лейкозе, при остром лейкозе, миелодиспластических синдромах, злокачественных лимфомах, солидных опухолях с метастазами в костный мозг (рак предстательной железы, молочной железы, легких). Миелофиброз развивается при диффузных заболеваниях соединительной ткани (системной красной волчанке (СКВ), системной склеродермии). Описано несколько случаев ассоциации миелофиброза с висцеральным лейшманиозом, туберкулезом. В дифференциальной диагностике плеторических проявлений у больных первичным миелофиброзом и истинной полицитемией имеет значение раннее и значительное увеличение селезенки вследствие миелоидной метаплазии, особенности мегакариопоэза при сублейкемическим миелозом, а также выявление дефицита железа в гистологических препаратах у больных истинной полицитемией. При первичном миелофиброзе доминируют атипичные, увеличенные и незрелые мегакариоциты с облаковидными незрелыми диспластическими ядрами, которые не наблюдаются при эссенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии. При ХМЛ наблюдается Phхромосома, низкое содержание щелочной фосфатазы в нейтрофилах. Для волосатоклеточного лейкоза характерна панцитопения, абсолюный лимфоцитоз (лимфоидные клетки с характерными выростами цитоплазмы). 118 Острый лейкоз характеризуется бластозом в костном мозге более 20%. При миелодиспластических синдромах наблюдается дизмиелопоэз, цитопения, бластоз (в зависимости от варианта миелодиспластического синдрома). В диагностике лимфом значительная роль отводится клинической картине (спленомегалия, лимфоаденопатия), лабораторным критериям – отсутствие поражения костного мозга (при лимфомах без лейкемизации), при поражении костного мозга отмечается лимфоидная пролиферация. Существенное значение в диагностике лимфом имеет иммунофенотипическое исследование лимфоцитов. При раковом остеомиелосклерозе в трепанате подвздошной кости или пунктате костного мозга обнаруживают раковые клетки. При диффузных заболеваниях соединительной ткани отмечается системное поражение органов и тканей (кожи, мышц, слизистых оболочек, суставов, легких, сердца, желудочно-кишечного тракта, почек, ц.н.с.). При диагностике СКВ учитываются критерии АРА (1982 г.). При склеродермии к основным диагностическим признакам болезни относят склеродермическое поражение кожи, вазомоторные нарушения по типу синдрома Рейно, суставно-мышечный синдром с развитием стойких контрактур, наличие специфических антинуклеарных антител. При распознавании висцерального лейшманиоза имеют значение эпидемиологические предпосылки (пребывание в эндемичной местности в последние 1-2 года), характерные клинические проявления (нарастающая слабость, анемия, сплено- и гепатомегалия, лихорадка). Безусловным подтверждением диагноза является обнаружение лейшманий в пунктате костного мозга и лимфатических узлов. Вспомогательным методом служат серологические реакции и ИФА-диагностика. Подтвердить диагноз туберкулеза позволяет рентгенологическое исследование легких, позвоночника и т.д., определение микобактерий туберкулеза в мокроте, моче и др. Истинная полицитемия Истинная хроническое полицитемия (первичная прогрессирующее полицитемия, клональное 119 эритремия) – миелопролиферативное заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного ростков кроветворения. Распространенность. Истинная полицитемия является редким заболеванием: в Западной Европе и США заболеваемость составляет 5–17 на 1 млн. населения в год. В России – 0,4 на 1 млн. в год. Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение 1,2:1). Патогенез. Непосредственные причины заболевания неизвестны. Существуют сообщения о генетической предрасположенности в некоторых семьях, о роли ионизирующей радиации и токсических агентов. Наиболее частой генетической аномалией при истинной полицитемии является соматическая мутация Janus 2 kinase gene (JAK2 V617F). В результате данной мутации возникает гиперплазия не только эритроидной, но и гранулоцитарной и мегакариоцитарной линий дифференцировки с развитием так называемого панмиелоза. Несмотря на то, что эта мутация встречается более чем у 95% пациентов с истинной полицитемией, она неспецифична и имеет место при других миелопролиферативных новообразованиях. Клетки с JAK2 мутацией имеют гиперчувствительность к ростовым факторам: Г-КСФ и ЭПО. Классификация (Wasssermann, Gilbert, 1966). I стадия – начальная; IIА стадия – эритремическая (без миелоидной метаплазии селезенки); IIБ стадия – эритремическая с миелоидной метаплазии селезенки; III стадия – анемическая. Клиника. Больные истинной полицитемией предъявляют много неспецифических жалоб (тяжесть в голове, головная боль, головокружение, слабость, кожный зуд, нарушения зрения, парастезии, боли в суставах). В начальной стадии заболевания наблюдается гиперпродукция эритроцитов плеторический синдром (гиперемия кожи лица, конечностей, видимых слизистых оболочек). Наблюдается гепато- и спленомегалия. Спленомегалия часто сопровождается болями в животе вследствие повторных инфарктов селезенки и компрессии верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Генерализованный зуд, усиливающийся при умывании или приеме ванны, встречается у половины больных истинной полицитемией. Возможной 120 причиной зуда считается повышенное выделение гистамина, повышенный ангиогенез, однако действительная причина окончательно еще не установлена. Тромбозы различной локализации (тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, инсульты головного мозга, инфаркт миокарда, инфаркты других внутренних органов) наблюдаются у больных истинной полицитемией. Одним из серьезных тромботических осложнений является синдром Бадда-Киари, который развивается вследствие тромбоза или обструкции печеночной или нижней полой вены. Неврологические нарушения при истинной полицитемии, обусловленные увеличением вязкости крови и нарушениями микроциркуляции в сосудах головного мозга, проявляются снижением памяти, головокружениями, снижением зрения, динамическими нарушениями мозгового кровообращения, инфарктами головного мозга, кровоизлиянием в головной мозг. Истинная полицитемия сопровождается симптомами поражения периферических сосудов (интенсивное покраснение или цианоз пальцев, эритромелалгия, тромбофлебит). Эритромелалгия характеризуется жгучей болью в пальцах (уменьшается при охлаждении) и увеличением местной температуры. У больных истинной полицитемией наблюдается геморрагический синдром (носовые, десневые, желудочнокишечные кровотечения). Возможной причиной геморрагических состояний при высоком тромбоцитозе может быть потребление фактора Виллебранда и нарушение фазы образования нерастворимого фибрина вследствие механических эффектов большого числа тромбоцитов или ингибирования полимерации фибрина глипротеином Ib тромбоцитов. При I стадии заболевания селезенка, как правило, не пальпируется. При IIА и IIБ стадиях имеется спленомегалия. Увеличение селезенки во IIА стадию связано с полнокровием органа, во IIБ стадию – с миелоидной метаплазией селезенки. Развитию III стадии (анемической) предшествует определенная динамика постепенное клинико-гематологических уменьшение данных: плеторического увеличение селезенки, синдрома, появление лейкоэритробластической картины периферической крови. 121 Исходами истинной полицитемии являются: вторичный миелофиброз, острый лейкоз, хронический миелолейкоз. Диагностика. В настоящее время используются критерии диагноза истинной полицитемии (ВОЗ, 2008). Большие критерии: 1. Гемоглобин ≥185 г/л у мужчин, ≥165 г/л у женщин. 2. JAK2 V617F или другие функционально схожие мутации JAK2. Малые критерии: 1. Биопсия костного мозга: гиперклеточное состояние гемопоэтической ткани с панмиелозом – гиперплазия всех миелоидных ростков (эритропоэза, мегакариоцитопоэза, гранулоцитопоэза) с вытеснением жира. 2. Низкий уровень ЭПО. 3. Образование эндогенных эритроидных колоний in vitro. Диагноз достоверен при наличии одного или двух больших критериев и одного малого или одного большого и двух малых критериев. Критерии диагноза постполицитемического миелофиброза (ВОЗ, 2008). Необходимые критерии: 1. Наличие ранее документированного на основании критериев ВОЗ диагноза истинной полицитемии. 2. Фиброз костного мозга 2–3-й или 3–4-й степени. Дополнительные критерии (не менее двух): 1. Анемия или длительное отсутствие потребности в кровопусканиях или в циторедуктивной терапии для коррекции эритроцитоза. 2. Лейкоэритробластическая картина периферической крови (наличие незрелых гранулоцитов и эритробластов). 3. Спленомегалия (>5 см из-под края реберной дуги). 4. Наличие больше одного из трех конституциональных симптомов: потеря более 10% веса за 6 месяцев, ночные поты, необъяснимая лихорадка (>37,5°С). Лечение основывается на удалении массы эритроцитов (эритроцитоферез) и применении цитостатических средств. Для быстрого 122 улучшения состояния больных нередко оба метода сочетают. Показанием к эритроцитоферезу является наличие признаков плеторического синдрома. Для профилактики тромботических осложнений лечение кровопусканиями должно проводиться на фоне лечения дезагрегантов: ацетилсалициловой кислоты по 0,2 – 0,3 г в сутки. При появлении признаков гипосидероза, возникающего часто на фоне гемоэксфузий, следует назначить препараты железа. Показанием к назначению цитостатической терапии является эритремия с лейкоцитозом, тромбоцитозом и спленомегалией, кожным зудом, сохраняющимся на фоне эритроцитоферезов, висцеральными и сосудистыми осложнениями, а также недостаточная эффективность и плохая переносимость предшествующей терапии эритроцитоферезами. Используют гидроксикарбамид в дозе 30 мг/кг в день внутрь (дозу делят на 2 приема) в течение 1 недели. Затем назначают поддерживающую дозу 15 мг/кг ежедневно, пока число лейкоцитов превышает 3,5х109/л и число тромбоцитов – 100,0х109/л. При необходимости поддерживающую дозу увеличивают до 20 мг/кг в день. При снижении лейкоцитов до 3,5-4х109/л и тромбоцитов до 100,0х109/л не рекомендуется проведение дальнейшего поддерживающего лечения. При склонности к повышению содержания тромбоцитов и лейкоцитов рекомендуется вновь назначение курсового лечения цитостатиками. Лечение радиоактивным фосфором используют у лиц старше 70 лет. В настоящее время для лечения истинной полицитемии используют интерферон-α в дозе 3-5 млн. МЕ 3 раза в неделю. При гипертромбоцитозе используют анагрелид. Обсуждается вопрос использование иматиниба (Гливека) при истинной полицитемии. При мочекислом диатезе рекомендуется аллопуринол (милурит) по 200– 400 мг в день, ощелачивающее питье. 123 В остром периоде тромбозов периферических сосудов необходим строгий постельный режим, назначение дезагрегантов, гепарина, переливаний свежезамороженной плазмы. Эритромелалгические боли и кожный зуд уменьшаются при назначении цитостатиков. Кожный зуд можно уменьшить, назначая периактин от 4 до 6 мг в сутки. До ацетилсалициловой наступления кислоты, ремиссии анальгина, боли облегчает димедрола или прием других антигистаминных препаратов. В анемическую стадию истинной полицитемии используют спленэктомию. Таблица 13 Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП (Barosi G, Mesa R. et al, 2013) Ответ Критерий ответа Полный ответ (ответ в гематокрит <45% без кровопусканий течение 12 недель) тромбоциты ≤400,0 х 109/л лейкоциты ≤10,0 х 109/л нормальные размеры селезенки (УЗИ/КТ/МРТ) нет симптомов, опосредованных заболеванием (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль) Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 5 критериев Частичный ответ (ответ в гематокрит <45% без кровопусканий течение 12 недель) ИЛИ ответ по всем другим критериям Нет ответа любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа Дифференциальный симптоматическими диагноз истинной эрироцитозами. полицитемии Различают проводят следующие с виды эритроцитозов: I. Эритремия (истинная полицитемия). II. Вторичные абсолютные эритроцитозы: 1. При генерализованной тканевой гипоксии: 124 1.1. С артериальной обструктивные гипоксемией заболевания (высотная легких, болезнь, врожденные хронические пороки сердца, артериовенозные шунты в легких, первичная легочная гипертензия, синдром Пиквика, карбоксигемоглобинемия); 1.2. Без артериальной гипоксемией (Гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду, врожденный дефицит ферментов в эритроцитах). 2. Паранеопластические эритроцитозы (гипернефроидный рак, гемангиобластома мозжечка, гепатома, миома матки, опухоли коркового и мозгового слоев надпочечников, аденома и киста гипофиза, маскулинизирующие опухоли яичников). 3. При локальной ишемии почек (кисты, гидронефроз, отторжение почечного трансплантанта, стеноз почечных артерий). 4. Кобальтовыеэритроцитозы (преимущественно экспериментальные). III. Вторичные относительные, гемоконцентрационные эритроцитозы (при стрессе, синдром Гайсбека, псевдополицитемия и др.). IV. Первичный эритроцитоз. Под этим названием описан ряд семейных немиелопролиферативных заболеваний с неясным и неоднозначным патогенезом. Для дифференциальной диагностики ИП и симптоматических эритроцитозов целесообразно определять уровень ЭПО в сыворотке крови и колониеобразующую способность эритроидных предшественников крови и костного мозга in vitro. Для ИП характерно снижение содержания ЭПО и способность эритроидных предшественников к спонтанному образованию колоний в культуре (без добавления ЭПО). § 4.3. Хронический лимфолейкоз ХЛЛ – заболевание лимфоидной ткани, характеризующееся клональной пролиферацией и неуклонным накоплением длительно живущих неопластических лимфоцитов (преимущественно В-клеток) в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, печени, а в 125 последующем – и в других органах и тканях (сердце, легкие, почки, желудок, кишечник и др.). Распространенность. ХЛЛ чаще болеют мужчины, чем женщины. Заболеваемость составляет 3,9 и 2,0 на 100 тыс. мужчин и женщин соответственно. Чаще болеют люди белой расы. В США и Европе 95% всех случаев ХЛЛ составляет В-клеточный фенотип, в то время как в азиатских странах преобладает Т-клеточный фенотип. Патогенез. патогенеза В настоящее время основное внимание при изучении ХЛЛ уделяется В-клеточному рецептору, балансу между пролиферативной активностью лимфоцитов и апоптозом (программируемой клеточной смерти), аномалиям, выявляемым при цитогенетических исследованиях. Нормальные В-лимфоциты, содержащие набор немутировавших генов вариабельной области иммуноглобулинов (V-гены), вырабатывают аутоантитела и антитела, способные связывать множество антигенов, включая углеводные остатки гликопротеинов, бактерий и вирусов, нуклеиновые кислоты и фосфолипиды, представляющие первую линию защиты против микроорганизмов. появлению Повторяющаяся генетических антигенная аномалий, в стимуляция результате чего приводит к возникает неопластическая трансформация В-клеток, происходит образование клона лейкемических клеток и развивается ХЛЛ. При этом чужеродные антигены и аутоантигены могут стать важными стимулами для развития ХЛЛ, в частности при повторных воздействиях антигенов микроорганизмов. Начальные генетические повреждения, выявляемые при ХЛЛ, вероятно, возникают в незрелых В-клетках, о чем может свидетельствовать наличие антигенов CD5 в малигнизированных клетках. Стимулирующие и ростовые сигналы, исходящие из микроокружения, обеспечивают способность В-клеток к пролиферации и подавляют апоптоз. Эти сигналы передаются через «Вклеточный рецептор», рецепторы для цитокинов или хемокинов и другие лиганды, а также в результате непосредственного контакта со стромальными 126 клетками. Депрессии апоптоза и выживаемости В-лимфоцитов при ХЛЛ пособствует их взаимодействие с Т-лимфоцитами, которые активируются опухолевыми клетками, конститутивно экспрессирующими привлекающие Тклетки хемокины CLL17 и CLL22. При ХЛЛ имеет место увеличение содержания Т-лимфоцитов, способствующее пролиферации лейкемических Влимфоцитов как в связи с усилением продукции ИЛ-4, так и при взаимодействии В- и Т-лимфоцитов через систему CD40 / CD40L (лиганд). При взаимодействии CD40/CD40L продуцируется белок, являющийся мощным ингибитором апоптоза и индуктором пролиферации В-клеток. Для ХЛЛ наиболее характерны следующие нарушения кариотипа: дополнительная хромосома 12, делеции длинного плеча хромосом 6 и 13, различные перестройки длинного плеча хромосомы 11. В ряде случаев наблюдаются характерные для В-клеточных новообразований транслокации с участием района 14q32 (область локализации IgH), среди которых преобладают t (11;14) (q13; q32), t (2;14) (р13; q32), t (14;19) (q32; р13) [24]. Стадии ХЛЛ (по К.R.Rai, 1975): Стадия Характеристика 0 Лимфоцитоз более 15,0 х 109/л в крови, более 40% в костном мозге. I Лимфоцитоз + увеличение лимфоузлов. II Лимфоцитоз + спленомегалия и(или) гепатомегалия независимо от увеличения лимфоузлов. III Лимфоцитоз + анемия (Нв ниже 110 г/л) независимо от увеличения лимфоузлов и органов. IV Лимфоцитоз + тромбоцитопения (менее 100 х 109/л) независимо от наличия анемии, увеличения лимфоузлов и органов. Стадии ХЛЛ (по J.L.Binet, 1981): Стадия Характеристика А Содержание Нв более 100 г/л, тромбоцитов – более 100 х 109/л; увеличение лимфоузлов в 1-2 областях. В Содержание Нв более 100 г/л, тромбоцитов – более 100 х 109/л; Увеличение лимфоузлов в 3-х и более областях. С Содержание Нв менее 100 г/л, тромбоцитов – менее 100 х 109/л 127 при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и независимо от увеличения селезенки и печени. Клиника. Симптомы гиперпластического синдрома включают абсолютный лимфоцитоз в анализе периферической крови (больше 5,0×109/л), лимфоаденопатию периферических и висцеральных лимфатических узлов. Они плотно-эластической консистенции, безболезненные, смещаемые, не спаянные с окружающими тканями, размерами от 0,5–1 до 3–5 см и более, иногда в виде пакетов, определяемых визуально. Возможно увеличение селезенки и/или печени. Значительное увеличение висцеральных лимфатических узлов, селезенки, печени может вызвать самые разнообразные нарушения функции внутренних органов, обусловленные их сдавлением. В поздних стадиях болезни имеют место симптомы опухолевой интоксикации в виде ночных потов, похудания, субфебрилитета. Иммунодефицитный синдром обусловлен, прежде всего, нарушениями гипоиммуноглобулинемии гуморального (частые иммунитета простудные в заболевания, виде инфекция мочевыводящих путей, наклонность к длительному заживлению кожных ран, герпетическая инфекция). Также отмечается наклонность к вторичным опухолям и аутоиммунным осложнениям (гемолитическая анемия, тромбоцитопения и гранулоцитопения). В поздних стадиях болезни могут иметь место анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, обусловленные лимфоидной метаплазией костного мозга. Трансформация ХЛЛ в крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера) встречается редко – у 2–5% больных и не всегда свидетельствует о терминальной стадии заболевания. Трансформация ХЛЛ в пролимфоцитарный лейкоз (5–8%) характеризуется появлением агрессивного, устойчивого к терапии, течения ХЛЛ с высоким лейкоцитозом, представленным пролимфоцитами в периферической крови и костном мозге, а также спленомегалией. Диагностика. К диагностическим критериям ХЛЛ относят: изменения в общем анализе крови: абсолютной лимфоцитоз в периферической крови – больше 5,0×109/л со зрелоклеточной морфологией лимфоцитов; 128 иммунофенотипирование лейкоцитов периферической крови: композитный иммунофенотип: CD5+ (Т-клеточный антиген) и отсутствие других пан-Тклеточных маркеров, СD19+, CD23+, CD20+ (слабая экспрессия), низкая плотность экспрессии поверхностных иммуноглобулинов (sIg); для первичного стадирования лимфатических необходимы узлов тщательный сбор анамнеза, всех периферических групп, пальпация определение титра инфекционных агентов (вирусов гепатитов и CMV). Тактика обследования больного ХЛЛ разная. Первичное обследование включает – анализ крови, иммунофенотипирование, определение распространенности болезни (лимфаденопатия, спленомегалия). Исследование костного мозга не требуется. Однако перед началом терапии необходимо проведение цитогенетического и вирусологического исследования, а также трепанобиопсии. В группу высокого риска входят пациенты, имеющие делецию 17р хромосомы перед началом терапии, а также прогрессию заболевания на фоне лечения или рецидив в течение 12 месяцев от начала терапии. Лечение. Показанием к началу цитостатической терапии при ХЛЛ являются: 1. Наличие «общих» симптомов – усталость, потливость, снижение веса тела. 2. Анемия или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками. 3. Аутоиммунная анемия или тромбоцитопения. 4. Массивная лимфаденопатия или спленомегалия, создающие компрессионные проблемы. 5. Большое число лейкоцитов в периферической крови (больше150,0х109/л). 6. Удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 месяцев. 7. Увеличенная подверженность бактериальным инфекциям. 129 8. Массивная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга (более 80% лимфоцитов в миелограмме). 9. Наличие комплексных хромосомных аберраций. 10. Продвинутая стадия болезни (стадия С по J.Binet, III-IV – по K. Rai). Большинство гематологов начинают лечение больного уже при признаках стадии В по J.Binet или I-II по K. Rai), не дожидаясь появления симптомов декомпенсации. Группы препаратов, используемые при лечении ХЛЛ: 1. Цитостатики (лейкеран, циклофосфан, флударабин, бендамустин и др.); 2. Моноклональные антитела: анти CD20 (ритуксимаб, Мабтера), анти CD52 (алемтузумаб (Кэмпас); 3. Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток. Начальной терапией выбора соматически сохранных больных являются комбинации лекарственных препаратов на основе пуриновых аналогов (флударабин, пентостатин, кладрибин) в комбинации с циклофосфаном и в комплексе с ритуксимабом (FCR). При наличии соматической патологии применяют хлорамбуцил в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом. Существуют два стандартных варианта применения хлорамбуцила (хлорбутила): постоянная терапия в виде ежедневного приема препарата в дозе 6–8 мг внутрь (0,1 мг/кг); пульсовая, или интермиттирующая, терапия. Препарат принимают один раз в 2, 3, 4 недели в стартовой дозе 0,4 мг с повышением до 0,8 мг/кг массы тела внутрь (всю дозу принимают дробно в течение 1 ч). Эффективность постоянного и интермиттирующего приема хлорбутина схожая, но последний вызывает меньшую миелосупрессию. Максимально переносимая доза составляет 1,8 мг/кг в день. Лечение проводят, пока пациент отвечает на терапию, но не менее 8–12 месяцев. Ответ на терапию обычно наблюдают у 40–70% пациентов, но полные ремиссии редки. В случае достижения ответа лечение можно прекратить и начать вновь после появления признаков прогрессирования. Подключение к терапии хлорбутином преднизолона не улучшает результатов, хотя может положительно влиять на 130 скорость уменьшения опухолевых инфильтратов лимфатических узлов. При этом не исключено усугубление иммунодефицита. В целом роль преднизолона в лечении ХЛЛ в настоящее время целесообразно ограничить лечением аутоиммунных осложнений. Вторая линия химиотерапии. В случае рецидива или прогрессирования болезни более чем через 12 месяцев после окончания лечения может быть повторена первая линия терапии. Если рецидив развился в течение 12 месяцев после терапии хлорамбуцилом, возможно использование флударабина (FC: флударабин, циклофосфан; FCR: флударабин, циклофосфан, ритуксимаб). В случае резистентности к флударабину применяют бендамустин (препарат также зарегистрирован в России для лечения ХЛЛ в первой линии терапии) в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом. Кроме того, целесообразно подтверждение наличия del 17p с решением вопроса об использовании моноклонального антитела алемтузумаба. Высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией ГСК является экспериментальной терапией ХЛЛ. При аутоиммунных гемолитической анемии и тромбоцитопении назначают преднизолон в дозе 1–2 мг на 1 кг массы тела (50–100 мг) перорально или дексаметазон 20-40 мг внутривенно в течение 3–4 дней. При гемолитической анемии дополнительно включают фолиевую кислоту в дозе 5 мг/день внутрь. При отсутствии эффекта через 4–6 недель назначают цитостатики, а глюкокортикоиды быстро отменяют. При красноклеточной аплазии (аутоиммунное подавление эритроидного ростка костного мозга) может быть эффективен циклоспорин А в начальной дозе 10 мг/кг внутрь в течение 10–14 дней, потом дозу снижают до 5–3 мг/кг. Другими, более редко применяемыми методами являются лечение высокими дозами внутривенного иммуноглобулина, облучение селезенки, спленэктомия. Лечение гипогаммаглобулинемии с инфекционными осложнениями. В этой ситуации эффективны высокие дозы внутривенного иммуноглобулина (ВИГ) (400 мг на 1 кг массы тела внутривенно капельно один раз в 3 недели). 131 Он предотвращает инфекционные осложнения, но не влияет на общую выживаемость. В качестве варианта применяют ВИГ в более низких дозах: 250 мг на 1 кг массы тела один раз в 4 недели или 10 г один раз в 3 недели. По показаниям проводится терапия антибиотиками широкого спектра действия. Критерии ответа при лечении ХЛЛ (Клинические рекомендации по обследованию и лечению больных ХЛЛ, утвержденные на II Конгрессе гематологов России в апреле 2014 года): 1. Полная ремиссия – отсутствуют лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия; общие симптомы интоксикации. Нормальный состав крови: нейтрофилы более 1,5х109/л, тромбоциты более 100х109/л, гемоглобин более 100 г/л (без 4,0х109/л; трансфузий), лимфоциты менее клеточности, содержание лимфоцитов в костный костном мозг мозге нормальной менее 30%. Длительность представленных показателей не менее двух месяцев. 2. Частичная ремиссия – уменьшение на 50% количества лимфоцитов крови и 50% редукция лимфаденопатии и/или 50% редукция спленомегалии и/или гепатомегалии и один или несколько следующих критериев: нейтрофилы более 1,5х109/л или 50% прирост по сравнению с исходными, тромбоциты более 100х109/л или 50% прирост по сравнению с исходными, гемоглобин более 110 г/л (без трансфузий) или 50% прирост по сравнению с исходными. Длительность представленных показателей не менее двух месяцев. 3. Стабилизация – нет полной или частичной ремиссии или прогрессирования заболевания. 4. Прогрессирование – наличие одного из следующих признаков: увеличение размеров лимфатических узлов более 50% при физикальном обследовании с интервалом в 2 нед. и/или вовлечение новых групп; увеличение 50% размеров печени и селезенки от исходного или появление ранее отсутствующей гепатои/или спленомегалии, увеличение абсолютного числа лимфоцитов крови более 50% (до 5,0х109/л и более ); трансформация в синдром Рихтера или пролимфоцитарный лейкоз при наличии более 55% пролимфоцитов. 132 Дифференциальный диагноз ХЛЛ проводят с лимфомой Ходжкина, неходжкинскими лимфомами, миеломной болезнью, апластической анемией, лейкемоидными реакциями лимфоцитарного типа. При лимфоме Ходжкина морфологическим субстратом опухоли являются клетки Березовского-Штернберга. При неходжкинских лимфомах костный мозг не поражается (кроме IV стадии). При миеломной болезни субстратом опухоли являются плазматические клетки. Костно-мозговую форму ХЛЛ следует дифференцировать с апластической анемией (АА). При АА в трепанате подвздошной кости отмечается преобладание жира, а при ХЛЛ – лимфоидная пролиферация. При лейкемоидных реакциях отсутствует вытеснение нормальных ростков кроветворения (эритроидного, тромбоцитарного). § 4.4. Множественная миелома ММ – это лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Распространенность. ММ составляет 10–15% гематологических опухолей человека. Частота ММ в странах Европы колеблется от 3 до 5 на 100 тыс. населения в год, в Америке – 3–4 на 100 тыс. населения в год. В странах Азии ММ встречается значительно реже – 1–1,5 на 100 тыс. населения в год. В патогенезе ММ участвуют онкогены bcl-1, bcl-2, ras, c-myc, антионкоген р53; перестройка 11q13 приводит к продукции циклина D1активатора клеточного деления. Предполагается, что в 13-й хромосоме находятся антионкогены, определяющие пролиферирующую активность и чувствительность к терапии ММ. Регуляция скорости роста ММ осуществляется рядом интерлейкинов (ИЛ). ИЛ-6 – это основной стимулятор роста и дифференцировки плазматических клеток и клеток-предшественников опухолевого моноклона. Ингибиторы роста плазматических клеток: γ-ИФ, ИЛ-4, ИЛ-2. 133 Большое значение в патогенезе ММ придается опухолевому ангиогенезу. Плазматические клетки синтезируют не менее 6 васкулярно-эндотелиальных факторов роста (VEGF); металлопротеиназы (МР), которые взаимодействуя с рецепторами на клетках стромы, стимулируют секрецию ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-α (TNFα). Основной фактор роста фибробластов (basic FGF), МР, VEGF усиливают пролиферацию сосудов опухоли. Стимулирующие ангиогенез интерлейкины, кроме прямого действия на сосуды ММ, блокируют апоптоз и стимулируют рост опухоли. Классификация. Стадии ММ (по Durie, Salmon, 1975): I. Гемоглобин 100 г/л; Са+2 сыворотки в норме; отсутствие изменений в костях или наличие единичного очага деструкции; концентрация РIg при соответствующих иммунохимических вариантов: P IgG 50 г/л; P IgA 30 г/л; протеинурия Бенс-Джонса 4 г/сут. (обязательны все признаки). II. Промежуточная, симптомы не укладываются в признаки I и III стадии. III. Гемоглобин менее 85 г/л; Ca2+ сыворотки более 2,74 ммоль/л; выраженные деструкции костей; концентрация P IgG>70 г/л; PIgA>50 г/л; протеинурия Бенс-Джонса более 12 г/сут. Подстадии: А (без почечной недостаточности). Б (почечная недостаточность). Стадии ММ (ВОЗ, 2008): I. β2-микроглобулин менее 3,5 мг/л; сывороточный альбумин более 3,5 мг/л. II. все, что не укладывается в стадии I и II. III. β2-микроглобулин более 5,0 мг/л. Варианты ММ: 1. Клинико-анатомические: 1.1. Диффузно-очаговый. 1.2. Диффузный. 1.3. Множественно-очаговый. 1.4. Склерозирующий. 134 1.5. Преимущественно с висцеральными поражениями. 2. Иммунохимические: 2.1. G – миелома. 2.2. А – миелома. 2.3. D – миелома. 2.4. Е – миелома. 2.5. М – миелома. 2.6. Миелома Бенс-Джонса. 2.7. Несекретирующая миелома. 2.8. Диклональные миеломы. Клиника. Для миеломной болезни характерны синдромы: костномозговой; белковой патологии; недостаточности антител; повышенной вязкости; периферической сенсорной нейропатии; висцеральные поражения; гиперкальциемия; по мере прогрессирования заболевания развиваются: анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения; отмечаются истощение, потливость, лихорадка. Костно-мозговой синдром. Пролиферирующие в костном мозге миеломные клетки опосредованно приводят к разрушению костного вещества. В первую очередь, деструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвоночнике, иногда в проксимальных отделах трубчатых костей (плечо, бедро). Синдром белковой патологии. Наиболее частое и серьезное проявление парапротеинемии – миеломная нефропатия, а также параамилоидоз. Клиника миеломной нефропатии складывается из упорной протеинурии и постепенно развивающейся почечной недостаточности. При этом отсутствуют классические признаки нефротического синдрома (отеки, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия). Параамилоидоз поражает органы, богатые коллагеном: адвентицию сосудов, мышцы (сердце, язык), дерму, сухожилия, суставы. Синдром недостаточности антител выражается в склонности больных к бактериальным инфекционным осложнениям, особенно в дыхательных и мочевых путях. 135 Синдром слизистых повышенной оболочек, вязкости геморрагической характеризуется ретинопатией, кровоточивостью расширением вен сетчатки, нарушением периферического кровотока, парастезиями, синдромом Рейно, в тяжелых случаях изъявлениями и даже гангреной дистальных отделов конечностей. Периферическая сенсорная нейропатия выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, парастезиях. Висцеральные поражения. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться во всех внутренних органах. Клинически они проявляются редко. Гиперкальциемия наблюдается чаще в терминальную стадию заболевания. Анемический синдром выражается нормохромной анемией. Диагностика. При установлении диагноза ММ основными являются три критерия: 1. Обнаружение более 10% плазматических клеток в миелограмме и\или выявление плазмоклеточной опухоли в биопсийном материале пораженной ткани. 2. Наличие моноклонального иммуноглобулина (PIg) в сыворотке крови и/или моче (М-градиент). 3. Выявление нарушений функций органов или систем, связанных с миеломой (одного и более): Са (calcium) – гиперкальциемия (содержание кальция в сыворотке крови на 0,25 ммоль/л выше верхней границы нормы или более 2,75 ммоль/л); R (renal insufficiency) – почечная недостаточность; А (anaemia) - анемия (содержание гемоглобина менее 100 г/л); В (bone lesions) – очаги лизиса в костях или остеопороз. Диагноз ММ устанавливают только при наличии не менее двух из этих трех основных критериев, присутствие первого критерия обязательно. Лечение. Используются следующие подходы к лечению ММ: 136 1. Цитостатики (алкеран, циклофосфан, винкристин, адрибластин и т.д.), как правило, в виде полихимиотерапии. Наиболее часто используемые схемы ПХТ: РAD (адриамицин, дексаметазон, велкейд); МР (мелфалан, преднизолон). 2. Ингибитор протеосом – велкейд (бортезомиб), чаще в сочетании с МР, а также с дексаметазоном. Велкейд используется как препарат первой, так и второй линии терапии. Велкейд вводится внутривенно болюсно с последующим введением 0,9% раствора хлорида натрия. Каждый цикл велкейда включает 2 инъекции, вводимые 2 раза в неделю в течение 2 недель (1,4,8,11 дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введениями необходим перерыв, как минимум, 72 часа. 3. Талидомид, как в режиме монотерапии, так и в сочетании с высокими дозами дексаметазона. При монотерапии талидомид назначается однократно перорально в суточной дозе 400-800 мг. 4. Аутологичная трансплантация костного мозга. 5. Локальная дистанционная лучевая терапия применяется для радикального лечения солитарных плазмоцитом как костных, так и внекостных. Кроме того, эта терапия используется в качестве паллиативного лечения для снижения интенсивности болевого синдрома и профилактики патологических переломов. Критерии эффективности лечения (Росcийские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний, 2014 год): 1. Полный ответ – снижение уровня парапротеина более 75% в сыворотке крови и/или более 90% в моче. 2. Частичный ответ - снижение уровня парапротеина более 50%, но менее 75% в сыворотке крови. 3. Объективный ответ или стабилизация – снижение уровня парапротеина более 25%, но менее 50% в сыворотке крови. 4. Без эффекта - снижение уровня парапротеина менее 25% в сыворотке крови. 137 Дополнительные клинические критерии ответа: гемоглобин более 90 г/л, альбумин более 30 г/л, нормальный уровень кальция, отсутствие новых литических очагов в костях. Достигнутый уровень ответа должен сохраняться не менее 2 мес. и должен быть подтвержден дважды. Лечение осложнений. При болевом синдроме анальгетики назначают поэтапно, в соответствии с трехступенчатой схемой подбора обезболивающих средств, предложенной ВОЗ (1986): 1. Боль → ненаркотический анальгетик (парацетамол 1 г 4–6 раз в сутки) и дополнительный препарат, не относящийся к анальгетикам, при нейропатии: карбамазепин (финлепсин 200 мг) или амитриптилин, или габапентин (тебантин 300 мг, нейронтин 300, 600 мг). 2. Боль сохраняется или усиливается → слабые наркотические анальгетики – парацетамол+кодеин; ненаркотический анальгетик + дополнительный препарат, не относящийся к анальгетикам. 3. Боль сохраняется или усиливается → сильный наркотический анальгетик (фентанил, морфин). Дюрогезик – трансдермальная система с содержанием фентанила 2,5–10 мг + ненаркотический анальгетик + дополнительный препарат, не относящийся к анальгетикам. Коррекция гиперкальциемии и поражения костей. Данные проявления ММ возникают в 30% случаев, обычно в дебюте заболевания или в рецидиве. 1. Легкая гиперкальциемия (скорректированная сывороточная концентрация кальция 2,6–2,9 ммоль/л) → обильное питье. 2. Умеренная и тяжелая гиперкальциемия (скорректированная сывороточная концентрация кальция 2,9 ммоль/л и более) → инфузионная терапия и фуросемид, назначение бисфосфонатов (бонефос 400 мг (клодранат натрия), зомета 4 мг (золедроновая кислота)). 3. Стойкая гиперкальциемия → глюкокортикостероиды внутривенно, кальцитонин (миакальцик). 138 Бисфосфонаты рекомендуются больным ММ, которым необходима химиотерапия. Длительность лечения – 2 года при дозовых режимах 1600 мг/сут для бонефоса и 4 мг/мес для зометы. Перед назначением зометы показана санация полости рта, перед каждым введением определяют концентрацию креатинина. При его концентрации более 265 мкмоль/л зомету не назначают. Лечение поражения почек. При выявлении заболевания частота этого осложнения составляет 30%, достигая в дальнейшем 50%. Тяжелая почечная недостаточность, требующая диализной терапии, имеет место у 3–12% больных. Профилактика почечной недостаточности: обильное питье, как минимум 3 л/сут, противопоказаны аминогликозиды и НПВС. Раннее лечение почечной недостаточности: интенсивная инфузионная терапия 3 л/сут и лечение инфекций. При гиперкальциемии, не поддающейся инфузионной терапии – бисфосфонаты внутривенно. При необходимости – гемодиализ. Коррекция анемического синдрома осуществляется рекомбинантным эритропоэтином (р-ЭПО), чаще всего используют р-ЭПО в первоначальной дозе 30000–40000 ЕД в неделю. В клинической практике большинство врачей начинают лечение при уровне гемоглобина ниже 100–110 г/л и заканчивают его при уровне гемоглобина выше 130 г/л. В случае повторного снижения гемоглобина до уровня ниже 120 г/л лечение р-ЭПО продолжают до окончания химиотерапии, снизив дозу препарата на 75%. В случае неэффективности лечения (повышение уровня гемоглобина менее 10 г/л) через 4 нед дозу препарата повышают. Если лечение не дает эффекта через 8 нед, препарат отменяют. Во время лечения рЭПО необходимо следить за содержанием железа в организме. С целью профилактики инфекционных осложнений используют препараты иммуноглобулина для внутривенного введения в дозе 10 г каждые 34 нед. или 0,4 г/кг ежемесячно, что позволяет уменьшить частоту развития инфекций и тяжесть их течения. Для предотвращения обострения герпетической инфекции рекомендуют профилактический прием ацикловира в 139 суточной дозе 800 мг или более валацикловир. Прием внутрь суспензии амфотерицина или флуконазола в суточной дозе 50 мг может быть рекомендован для противогрибковой профилактики. Ганцикловир является препаратом для лечения цитомегаловирусной инфекции, рибовирин показан при активации легочной инфекции, вызываемой респираторным синцитиальным вирусом. Амфотерицин В или имидазолы предназначены не только для лечения, но и для профилактики аспергиллеза в сочетании с колониестимулирующими факторами у больных ММ с нейтропенией. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор широко применяется для ускорения выхода из агранулоцитоза. Сдавление спинного мозга – это неотложное состояние, которое необходимо диагностировать и лечить в первые 24 ч (экстренная МРТ, при ее недоступности или противопоказаниях – КТ). Медикаментозная терапия: безотлагательно назначают дексаметазон в дозе 8–16 мг/сут. Методом выбора служит локальное облучение; его начинают в течение 24 ч после установления диагноза. Нейропатия редко бывает первым проявлением ММ. Возможные причины нейропатии: амилоидоз или остеосклеротическая форма ММ, побочный эффект лечения: винкристин, талидомид и бортезомиб вызывают нейропатию почти в 30% случаев. У всех больных с парапротеинемией, сопровождающейся мышечной слабостью, онемением или парестезией и снижением сухожильных рефлексов, необходимо исключить демиелинизирующую нейропатию и IgM-парапротеинемическую нейропатию. При демиелинизирующей нейропатии помогает нейропатии нормальный и IgM-парапротеинемической иммуноглобулин для внутривенного введения. Пробное лечение этим препаратом оправдано при подозрении на любую из перечисленных форм нейропатии, после того как больного осмотрит невропатолог. При лечении нормальным иммуноглобулином необходимо следить за вязкостью крови. 140 Дифференциальный диагноз проводят со следующими заболеваниями: рак; метастазы рака в костный мозг особенно гипернефромы; опухоли щитовидной железы; гепатит; системные заболевания соединительной ткани (СКВ, ревматоидный моноклональная артрит); макроглобуилинемия иммуноглобулинопатия неясного Вальденстрема; генеза; хронический лимфолейкоз с секрецией парапротеина; болезни тяжелых цепей; амилоидоз. При подозрении на рак, метастазы рака необходимо обследование для выявления первичного очага. Как правило, у больных с онкопроцессом, системными заболеваниями соединительной ткани, гапатитом отмечается поликлональная секреция. Кроме того, необходимо учитывать клинические и лабораторные критерии соответствующих заболеваний, как-то суставной синдром, поражение внутренних органов (системность поражения) при системных заболеваниях соединительной ткани; лабораторные критерии: антитела к двуспиральной ДНК при СКВ, маркеры гепатитов, повышение трансаминаз, билирубина и т.д. Для практического применения могут быть рекомендованы следующие диагностические критерии макроглобулинемии Вальденстрема: концентрация моноклонального IgM (PIg) в крови не менее 10 г/л; В-лимфоциты составляют не менее 30% от всех ядросодержащих клеток костного мозга. Моноклональная иммуноглобулинопатия может быть обнаружена при отсутствии анемии, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, а также содержание PJgM в сыворотке крови менее 30 г/л и отсутствии потребности в проведении химиотерапии. При хроническом лимфолейкозе с секрецией парапротеина важным диагностическим критерием является субстрат опухоли (более 30% лимфоцитов в костном мозге). При болезни тяжелых цепей γ (БТЦ- γ) отмечается лихорадка, ночной пот, слабость, потеря массы тела, Лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия, поражение глоточного лимфоидного кольца, рецидивирующие инфекции, поражение щитовидной железы, слюнных желез, кожи, подкожной 141 клетчатки. Наблюдаются аутоиммунные процессы (25%) с клиникой ревматоидного артрита (РА), СКВ, АИГА, тромбоцитопении, тиреоидита, синдрома Шегрена и др. У больных имеется секреция фрагментов тяжелых цепей подклассов PIgG, сывороточный PIg присутствует в моче (протеинурия перегрузки), белок Бенс-Джонса как правило отсутствует. При абдоминальной форме болезни тяжелых цепей α (БТЦ-α) наблюдается синдром нарушенного всасывания (хроническая диарея, стеаторея, истощение, отеки, гипокальциемия, гипокалиемия, облысение, аменорея), лихорадка, приступы болей в животе. При легочной форме болезни тяжелых цепей α (БТЦ-α) - медиастинальная лимфаденопатия, поражение легких. Лабораторная диагностика сводится к определению фрагментов α-цепей в сыворотке крови и в моче, в содержимом двенадцатиперстной кишке, в слюне. Белок Бенс-Джонса при БТЦ-α никогда не регистрируется. Подозрение на амилоидоз должно появиться при выявлении у больного одного из перечисленных признаков: массивная альбуминурия, приводящая к формированию нефротического обусловленная рестриктивной гепатомегалия; полинейропатия, синдрома; сердечная недостаточность, кардиомиопатией; обусловленная бессимптомная демиелинизацией. Для диагностики амилоидоза лучше сочетать биопсию подкожной жировой ткани и трепанобиопсию, что позволяет установить правильный диагноз у 90% больных. Оставшимся 10% больным требуется биопсия пораженного органа. ТЕСТОВЫE ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 54. ОСТЕОЛИТИЧЕСКИЕ ОЧАГИ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ ЯВЛЯЮТСЯ СЛЕДСТВИЕМ а) продукции плазматическими клетками М-протеина б) продукции плазматическими клетками фактора, 142 активирующего остеокласты в) нижения продукции кальцитонина щитовидной железой 55. ДЛЯ УСТАНОВЛЕНИЯ ДИАГНОЗА ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА НЕОБХОДИМО а) выявить лейкоцитоз в периферической крови б) выявить анемию, тромбоцитопению в) обнаружить в миелограмме 20% и более бластов 56. КРИТЕРИЕМ ПОЛНОЙ КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ РЕМИССИИ ПРИ ОСТРОМ ЛЕЙКОЗЕ ЯВЛЯЕТСЯ а) количество бластов в стернальном пунктате менее 5% б) количество бластов в стернальном пунктате менее 2% в) отсутствие бластов в анализе периферической крови 57. ДЛЯ ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ ХАРАКТЕРНО а) наличие тромбоцитопении б) наличие нейтропении в) наличие тромбоцитоза 58. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ а) возникает у больных с острым миелобластным лейкозом б) относится к миелопролиферативным заболеваниям в) характеризуется панцитопенией 59. ОСЛОЖНЕНИЯМИ ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ МОГУТ БЫТЬ а) тромбозы б) развитие хронического миелолейкоза в) печеночная недостаточность 60. ОДНИМ ИЗ КРИТЕРИЕВ ДИАГНОСТИКИ ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ ПО ВОЗ У МУЖЧИН ЯВЛЯЕТСЯ а) увеличение эритроцитов более 5,7х1012/л б) увеличение содержания гемоглобина более 180 г/л в) тромбоцитоз более 400,0х109/л 143 61. ОДНИМ ИЗ КРИТЕРИЕВ ДИАГНОСТИКИ ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ ПО ВОЗ У ЖЕНЩИН ЯВЛЯЕТСЯ а) увеличение эритроцитов более 4,7х1012/л б) увеличение содержания гемоглобина более 165 г/л в) тромбоцитоз более 400,0х109/л 62. К ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ ОТНОСЯТСЯ а) хронический миелолейкоз б) множественная миелома в) болезнь Вальденстрема 63. ДЛЯ ПЕРВИЧНОГО МИЕЛОФИБРОЗА ХАРАКТЕРНЫ а) тромбоцитопения б) гемолитическая анемия в) выраженная спленомегалия 64. ФИЛАДЕЛЬФИЙСКАЯ ХРОМОСОМА а) представляет собой делецию 22 пары хромосом б) обязательный признак хронического миелолейкоза в) определяется только в клетках гранулоцитарного ряда 65. СИНДРОМ ПОВЫШЕННОЙ ВЯЗКОСТИ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ ОБУСЛОВЛЕН а) диспротеинемией б) гиперпротеинемией в) анемией 66. ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЕ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ а) связана с изменением функции паращитовидных желез б) оказывает повреждающее действие на тубулярный аппарат почки в) связана с изменением функции кишечника 67. ПРИ ПЕРВИЧНОМ МИЕЛОФИБРОЗЕ ДИАГНОСТИКА БАЗИРУЕТСЯ НА РЕЗУЛЬТАТАХ 144 а) миелограммы б) цитогенетики в) трепанобиопсии 68. К ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ ОТНОСЯТ а) хронический миелолейкоз, истинную полицитемию б) хронический лимфолейкоз, первичный миелофиброз в) хронический лимфолейкоз, множественную миелому 69. ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ а) имеется моноклональная иммуноглобулинопатия б) уровень нормальных иммуноглобулинов в крови повышен в) имеется поликлональная иммуноглобулинопатия 70. ДЛЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА ХАРАКТЕРНО а) чаще встречается Т-клеточный вариант б) количество лейкоцитов в периферической крови редко превышает 30,0х109/л в) цитопенический синдром часто обусловлен аутоиммунным конфликтом 71. ВТОРИЧНЫЕ АБСОЛЮТНЫЕ ЭРИТРОЦИТОЗЫ МОГУТ БЫТЬ ОБУСЛОВЛЕНЫ а) лихорадкой б) неукротимой рвотой в) гипоксией 72. ОСЛОЖНЕНИЯ, НАИБОЛЕЕ ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА а) громботические б) геморрагические в) инфекционные 73. К Ph-НЕГАТИВНЫМ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ ОТНОСЯТ а) острый лимфобластный лейкоз 145 б) первичный миелофиброз в) хронический миелолейкоз Глава 5. СИНДРОМЫ В ГЕМАТОЛОГИИ § 5.1. Лимфаденопатия Увеличение лимфатических узлов лимфаденопатией. называется Периферическая лимфаденопатия наблюдается при множестве заболеваний и бывает локальной и генерализованной. При выявлении увеличенных лимфатических узлов необходимо оценить их размеры, число, плотность, чувствительность к пальпации, спаянность между собой и с окружающими тканями, изменения кожи (покраснение, истончение, образование свища) над областью лимфатических узлов, наличие сопутствующих периаденита и лимфангиита. При неясной периферической лимфаденопатии в плане обследования обязательны анализ ретикулоцитов, крови с определением рентгенография грудной уровня клетки. тромбоцитов При и обнаружении гематологических изменений часто необходима стернальная пункция. При многих заболеваниях, сопровождающихся периферической лимфаденопатией, диагноз устанавливается только при биопсии измененного лимфатического узла. Периферические лимфаденопатии наблюдаются при: 1. Неспецифических инфекционных процессах 1.1. Острый неспецифический лимфаденит 1.2. Хронический неспецифический лимфаденит 1.3. Сепсис, септический эндокардит 2. Специфических инфекциях 2.1. Туберкулез 2.2. Токсоплазмоз 2.3. Туляремия 146 2.4. Инфекционный мононуклеоз 2.5. Цитомегаловирусная инфекция 2.6. Корь 2.7. Краснуха 2.8. Инфекционный лимфоцитоз 2.9. Фелиноз 2.10. Содоку 2.11. Сифилис 2.12. Болезнь Никола-Фавра 2.13. Мягкий шанкр 3. Опухолевых заболеваниях 3.1. Острый лейкоз 3.2. Хронические лейкозы (лимфолейкоз, миелолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни тяжелых цепей) 3.3. Лимфогранулематоз 3.4. Неходжкинские лимфомы 3.5. Метастазы злокачественных опухолей в лимфатические узлы 4. Системных заболеваниях соединительной ткани 4.1. Системная красная волчанка (СКВ) 4.2. Болезнь Стилла 4.3. Саркоидоз 5. ВИЧ-инфекции 6. Медикаментозном воздейстаии 7. Аллергических реакциях Острый неспецифический лимфаденит развивается как осложнение различных заболеваний (фурункул, абсцесс, рожистое воспаление, инфицированные ранения, очаговые неспецифические инфекции: тонзиллит, синуситы, отит, гингивит, стоматит, аднексит, простатит и др.). Изредка возможен первичный лимфаденит – в случае ранения лимфатического узла и непосредственного проникновения туда инфекции. Большое значение имеет 147 анамнез (выявление причинного заболевания). Важно, что поражены региональные (относительно входных ворот инфекции) лимфоузлы. При катаральном лимфадените общее состояние страдает мало. Лимфатические узлы болезненны, увеличены, плотноваты, не спаяны с окружающей клетчаткой. Кожа над ними не изменена. При гнойном лимфадените имеются общие симптомы (повышение температуры тела, интоксикация), боли в области увеличенных лимфатических узлов. Узлы сливаются между собой и окружающими тканями. Они становятся неподвижными, резко болезненными. Возможно формирование аденофлегмоны – с диффузной гиперемией кожи, образованием плотного, без четких границ инфильтрата с очагом размягчения. К другим осложнениям относятся тромбофлебит, септикопиемия. При деструктивном варианте последующее рубцовое перерождение тканей в зоне узла может привести к нарушению лимфооттока (лимфостаз, слоновость). Хронический неспецифический лимфаденит может быть исходом острого лимфаденита, но чаще является первично хроническим, сочетаясь, как правило, с хроническими очагами инфекции (хронический тонзиллит, воспалительные заболевания ротовой полости, мочеполовой системы). Увеличенные лимфатические узлы довольно плотные, почти безболезненны, не спаяны друг с другом и с существует окружающими длительно. тканями. Нередко со Периферическая временем лимфаденопатия лимфатические узлы уменьшаются в размерах и уплотняются. Необходимо обследование для исключения хронических очагов инфекции. В сомнительных случаях иногда проводится биопсия лимфатических узлов. При хирургическом сепсисе может выявляться регионарный лимфаденит соответственно входным воротам инфекции. Описываются случаи умеренной генерализованной периферической лимфаденопатии при иммунокомплексной инфекционном фазе болезни, эндокардите, главным протекающей с образом в симптоматикой полиартрита, миокардита, гломерулонефрита, васкулитов. Туберкулез периферических лимфатических узлов может быть самостоятельной формой заболевания или же сочетаться с другими формами 148 туберкулеза. Туберкулезный лимфаденит может быть локальным и генерализованным. Чаще поражаются шейные лимфатические узлы, реже – подмышечные, очень редко – паховые и др. Обычно процесс протекает волнообразно, длительно. В период обострения бывает повышение температуры тела, общее недомогание. Лимфатические узлы увеличиваются в диаметре, мягкие или умеренно плотные, безболезненны. Характерен периаденит, при этом узлы становятся малоподвижными. Изредка возможно расплавление казеозных масс. Кожа над узлами истончается, становится гиперемированной. Местно определяется флюктуация, при прорыве происходит образование свища. Последующее рубцевание сопровождается рубцовой деформацией кожи. Порой наблюдается осложнение в виде специфического поражения кожи (туберкулезная волчанка). В анамнезе имеются указания на контакт с больными туберкулезом. Важно обнаружение признаков туберкулеза других органов (например, при рентгенографии грудной клетки). Реакция Манту и серологические реакции на туберкулез положительны. При наличии свища проводится исследование отделяемого на ВК. Необходима консультация фтизиатра. В затруднительных случаях информативна биопсия лимфатических узлов с бактериологическим и гистологическим исследованием. Токсоплазмоз – паразитарное заболевание, вызываемое токсоплазмой. Источником инфекции являются очень многие домашние и дикие животные, чаще всего – зайцы и кошки. Острая форма заболевания проявляется лихорадкой, экзантемой. Увеличиваются селезенка отмечается увеличение лимфатических интоксикацией, и печень. узлов полиморфной Относительно (шейных, часто подмышечных, паховых), плотные, безболезненые, спаяны друг с другом. В тяжелых случаях отмечается поражение ц.н.с. (энцефалит, менингоэнцефалит). Возможен миокардит. Хроническая форма токсоплазмоза характеризуется очень пестрой и разнообразной симптоматикой: субфебрилитет, иногда – волнообразная лихорадка, признаки интоксикации, артралгии, миозиты (с очагами кальцификации в мышцах), похудание, увеличение печени и селезенки, 149 хронический очаговый или диффузный миокардит, бронхит, гастрит, холецистит, энтероколит, аднексит, поражение глаз (хориоретинит, увеит, атрофия зрительного нерва), неврологическая симптоматика (вегетативнососудистая отмечается дистония, хронический генерализованная менингоэнцефалит). периферическая На этом лимфаденопатия фоне (чаще вовлечены шейные и подмышечные, реже – паховые, затылочные и другие лимфатические узлы). Узлы плотно-эластичной консистенции, подвижные, болезненные. В период снижения температуры они уменьшаются. В анализе крови выявляются лейкопения, лимфоцитоз, возможна эозинофилия. Важно обнаружение возбудителя или его псевдоцист в окрашенных мазках крови или пунктатах лимфатических узлов. Туляремия является зоонозной природноочаговой инфекцией, вызываемой грамотрицательной бактерией из семейства бруцелл. Важен эпиданамнез. Заражение происходит через воду и пищевые продукты, инфицированные грызунами, при контакте с грызунами (например, при снятии шкурок) и некоторыми другими животными, при укусе инфицированными комарами, слепнями. Чаще туляремия встречается в сельской местности, у охотников, работников зернохранилищ. Инкубационный период длится 3-7 суток. Характерны внезапное начало, озноб, высокая лихорадка, сильная головная боль, головокружение, миальгии, слабость. Отмечаются гиперемия лица, конъюнктивит. При бубонной форме воспаляются регионарные лимфатические узлы (ближайшие к месту внедрения возбудителя через поврежденную кожу). Со 2-3-х суток начинаются резкие боли в зоне этих узлов, отмечаются их прогрессирующее увеличение, болезненность. Соседняя клетчатка незначительно вовлекается в воспалительный процесс. Кожа над узлами нормальной окраски. Наиболее часто поражаются подмышечные, паховые и бедренные лимфатические узлы, при алиментарном пути заражения – шейные и подчелюстные. Возможно гематогенное и (реже) лимфогенное распространение инфекции с формированием отдаленных вторичных бубонов, которые обычно меньше по размеру и безболезненны. У некоторых больных возникает нагноение первичных бубонов с образованием свищей, откуда 150 выделяется густой белого цвета гной. В нем можно обнаружить микробов туляремии. Вторичные бубоны, как правило, не нагнаиваются. В более легких случаях происходит медленное (за несколько месяцев) рассасывание первичных бубонов без их нагноения. При туляремии возможны также поражение глаз, зева, миндалин, мезентериальных лимфатических узлов, легких, гепато- и спленомегалия, высыпания на коже. Необходима консультация инфекциониста. В анализе крови выявляются чаще лейкопения, токсическая зернистость нейтрофилов и лимфоцитов, моноцитоз. Ставится реакция агглютинации. К биологическим методам диагностики относится заражение лабораторных животных кровью, взятой до 6-х суток болезни, пунктатом из бубонов или их отделяемым в случае образования свища. Инфекционный мононуклеоз сопровождается увеличением периферических лимфатических узлов (наиболее типично поражение задне-шейных и затылочных). Узлы плотно-эластичной консистенции, при пальпации умеренно болезненны, не спаяны с окружающими тканями. Кожа над ними не изменена. Свищи никогда не образуются. Постепенно (к 10-15-м суткам) лимфатические узлы уменьшаются в размерах. Помимо лимфаденопатии выявляются лихорадка, ангина, заложенность носа, небольшая гепато- и спленомегалия. В анализах крови обнаруживаются лейкоцитоз, лимфо- и моноцитоз. В большом количестве (15–65%) определяются атипичные мононуклеары. СОЭ может быть умеренно повышена. Возможна кратковременная тромбоцитопения. В диагностике используется реакция Пауля-Буннеля. При цитомегаловирусной инфекции возбудителем является ДНК-содержащий вирус группы герпеса, относящийся к условно патогенным вирусам. Возможна врожденная цитомегаловирусная болезнь у новорожденных (при передаче вируса от матери через кровь), проявляющаяся субфебрилитетом, припуханием слюнных желез, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени. У детей старшего возраста и взрослых цитомегаловирусная инфекция может протекать по типу инфекционного мононуклеоза: лихорадка, тонзиллит, увеличение шейных и (реже) других лимфатических узлов, умеренная гепато- и спленомегалия. В 151 периферической крови так же, как и при инфекционном мононуклеозе, выявляется большое количество мононуклеаров. Дифференцировка заболеваний возможна только при специальном обследовании, которое делается редко. Это цитологическое исследование осадка мочи, слюны, выделение вируса методом культивирования из слюны, мочи, крови и кала. Корь встречается не только у детей, но и у взрослых. Типично острое начало с выраженной температурной реакцией (39°С и выше), интоксикацией и катаральными явлениями (ринит, конъюнктивит, кашель, першение в горле), слизистые рта, зева, миндалины отечны и гиперемированы. На слизистой щек против коренных зубов видны пятна Бельского-Филатова-Коплика красного цвета, неправильной формы, возвышающиеся над поверхностью слизистой. Они являются патогномоничным признаком кори, сохраняются чаще 2-3 суток, а иногда – и дольше. На 3–5 сутки болезни появляется сыпь. Это сопровождается новым повышением температуры и усилением катаральных явлений. Сыпь обильная, крупнопятнистая, сливная. Вначале сыпь локализуется на лице, шее, затем – на туловище, позже всего – на конечностях. Длительность существования высыпаний – чаще 3–4 суток. Угасание сыпи (с остаточными светло-коричневыми пятнами пигментации и отрубевидным шелушением) происходит в той же последовательности (начиная с лица). В период разгара болезни увеличиваются лимфатические узлы (чаще – заднешейные и подмышечные). Эти узлы чувствительны при пальпации. Печень, селезенка не увеличиваются. В анализе крови выявляются чаще лейкопения, сдвиг формулы влево, эозинопения. При краснухе клиническая картина в дебюте заболевания такая же, как при кори, но симптомы (повышение температуры тела, головные боли, ринит, сухой кашель, конъюнктивит) выражены слабее. Сыпь появляется на 2–3 сутки на лице, за ушами и быстро распространяется по всему телу (впечатление одномоментности высыпаний). Сыпь мелкопятнистая, бледно-розовая, слияния пятен нет, она сохраняется 2–3 суток и угасает без пигментации и шелушения. Изредка на слизистой мягкого нёба и щек могут определяться бледно-розовые пятнышки Форхгеймера. 152 Увеличение лимфатических узлов встречается чаще, чем при кори. Обычно это задне-шейные, затылочные, околоушные узлы. Они слегка болезненны, уменьшаются через несколько суток после исчезновения сыпи. Как правило, при этом немного увеличины печень и селезенка. В анализе крови выявляются лейкопения, относительный лимфоцитоз и моноцитоз, повышено количество плазматических клеток. Проводятся выделение вируса из носоглотки (путем нескольких пассажей инокулированных культур клеток), серологическая диагностика. Используется метод непрямой иммунофлюоресценции. Инфекционный лимфоцитоз – заболевание вирусной этиологии, которое встречается преимущественно у дошкольников, реже – у лиц более старшего возраста. Отмечается субфебрильная температура, недомогание, ринит, конъюнктивит, диспепсические явления, иногда – рвота, понос, боли в животе. Возможна коре- или скарлатиноподобная сыпь. При аденопатической форме наблюдается умеренное увеличение шейных лимфатических узлов (редко – других), а иногда – селезенки. В анализах крови – выраженный лейкоцитоз, в формуле 60–90% лимфоцитов. Могут выявляться клетки Гумпрехта. Нередко наблюдается эозинофилия. Инфекционный лимфоцитоз отличается доброкачественным течением: быстро наступает клиническое выздоровление, картина периферической крови постепенно нормализуется. Фелиноз – «болезнь кошачьей царапины» относится к хламидийной инфекции. Заболевание начинается через 7–12 суток после того, как человека оцарапала или укусила кошка. Лихорадка (до 38–39°С) держится от нескольких дней до 2 недель. Отмечаются головные и мышечные боли. Определяются локальное увеличение регионарных лимфатических узлов, чаще – локтевых, подмышечных, паховых. Узлы увеличены умеренно, плотноваты, малоподвижны, болезненны. Почти в половине случаев отмечаются нагноение лимфатических узлов и образование свищей с отделением густого желтоватого гноя. Изредка наблюдается увеличение медиастинальных и мезентериальных лимфатических узлов. Выздоровление обычно наступает через 1–2 недели. В анализе крови определяются умеренный лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфоцитоз; могут 153 обнаруживаться клетки, напоминающие атипичные мононуклеары при инфекционном мононуклеозе. Возбудителем Содоку (болезнь укуса крыс) является бактерия Spirilla minor, основной резервуар инфекции – крысы. Инкубационный период продолжается 10–14 суток. В месте укуса может выявляться первичный аффект (с гиперемией, отечностью, геморрагиями). В дальнейшем здесь формируется болезненный инфильтрат темно-красного цвета, который может изъязвляться и некротизироваться. После инкубационного периода остро, с ознобом, повышается температура до 39°– 40°С, выражена интоксикация (головные боли, миалгии, артралгии). Иногда появляется полиморфная сыпь. Увеличивается селезенка, имеется регионарный лимфаденит, сопровождающийся лимфангиитом. Лимфатические узлы довольно плотные, болезненны. Свищи обычно не образуются. Впоследствии лихорадка может рецидивировать. При затяжном течении болезни отмечаются похудание, анемизация. Возможны: пневмония, миокардит, гломерулонефрит. Чаще прогноз благоприятный. В анализе крови выявляются лейкоцитоз, сдвиг влево, эозинопения, анемия. Для выделения возбудителя делают посевы крови, отделяемого язвы. Проводится серологическая диагностика и биопроба с заражением лабораторных животных. При первичном сифилисе возникает регионарный лимфаденит при первичном аффекте (эрозии или язве). В некоторых случаях первичный аффект может быть едва различим или вообще не выявляется, что затрудняет диагностику. Обычно же первичный аффект (твердый шанкр) обнаруживается на половых органах. Сифилитический лимфаденит определяется обычно на 5–7 сутки после появления твердого шанкра. Лимфатические узлы не спаяны друг с другом и кожей. Они легко смещаются, безболезненны, плотно-эластичной консистенции. В конце первичного периода может возникнуть генерализованная периферическая лимфаденопатия, которая часто сохраняется и во вторичном периоде сифилиса. В этом периоде выявляются различные высыпания на коже и слизистых, т.н. сифилиды: розеолезные, папулезные, реже – пустулезные, пигментные. Наблюдаются выпадение волос (чаще – очагами в височных и затылочной 154 областях), бровей, сифилитические ресниц, кондиломы. поражение Формируются ногтей), обнаруживаются висцеральные проявления сифилиса. Обязательна консультация дерматовенеролога. В первичном периоде в нативном препарате проводится исследование серозного отделяемого с поверхности шанкра на бледную трепонему (в темном поле). При фимозе, шанкре уретры (когда соскоб невозможен) на присутствие спирохет исследуется пунктат регионарного лимфатического узла. Реакция Вассермана в первые 2–3 недели отрицательная, на 5–6 неделе положительна у 1/4 больных первичным сифилисом, к 7–8-й неделе – более чем у 1/3. При вторичном сифилисе она положительна во всех случаях. Наиболее специфична реакция иммобилизации бледных трепонем. Но она становится положительной несколько позже, чем другие реакции. Возбудить болезни Никола-Фавра относится к гальпровиям. Инкубационный период длится 1,5–2 недели. Вначале в области половых органов, реже – экстрагенитально образуется первичный шанкр: неглубокая язва диаметром до 1–3 см, с типичным ободком воспаления, дно ее покрыто гноем. В отличие от сифилитического шанкра уплотнение в основании язвы отсутствует. Через неделю постепенно увеличиваются и уплотняются паховые лимфатические узлы, пальпация их болезненна. У женщин в процесс часто вовлекаются лимфатические узлы малого таза. Во вторичном периоде (через 1,5–2 мес.) лимфоузлы увеличиваются и уплотняются, сливаются между собой в бугристый болезненный конгломерат. Затем происходит размягчение конгломерата, образуются свищи и фистулы, из которых выделяется гной, часто – с примесью крови. Развитие местных спаечных и рубцовых изменений может приводить к лимфостазу, отеку половых органов. В этот период возможно вовлечение в процесс глубоких лимфатических узлов малого таза, а также отдаленных лимфоузлов; возникают различные осложнения (флебит бедренных вен и вен малого таза, эпидидимит, аднексит, ирит, конъюнктивит). В запущенных случаях через 1,5–2 года и позже (третичный период болезни) воспалительный процесс распространяется на промежность и перианальную область. Возникают 155 проктит, парапроктит, затем – рубцово-склеротические изменения в прямой кишке, анальные свищи. Для этого же периода характерны похудание, симптомы полиартрита, анемизация. В анализе крови обнаруживаются лейкоцитоз, сдвиг влево, увеличение СОЭ. Для выявления возбудителя делают мазки-отпечатки содержимого бубонов, посевы в развивающихся куриных эмбрионах, в культуре клеток, проводится серологическая диагностика. Мягкий шанкр – венерическое заболевание, вызываемое стрептобактерией ДюкреяУнны-Петерсона. Заражение происходит в основном половым путем. Инкубационный период длится 3–5 суток. На месте внедрения инфекции (обычно в области половых органов) через промежуточные стадии везикулы и пустулы образуется глубокая язва с неровными подрытыми краями, окруженная воспалительным венчиком. Дно её покрыто гнойным отделяемым. Язвы чаще множественные, резко болезненны, на ощупь мягкие, легко кровоточат. Примерно у 1/3 больных развивается паховый лимфаденит. Лимфатические узлы увеличиваются, они спаяны с окружающими тканями, возможны нагноение и вскрытие бубона с выделением гноя. Описываются холодные абсцессы паховых лимфатических узлов. Увеличение лимфатических узлов сопровождается лимфангиитом. При бактериоскопии стрептобактерии обнаруживаются в отделяемом из язвы. Делается посев материала на среды, содержащие кровь. При лейкозах (острый лейкоз, хронические лейкозы (ХЛЛ, ХМЛ, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни тяжелых цепей)) увеличение лимфатических узлов обусловлено метаплазией (они становятся очагами патологического кроветворения). Лимфатические узлы, как правило, безболезненные, плотно-эластичной консистенции (в более продвинутых стадиях – каменистой плотности), не спаянные с подкожно-жировой клетчаткой. При биопсии лимфатического узла можно получить соответствующий субстрат опухоли (при остром лейкозе – бласты, при хроническом лимфолейкозе – лимфоциты, при хроническом миелолейкозе – гранулоциты различной степени зрелости и т.д.). Диагностика лейкозов 156 основывается на морфологическом, цитологическом, цитохимическом, иммуноферментативном, генетическом методах исследования. ЛХ – это опухолевое заболевание, при котором первично поражается лимфатическая система. Морфологическим Ходжкина и субстратом Рид-Штернберга. заболевания Заболевание являются начинается с клетки поражения лимфатических узлов (чаще надключичные и медиастинальные, несколько реже – подмышечные). Увеличенные лимфатические узлы имеют плотноэластическую консистенцию, не спаяны с кожей и безболезненны. У части больных плеврит, перикардит, а также умеренное диффузное увеличение печени могут возникать при сдавлении верхней полой вены увеличенными лимфатическими узлами без прорастания в плевру и перикард. Из органов чаще поражаются легкие. Приблизительно у 1/3 больных заболевание сопровождается симптомами интоксикации. Лихорадка носит волнообразный характер. Проливной пот может сопровождать лихорадку или возникать самостоятельно. Нередко к этим симптомам присоединяются прогрессирующее похудание и мучительный кожный зуд, который почти не удается купировать симптоматическими средствами. Характерных изменений в периферической крови не существует. У части больных отмечается повышение СОЭ, иногда тенденция к нейтрофильному лейкоцитозу или лимфопения. Из биохимических проб обращает на себя внимание повышение уровня фибриногена, α2глобулина, церулоплазмина, которые, как и СОЭ, хотя и отражают активность процесса, но не являются специфическими. Диагноз ЛХ устанавливается исключительно морфологически и считается доказанным только в том случае, если при гистологическом многоядерные клетки исследовании Штернберга. найдены Требуется специфические иммуноферментативное исследование для определения варианта заболевания. НХЛ – это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. НХЛ начинаются с появления одиночного опухолевого узла и распространяются путем лимфогенного и 157 гематогенного метастазирования. Первичный опухолевый очаг может локализоваться в лимфатических узлах (нодальное поражение) или в других органах и тканях (экстранодальное поражение). Клинические проявления обусловлены расположением опухолевых очагов. Опухоли низкой степени злокачественности характеризуются медленным прогрессированием, длительной выживаемостью, умеренной чувствительностью к химиотерапии и отсутствием возможности излечения при стандартной химиотерапии. В эту группу включены следующие варианты НХЛ: В-клеточные опухоли (фолликулярная НХЛ, диффузная лимфоцитарная НХЛ, НХЛ маргинальной зоны), Т-клеточные Высокоагрессивные составляет лишь НХЛ, грибовидный лимфомы месяцы, быстро они микоз/синдром прогрессируют, умеренно и Сезари. выживаемость высокочувствительны к химиотерапии и могут быть излечены стандартными методами химиотерапии. В эту группу включены следующие варианты: В-клеточные опухоли (фолликулярная НХЛ (I-II ст.); диффузная крупноклеточная НХЛ; НХЛ Беркитта и беркиттоподобные опухоли), Т-клеточные НХЛ (лимфобластная лейкемия/лимфома; периферические Т-клеточные НХЛ: (анапластическая крупноклеточная НХЛ; ангиоиммунобластная НХЛ). Промежуточное положение занимают такие опухоли, как фолликулярные лимфомы III ст. и лимфомы зоны мантии. Диагностика лимфом основывается на морфологическом, цитологическом, цитохимическом, иммуноферментативном, в том числе иммуногистохимическом, генетическом методах исследования. Метастазы рака в периферические лимфатические узлы иногда могут быть выявлены раньше, чем основная опухоль. Узлы отличаются очень плотной консистенцией. Обычно они безболезненны, спаяны с окружающими тканями при инфильтрирующем опухолевом росте. Метастазы в лимфатические узлы шеи чаще наблюдаются при опухолях щитовидной железы, гортани, миндалин. В надключичные лимфатические узлы метастазируют раки молочной железы, бронха, щитовидной железы, желудка. В подмышечные лимфатические узлы дают метастазы чаще всего рак молочной железы, рак легкого; в паховые узлы 158 – опухоли мочеполовых органов. Учитывается возраст больных (чаще это пожилые люди), общие симптомы (похудание, анемизация) и признаки первичной опухоли. Для уточнения опухолевой природы увеличения лимфатических узлов может быть сделана биопсия (выявляются атипические клетки). Рост лимфатических узлов при метастатическом процессе может осложниться регионарным лимфостазом или нарушить венозный отток. При СКВ увеличение лимфатических узлов возникает уже в раннем периоде и может предшествовать генерализации процесса. У молодых женщин увеличивается (чаще – симметрично) несколько групп лимфоузлов. Это обычно шейные, подмышечные и паховые узлы. Они мягкие или эластичные, безболезненны, подвижные. Кожа над ними не изменена. Параллельно обычно отмечаются утомляемость, повышение температуры тела, похудание. При этом варианте дебюта СКВ поражения внутренних органов присоединяются позже, что на первом этапе создает диагностические трудности. Для болезни Стилла, системного варианта начальной стадии ювенильного РА, помимо типичных для РА суставных явлений характерны генерализованное увеличение лимфатических узлов, гепато- и спленомегалия, серозиты, ревматоидная сыпь. Саркоидоз – доброкачественное системное заболевание, характеризующееся появлением в органах и тканях эпителиоидно-клеточных гранулем без перифокального воспаления при отсутствии в них микобактерий туберкулеза. При саркоидозе чаще увеличиваются медиастинальные лимфатические узлы. Однако возможно и умеренное увеличение периферических лимфоузлов, чаще – шейных, подмышечных и локтевых. Диагностика основывается на изучении клинико-рентгенологической картины, лабораторных, функциональных, бронхологических, гистологических и иммунологических исследований. При биопсии лимфатических узлов выявляются элементы саркоидной гранулемы (эпителиоидные клетки и гигантские клетки Пирогова-Лангханса). В анализах периферической крови отмечается лейкопения, лимфопения, моноцитоз и увеличение СОЭ. В активной фазе течения наблюдаются гипергаммаглобулинемия, гиперкальциемия, повышение церулоплазмина. 159 При ВИЧ-инфекции чаще увеличены шейные, затылочные, подчелюстные, подмышечные и локтевые лимфатические узлы. Они крупные, при пальпации болезненные. Очень важен эпидемиологический анамнез: принадлежность больного к той или иной группе риска. Диагностика основывается на обнаружении в сыворотке крови антител к вирусу иммунодефицита. Возможны лимфаденопатии медикаментозного генеза. Описаны реактивные увеличения лимфатических узлов (в т.ч. и генерализованная лимфаденопатия) при длительном применении противосудорожных лекарственных средств и некоторых других препаратов. Нередко после применения лимфографии или других контрастных методов исследования увеличиваются те или иные группы лимфатических узлов. В случае лекарственной лимфаденопатии при биопсии выявляется обычно картина неспецифического воспаления. Аллергические реактивные лимфаденопатии могут возникать на фоне рецидивирующих аллергических реакций на бытовые, пищевые, пыльцевые и другие аллергены, протекающих в виде крапивницы, отека Квинке, вазомоторного ринита, бронхиальной астмы, нейродермита. По мере стихания симпоматики аллергических заболеваний уменьшаются и лимфатические узлы. При биопсии выявляется картина неспецифического воспаления. § 5.2. Спленомегалия Спленомегалия – это увеличение селезенки, которое устанавливается физикальными методами и УЗИ. Не измененную селезенку пальпировать не удается, следовательно, если она пальпируется, то значит увеличена. Спленомегалии наблюдаются при: 1. Нарушениях кровообращения (общего и местного). 1.1. Застойная сердечная недостаточность 1.2. Болезнь и синдром Бадда-Киари 1.3. Цирроз печени 1.4. Хронические гепатиты 160 1.5. Болезнь Банти 1.6. Идиопатическая портальная гипертензия 1.7. Веноокклюзионная болезнь (синдром Стюарта-Браса) 1.8. Тромбоз воротной вены 1.9. Тромбоз или стеноз селезеночной вены 1.10. Болезнь и синдром Крювелье-Баумгартена 1.11. Каверноматоз воротной вены 1.12. Острый тромбофлебит воротной вены 1.13. Хронический пилефлебит 1.14. Аневризма селезеночной артерии 2. Инфекционных заболеваниях. 2.1. Реактивные спленомегалии при острых инфекционных заболеваниях. 2.2. Инфекционный эндокардит, сепсис. 2.3. Спленомегалия при хронических инфекциях (бруцеллез, туберкулез, сифилис). 2.4. Спленомегалии при микозах (гистоплазмоз). 2.5. Спленомегалии при болезнях, вызванных простейшими (малярия, висцеральный лейшманиоз). 3. Тезауризмозах (болезнях накопления). 3.1. Болезнь Гоше 3.2. Болезнь Ниманн-Пика. 3.3. Болезнь Ландинга. 3.4. Болезнь Вольмана. 3.5. Болезнь Тандасир 3.6. Гемохроматоз 4. Диффузных болезнях соединительной ткани. 4.1. Системная красная волчанка. 4.2. Синдром Фелти. 5. Гематологических заболеваниях. 5.1. Гемолитические анемии. 161 5.2. В12-дефицитная анемия. 5.3. Врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера). 5.4. Острые лейкозы. 5.5. Хронические лейкозы (ХМЛ, ПМФ, ЭП, ХЛЛ) 6. Доброкачественных опухолях селезенки. 7. Злокачественных опухолях селезенки. 7.1. Лимфогранулематоз селезенки. 7.2. Неходжкинские лимфомы селезенки. 8. Кистах селезенки. 9. Абсцессах селезенки. 10. Травме селезенки. Спленомегалия при застойной сердечной недостаточности пальпаторно выявляется редко и связана с застоем в селезенке. Спленомегалия может быть связана также с перенесенным инфарктом селезенки. Болезнь Бадда-Киари – первичная облитерация печеночных вен в результате или эндофлебита этих вен неясной этиологии или аномалий развития. Синдром Бадда-Киари – вторичное нарушение оттока крови из печени, обусловленное многообразными причинами (приобретенные тромбозы печеночных вен и нижней полой вены, полицитемия, мигрирующие висцеральные тромбофлебиты, опухоли, сдавление вен при абсцессах, эхинококкозе, лимфаденопатии, у женщин – при осложненных родах, абортах и гинекологических операциях). Синдром встречается чаще, чем болезнь Бадда-Киари. Но нередко на фоне тяжелых основных заболеваний он не диагностируется. Острая форма заболевания встречается редко. Для нее характерны внезапное начало, сильные боли в эпигастрии и правом подреберье, рвота, иногда – коллапс. Отмечается быстрое увеличение печени из-за прогрессирующего венозного застоя. Печень уплотнена, болезненна, возможна небольшая желтуха, быстро нарастает асцит. Асцитическая жидкость нередко геморрагическая, быстро накапливается после парацентеза. Спленомегалия выражена умеренно, может не определяться из-за выраженного асцита. При вовлечении в процесс нижней полой вены возникают отеки, расширяются 162 подкожные вены живота. Смерть наступает в ближайшие несколько суток из-за печеночной комы, желудочно-кишечного кровотечения, тромбоза брыжеечных вен и перитонита. Хроническая форма синдрома Бадда-Киари, которая встречается чаще, начинается постепенно. Обычно вначале увеличивается печень (плотная болезненная). Умеренная спленомегалия наблюдается у 1/3 больных. В терминальной стадии быстро накапливается асцит, возникают кровотечения из варикозных вен пищевода, усиливаются боли в верхних отделах живота, может присоединиться синдром нижней полой вены. Именно резкое ухудшение состояния больных с циррозом печени, опухолями, полицитемией (с нарастанием болей, асцита) заставляет подумать о возможном присоединении синдрома Бадда-Киари. Проводят верхнюю и нижнюю каваграфию и каваманометрию, веногепатографию, сплено- и гепатоманометрию (характерны повышение портального давления и снижение давления в печеночных венах), доплеровское исследование сосудов. Спленомегалия при циррозе печени связана с венозным застоем при портальной гипертензии, с диффузным фиброзом, формированием артериовенозных шунтов. Диагностике помагают УЗИ брюшной полости, биопсия печени. Спленомегалия при хронических гепатитах, в том числе и вирусных, встречается реже, чем при циррозе. Лабораторная диагностика основана на определении маркеров вирусных гепатитов, данных УЗИ брюшной полости, биопсии печени. Болезнь Банти – спорная нозологическая форма. По мнению Банти, первичной является именно спленомегалия; при биопсии в ней определяются фибротические изменения. Параллельно развиваются симптомы гиперспленизма. Позднее постепенно формируется цирроз печени (обычно – через несколько лет после развития спленомегалии). В настоящее время большинство гепатологов отрицают нозологическую самостоятельность этой формы и считают её только синдромом при различных заболеваниях, сопровождающихся портальной гипертензией в случае необычайно выраженной спленомегалии. Некоторые авторы отождествляют «болезнь Банти» с идиопатической портальной 163 гипертензией. Идиопатическая портальная гипертензия – редкое заболевание, встречающееся в ЮгоВосточной Азии, Африке, Средиземноморье, в Средней Азии. Этиология не известна. Не исключается связь с интраабдоминальной инфекцией. Менее вероятны влияние хронических интоксикаций некоторыми веществами или вирусная этиология. Идиопатическая портальная гипертензия чаще наблюдается у мужчин. В основе патологического процесса, видимо, лежит склероз внутрипеченочных ветвей воротной вены (облитерирующая портальная венопатия). При I (спленомегалической) стадии заболевания появляются тупые боли, тяжесть в левом подреберье, увеличивается селезенка. Параллельно развиваются портокавальные коллатерали, особенно – в области пищевода и желудка, осложняющиеся кровотечениями. Во II (цирротической) стадии болезни печень незначительно увеличивается почти у половины больных, плотная, безболезненная. Асцит формируется редко. Желтуха, «печеночные знаки» малохарактерны. симптоматики Болезни печеночной свойственны длительное недостаточности и отсутствие относительно удовлетворительное состояние больных (основная опасность – пищеводножелудочные кровотечения). В анализах крови часто обнаруживается панцитопения как проявление гиперспленизма. Функциональные пробы печени изменены мало. Коллоидно-нуклидная сцинтиграфия выявляет выраженную спленомегалию и несколько уменьшенную или нормальных размеров печень. При ФГДС выявляют варикозно расширенные вены. Биопсия печени выявляет фиброз трактов при сохранности дольковой архитектоники печени. Определяются также облитерация мелких и расширение более крупных внутрипеченочных портальных ветвей, пристеночные и окклюзионные венозные тромбы различной давности. Венооклюзионная болезнь, или синдром Стюарта-Браса, представляет собой редкое заболевание, в основе которого лежит острая или хроническая закупорка мелких и средних печеночных вен, спровоцированная, по-видимому, теми или иными гепатотоксичными алкалоидами (гелиотропом). Важны указания в анамнезе на появление диспептических расстройств после употребления «горького хлеба». 164 Появляются тупые боли в эпигастрии и правом подреберье, тошнота, слабость, похудание, повышение температуры тела (чаще – субфебрилитет). Возникает гепатомегалия, нарушаются функциональные пробы печени. Возможна желтуха, часто определяются асцит и умеренная спленомегалия. При биопсии печени видны затромбированные внутрипеченочные вены. При острых формах определяются некробиотические изменения в дольках печени, идущие от центра к периферии. При хронизации процесса возникают фиброз, утолщение стенок печеночных вен. Одни больные выздоравливают через 4-6 нед. У других заболевших формируется цирроз печени. Спленомегалия является одним из симптомов тромбоза воротной вены (пилетромбоза), который обычно возникает как осложнение других заболеваний (цирроз или рак печени, опухоль поджелудочной железы, спаечная болезнь, травмы живота, тяжелые энтероколиты, осложненный аппендицит, гипертромбоцитоз). Описаны и идиопатические тромбозы, которые примерно в 2 раза чаще встречаются у мужчин. Выделяют три варианта тромбоза: радикулярный (с вовлечением мезентериальных ветвей воротной и селезеночной вен), трункулярный (в стволе v. portae) и терминальный (в начале внутрипеченочных разветвлений). Острый пилетромбоз начинается внезапно: возникают боли в животе, тошнота, рвота (часто – с кровью), возможен коллапс. При вовлечении селезеночной вены отмечаются боли в левом подреберье и острое увеличение селезенки. Печень обычно не увеличена. В брюшной полости накапливается асцитическая жидкость, чаще – геморрагическая. Диагноз труден. Наиболее достоверна диагностика при исследования. проведении Хронический экстренной пилетромбоз портографии, доплеровского характеризуется медленно развивающейся симптоматикой. Отмечаются ноющие боли в подреберьях и эпигастрии. У большинства больных увеличивается селезенка. При длительном существовании тромбофлебитической спленомегалии возникает гиперспленизм. Если тромбоз не развился на фоне цирроза печени, то увеличение печени наблюдается редко. Почти у всех больных выявляется варикозное расширение вен пищевода. В развернутой стадии возникают 165 осложнения: асцит, геморроидальные). повторные Обычно после кровотечения кровотечений (пищеводно-желудочные, увеличенная селезенка уменьшается в размере. Функциональные пробы печени, как правило, не изменены. Возможна панцитопения при гиперспленизме. При лапароскопии в случае идиопатического тромбоза видны неизмененная печень, хорошо развитые коллатерали, увеличенная селезенка. Изолированная спленомегалия возникает при тромбозе или стенозе селезеночной вены. Стеноз может быть врожденным или приобетенным (при давлении увеличенных лимфоузлов, опухолей, при рубцовых сращениях). Селезенка резко увеличена. Выражены коллатерали (не только в зоне пищевода-желудка, но и в ректальной, и в околопупочной областях). Печень не увеличена. В диагностике имеет значение доплеровское исследование сосудов. Биопсия селезенки проводится при необходимости дифференциальной диагностики с другими изолированными спленомегалиями. Болезнью Крювелье-Баумгартена принято считать врожденную гипоплазию портальной вены с сохранением функционирущей пупочной вены. Она наблюдается, как правило, у детей. Характерно резкое расширение вен брюшной стенки в околопупочной области в виде «головы Медузы». Печень не увеличена, может быть даже уменьшена. Выявляется небольшая спленомегалия. Выслушивается сильный венозный щум в проекции пупка. При фонографии в области пупка фиксируется высокочастотный шум, не связанный с сердечными циклами (в отличие от шума при артериовенозном анастомозе между воротной веной и печеночной артерией). Шум может усиливаться при глубоком вдохе. Функциональные пробы печени не изменены. Синдром Крювелье-Баумгартена встречается чаще. Возникает он преимущественно у больных с циррозом печени и выраженной портальной гипертензией (при развитии умбиликальной коллатеральной циркуляции). Реже он присоединяется к тромбозу воротной вены, эндофлебиту печеночных вен. Чаще наблюдается у женщин молодого возраста. Клинически на первый план выступают проявления основного заболевания, прежде всего – цирроза печени. Локальные симптомы в околопупочной области – те же, что и при болезни 166 Крювелье-Баумгартена. Спленомегалия, как правило, выражена больше в связи с основным заболеванием. Диагноз подтверждается спленопортографией и каваграфией. Для дифференциальной диагностики болезни и синдрома Крювелье-Баумгартена важна оценка состояния печени (лапароскопия, биопсия). Однако эти исследования опасны (возможны кровотечения). Проводится также умбиликальная контрастная ангиография. Каверноматоз воротной вены – редкое заболевание, которое может быть, как врожденным, так и приобретенным. В стенках вены на различном протяжении развивается ткань, имеющая вид кавернозной ангиомы. Возможна локализация поражения только в селезеночной вене. коллатеральным Формируется кровообращением, портальная асцитом, гипертензия спленомегалией. с При изолированном поражении селезеночной вены возникает изолированная спленомегалия. Диагностика спленопортография). Острый очень трудна тромбофлебит (основной воротной метод вены – (острый пилефлебит) развивается как осложнение многих воспалительных заболеваний органов брюшной полости и малого таза (аппендицит, панкреатит, язвенный колит, холангит, послеродовый сепсис, пупочный сепсис у новорожденных и т.д.). Процесс захватывает всю воротную вену или её отдельные участки. При вовлечении внутрипеченочных ветвей образуются множественные абсцессы печени. При развитии тромбофлебита возникает внезапное резкое ухудшение течения основного заболевания: высокая лихорадка с ознобами и потами, резкие боли в животе, особенно – в правом подреберье. Возможна нерезкая желтуха. Печень увеличена и болезненна. Если не присоединяется пилетромбоз, то нет и портальной гипертензии, и асцита. При вовлечении в процесс селезеночной вены спленомегалия наблюдается у половины больных. Возможно развитие перитонита. Диагностика в основном клиническая. Обычно в анализах крови наблюдается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, ускоренное СОЭ. Функциональные пробы печени изменены незначительно. Хронический пилефлебит (флебосклероз) – очень редкое заболевание неизвестной этиологии. В его развитии придается значение 167 предшествующим хроническим инфекциям, токсическим поражениям желудочно-кишечного тракта, перенесенному пупочному сепсису. Ведущими симптомами являются постепенно развивающиеся асцит и спленомегалия, в основе которых лежит портальная гипертензия при прогрессирующем склерозировании воротной вены. Заболевание может осложниться острым пилетромбозом, разрывом воротной вены. Клинически обычно оно не распознается. Основные методы – спленопортография, доплеровское исследование сосудов. Аневризма селезеночной артерии является очень редкой аномалией. Она может вызывать болевые ощущения в левой половине живота и иногда сопровождается умеренной спленомегалией. Выслушивается характерный систолический шум в левом подреберье. Достоверная диагностика возможна только при ангиографическом исследовании. Реактивные спленомегалии выявляются в основном при острых инфекционных заболеваниях, которые с учетом частоты и выраженности реактивной спленомегалии можно условно разделить на три группы: 1). заболевания с облигатной (практически всегда имеющейся) спленомегалией: брюшной тиф и паратифы, сибирская язва, листериоз, инфекционный мононуклеоз; 2). заболевания с факультативной (необязательной) спленомегалией: острый вирусный гепатит, корь, краснуха, скарлатина, туляремия, лептоспироз, паротит и др.; 3). инфекционные заболевания, для которых увеличение селезенки не характерно: грипп, дифтерия, дизентерия, рожистое воспаление, менингит и др. Спленомегалия при инфекционном эндокардите и сепсисе связана преимущественно с септическим мезенхимальным спленитом и наблюдается примерно у 1/3 больных. Селезенка увеличена нерезко. Вначале она мягкая, но при длительном процессе уплотняется. При эффективном лечении селезенка уменьшается и перестает пальпироваться. Наличие стойко увеличенной селезенки обычно указывает на малую эффективность лечения. Более выраженная спленомегалия отмечается при таких осложнениях, как повторные инфаркты селезенки с периспленитом, абсцесс селезенки, вторичный амилоидоз. Спленомегалией нередко 168 сопровождаются хронические инфекции. При хроническом течении бруцеллеза, как правило, селезенка достигает значительных размеров. Возможны повторные инфаркты и периспленит. Редко наблюдается изолированный туберкулез селезенки при проникновении инфекции гематогенным, реже – лимфогенным путем. Селезенка достигает больших размеров, гладкая. Иногда она сращена с окружающими тканями. Нередко выявляются признаки гиперспленизма. При рентгенографии в селезенке могут быть видны известковые тени. Возможно образование каверн. Спленомегалия при сифилисе возможна во II и III периодах заболевания и обычно сопровождает сифилитическое поражение печени. Исключительно редко наблюдаются изолированные сплениты (в интерстициальном и гуммозном вариантах). Селезенка обычно средней величины, довольно плотная. Специфическое лечение приводит к ее уменьшению. Спленомегалия при микозах наиболее характерна для генерализованной формы гистоплазмоза. При гистоплазмозе заражение происходит ингаляционным путем в местах обитания гриба: в лесах и парках со старыми дуплистыми деревьями, в пещерах (особенно – заселенных летучими мышами), птичниках, голубятнях. Чаще встречается первичный легочный гистоплазмоз, для которого спленомегалия не характерна. Его хроническая форма может переходить в диссеминированный гистоплазмоз, для которого характерна высокая лихорадка с изнуряющими потами и похуданием, увеличение печени и селезенки, генерализованная лимфаденопатия. Диагностика основывается на обнаружении внутриклеточно расположенных дрожжевидных клеток гриба: в лейкоконцентрате, стернальном пунктате, моче, кале, в мокроте при легочном поражении. Проводится также серологическая диагностика. При острой малярии возможна спленомегалия (она может быть непостоянной). Наиболее выраженная спленомегалия наблюдается при редко встречающейся сейчас хронической малярии. Селезенка при ней может достигать огромных размеров, спускаясь в малый таз, и отличаться большой плотностью. Обычно отмечаются выраженное похудание и тяжелая анемия с базофильной зернистостью в эритроцитах. Спленомегалия типична для 169 висцерального лейшманиоза (переносчиками являются москиты). Болеют в основном дети. В начальном периоде отмечаются вялость, адинамия, анорексия, небольшое увеличение селезенки. Затем устанавливается неправильная лихорадка (волнообразная, ундулирующая), с ночными потами. Определяется огромная селезенка, спускающаяся до малого таза, плотная, безболезненная. Более медленно увеличивается печень. Бывает небольшой асцит. В анализах анэозинофилия, крови выявляются диспротеинемия. Наиболее резкая анемия, лейкопения, информативно обнаружение лейшманий в мазках костного мозга с окраской по Романовскому-Гимза. Лейшмании располагаются в моноцитах и внеклеточно. Возможно проведение биологической пробы (заражение хомячков). Пункция селезенки не рекомендуется, т.к. может спровоцировать разрыв органа. При болезнях накопления также отмечается спленомегалия. Так, при болезни Гоше увеличение селезенки может быть первым симптомом заболевания. В пунктате селезенки обнаруживаются типичные клетки Гоше (макрофаги, в лизосомах которых находятся неутилизированные липиды). Болезнь Ниманн-Пика – редкое заболевание, наследуемое по аутосомнорецессивному типу. В макрофагах (преимущественно селезенки, печени, костного мозга) накапливаются сфингомиелин. При детской форме характерны раннее начало заболевания, прогрессирующее увеличение селезенки, печени, асцит. Наблюдаются также рвота, анарексия, похудание, выраженные неврологические и психические нарушения, глухота, слепота. Больные быстро погибают. Ювенильная форма дебютирует в более старшем возрасте и имеет более доброкачественное течение. Отмечается желтовато-коричневая, с восковидным оттенком пигментация кожи, преимущественно – на открытых участках. Выявляются гепато-, спленомегалия. Селезенка плотная, с гладкой поверхностью, безболезненная. Типична генерализованная лимфаденопатия, возможен пневмофиброз. Неврологическая симптоматика не выражена. В крови в большинстве случаев наблюдается панцитопения. Характерны изменения глазного дна: атрофия сосков зрительных нервов, вишнево-красные пятна в 170 макулярных областях. Важно обнаружение в пунктате костного мозга, селезенки, лимфатических узлов т.н. пенистых клеток Пика. Болезнь Ландинга – рецессивно-аутосомно наследуемый дефицит β-галактозидазы, сопровождающийся разрастанием клеток, содержащих мукополисахариды. Нарушается костеобразование, неврологические нарушения. В возникает костном гепато-, мозге, спленомегалия, увеличенных органах обнаруживаются клетки, напоминающие клетки Пика. Заболевание встречается в виде злокачественной формы с малой продолжительностью жизни больных (1-2 года) и медленно развивающейся формы с преобладающим поражением скелета без существенной гепато- и спленомегалии. Точная диагностика возможна по обнаружению дефицита β-галактозидазы в тканях. Болезнь Вольмана – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание (накопление холестерина и триглицеридов вследствие наследственного дефекта кислой липазы). Клиническая картина складывается из гепато- и спленомегалии, желудочно-кишечных нарушений, анемии в первые годы жизни ребенка. Лимфоциты крови содержат вакуоли в цитоплазме и ядре. В костном мозге бывает множество клеток с пенистой цитоплазмой, сходных с клетками Пика. Болезнь Тандасир характеризуется накоплением в тканях эфиров холестерина. В плазме больных отсутствуют α-липопротеины. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Отмечается увеличение миндалин и появление на них оранжевой исчерченности, лимфаденопатия, спленомегалия. Болезнь протекает доброкачественно. В костном мозге много клеток с жировыми вакуолями. Селезенка при гемохроматозе умеренно увеличена у 1/3 больных. Наследственный гемохроматоз представляет собой несколько наследственных заболеваний с генетически обусловленным нарушением метаболизма железа. У больных отмечается гепато-, спленомегалия, потеря массы тела, артралгии, приступы боли в животе, гиперпигментация кожи, характерно повреждение эндокринных органов (развитие сахарного диабета, снижение функции половых органов у мужчин) отмечается повышенная склонность к инфекциям. В анализах крови отмечается анемия. Повышены содержание сывороточного 171 железа, концентрация пункционная биопсия обнаоруживается ферритина сыворотки. печени с окраской на избыточное количество Помогает железо. железа. в диагностике Гистологически Приобретенный гемохроматоз связан с перегрузкой железом. Спленомегалия наблюдается при диффузных болезнях соединительной ткани. При системной красной волчанке у части больных отмечается спленомегалия. При биопсии селезенки выявляется один из морфологических диагностических критериев системной красной волчанки – «симптом луковичной шелухи», т.е. селезеночный васкулит с периваскулярной реакцией в виде кольцевого многослойного фиброза. Синдром Фелти представляет собой вариант ревматоидного артрита, втречающийся у 0,5% больных этим заболеванием. Для диагностики этого варианта необходимо одновременное наличие спленомегалии и выраженной лейкопении. В крови обнаруживаются высокие титры ревматоидного фактора, гипергаммаглобулинемия, циркулирующие иммунные комплексы. Находят типичные для ревматоидного артрита изменения суставов. При гематологических заболеваниях отмечается увеличение селезенки. Например, спленомегалия обнаруживается при гемолитических анемиях с внутриклеточным гемолизом. Для подтверждения диагноза необходимо обнаружение лабораторных критериев гемолиза: анемия, повышение непрямого билирубина, повышение уровня ретикулоцитов. Спленомегалия при витамин В12-дефицитной анемии связана с гемолизом. Диагноз этой анемии подтверждается наличием мегалобластического типа кроветворения в костном мозге, либо повышенным содержанием витамина В12 в сыворотке крови. При болезни Гюнтера (врожденная эритропоэтическая порфирия) – аутосомнорециссивном заболевании с раннего детства отмечается повышенная чувствительность к солнечному свету: при инсоляции возникает выраженный фотодерматоз буллезного типа с развитием эрозий, вторичным инфицированием и последующим рубцеванием кожи. Типично выделение мочи, окрашенной в красный цвет. Определяется спленомегалия, (иногда и 172 гепатомегалия), сочетающаяся с гемолитической анемией. При диагностике заболевания показателен высокий уровень порфиринов в моче. В стернальном пунктате при люминесцентной микроскопии 30-70% эритробластов дают красное свечение ядер. В эритроцитах и плазме крови повышен уровень основных фракций порфиринов, но с преобладанием уропорфирина. При острых и хронических лейкозах спленомегалия обусловлена лейкозной метаплазией. Диагностика лейкозов основывается на морфологическом (данные миелограммы, трепанобиопсии), иммуноферментативном, цитохимическом и генетическом методах. Умеренная изолированная спленомегалия наблюдается при гемаргтомах селезенки, которые могут осложняться разрывом патологических сосудистых образований и кровотечением. Основной метод диагностки – УЗИ. Первичный лимфогранулематоз селезенки отличается доброкачественным течением. Чаще селезенка поражается вторично при генерализации процесса из вышележащих лимфатических узлов. В диагностике решающее значение имеет обнаружение клеток Березовского-Штернберга в биопсированном материале. При неходжкинских лимфомах отмечается увеличение селезенки. Диагноз лимфомы устанавливается с использованием цитологических, гистологических, иммунологических, в т.ч. иммуногистогимических, генетических методов исследования биопсированного материала. Наличие кист в селезенке может быть определено при УЗИ брюшной полости. Абсцессы селезенки изредка наблюдаются при септикопиемии и как осложнение селезеночного инфаркта. Характерны интермиттирующая лихорадка, ознобы, поты, боли в левом подреберье, усиливающиеся при дыхании. Пальпируется болезненная увеличенная селезенка, выслушивается шум трения селезеночной капсулы. Спленомегалия при травме селезенки развивается за счет внутри- и периселезеночной гематомы. Диагноз ставится после осмотра хирурга с учетом факта травмы, признаков внутреннего кровотечения, данных УЗИ. 173 § 5.3. Синдром ускоренной СОЭ Увеличение СОЭ у женщин моложе 50 лет считается больше 15 мм/час, старше 50 лет – больше 30 мм/час; у мужчин моложе 50 лет – больше 10 мм/час, старше 50 лет – больше 20 мм/час. СОЭ зависит от интенсивности образования эритроцитарных агентов, что связано со свойствами плазмы и зарядом мембраны эритроцита. Важнейшим свойством плазмы крови, влияющим на СОЭ, является ее вязкость. Она повышается при сдвиге белкового спектра в сторону грубодисперсных белков. Это происходит прежде всего при повышении количества фибриногена – основного стабилизатора взвеси эритроцитов. Увеличение в плазме других глобулинов (γ-глобулинов, α2глобулинов) приводит также к падению электрического заряда эритроцитов и способствует их агрегации. СОЭ зависит и от количества, величины, объема эритроцитов, от концентрации в них гемоглобина. Чем меньше количество эритроцитов, тем быстрее они оседают в капилляре. Поскольку количество эритроцитов у женщин в среднем меньше, чем у мужчин, СОЭ у женщин бывает выше. СОЭ увеличивается также при низкой температуре. Из физиологических состояний беременность сопровождается значительным ускорением СОЭ (до 30–40 мм/час). L. Wilson с сотрудниками в 1984 году установили, что у здоровых пожилых людей СОЭ может достигать 50–60 мм/час. При повышении в крови уровня желчных кислот СОЭ замедляется. Выраженная гипофибриногенемия, например, при тяжелых поражениях печени, может препятствовать и увеличению СОЭ даже при значительной диспротеинемии. Замедлению СОЭ способствуют повышение парциального напряжения СО2 в крови, а также эритроцитоз. Ускоренная СОЭ наблюдается при: 1. Воспалительных заболеваниях. 1.1. Бактериальные инфекции. 1.2. Иммунное воспаление. 174 1.3. Асептическое воспаление. 1.4. Вирусные инфекции. 2. Болезнях крови. 2.1. Анемии. 2.2. Парапротеинемические гемобластозы. 2.3. Другие формы гемобластозов. 3. Злокачественных опухолях. 4. Болезнях обмена веществ. 4.1. Амилоидоз. 4.2. Болезни, протекающие с нарушением жирового обмена. Увеличение СОЭ при воспалительных заболеваниях связано с развитием диспротеинемии, появлением в кровотоке продуктов тканевого распада, Среактивного белка, иммунных комплексов и других компонентов, изменяющих вязкость крови и потенциал эритроцитарной мембраны. При бактериальных инфекциях степень выраженности ускорения СОЭ часто определяется тяжестью патологического процесса. При гнойных воспалениях, абсцессах различных органов СОЭ значительно ускорена. Иногда показания СОЭ отстают от клинического развития заболевания, что особенно проявляется при острых воспалительных состояниях. При этом отсутствует прямая связь между показателями СОЭ, температуры тела и лейкоцитоза. СОЭ нарастает относительно медленнее и также медленнее снижается до нормы по сравнению с количеством лейкоцитов и клиническими проявлениями заболевания. Например, при острых тонзиллитах максимальное ускорение СОЭ чаще всего наблюдается в период снижения температуры тела и обратного развития воспалительного процесса в миндалинах. Все же для большинства таких часто встречающихся воспалительных заболеваний, как острый аппендицит, холецистит, пиелонефрит, пневмонии, характерна степень ускорения СОЭ, коррелирующая с тяжестью течения патологического процесса, хотя и наступающая позже, чем появляются лейкоцитоз и лихорадка. При хронических воспалительных состояниях чаще и стабильнее регистрируется 175 увеличение СОЭ, нежели лихорадка и лейкоцитоз. Иногда хронические вялотекущие инфекции желчевыводящих путей, мочевыделительной системы, полости рта и других локализаций протекают латентно, и ускорение СОЭ является одним из немногих или даже единственным симптомом, позволяющим заподозрить наличие хронического очага инфекции. Инкапсуляция воспалительного очага, при которой не происходит попадания продуктов распада в кровь, иногда не сопровождается увеличением СОЭ. Вместе с тем быстрое попадание продуктов некроза в кровоток приводит в итоге к увеличению СОЭ. Для активного туберкулеза типично ускорение СОЭ, сочетающееся, как правило, с умеренным лейкоцитозом и лимфопенией. Большинство специфических бактериальных инфекций сопровождается ускорением СОЭ. Сложности диагностики возникают при латентных инфекциях, не сопровождающихся четкой клинической картиной. Необходимо выявление скрыто текущей инфекции, поражающей зубы, миндалины, придаточные пазухи носа, желчевыводящие пути, почки, женские половые органы. Помимо стойкого ускорения СОЭ в крови может определяться умеренный лейкоцитоз, иногда – со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. В сыворотке крови появляется С-реактивный белок, увеличивается количество сиаловых кислот, возможна диспротеинемия, преимущественно – за счет умеренного повышения глобулинов различных фракций. Иногда обнаруживаются функциональные нарушения со стороны вовлеченных в воспалительный процесс органов. Иммунное воспаление охватывает большую группу различных заболеваний с первично или вторично возникшими иммунопатологическими реакциями. В некоторых случаях воздействие инфекционного агента, вызывающего на первых порах инфекционное воспаление, впоследствии запускает цепь иммунологических феноменов. Частой причиной увеличения СОЭ является ревматизм. Степень увеличения СОЭ коррелирует с активностью ревматического процесса, с выраженностью экссудативной фазы воспаления. Значительное ускорение СОЭ типично для всех системных заболеваний соединительной ткани и часто коррелирует с 176 активностью процесса. При этих заболеваниях в крови иногда появляются криоглобулины, которые резко повышают вязкость крови и снижают СОЭ. К увеличению СОЭ приводят и иммунные заболевания почек. Это характерно для нефротического синдрома различного происхождения из-за резко выраженной диспротеинемии и гиперхолестеринемии, часто – гиперфибриногенемии. Значительное ускорение СОЭ описано также при саркоидозе. Асептическое воспаление тоже приводит к увеличению СОЭ. Оно возникает под действием различных экзогенных физических и химических факторов (облучение, ожог, травмы, воздействие кислот и щелочей и др.). В этих случаях возможно быстрое присоединение инфекции. Типичным примером асептического воспаления является так называемый некротическо-резорбционный синдром при остром инфаркте миокарда, при котором, в частности, СОЭ увеличивается через 1-2 суток после появления лейкоцитоза и лихорадки. Причем СОЭ сохраняется ускоренной до полного заживления инфаркта. Динамика СОЭ, а также лейкоцитоза и лихорадки имеет определенное диагностическое и прогностическое значение. Иногда это позволяет предположить присоединение различных осложнений. Вирусные инфекции в отличие от бактериальных редко сопровождаются значительным увеличением СОЭ. При острых вирусных инфекциях респираторного тракта, прежде всего при гриппе, умеренное ускорение СОЭ запаздывает и часто регистрируется впервые на фоне уже снижающейся температуры тела и обратного развития клинических проявлений болезни. Вирусные пневмонии чаще протекают без ускорения СОЭ. При вирусном гепатите характерны умеренное ускорение СОЭ в преджелтушный период, снижение СОЭ до нормы и даже ниже по мере появления желтухи, вновь ускорение СОЭ при исчезновении желтухи с постепенным возвратом к норме при выздоровлении. Длительное сохранение умеренно ускоренной СОЭ указывает на персистенцию вируса или на присоединение бактериальной инфекции желчевыводящих путей. Инфекционный мононуклеоз сопровождается нормальной или незначительной ускоренной СОЭ в сочетании с лейкоцитозом и наличием полиморфных клеток с крупным ядром в крови. 177 Большинство острых вирусных инфекций протекает с нормальной или даже сниженной СОЭ в сочетании с умеренной лейкопенией и относительным или абсолютным лимфоцитозом. Увеличение СОЭ при анемиях – типичный симптом, связанный прежде всего со снижением количества эритроцитов, хотя часто имеющаяся диспротеинемия также играет определенную роль. Существуют расчеты и номограммы, определяющие должные величины СОЭ в зависимости от количества эритроцитов. Считается, что если СОЭ увеличена по сравнению с расчетной величиной при данном количестве эритроцитов, то это может быть связано с другими тяжелыми патологиями, вызывающими анемию (инфекционное заболевание, опухоль, коллагеноз, патология почек и др.). Наоборот, если СОЭ увеличена в меньшей степени, чем расчетная величина при данном количестве эритроцитов, то некоторые авторы относят это к благоприятным признакам регенераторного характера анемии (например, такая ситуация иногда имеется при ретикулоцитарном кризе при В12-дефицитной анемии). При микросфероцитарной анемии существенного увеличения СОЭ может не быть, т.к. морфологические особенности эритроцитов при этой анемии препятствуют их агломерации. Для диагностики вида анемии необходимо учитывать анамнестические данные, клинику, изменения в анализах крови, костного мозга, инструментальные данные (УЗИ, эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта). Ускорение СОЭ отмечается у 85% больных ММ за счет синдрома повышенной вязкости. Диагноз множественной миеломы устанавливают на основании обнаружения более 10% плазматических клеток в костном мозге и наличия парапротеина в сыворотке крови и/или в моче. При миеломе БенcДжонса, когда происходит секреция только легких цепей, СОЭ может оставаться в пределах нормы, если нет тяжелой анемии. Вторым по частоте, но весьма редким парапротеинемическим гемобластозом является макроглобулинемия Вальденстрема, для которой в отличие от миеломной болезни не характерны остеолитические процессы, но зато типичны 178 гепатоспленомегалия, лимфаденопатия и резко выраженный синдром повышенной вязкости крови. Синдром повышенной вязкости проявляется: кровоточивостью слизистых оболочек, геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, синдромом Рейно, изъязвлением и гангреной дистальных отделов конечностей, макроглобулинемической парапротеинемической ретинопатией. Критериями комой, диагноза макроглобулинемии Вальденстрема являются: наличие смешанно-клеточного субстрата в костном мозге (плазматические клетки и лимфоциты), выявление моноклональной макроглобулинемии, фиброз в трепанате. Болезни тяжелых цепей (БТЦ) представляют собой В-клеточные лимфатические опухоли. Различают варианты БТЦ: БТЦ-γ, БТЦ-α, БТЦ-δ, БТЦ-μ. При БТЦ- γ средний возраст больных составляет 60 лет, но может встречаться и у детей. В клинической картине отмечаются: лихорадка, ночные поты, слабость, потеря массы тела, лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия, поражение глоточного лимфоидного кольца, рецидивирующие инфекции, поражение щитовидной железы, поражение слюнных желез, поражение кожи, поражение подкожной клетчатки, ревматоидного артрита, аутоиммунные системной процессы красной (25%) волчанки, с клиникой аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении, тиреоидита, синдрома Шегрена и др. Костный мозг поражается в 50% случаев. Эта нозологическая форма не имеет специфической гистологической картины. При иммунохимической диагностике БТЦ-γ определяется секреция фрагментов тяжелых цепей подклассов PIgG, сывороточный PIg присутствует в моче (протеинурия перегрузки), белок Бенс-Джонса как правило отсутствует. БТЦ-α чаще встречается у детей и молодых пациентов до 30 лет. Выделяют два варианта БТЦ-α: абдоминальный и легочный. При абдоминальной форме отмечается синдром нарушенного всасывания (хроническая диарея, стеаторея, истощение, отеки, гипокальциемия, гипокалиемия, облысение, аменорея), лихорадка, приступы болей в животе. При легочной форме - бронхопульмональные поражения, медиастинальная лимфаденопатия. 179 При иммунохимической диагностике БТЦ-α проводят определение фрагментов α-цепей в сыворотке крови и в моче, в содержимом двенадцатиперстной и тонкой кишки и в слюне. Белок Бенс-Джонса при БТЦ-α никогда не регистрируется. Описаны доброкачественные моноклоновые гаммапатии, которые проявляются только синдромом увеличения СОЭ и определяются биохимически. Иногда возможно существование такой гаммапатии в течение всей жизни больного. Но в некоторых случаях постепенно, иногда через десятки лет, развивается клиническая картина миеломной болезни или другого злокачественного процесса. Что касается других форм гемобластозов, то увеличение СОЭ характерно для всех острых и хронических лейкозов, злокачественных лимфом, в том числе и ЛХ. Для диагностики помимо исследования гемограммы необходимы стернальная пункция и/или трепанобиопсия. Чтобы определить различные формы лимфом, обязательно проведение гистологического, иммуноферментативного исследования биопсийного материала, генетические исследования. Для уточнения локализации поражения лимфатических узлов и внутренних органов используют УЗИ брюшной полости, КТ грудной клетки. Увеличение СОЭ при злокачественных опухолях связано не только и даже не столько с выраженностью анемии, сколько с диспротеинемией, возрастанием количества фибриногена и изменением заряда мембраны эритроцитов. Чаще стойкая и значительно ускоренная СОЭ наблюдается при раке бронха, костей, яичника, гипернефроме, саркомах, реже – при опухолях желудочно-кишечного тракта, хотя при раке желудка, толстого кишечника, поджелудочной железы, печени тоже иногда встречается значительное увеличение СОЭ. Величина СОЭ не зависит от гистологического строения опухоли, но в большей степени определяется ее размерами и наличием осложнений. В некоторых случаях увеличение СОЭ бывает на первом этапе единственным проявлением злокачественного роста, опережая клиническую симптоматику. При опухолях могут изменяться и другие показатели периферической крови: часто наблюдается анемия (реже – вторичный эритроцитоз), могут быть нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопения, моноцитоз, гипертромбоцитоз. При 180 подозрении на опухоль и отсутствии четких клинических проявлений необходимо тщательное и систематическое обследование: стернальная пункция (обнаружение признаков гемобластоза или анемии как причины увеличения СОЭ), УЗИ органов брюшной полости, рентгенологическое и КТ обследование легких, бронхоскопия, ФГДС, ФКС. Необходимо обследование у гинеколога и уролога. Среди болезней обмена при тканевых наблюдается веществ увеличение диспротеинозах. СОЭ чаще Некоторые всего формы гиперлипидемий, распространенный атеросклероз также могут приводить к увеличению СОЭ. Основные причины увеличения СОЭ при болезнях обмена веществ – диспротеинемия, гиперхолестеринемия. Амилоидоз приводит к увеличению СОЭ за счет выраженной диспротеинемии. Чаще всего встречается вторичный амилоидоз, осложняющий течение хронических нагноительных заболеваний легких, туберкулеза, хронического остеомиелита, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, системных заболеваний соединительной ткани. К возникновению амилоидоза могут привести парапротеинемические гемобластозы. Отложение амилоида возможно во всех органах и тканях. Чаще всего поражаются паренхиматозные органы: почки, печень, селезенка, надпочечники, реже – желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистая система, легкие, щитовидная железа и др. Выделят четыре стадии амилоидоза почек: латентную, протеинурическую, нефротическую и азотемическую. При латентной стадии вторичного амилоидоза доминируют симптомы основного заболевания, потенциально опасного в отношении амилоидоза. Иногда появляется небольшая протеинурия и регистрируется стойкая, значительно увеличенная СОЭ, которая зачастую не объясняется активностью течения основного заболевания. Уже на этой стадии могут пальпироваться увеличенные печень и селезенка, отложение амилоида в которых встречается при вторичном амилоидозе наиболее часто. Развернутая стадия амилоидоза почек появляется полным нефротическим синдромом (протеинурия более 3 г в сутки, гипопротеинемия, гиперлипидемия, отеки). В 181 дальнейшем возникают и прогрессируют симптомы хронической почечной недостаточности. У некоторых больных амилоид откладывается преимущественно в печени. При этом характерны умеренные боли в правом подреберье, метеоризм, иногда – желтуха. Печень может быть увеличена очень значительно и спускаться в малый таз. В редких случаях возможно преимущественное отложение амилоида в надпочечниках с постепенным развитием клинической картины гипокортицизма вплоть до развернутой симптоматики хронической недостаточности коры надпочечников: нарастающая слабость, адинамия, стойкое снижение артериального давления, тошнота, рвота, понос, гиперпигментация слизистых оболочек губ и кожи на открытых частях тела и в области складок, угасание половой функции. Любое воздействие (интеркуррентная инфекция, травма и т.п.) может спровоцировать надпочечниковый криз. При этом нарастают все перечисленные симптомы. Появляются боли в животе, неукротимая рвота, быстро прогрессирует дегидратация, возникают судорожный синдром, олигурия и острая почечная недостаточность. В итоге развивается кома – и больной погибает. Еще более редко преимущественное отложение амилоида отмечается в кишечнике. Клинически это проявляется болевым синдромом, атонией кишечника, упорными поносами. Иногда возможны кровотечения. Стойкое и значительное увеличение СОЭ как ранний симптом характерно для первичного (идиопатического) амилоидоза. Наиболее характерно поражение кожи (зуд, петехии, пигментные пятна, крапивница, иногда – плотные отеки, делающие лицо амимичным), мышечной и нервной систем (боли в мышцах, скованность, уплотнение мышц, иногда – их атрофия, парестезии, реже – полинейропатический синдром, эпилептиформные припадки, психотические реакции). В отличие от вторичного амилоидоза поражение паренхиматозных органов при первичном амилоидозе встречается реже. При идиопатическом амилоидозе возможно избирательное отложение амилоида в каком-либо органе. Описаны также различные формы наследственного амилоидоза, обусловленные генетически. Стойкое увеличение СОЭ типично для старческого амилоидоза, 182 который появляется триадой симптомов Шварца: поражением сердца (прогрессирует сердечная недостаточность), поражением мозга (различные варианты слабоумия) и отложением амилоида в островках Лангерганса поджелудочной железы с развитием симптомов сахарного диабета. Для всех форм амилоидоза характены гиперхолестеринемия и гипер-β-липопотеинемия, возникающие в нефротической стадии амилоидоза почек. При амилоидозе почек уже на раннем этапе возникает эпизодическая небольшая протеинурия, потом она нарастает и обычно превышает 3 г в сутки. Доказательство амилоидоза возможно методом биопсии различных органов и тканей с последующим гистологическим и гистохимическим исследованием биоптата. Болезни, протекающие с нарушением жирового обмена, в частности распространенный атеросклероз, протекающий с гиперхолестеринемией, могут вызвать стойкое, чаще – умеренное, иногда – значительное увеличение СОЭ. У больных с тяжелым атеросклерозом, похуданием, ускоренной СОЭ иногда обнаруживаются преимущественные признаки атеросклеротического поражения сосудов мозга (головная боль, шум в голове или ушах, головокружение, синкопе, расстройства сна, памяти, изменения эмоциональной сферы, психические расстройства; периодически могут возникать церебральные сосудистые кризы), а симптомы поражения коронарных артерий, аорты, артерий нижних конечностей могут быть выражены умеренно. Гиперхолестеринемия сопровождает разнообразные заболевания, особенно часто встречаясь при некоторых формах цирроза печени, при нефротическом синдроме любой природы. Увеличение СОЭ в этих случаях связано не только с гиперхолестеринемией, но и с выраженной диспротеинемией. Гиперхолестеринемия типична для гипотиреоза, при котором может быть увеличение СОЭ. Она характерна также для некоторых наследственных форм гиперлипидемий, способствующих развитию атеросклероза, для некоторых липидозов и гликогенозов, которые часто сопровождаются умеренным увеличением СОЭ. Значительное ускорение СОЭ встречается при генерализованных ксантоматозах, в частности при синдроме Бюргера-Грютца, 183 или гиперхолестеринемическом ксантоматозе (болезнь лиц среднего возраста; типичны туберозные ксантомы на лице, конечностях и слизистых, гепатоспленомегалия, хронический панкреатит, поражение ц.н.с.) и синдроме Харбитца-Мюллера, или семейной гиперхолестеринемии (наружные ксантомы, ксантоматозные изменения сосудов, которые могут приводить к изменениям различных органов). Значительное увеличение СОЭ описано также при синдроме Урбаха-Вите, или кожно-слизистом липоидном протеинозе (гиалиноз кожи и слизистых оболочек). Типичны узелковые отложения в коже, полости рта, на голосовых связках (что приводит к стойкой хрипоте), дисфагия. Возможно поражение ц.н.с. с эпилептиформными припадками и психическим инфантилизмом. Выявляются расстройства жирового и углеводного обменов. Резюмируя, можно сказать, чтобы составить представление о возможном объеме «диагностического поиска» при увеличенной СОЭ, как ведущем признаке, необходимо получить детальные анамнестические сведения. Осмотр больного с непонятным ускорением СОЭ требует внимания к основным «горячим» точкам: размерам и консистенции лимфатических узлов, тщательной пальпации селезенки, почек, выслушиванию сердца, легких и т.д. Врач должен располагать лабораторными и инструментальными данными. § 5.4. Лихорадка неясного генеза Лихорадка неясного генеза – это повышение температуры тела выше 38,3°С в течение более 3 недель с неясной причиной после обследования рутинными методами. Лихорадки неясного генеза наблюдается при: 1. Инфекционных заболеваниях. 1.1. Брюшной тиф и паратифы. 1.2. Бруцеллез. 1.3. Орнитоз. 1.4. Псевдотуберкулез. 1.5. Малярия. 184 1.6. Ку-лихорадка. 1.7. Лихорадка цуцугамуши. 1.8. Клещевой спирохетоз. 2. Неспецифических инфекциях (гнойно-септические) процессы. 2.1. Поддиафрагмальный абсцесс. 2.2. Абсцесс печени. 2.3. Другие гнойные процессы в брюшной полости и в области малого таза. 2.4. Апостематозный нефрит. 2.5. Абсцесс и карбункул почки. 2.6. Паранефрит. 2.7. Холангит. 2.8. Болезнь Кароли. 2.9. Остеомиелит. 2.10. Сепсис. 2.11. Инфекционный эндокардит. 3. Туберкулезе. 3.1. Гематогенно-диссеминированный туберкулез. 3.2. Туберкулез мезентериальных и забрюшинных лимфатических узлов. 3.3. Туберкулез печени. 3.4. Туберкулез придатков матки. 4. Злокачественных новообразованиях. 4.1. Рак почки. 4.2. Рак печени. 4.3. Рак толстой кишки. 4.4. Лимфомы. 4.5. Острый лейкоз. 5. Системных заболеваниях соединительной ткани. 5.1. Системная красная волчанка (СКВ). 5.2. Септический вариант ревматоидного артрита. 5.3. Узелковый периартериит. 185 5.4. Болезнь Хортона. 5.5. Субсепсис Висслера-Фанкони. 5.6. Узловатый панникулит. 6. Периодической болезни. 7. Хроническом гепатите. 8. Рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии. 9. Лекарственной болезни. 10. Нарушениях терморегуляции гипоталамического генеза. 11. Истерии. При брюшном тифе и паратифах в типичных случаях наблюдается ступенеобразное повышение температуры тела в первые 5-7 суток. Обычно период разгара продолжается 2-3 недели, затем в течение 1-2 недели держится нормальная температура тела, после чего возможны рецидивы лихорадки. Характерны упорная и ранняя бессонница, выраженная и нарастающая головная боль. При объективном исследовании выявляют заторможенность и депрессию, бледность лица, сухость кожи, относительную брадикардию. Гепато- и спленомегалию обнаруживают с 5–7 суток. Язык утолщен, обложен белым налетом, но края и кончик его ярко-красные. Определяются вздутие живота, урчание и болезненность в правой подвздошной области, там же – притупление перкуторного звука (симптом Падалки). С 8–9 суток появляется необильная бледно-розовая розеолезная сыпь, преимущественно на животе. В анализе крови выявляют нормальное или пониженное содержание лейкоцитов. Наблюдаются относительный лимфоцитоз, эозинопения, нормальная или слегка повышенная СОЭ. С 1–х суток болезни в течение всего лихорадочного периода возможно выделение гемокультуры. Делаются посевы кала, мочи, желчи. Со 2–й недели положительна реакция агглютинации Видаля. При бруцеллезе учитывается эпиданамнез: контакт с животными (особенно с овцами, козами), употребление сырых мясных и молочных продуктов, переработка сырья животного происхождения, а также зимне-весенняя сезонность. Характерна длительная ремитирующая, иногда ундулирующая лихорадка, 186 сопровождающаяся ознобами и проливными потами. Обращает на себя внимание хорошая переносимость лихорадки. Нередки артралгии. Объективно выявляются бледность и пастозность лица, часто – увеличение шейных и подмышечных лимфоузлов, гепато- и спленомегалия. В периферической крови выявляют номоцитоз или лейкопению, лимфоцитоз. С 5–х суток положительна реакция агглютинации Райта-Хеддльсона. Проводится серологическая диагностика. Острые формы орнитоза обычно продолжаются не более 3 недель. Диагностические трудности возникают при затяжных и рецидивирующих атипичных формах болезни без отчетливого поражения легких, когда ведущей в клинической картине может быть лихорадочная реакция. Учитывается эпиданамнез: контакт с птицами (домашняя птица, голуби, попугаи и др.). Клиника неспецифична: лихорадка, интоксикация, миалгии. Обычно выявляются небольшая гепатомегалия и спленомегалия. Используется серологическая диагностика. При псевдотуберкулезе имеются контакт с грызунами, употребление инфицированных продуктов (чаще – овощных и молочных) и воды. Учитывается весенняя сезонность (март-май). Лихорадка сопровождается явлениями интоксикации, болями в горле, в животе, тошнотой, иногда – диареей. При лихорадке нет ознобов и потов. Период разгара редко превышает неделю, однако возможны рецидивы с общей длительностью заболевания в 1–2 мес. и более. Часто наблюдаются артралгии. Объективно отмечаются одутловатость лица, сухость кожи, гиперемия конъюнктив и зева. Типичны симптом «капюшона» (гиперемия лица, шеи), симптом «перчаток и носков» (гиперемия кистей и стоп), бледный носогубный треугольник, белый стойкий дермографизм. Сыпь, напоминающая скарлатинозную, появляется со 2–5 суток, держится 2–7 суток и более. Иногда выявляются симптомы терминального илеита, гепатит с кратковременной желтухой. В анализе крови обнаруживают умеренный и высокий лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, лимфопению, эозинофилию, повышение СОЭ. Используются серологические методы диагностики. У больных малярией в анамнезе есть указания на пребывание в эндемичных по малярии районах. В 187 первые сутки болезни лихорадка может быть постоянной или иметь неправильный характер. Затем она становится пароксизмальной с определенной периодичностью. Возможно и атипичное течение малярии с постоянной лихорадкой без периодов апирексии. В связи с гемолитическим синдромом объективно определяется желтуха. После нескольких приступов отмечается увеличение печени и селезенки. В анализе крови выявляют признаки гемолитической анемии, нейтропению, повышение непрямого билирубина. Исследование на плазмодии малярии в толстой капле и в тонком мазке с окраской по Романовскому-Гимза проводится многократно как в период лихорадки, так и во время апирексии. Ку-лихорадка вызывается риккетсией Бернета. Природные очаги болезни встречаются в Средней Азии, Казахстане. Вспышки возможны среди работников молочной, мясной, меховой промышленности. Известны алиментарный, аспирационный, контактный и водный пути заражения. Инкубационный период длится около 2–3 недель. Лихорадка начинается остро, с ознобом, или постепенно. Затем она может быть постоянной или волнообразной, ремитирующей. Заболевание чаще продолжается 3–4 нед., при хронических формах с рецидивами лихорадки – несколько месяцев. Она сопровождается сильной головной болью, миалгиями, болями при движении глазных яблок, анорексией, иногда – тошнотой, рвотой. Выявляются относительная брадикардия и гипотония. Нередко имеется небольшое увеличение печени и селезенки. Сыпь не характерна. Бывают орхиты, эпидидимиты, в тяжелых случаях – неврологические осложнения (менингит, энцефалит). В крови определяются лейкопения, сдвиг формулы влево, лимфо- и моноцитоз. Наиболее проста серологическая диагностика. Лихорадка цуцугамуши (японская речная лихорадка) имеет природные очаги на Дальнем Востоке, в Таджикистане. источником инфекции – личинка Возбудителем является риккетсия, краснотелковых клещей. На месте присасывания личинки клеща возникает первичный аффект в виде инфильтрата с регионарным лимфаденитом. Позднее на месте инфильтрата формируется безболезненная язва. Через 10–12 суток инкубационного периода появляется 188 лихорадка с ознобом. Лихорадка длится от 2 до 8 недель. Возможны вторичные лихорадочные волны. Объективно определяются гиперемия конъюнктив, макулезная сыпь на туловище и конечностях, тахикардия, гипотония, в тяжелых случаях – коллапсы. Иногда увеличивается селезенка. В анализе крови не обнаруживают никаких особенностей. Используют серологическую диагностику. Клещевой спирохетоз – трансмиссивная зооантропонозная инфекция, возбудитель которой относится к роду Borrelia. Заражение происходит в природных очагах при укусе клеща. Инкубационный период продолжается 6-10 суток. На месте укуса развивается первичный аффект в виде точечного кровоизлияния и небольшой папулы. Характерны приступы лихорадки, чередующиеся с периодами апирексии. Лихорадка сопровождается ознобом, головной болью, беспокойством, анорексией. Затем происходит критическое падение температуры с обильным потоотделением. Обычно за 1–2 мес. болезни наблюдается 8–10 пароксизмов лихорадки и более. Часто отмечается небольшое увеличение селезенки. В анализах периферической крови обнаруживают умеренную анемию, лейкоцитоз, лимфо- и моноцитоз, значительное увеличение СОЭ. Проводят исследование крови, взятой во время приступа, на наличие боррелий, а также заражение лабораторных животных кровью больного. Неспецифические инфекционные (гнойно-септические) процессы, скрытые очаги гнойной инфекции дают, как правило, септическую лихорадку с ознобами и потами. Они сопровождаются выраженной интоксикацией, лейкоцитозом с нейтрофильным сдвигом и в большинстве случаев достаточно быстро все же проявляют себя локальными симптомами или осложнениями. Поддиафрагмальный абсцесс обычно возникает после различных операций на органах брюшной полости, как осложнение деструктивного аппендицита, острого холецистита. Чаще наблюдается постепенное развитие процесса с преобладанием симптомов общей гнойной интоксикации. В зависимости от локализации и величины абсцесса появляются локальные симптомы. Боли в подреберье чаще иррадиируют в спину и поясницу, усиливаются при глубоком 189 дыхании (симптом Троянова), кашле, движениях туловища. Характерны боли в животе с иррадиацией в надплечье при пальпации соответствующего подреберья. Реактивный плеврит и высокое стояние диафрагмы обусловливают притупление перкуторного звука и ослабление дыхания на пораженной стороне. Нередко развивается парез кишечника. При полипозиционной рентгеноскопии и рентгенографии органов грудной клетки и брюшной полости прямым признаком поддиафрагмального абсцесса является наличие газа и горизонтального уровня жидкости в замкнутой полости. К косвенным признакам относятся нарушение подвижности и высокое расположение купола диафрагмы, неровность и нечеткость ее верхнего контура, наличие жидкости в плевральной полости со снижением воздушности легочной ткани над куполом диафрагмы. Ценную диагностическую информацию дают также ультразвуковое исследование, а особенно компьютерная томография. Возможна диагностическая пункция гнойника. Абсцессы печени чаще располагаются в ее правой доле. Они бывают одиночными и множественными. Для того чтобы заподозрить это заболевание, необходимо учитывать данные анамнеза. Инфекция проникает в печень по системе воротной вены при остром аппендиците, тяжелых энтероколитах, восходящим путем при холецистохолангитах, а также контактно из соседних гнойных очагов. Для диагностики наиболее трудна т.н. септическая форма абсцесса, когда преобладают симптомы общей интоксикации и мало выражены местные признаки. К ним относятся чувство тяжести и боли в области печени с иррадиацией в поясницу, надплечье, гепатомегалия с болезненностью при поколачивании и пальпации, сглаженность межреберных промежутков. Локализация абсцесса в печени устанавливается при УЗИ брюшной полости, компьютерной томографии, при ангиографии. У с больных другими ограниченными гнойными процессами в брюшной полости и в области малого таза (подпеченочный абсцессы, парапроктит, абсцесс, абсцесс межкишечные дугласова и периаппендикулярные пространства и др.) при неотчетливой локальной симптоматике некоторое время может доминировать 190 лихорадка септического характера. Важны хронологическая связь с другими заболеваниями органов брюшной полости, при которых встречается осложнение абсцедированием, а также выявление локальных симптомов при динамическом тщательное наблюдении. обследование ультразвуковых Апостематозный методов, Правильный с диагноз применением мультиспиральная нефрит является позволяют поставить рентгенологических компьютерная осложнением и томография. острого вторичного пиелонефрита и характеризуется образованием множественных гнойничков в корковом слое почек. Реже он является следствием гематогенного инфекционного обсеменения почек. На фоне гектической лихорадки с ознобами и потами обращают на себя внимание боли в пояснице, при пальпации – болезненность и защитное напряжение мышц поясницы и передней брюшной стенки, резкая болезненность в костовертебральном углу. Может пальпироваться увеличенная и болезненная почка. Вначале лейкоцитурия и бактериурия могут отсутствовать и появляются позже, при этом чаще они нерезко выражены. Используются УЗИ-диагностика, компьютерная томография, в том числе мультиспиральная. Абсцесс и карбункул почки также могут быть осложнением острого пиелонефрита или же следствием септического инфаркта почек. При карбункуле почки симптоматика сходна с той, которая наблюдается при апостематозном нефрите, но значительно чаще в области почки отсутствует локальная болезненность. При развитии абсцесса возникают интенсивные боли в проекции почки. Резко болезненны поколачивание по пояснице и пальпация в подреберье. Определяется защитное напряжение поясничных мышц и передней брюшной стенки. В диагностике используют УЗИ, компьютерную томографию. Паранефрит представляет собой гнойное воспаление околопочечной жировой клетчатки. Он может быть вторичным (при остром пиелонефрите, апостематозном нефрите, карбункуле и абсцессе почки, реже – при переходе инфекционного процесса контактным путем с соседних органов, что наблюдается у больных с параколитом, параметритом, аппендицитом, абсцессом печени и т.д.). Изредка (при 191 гематогенном заносе бактерий из отдаленных гнойных очагов) бывает первичное воспаление. В первые сутки часто наблюдаются только гектическая лихорадка, интоксикация. Местные симптомы (боли в пояснице, болезненность при пальпации в костовертебральном углу, защитное напряжение поясничных мышц, сколиоз поясничного отдела позвоночника, иногда – гиперемия и пастозность кожи в поясничной области) появляются позже. Проводят УЗИ почек, компьютерную томографию. Доказательством паранефрита служит получение гноя при пункции околопочечной клетчатки. Острый холангит чаще всего встречается у пожилых женщин с избыточной массой, длительно страдающих желчно-каменной болезнью, и часто сопровождается ремиттирующей лихорадкой с ознобами и потами. При холангите, особенно хроническом, выявляются увеличение, уплотнение и болезненность печени при пальпации. При длительном холестазе находят изменения концевых фаланг в виде «барабанных палочек». В анализе крови выявляют лейкоцитоз и увеличение СОЭ. Определяются лабораторные признаки холестаза: повышение уровня прямого билирубина, липидов, щелочной фосфатазы в сыворотке крови. В диагностике помогает обнаружение воспалительных изменений в желчи порции С, высев оттуда микрофлоры, а также УЗИ печени. Болезнь Кароли – врожденная аномалия внутрипеченочных крупных желчных протоков, выражающаяся в их кистозном расширении. Уже с детского возраста присоединяются признаки внутрипеченочного литиаза. лихорадкой. Диагностике холестаза, рецидивирующего Холангит сопровождается помогает мультиспиральная холангита и рецидивирующей компьютерная томография. При рецидиве хронического остеомиелита отмечаются признаки гнойной интоксикации: температера тела повышается до 38–39◦С. При этом, в случае закрытия свища в фазе ремиссии в области остеомиелитического очага имеется локальная гиперемия, усиливаются боли, но гнойного отделяемого нет. В то же время постепенно формируется параоссальная межмышечная флегмона. Для диагностики сепсиса как причины синдрома лихорадки неясного генеза важно выявление «пускового заболевания». Это могут быть гнойные 192 процессы в мягких тканях (абсцессы, в т.ч. постинъекционные, флегмоны, мастит), острые гнойные хирургические заболевания, гнойные раны, ожоги, акушерско-гинекологическая и урологическая патология и т.д. Для диагностики инфекционного эндокардита используют большие и малые критерии. К большим критериям инфекционного эндокардита относятся: 1. позитивная гемокультура; 2. положительные ЭхоКГ-данные (свежие вегетации, абсцесс или вновь сформированная клапанная регургитация). К малым критериям: 1. кардиогенные факторы или частые внутривенные инъекции; 2. температура > 38ºС; 3. сосудистые феномены (эмболии крупных артерий, инфаркт легкого, микотические аневризмы, внутричерепные кровоизлияния, геморрагии на переходной складке конъюнктивы, пятна Джейнуэя); 4. иммунологические феномены (гломерулонефрит, узелки Ослера, пятна Рота, ревматоидный фактор); 5. положительная гемокультура, не удовлетворяющая большому критерию или серологическое подтверждение активной инфекции, обусловленной потенциальным возбудителем инфекционного эндокардита; 6. ЭхоКГ данные, согласующиеся с инфекционным эндокардитом, но не удовлетворяющие большому критерию. Определенный инфекционный эндокардит устанавливают, когда имеется два больших критерия или один большой и три малых критерия или пять малых критериев. Вероятный инфекционный эндокардит устанавливают, когда результаты исследования согласуются с инфекционного инфекционным эндокардита эндокардитом, недостаточно но для критериев. определенного Диагностические критерии подострого инфекционного эндокардита: клинические признаки основные: 1. лихорадка; 2. шум регургитации; 3. спленомегалия; 4. васкулит; дополнительные: 1. гломерулонефрит; 2. тромбоэмболии. Параклинические признаки: 1. ЭхоКГ; 2. лабораторные показатели; 3. положительная гемокультура и/или анемия и/или ускорение СОЭ (>30 мм/ч). Инфекционный эндокардит достоверный – 2 основных и 2 параклинических признака при наличии шума регургитации. Инфекционный эндокардит 193 вероятный – 2 основных признака и 1 дополнительный или 2 основных и 1 параклинический признак при наличии шума регургитации. При некоторых формах туберкулеза (гематогенно-диссеминированный, ряд внелегочных поражений: туберкулез придатков матки, мезентериальных лимфоузлов, печени и др.) лихорадка на несколько месяцев может опережать другие симптомы. В основе лихорадки лежит продукция лимфокинов активированными лимфоцитами в реакциях гиперчувствительности замедленного типа. Подозрение на туберкулезную природу лихорадки возникает при неблагоприятном эпидемиологическом анамнезе. Появление при динамическом наблюдении локальных симптомов (со стороны легких, лимфатических узлов) облегчает диагностику, хотя во многих случаях ее следует признать поздней. Гематогенно-диссеминированный туберкулез возникает у больных с резко пониженной сопротивляемостью к туберкулезной инфекции на фоне гиперсенсибилизации. Так называемая тифоидная форма острого гематогенно-диссеминированного туберкулеза протекает с преобладанием симптомов интоксикации и лихорадки, со скудной легочной симптоматикой, напоминая вначале брюшной тиф, сепсис. В отличие от брюшного тифа повышение температуры тела происходит быстро, наблюдается лихорадка неправильного типа, которая сочетается с тахикардией. Необходимо учитывать, что при этой форме туберкулеза нередко отрицательны туберкулиновые пробы, а в промывных водах бронхов ВК не обнаруживается. В периферической крови имеется лимфопения. Туберкулезные бугорки могут быть обнаружены при осмотре глазного дна, иногда – на слизистой мочевого пузыря при цистоскопии. Решающее значение для диагноза имеет выявление диссеминации в легких. Туберкулез мезентериальных и забрюшинных лимфатических узлов чаще развивается вторично при различных формах туберкулеза легких, абдоминальных но иногда лимфоузлов. наблюдается Симптоматика и первичное поражение неспецифична: боли неопределенной локализации в животе, вздутие кишечника, запоры или поносы, недомогание, похудание. Пальпация живота болезненна, чаще – в 194 правой подвздошной области и около пупка. При резком увеличении узлов и похудании иногда возможно пальпаторное их определение. Изредка возникает перитонеальная симптоматика. На обзорной рентгенограмме брюшной полости, при УЗИ или КТ брюшной полости могут быть видны обызвествленные лимфоузлы. Для наиболее частой формы туберкулезного поражения печени – туберкулезного гранулематоза высокая длительная лихорадка не характерна. Затяжная волнообразная лихорадка появляется обычно при одновременном поражении селезенки. Выраженную интоксикацию и лихорадку в сочетании с гепатомегалией дают туберкулемы печени. Описаны случаи их нагноения с формированием специфического абсцесса печени. Лихорадка с ознобами и потами закономерно сопровождает милиарный туберкулез печени, который, как правило, является вторичным процессом при легочном туберкулезе или туберкулезе кишечника. При этом желтуха наблюдается редко, а функциональные пробы печени изменяются незначительно или не имеют отклонений от нормы. Кроме того, высокая лихорадка может быть следствием специфического холангита, а также туберкулезного пилефлебита (при поражении портальных лимфатических узлов с распадом и попадании казеозных масс непосредственно в портальную вену). Для диагностики необходимо комплексное обследование с использованием сканирования печени, УЗИ, лапароскопии, биопсии печени. При туберкулезе придатков матки обычно в наибольшей степени поражаются маточные трубы. Яичники вовлекаются в процесс редко. Характерны перифокальные спаечные изменения, пельвиоперитонит. Как правило, в анамнезе имеются сведения о перенесенном туберкулезе, часто протекавшем с явлениями плеврита, перитонита. Характерны нарушения менструальной функции, бесплодие, боли в нижних отделах живота, слабость и утомляемость. При УЗИ, КТ малого таза могут быть видны обызвествленные очаги в придатках. Кроме того, делают цитологическое, гистологическое и бактериальное исследования соскоба эндометрия. 195 При раке почки в ряде случаев лихорадка может быть самым ранним и единственным признаком пирогенпродуцирующей аденокарциномы почки. После нефрэктомии температура тела обычно нормализуется. Если через какоето время лихорадка рецидивирует, то это может свидетельствовать о возникновении метастазов. Опухоль почки обнаруживается при УЗИ, КТ почки, при ангиографии. Лихорадка наблюдается примерно у трети больных раком печени. Иногда появлением лихорадки манифестируют метастазы в печень опухоли другого органа. Описана абсцессоподобная форма рака печени, характерная для быстрорастущих опухолей с распадом. При сканировании, ультразвуковом исследовании, поражение печени. ангиографии, КТ выявляется очаговое Лихорадка как раннее проявление опухоли описана при раке толстой кишки. Относительно чаще, чем при опухолях других локализаций, лихорадка при раке толстой кишки связана с такими осложнениями, как гнойный лимфаденит, мезентериальный тромбофлебит, распространение воспалительного процесса на окружающую клетчатку с образованием флегмон. ограниченных паракишечных инфильтратов, Для диагностики заболевания решающее абсцессов значение и имеют ирригоскопия и фиброколоноскопия. При ЛХ и НХЛ, ОЛ так же наблюдается лихорадка. Диагностика лимфом и лейкозов цитохимическом, основывается на морфологическом, иммуноферментативном, цитологическом, в том числе иммуногистохимическом, генетическом методах исследования. Изолированная лихорадка может явиться дебютом СКВ. Отмечается системное поражение органов и тканей (кожи, слизистых оболочек, суставов, легких, сердца, желудочно-кишечного тракта, почек, ц.н.с.) Возможны случаи СКВ с лихорадкой и генерализованной лимфаденопатией, которые имитируют лимфопролиферативное заболевание. При диагностике СКВ учитываются критерии АРА (1982 г.). У некоторых больных ювенильный РА начинается с затяжной высокой лихорадки при отсутствии каких-либо симптомов артрита (так называемый септический вариант). До появления артропатии и признаков 196 системного поражения диагностика чрезвычайно трудна. Узелковый периартрит иногда также начинается с изолированной упорной лихорадки. Но этот период, как правило, непродолжителен, и раньше, чем при других диффузных болезнях соединительной ткани, выявляются системные поражения. Болезнь Хортона встречается чаще у пожилых людей. Начальный период болезни характеризуется волнообразной лихорадкой, слабостью, утомляемостью, похуданием. Отмечаются выраженные мышечные боли с утренней скованностью, реже – артралгии. Начальный период длится несколько недель или месяцев, затем появляются признаки поражения артерий, прежде всего – краниальных. Характерны резкие головные боли, особенно в височных областях, часто – приступообразные, жгучие и стреляющие, с усилением в ночное время. Пораженные артерии (чаще всего – височные) уплотнены, болезненны, кожа над ними гиперемирована. Постепенно пульсация этих артерий ослабевает и даже полностью прекращается. Типичны боли в жевательных мышцах и языке при еде и разговоре. При поражении артерий мозга и шеи возникает церебральная ишемия с очаговой неврологической симптоматикой, эпилептиформными припадками и т.д. В крови наблюдается анемия, умеренный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, увеличение СОЭ. Наиболее информативна биопсия височной артерии. Следует учитывать и обычно отчетливый положительный эффект кортикостероидной терапии. Субсепсис Висслера-Фанкони описывается у детей и молодых лиц. Пусковым механизмом заболевания часто является острая или хроническая инфекция. Чаще оно начинается остро: с высокой перемежающейся или ремитирующей лихорадки с ознобами, нередко – с максимумом температуры тела в утренние часы. Лихорадка сопровождается артралгиями и миалгиями, уртикарными или пятнисто-папулезными высыпаниями, которые бледнеют при снижении температуры тела и становятся более обильными при следующем ее повышении. Возможны лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки, в тяжелых случаях – симптоматика плеврита, перикардита, миокардита. 197 Диагностика проводится с учетом клинической картины. Специфичных лабораторных признаков нет. В крови в период обострения наблюдаются выраженный лейкоцитоз со сдвигом влево, повышение СОЭ. Узловатый панникулит – асептическое неспецифическое воспаление подкожной жировой и соединительной ткани. Характерна рецидивирующая лихорадка. На коже ног и рук, реже – на голове и туловище образуются множественные багрово-красные узлы диаметром в несколько сантиметров. Позднее в зоне узлов развиваются атрофия жировой ткани и гиперпигментация. Изредка возможно изъязвление с выделением маслянистой жидкости. При рецидивах отмечаются нарастание лихорадки, образование новых узлов. В крови во время обострения определяются лейкоцитоз, эозинофилия, увеличение СОЭ. При биопсии узлов выявляется картина хронического воспаления с инфильтрацией мононуклеарами. Иногда встречаются гигантские клетки, очажки некроза. Периодическая болезнь может первоначально протекать в лихорадочном варианте. В большинстве случаев заболевание проявляется в детском возрасте, чаще – у мальчиков. Периодическая болезнь – генетическая обусловленная ферментопатия с рецессивной формой наследования. В момент приступов болезни происходит выраженная дегрануляция нейтрофилов с высвобожденем гидралаз и эндогенных пирогенов. Периодичность приступов лихорадки индивидуальна у каждого больного. Рано или поздно обязательно появляются другие симптомы заболевания: абдоминальные болевые кризы, торакальные боли, артралгии. Приступы сопровождаются лейкоцитозом, нейтрофилезом, повышением СОЭ. Вне приступов пациенты чувствуют себя практически здоровыми. Часто наблюдается развитие амилоидоза почек. Любая терапия безуспешна. Возможно лишь урежение приступов при назначении колхицина. В редких случаях хронический гепатит может протекать с гипертермией в качестве ведущего симптома, иногда – без существенного увеличения печени. Поэтому в план обследования больных с лихорадкой неясного генеза должны 198 быть включены функциональные пробы печени, маркеры вирусных гепатитов, УЗИ брюшной полости, при необходимости - биопсия печени. Рецидивирующая тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии, не давая отчетливой местной легочной симптоматики, может сопровождаться довольно упорной лихорадкой. В ее генезе имеет значение и сопутствующий тромбофлебит. Для диагностики важны наличие «тромбоэмболической ситуации», появление одышки и цианоза, данные ЭКГ и рентгенографии грудной клетки в динамике. Иногда синдром лихорадки неясного генеза связан с медикаментозными влияниями и может быть одним из проявлений лекарственной болезни. Возможно повышение температуры тела до 39-40°С. В крови выявляют лейкоцитоз, эозинофилию. Наиболее убедительное доказательство лекарственного генеза лихорадки – быстрая (обычно за ближайшие 48 часов) нормализация температуры тела после отмены препарата. При нарушении терморегуляции гипоталамического генеза происходит изменение нормальной деятельности центра терморегуляции. Это наблюдается при опухолях, травмах, инфекционных и сосудистых процессах в этой области. Температура тела термоасимметрия. повышается Возможны до 39–40°С. гипертермические Характерна кризы с кожная резким пароксизмальным повышением температуры. При этом часто возникают и другие проявления симпатоадреналовые гипоталамического кризы с повышением синдрома, артериального например, давления, тахикардией, ознобом, одышкой, чувством страха и т.д. Артификационная лихорадка больных истерией возникает, когда больные намеренно наносят себе мелкие инфицированные повреждения, приводящие к местным нагноительным процессам. При этом возможна затяжная лихорадка. Ставятся ошибочные диагнозы сепсиса, хронической пиемии. Необходимо учитывать наличие признаков истерии, неадекватность поведения больного, несоответствие длительности и упорства заболевания удовлетворительному состоянию пациента, установление факта самоповреждений при наблюдении за 199 больным, характерную групповую локализацию гнойников в зонах, доступных для рук больного. ТЕСТОВЫE ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 74. У БОЛЬНОГО С ЛИМФАДЕНОПАТИЕЙ МОЖЕТ БЫТЬ а) идиопатическая апластическая анемия б) витамин-В12-дефицитная анемия в) системная красная волчанка 75. У БОЛЬНОГО С УВЕЛИЧЕННОЙ СЕЛЕЗЕНКОЙ МОЖЕТ БЫТЬ а) идиопатическая апластическая анемия б) системная красная волчанка в) тромбоцитопеническая пурпура 76. СИНДРОМ УСКОРЕННОЙ СОЭ МОЖЕТ НАБЛЮДАТЬСЯ ПРИ а) истинной полицитемии б) анемии в) гипоксии 77. СОЧЕТАНИЕ АНЕМИИ, ЛИМФАДЕНОПАТИИ И СПЛЕНОМЕГАЛИИ МОЖЕТ БЫТЬ ПРИ а) идиопатической апластической анемии б) вирусном гепатите в) истинной полицитемии 78. СОЧЕТАНИЕ ЛИХОРАДКИ, СПЛЕНОМЕГАЛИИ МОЖЕТ БЫТЬ ПРИ а) остром лейкозе б) идиопатической апластической анемии в) хронической фазе хронического миелолейкоза 79. СОЧЕТАНИЕ ЛИМФАДЕНОПАТИИ И СПЛЕНОМЕГАЛИИ МОЖЕТ БЫТЬ ПРИ 200 а) ревматоидный артрит б) витамин В12-дефицитная анемия в) идиопатическая апластическая анемия 80. УВЕЛИЧЕНИЕ СОЭ У ЖЕНЩИН МОЛОЖЕ 50 ЛЕТ СЧИТАЕТСЯ а) больше 10 мм/ч б) больше 15 мм/ч в) больше 20 мм/ч 81. УВЕЛИЧЕНИЕ СОЭ У МУЖЧИН МОЛОЖЕ 50 ЛЕТ СЧИТАЕТСЯ а) больше 10 мм/ч б) больше 15 мм/ч в) больше 20 мм/ч 82. ЛИХОРАДКА НЕЯСНОГО ГЕНЕЗА - ЭТО а) повышение температуры тела выше 37,5°С в течение 3 недель с неясной причиной после обследования рутинными методами б) повышение температуры тела выше 38,3°С в течение 3 недель с неясной причиной после обследования рутинными методами в) повышение температуры тела выше 38,3°С в течение 4 недель с неясной причиной после обследования рутинными методами 83. УВЕЛИЧЕНИЕ СОЭ У МУЖЧИН СТАРШЕ 50 ЛЕТ СЧИТАЕТСЯ а) больше 30 мм/ч б) больше 15 мм/ч в) больше 20 мм/ч 84. УВЕЛИЧЕНИЕ СОЭ У ЖЕНЩИН СТАРШЕ 50 ЛЕТ СЧИТАЕТСЯ а) больше 30 мм/ч б) больше 15 мм/ч в) больше 20 мм/ч 201 85. СОЧЕТАНИЕ ЛИМФАДЕНОПАТИИ И СПЛЕНОМЕГАЛИИ МОЖЕТ БЫТЬ ПРИ а) хроническом лимфолейкозе б) хронической фазе хронического миелолейкоза в) истинной полицитемии 86. ПРИ НАЛИЧИИ СПЛЕНОМЕГАЛИИ МОЖНО ЗАПОДОЗРИТЬ ГЕПАТИТ а) пациент с лихорадкой, анемией, ретикулоцитозом, повышением непрямого билирубина б) пациент с лейкоцитозом, абсолютным лимфоцитозом в) пациент с повышенным содержанием билирубина (прямого и непрямого примерно в равном соотношении), трансаминаз 87. ПРИ НАЛИЧИИ УСКОРЕННОЙ СОЭ МОЖНО ЗАПОДОЗРИТЬ МНОЖЕСТВЕННУЮ МИЕЛОМУ а) пациент с нефротическим синдромом б) пациент с лейкоцитозом, абсолютным лимфоцитозом, протеинурией в) пациент с содержанием общего белка сыворотки крови 90 г/л, болью в поясничном отделе позвоночника 88. ПРИ НАЛИЧИИ ЛИМФАДЕНОПАТИИ МОЖНО ЗАПОДОЗРИТЬ ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ а) пациент, 15 лет с абсолютным лимфоцитозом в анализе периферической крови б) пациент 40 лет с абсолютным лимфоцитозом в анализе периферической крови в) пациент 60 лет с относительным лимфоцитозом в анализе периферической крови 202 Глава 6. СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА Геморрагический диатез – собирательное понятие, объединяющее группу различных по своей природе заболеваний, отличительным признаком которых является кровоточивость. § 6.1. Классификация геморрагических диатезов (И.А. Кассирского, Г.А. Алексеева, 1980) А. Геморрагические диатезы, обусловленные нарушениями системы крови. 1. Нарушения свертывающей системы крови. 1.1. Нарушения тромбопластинообразования 1.1.1. Гемофилии А 1.1.2. Гемофилия В 1.1.3. Гемофилия С 1.2. Нарушения тромбинообразования 1.2.1. Гипопроакцелеринемия 1.2.2. Гипоконвертинемия 1.2.3. Недостаточность фактора Х (Стюарта-Прауэра) 1.2.4. Гипопротромбинемия 1.2.4.1. Геморрагический диатез новорожденных 1.2.4.2. Эндогенный К-авитаминоз 1.2.4.3. Медикаментозные геморрагические диатезы 1.3. Нарушения фибринообразования 1.3.1. Фибриногенемическая пурпура (врожденная) 1.3.2. Фибриногенопатии (приобретенные) 1.3.3. Недостаточность фибринстабилизирующего фактора XIII 1.3.4. Фибринолитическая пурпура 1.4. Геморрагические диатезы, обусловленные антикоагулянтами (гепарином и др.) 2. Нарушения гигантоклеточной пластиночной системы. 203 циркулирующими 2.1. Функциональные мегакариотромбоцитопатии 2.1.1. Тромбоцитопеническая пурпура 2.1.2. Симптоматические тромбоцитопатии: инфекционно-токсические, иммуно-аллергические (медикаментозные), гиперспленические, радиационные, при В12- фолиеводефиците. 2.1.3. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица). 2.1.4. Тромбастения Глянцмана 2.1.5. Тромбоцитодистрофия Бернара-Сулье 2.2. Органические мегакариофтизы 2.2.1. Панмиелофтиз 2.2.2. Карциноматоз костного мозга Б. Геморрагические диатезы, обусловленные нарушениями сосудистой системы. 1. Васкулиты 2. Цинга 3. Болезнь Рандю-Ослера В. Геморрагические диатезы, обусловленные сочетанным влиянием кровяных и сосудистых факторов. 1. Ангиогемофилия (болезнь Виллебранда) 2. Геморрагические диатезы при заболеваниях крови 3. Геморрагические диатезы при диспротеинемиях 4. Геморрагические диатезы при гигантских гемангиомах (синдром КазабахаМеррита). Различают следующие типы кровоточивости (З.С. Баркаган, 1985): 1. Гематомный (при гемофилиях). 2. Петехиальный (при ИТП). 3. Гематомно-петехиальный (при ДВС-синдроме). 4. Васкулитно-пурпурный (при геморрагическом васкулите (болезнь Шенлейна-Геноха). 204 5. Ангиоматозный (при телеангиэктазии Рандю-Ослера). § 6.2. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура ИТП – это заболевание, иммуноопосредованную периферической крови представляющее тромбоцитопению менее собой (количество 100,0х109/л), изолированную тромбоцитов возникающую в и/или сохраняющуюся без каких-либо явных причин, с геморрагическим синдромом различной степени выраженности иди без него. Распространенность. Частота выявления новых случаев ТПП составляет от 10 до 125 на 1 млн. населения в год. До 10-летнего возраста заболевание встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек, а после 10 лет и у взрослых – в 2–3 раза чаще у лиц женского пола. Патогенез. Развитию тромбоцитопении способствуют нарушения в иммунной системе больного, проявляющиеся в дефектах распознавания собственных рецепторов тромбоцитов и их предшественников мегакариоцитов, выработке к ним аутоантител, в результате чего наблюдается повышенная деструкция тромбоцитов макрофагальными клетками. В основе болезни также лежит и неадекватный тромбоцитопоэз в костном мозге. Классификация ИТП (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ИТП у взрослых, утвержденные на II Конгрессе гематологов России в апреле 2014 года): 1. По длительности заболевания: 1.1. Впервые диагностированная – с длительностью до 3 месяцев 1.2. Персистирующая (затяжная) – с длительностью от 3 до 12 месяцев от момента диагностики 1.3. Хроническая – с длительностью более 12 месяцев 2. По характеру и выраженности геморрагического синдрома: 2.1. Градация 0 – отсутствие кровоточивости 2.2. Градация 1 – единичные петехии и единичные экхимозы 2.3. Градация 2 – умеренная кровоточивость (диффузные петехии + >2 205 экхимозов в 1 регионе (туловище, голова и шея, верхние или нижние конечности) 2.4. Градация 3 – выраженная кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек и другие виды) 2.5. Градация 4 – изнуряющая кровопотеря 3. По тяжести течения при первичном обращении больного: 3.1. Легкая форма – без тромбоцитопенических геморрагических проявлений или с ними, но не чаще 1 раза в год. 3.2. Средней тяжести – выраженный геморрагический синдром 1-2 раза в год, быстро купирующийся терапией. 3.3. Тяжелая форма – 3 и более обострений в год, приводящих к инвалидизации пациента. По современной терминологии к тяжелой ИТП относятся случаи, сопровождавшиеся симптомами кровотечения в дебюте заболевания, потребовавшие инициации терапии, или случаи возобновления кровотечений с потребностью в дополнительных терапевтических пособиях разными препаратами, повышающих число тромбоцитов или увеличения дозировки используемых лекарственных средств. 4. По течению выделяют: 4.1.Впервые выявленная ИТП – 0–3 месяцев 4.2. Персистирующая ИТП – 4–12 месяцев 4.3. Тяжелая ИТП– пациенты с большими кровотечениями 5. Диагноз рефрактерной ИТП устанавливается при наличии следующих критериев: невозможность получения ответа или полного ответа на терапию после спленэктомии или потеря ответа после спленэктомии, а также необходимость медикаментозного лечения с целью минимизации клинически значимых кровотечений. При этом обязательно повторное обследование для исключения других причин тромбоцитопении и подтверждения диагноза ИТП Клиника. Болезнь чаще развивается остро. Тромбоцитопенический геморрагический синдром характеризуется кожными кровоизлияниями и кровотечениями из слизистых оболочек. Кожные кровоизлияния могут иметь 206 вид экхимозов: они чаще наблюдаются на конечностях и туловище, главным образом, по передней поверхности; часто бывают кровоизлияния в местах инъекций. Петехиальные высыпания чаще возникают на ногах. Кровоизлияния бывают иногда на лице, в конъюнктиве, на губах. Реже наблюдаются кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гематурия, кровохарканье. Кровотечения при удалении зубов возникают сразу после вмешательства и продолжаются несколько часов или дней. Увеличение селезенки и печени не характерно для идиопатической ИТП. Хроническая ИТП характеризуется длительным, многолетним течением. Диагностика. Диагноз ИТП является диагнозом исключения. ИТП – изолированная тромбоцитопения менее 100,0х109/л в двух и более анализах крови без наличия какого-либо заболевания, которое может сопровождаться снижением тромбоцитов. Лечение. Основная цель терапии ИТП – достижение безопасного предупреждающего или купирующего геморрагический синдром уровня тромбоцитов, а не коррекция числа тромбоцитов до нормальных показателей (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ИТП у взрослых, утвержденные на II Конгрессе гематологов России в апреле 2014 года). Первой линией терапии ИТП является дексаметазон в дозе 20-40 мг внутривенно в течение 3-4 дней. Спленэктомия или тромбоэмболизация сосудов селезёнки является второй линией терапии ИТП. Эти методы лечения используют при отсутствии или нестойкости эффекта от консервативного лечения, повторяющихся обильных длительных кровотечениях, приводящих к выраженной постгеморрагической анемии, тяжёлых кровотечениях, угрожающих жизни больного. Третьей линией терапии ИТП являются иммунодепрессанты, в том числе цитостатики, человеческий иммуноглобулин (Ig), моноклональные антитела (ритуксимаб). Применяют винкристин в дозе 1,5–2 мг/м2 поверхности тела внутрь, циклофосфамид в дозе 10 мг/кг – 5–10 инъекций, азатиоприн в дозе 2–3 207 мг/кг в сутки в 2–3 приёма в течение 1–2 мес. Используют внутривенное введение Ig человеческого нормального в дозе 0,4 или 1 г/кг в течение 5 или 2 дней соответственно (курсовая доза 2 г/кг), как в режиме монотерапии, так и в сочетании с глюкокортикоидами. В лечении ТПП используют ритуксимаб (Мабтера) в дозе 375 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель. Для уменьшения выраженности геморрагического синдрома в период повышенной кровоточивости назначают внутрь аминокапроновую кислоту из расчёта 0,1 г/кг (противопоказана при гематурии). Препарат относится к ингибиторам фибринолиза, а также усиливает агрегацию тромбоцитов. Применяют также гемостатическое средство этамзилат в дозе 5 мг/кг в сутки внутрь или внутривенно капельно. Препарат обладает также ангиопротекторным и проагрегантным действием. Для остановки носовых кровотечений используют тампоны с перекисью водорода, адреналином, аминокапроновой кислотой; гемостатическую губку, фибринную, желатиновую плёнки. В течение последних лет в лечении ТПП стали использовать препараты тромбопоэтинового механизма действия, стимулирующие синтез тромбоцитов в костном мозге. К таковым относятся: ромипластим (первоначальная доза 1 мкг/кг веса подкожно 1 раз в неделю. При последующей коррекции дозы следует основываться на изменениях количества тромбоцитов), элтромбопаг (первоначальная доза 50 мг 1 раз в сутки перорально). Критерии оценки ответа на терапию (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ИТП у взрослых, утвержденные на II Конгрессе гематологов России в апреле 2014 года): 1. Полный ответ – количество тромбоцитов ≥100х109/л при отсутствии кровотечений 2. Ответ на терапию – количество тромбоцитов ≥30,0х109/л или двухкратное повышение их базального уровня при отсутствии кровотечений 3. Отсутствие ответа – количество тромбоцитов <30,0х109/л или ниже двухкратного повышения их базального уровня, либо развитие кровотечений 208 4. Потеря ответа – число тромбоцитов <100,0х109/л, либо возникновение кровотечений (при условии предшествующего полного ответа) или число тромбоцитов <30х109/л, либо ниже двухкратного повышение их базального уровня, либо развитие кровотечений (при условии предшествующего ответа). Дифференциальный диагноз проводят с острым лейкозом, болезнью Маркиафавы-Микели, витамин В12 – дефицитной анемией, апластической анемией, метастазами рака, для чего проводят стернальную пункцию, трепанобиопсию костного мозга, исследуют гемосидерин в моче. Во всех случаях имммунной тромбоцитопенической пурпуры следует исключить симптоматические системной формы, красной связанные волчанкой, с хроническим хроническим лимфолейкозом, активным гепатитом, тиреотоксическим зобом, тиреоидитом Хашимото и другими иммунными заболеваниями. § 6.3. Гемофилии Гемофилия А – это наследственный геморрагический диатез коагуляционного генеза, обусловленный дефицитом фактора VIII, гемофилия В – фактора IX Распространенность. Заболеваемость гемофилией колеблется в разных странах от 6,6 до 18 случаев на 100 тыс. жителей мужского пола. Из этого числа около 87-94% приходится на гемофилию А. Наследование. Наследуются гемофилии А и В рецессивно, сцеплено с Ххромосомой. Поэтому гемофилией болеют за крайне редким исключением лица мужского пола, а передатчицами патологического гена являются женщины. Классификация гемофилий А и В по степени тяжести в зависимости от уровня фактора VIII или IX (Руководство по лечению гемофилии. Публикация Всемирной федерации гемофилии, 2008): 1. Менее 1% - тяжелая форма. 2. 1-5% - средней степени тяжести. 209 3. Более 5% - легкая форма. Клиника. При гемофилии преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы, обильные и длительные кровоизлияния при травмах, забрюшинные гематомы, кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные геморрагии. Клинически поражений при рецидивирующие; различают три гемофилии: а) б) основные острые хронические разновидности гемартрозы – суставных первичные и геморрагически-деструктивные остеоартрозы; в) вторичный ревматоидный синдром. Остеоартрозы разделяют по стадиям на основе клинико-рентегенологических данных. Клинико-рентгенологическая классификация гемофилических остеоартрозов (по Э. 3. Новиковой, 1967, с допол. В. В. Федорова, 1991): I стадия – клинически сустав не изменен, движения в полном объеме. На рентгенограмме незначительное сужение суставной щели (до 25% от нормы), утолщение и уплотнение суставной капсулы, часто – гипертрофический остеопороз, увеличение размеров надколенника, не большое его смещение кнаружи. II стадия – уменьшение объема движений в суставе за счет утолщения капсулы и мягкотканных образований в нем. Ширина суставной щели за счет разрушения хрящей уменьшается умеренно (25-50% от нормы), мягкие ткани в суставах уплотнены, имеются небольшие краевые вдавления на боковых поверхностях суставных концов, которые возникли от давления внутрисуставных гематом, имеются ложные остеофиты (костные разрастания не выходят за пределы контура кости). Изменения со стороны надколенника становятся более выраженными, суставная его поверхность и передняя поверхность бедренной кости становятся неровными. Могут появиться в эпифизах и надколенниках мелкие множественные кисты, остеопороз нарастает. III стадия – подвижность сустава ограничена из-за изменений в самом суставе 210 из-за поражения мышц и сухожилий. Ширина суставной щели значительно уменьшена на 50% и более от нормы, конфигурация суставных концов изменена за счет разрушения подхрящевых отделов эпифизов, клиновидной перестройки их, остеофитов, часто начинающимся подвывихом бедренной кости по отношению к голени. Наблюдается атрофия надколенника, частичное анкилозирование его, увеличение мыщелков бедра (особенно медиального). IV стадия – полное или почти полное отсутствие движений в суставе. Суставная щель деформирован. отсутствует или Наблюдается частично сохранена. выраженный склероз Сустав резко подхрящевых поверхностей. Характерные рентгенологические симптомы гемофилических артропатий 1. Сужение суставной щели (в 80% случаев). 2. Уплотнение суставной капсулы (в 73% случаев). 3. Затенение полости сустава кровяными сгустками (42%). 4. Краевые вдавления по боковым поверхностям эпифизов (87%). 5. Остеопороз (75%). 6. Кистевидная перестройка сочленяющихся костей (50%). 7. Субхондральный склероз (52%). 8. Изменение эпиметафизарной ростковой зоны длинных трубчатых костей (66%). В пораженных суставах закрытие ростковых зон обычно ускорено на 12 года, по сравнению с нормой. 9. Нарушение сроков появления ядер окостенения (70%). 10. Атипичное расположение костных пластинок в эпифизах (38%). 11. Экзостозы (5%). 12. Свищи. Клинико-рентгенологическая картина внесуставных поражений опорнодвигательного аппарата у больных гемофилией (В. В. Федоров, 1991) Другие повреждения опорно-двигательного аппарата, обусловленные: 211 1. Кровоизлияниями в мягкие ткани, которые развиваются как вследствие, так и при перенапряжении кровоизлияния в мышечно-связочного подколенно-жировую аппарата. основу, Различают межмышечные, внутримышечные и параартикулярные. 2. Кровоизлияния в кости. 3. Кровоизлияния под надкостницу. 4. Возникновение псевдоопухолей. 5. Патологические переломы костей. При гемофилии чрезвычайно тяжелы и опасны обширные и напряженные подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные гематомы. Они иногда инфицируются, нагнаиваются, являясь причиной тяжелого сепсиса. Опасность гематом еще и в том, что они давят на окружающие ткани и питающие их сосуды, вызывают их некротизиро-вание. Многие гематомы, оказывая давление на нервные стволы или мышцы, вызывают параличи, контрактуры, нарушения чувствительности, быстро прогрессирующую атрофию мышц. Опасны и почечные кровотечения, которые могут приводить больного к крайней степени анемизации. Почечные кровотечения склонны к рецидивированию, что с годами может привести к развитию тяжелых изменений, присоединению вторичной инфекции и амилоидоза почек, гибели больных от уремии. Профузные желудочно-кишечные кровотечения при гемофилии могут быть спонтанными, связанные с приемом препаратов, вызывающих эрозирование слизистой оболочки желудка. Другим источником кровотечений служат язвы желудка или 12-перстной кишки. Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки почти всегда связаны либо с травмами, либо с приемом анальгетиков, нарушающих функцию тромбоцитов. Причем кровотечение возникает не сразу после получения травмы, а спустя 2–5 часов. 212 Диагностика. Гемофилия должна быть заподозрена во всех случаях, когда имеется гематомный тип кровоточивости с поражением опорнодвигательного аппарата, а также при упорных поздних кровотечениях после травм и хирургических вмешательств. Для ориентировочной диагностики решающее значение имеет выявление гипокоагуляции в тесте АПТВ/АЧТВ. Затем производят свертывания дифференциацию (типирование дефицита гемофилии). различных Завершают факторов диагностику количественным определением дефицитного фактора. Наиболее достоверным в диагностике, как заболевания, так и носительства гемофилии является молекулярно-генетическое исследование. Методика нарушения выявления генов полиморфизма факторов ДНК свертывания. позволяет Ее можно диагностировать использовать в пренатальной диагностике, исследуя ДНК, экстрагированную из клеток ворсин хориона на 10-й неделе беременности или позднее. Еще более достоверна методика полимеразной цепной реакции, позволяющая выявлять конкретные изменения в хромосомах: делецию, инверсию и т.п. Лечение амбулаторную, гемофилии – стационарную специализированное многоуровневый плановую хирургическое лечение. и процесс, включающий экстренную Основной целью терапию, является повышение концентрации фактора свертывания в крови для лечения или профилактики кровотечения. При легкой и средней форме гемофилии А с целью коррекции геморрагического синдрома может быть использован десмопрессин (1дезамино-8D-аргинин-вазопрессин [DDAVP]) в дозе 0,3 мкг/кг под кожу или 300 мкг/кг интраназально. Препарат вызывает выход депонированного фактора свёртывания VIII и ФВ из депо с увеличением его концентрации в кровотоке в 3–5 раз. Заместительную терапию факторами свертывания крови подразделяют на профилактическое лечение и лечение по требованию. Профилактическое лечение заключается во внутривенном введении концентратов факторов 213 свертывания перевести для предупреждения тяжелую форму кровотечений. гемофилии в Цель профилактики: среднетяжелую, достигнув минимального уровня дефицитного фактора (более 2%), а в некоторых случаях – в легкую (более 5%), что позволит предупредить развитие гемофилической артропатии, уменьшить частоту обострений и риск развития тяжелых осложнений. Профилактическое лечение включает первичную и вторичную профилактику. Первичная профилактика: длительно продолжающееся лечение фактором свертывания у больных с тяжелой формой гемофилии А и В. Может быть начата в возрасте от 1 до 2 лет, до проявления заболевания (первичная профилактика, детерминированная возрастом) или независимо от возраста у больных, имеющих не более чем одно суставное кровотечение (первичная профилактика, детерминированная первым кровотечением). Пациентам, страдающим повторяющимися кровоизлияниями в определенные (целевые) суставы, может проводиться краткосрочная вторичная профилактика для прерывания цикла кровотечений. Ее сочетают с активным физиолечением и хирургическим лечением артропатии. До сих пор нет общепризнанного режима профилактического лечения гемофилии. Наиболее часто рекомендуемым протоколом профилактики является высокодозное введение 25–40 МЕ/кг концентрата фактора свертывания три раза в неделю при гемофилии А и два раза в неделю при гемофилии В. Кроме того, существуют протоколы промежуточных доз 15–25 МЕ/кг два раза в неделю, а также эскалации доз. Лечение по требованию – вид лечения, при котором концентрат фактора свертывания крови вводят при первоначальных признаках кровотечения. Его цель – остановка возникших кровоизлияний/кровотечений. Этот вид лечения так же, как профилактическое лечение, предполагает введение фактора свертывания на дому. Дозу фактора свертывания Х (МЕ) рассчитывают по формулам. Разовая доза препарата для гемофилии А: 1. При тяжелой форме: X = М × L × 0,5; 2. При средней и легкой формах: X = М × (L – Р) × 0,5. 214 Разовая доза препарата для гемофилии В: 1.При тяжелой форме: Х = М × L × 1,2; 2. При средней и легкой формах: Х = М × (L – Р) × 1,2; где М – масса тела больного, кг; L – процент желаемого уровня фактора в плазме пациента; Р – исходный уровень фактора у больного до введения препарата. Доза фактора свертывания, необходимая для лечения спонтанного кровотечения или для коррекции гемостаза при хирургическом вмешательстве, зависит от тяжести геморрагического синдрома. Жизнеугрожающее кровотечение и большое хирургическое вмешательство требуют концентрации фактора свертывания в плазме 100%, малое кровотечение и малое хирургическое вмешательство – от 20 до 60% (таблица 14). После ударной дозы фактора каждые 12 ч вводят поддерживающую дозу, пока не заживет рана (7– 10 дней). Поддерживающая доза равна половине начальной дозы. Лечение острого гемартроза патологически неизмененного ранее сустава предполагает не только адекватную, неотложную заместительную терапию, но и обязательную аспирацию крови из сустава с последующей его иммобилизацией. Любая стоматологическая помощь, включая удаление зубного камня и пломбирование зубов, требует предварительного (непосредственно перед манипуляцией) однократного внутривенного введения VIII фактора в дозе 20 ед./кг веса больного. Одновременно назначают ε-аминокапроновую кислоту (амикар) по 6 г каждые 6 ч в течение 4–6 дней. Таблица 14 Расчет доз заместительной терапии факторами свертывания Терапевтический Доза, необходимая для Тип кровотечения уровень активности поддержания терапевфактора VIII в плазтического уровня факме, % тора VIII в плазме Малые кровотечения 20–40% 10–20 МЕ/кг, если (поверхностные геморнеобходимо, повторить 215 рагии, ранние кровотечения, кровоизлияния в суставы). Умеренно выраженные 30–60% кровотечения (кровоизлияния в мышцы, кровотечения в полость рта, явные гемартрозы, очевидная травма); малые хирургические вмешательства. Выраженные и жизне- 80–100% угрожающие кровотечения (внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния в брюшную или грудную полости, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в ЦНС, ретрофарингеальное или ретроперитонеальное пространство, капсулу подвздошно-поясничной мышцы); переломы, травмы головы. Обширные хирургичес- Около 100% кие вмешательства введение в той же дозе через 12–24 ч 15–30 МЕ/кг, если необходимо, повторить введение в той же дозе через 12–24 ч Первоначальная доза 40–50 МЕ/кг; повторная доза 20–25 МЕ/кг массы тела через каждые 8–12 ч Предоперационная доза 50 МЕ/кг, убедиться в 100% активности до операции. Повторить введение через 6–12 ч после операции, терапию продолжать 10–14 дней до полного заживления Лечение острого гемартроза патологически неизмененного ранее сустава предполагает не только адекватную, неотложную заместительную терапию, но 216 и обязательную аспирацию крови из сустава с последующей его иммобилизацией. Любая стоматологическая помощь, включая удаление зубного камня и пломбирование зубов, требует предварительного (непосредственно перед манипуляцией) однократного внутривенного введения VIII фактора в дозе 20 ед./кг веса больного. Одновременно назначают ε-аминокапроновую кислоту (амикар) по 6 г каждые 6 ч в течение 4–6 дней. Дифференциальный диагноз гемофилии обычно проводится между другими расстройствами свертываемости крови. Наиболее часто – с болезнью фон Виллебранда, тромбоцитопатиями, и с редкими нарушениями гемостаза. Среди них дефицит факторов V, VII, X, XI, XII, фибриногена и протромбина. Для болезни фон Виллебранда характерен гематомно-петехиальный тип кровоточивости и наблюдается снижение ристомицин-агрегации тромбоцитов. При тромбоцитопатиях наблюдается петехиальный тип кровоточивости, главным образом, нормальное содержание тромбоцитов и снижение их агрегации. Дефицит V, VII, X, XI, XII факторов сопровождается нарушением первой фазы процесса свертывания, как по внешнему, так и по внутреннему механизму и количественным снижением соответствующих факторов свертывания. Снижение фибриногена и протромбина характерно при нарушении белковообразующей функции печени. Возможно также развитие приобретенной гемофилии, обусловленной образованием антител к факторам свертываемости. Она встречается крайне редко (1–4 случая на 1 млн. человек) и может, в частности, являться осложнением беременности. Осложнения гемофилии. 217 1.Появление в крови больных в высоких титрах иммунных ингибиторов фактора VIII или IX. Такие формы гемофилии обозначаются в литературе как ингибиторные. 2. Вторичный ревматоидный синдром. 3. Иммунная тромбоцитопения, которая может сочетаться с лейкопенией. 4. Амилоидоз почек. 5. Гемолитическая анемия. 6. Многолетняя трансфузионная терапия создает высокий риск заражения больных вирусами гепатита, а также лимфотропными вирусами, вызывающими синдром приобретенного иммунодефицита. 7. Оссификация гематом. 8. Большая группа осложнений связана с компрессией гематомами полых органов, с их стенозированием (стенозы гортани, трахеи, кровеносных сосудов, кишечника и др.), а также нервных стволов, что ведет к самой разнообразной симптоматике – от асфиксии и гангренизации до кишечной непроходимости. При острых гемартрозах показана ранняя аспирация излившейся в сустав крови, внутрисуставное введение противовоспалительных, склерозирующих, цитостатических средств и искусственных заменителей синовиальной жидкости. На фоне поддерживающей терапии антигемофильными препаратами начинают занятия лечебной физкультурой. Осумковавшиеся гематомы и псевдоопухоли удаляют, если это возможно, хирургическим путем под прикрытием интенсивной терапии антигемофильными препаратами. Наружные кровотечения купируются антигемофильными препаратами. А также осуществляют местное воздействие – обработка кровоточащего участка тромбопластином, тромбином, охлажденным 5-6% раствором аминокапроновой кислоты, кроме того, назначением ее внутрь по 0,15 – 0,2 г/кг сут. Местно используется гемостатическая губка с тромбином или тромбопластином, фибринная пленка с тромбином и др. 218 При почечных, желудочно-кишечных кровотечениях используют большие дозы антигемофильных препаратов. В профилактике хронических гемофилических остеоартрозов кроме заместительной терапии используют физиолечение (токи высокой частоты, электрофорез глюкокортикоидов и др.) и бальнеологические методы (грязелечение, родоновые ванны). Наиболее часто у больных гемофилией производят синовэктомию, коррегирующую остеотомию и тотальное эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов. В лечении гемофилии А используют десмопрессин, который повышает плазменный уровень фактора VIII за счет высвобождения его из эндотелия. § 6.4. Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) ГВ – заболевание, в основе которого лежит множественное очаговое тромбирование сосудов в очагах гиперэргического воспаления с развитием вторичных геморрагий в сосудах кожи и внутренних органов. Распространенность. ГВ чаще встречается в возрасте до 14 лет и регистрируется с частотой 23-25 на 100000. Патогенез. ГВ является иммунокомплексным заболеванием, при котором под влиянием различных факторов (вирусные, бактериальные инфекции, прививки, аллергические реакции на лекарства и пищевые продукты, паразитарные инвазии, холод) возникает «асептичное воспаление» микрососудов, очаговая дистрофия эндотелия и деструкция стенок под влиянием растворимых иммунных комплексов и активированных ими цитокинов и компонентов системы комплемента. Общепринятой классификации ГВ нет. Различают кожно-суставную, абдоминальную, почечную и смешанную формы. По течению различают острые, затяжные, и рецидивирующие формы ГВ. Клиника. Кожный синдром проявляется симметрично расположенной папулезно-геморрагической сыпью на нижних конечностях, ягодицах, реже 219 туловище, которая, в тяжелых случаях, осложняется центральными некрозами. При надавливании элементы сыпи не исчезают. Суставной синдром возникает вместе с кожным синдромом или спустя несколько часов или дней после него в виде болей в крупных суставах (коленных, локтевых и др.). Абдоминалный синдром чаще наблюдается в детском возрасте. Основной признак – сильные боли в животе, постоянные или схваткообразные. Эти боли могут сочетаться с кровавой рвотой, миленой или свежей кровью в кале, а также ложными позывами с частым стулом или, наоборот, с его задержкой. При обильных кровотечениях развиваются коллапс и острая постгеморрагическая анемия. Дифференцировать абдоминальный синдром следует с острой кишечной непроходимостью, аппендицитом, прободной язвой кишечника, перекрутом кисты яичника. Почечный синдром чаще развивается по типу острого или хронического гломерулонефрита – с микро- или макрогематурией, протеинурией, цилиндрурией. Возможен нефротический синдром. Значительно реже выявляются сосудистое поражение легких, дающее иногда смертельное легочное кровотечение и церебральная форма болезни с головными болями, менингеальными симптомами, эпилептиформными припадками. Диагностика. Сколько-нибудь закономерных сдвигов в коагулограмме при ГВ не отмечается. В период обострения ГВ наблюдается гиперфибриногенемия, возможна спонтанная гиперагрегация тромбоцитов. Нарастание содержания и активности фактора Виллебранда при ГВ свидетельствует о доминирующей роли в патогенезе болезни поражения сосудистого эндотелия. Лечение. Госпитализация и соблюдение постельного режима не менее 3 недель обязательны. Следует избегать охлаждения. Из рациона исключают индивидуально непереносимые виды пищи, а также какао, кофе, шоколад, цитрусовые, свежие ягоды (земляника, клубника и др.) и блюда из них. 220 Для лечения ГВ использую короткие курсы (по 5–7 дней) преднизолона по 0,5–0,7 мг/кг в сутки обязательно с гепарином (по 400–800 ед/кг в сутки внутривенно длительной инфузией), либо подкожные введения низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) по 6000 ед. в сутки. Для ослабления агрегации тромбоцитов применяют клопидогрель (плавикс) внутрь по 75 мг в сутки. Дополнительно также при суставном синдроме назначают нестероидные противовоспалительные средства (вольтарен, индометацин). Одним из основных методов лечения ГВ является этапный (дискретный) плазмаферез – удаление плазмы от 200-350 до 700 мл через день с заменой ее адекватными количествами физиологического раствора хлорида натрия. За один курс такого лечения у взрослых больных должно быть удалено от 3 до 6 л плазмы. При упорном течении ГВ или его рецидивах такие курсы плазмафереза следует проводить повторно до 3 раз в год под прикрытием антикоагулянтов. Рецидивы ГВ могут быть спровоцированы охлаждением, алкогольными напитками, инсоляцией, чрезмерными физическими нагрузками. Дифференциальный диагноз следует проводить с ревматоидным артритом при суставной форме, «острым животом» – при абдоминальной форме. В процессе дифференциальной диагностики следует учитывать, что суставной синдром при ГВ сопровождается кожными проявлениями, кроме того, при ГВ поражаются крупные суставы (голеностопные, коленные), поражение суставов при ГВ не сопровождается их деформацией. Дифференциальная диагностика с «острым животом» крайне сложна, особенно, когда вначале появляется клиника «острого живота» (сильная боль в животе, постоянная или схваткообразная, обусловленная кровоизлияниями в стенку кишки), а затем – проявления кожного синдрома. В этой ситуации оправдана даже ошибочно выполняемая лапаротомия. 221 § 6.5. Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Рандю-Ослера) Для наследственно геморрагической телеангиэктазии (болезнь РандюОслера) характерно очаговое истончение стенок малых кровеносных сосудов и аневризматическое расширение их просвета с образованием мелких узловатых или паукообразных сосудистых высыпаний, которые легко кровоточат. В аномальных сосудах нарушен локальный гемостаз, в частности адгезия и агрегация тромбоцитов и образование стабилизированного фибрина, в результате чего наблюдаются обильные кровотечения, которые трудно поддаются остановке. Патогенез. Наследуется болезнь по аутосомно-доминантному типу. Кровоточивость связана как с малой резистентностью и легкой ранимостью сосудистой стенки в локусах ангиэктазии, так и с очень слабой стимуляцией в этих участках адгезии и агрегации тромбоцитов, а также локального свертывания крови. У. Ослер выделял три типа телеангиэктазий: 1. Ранний в виде небольших неправильной формы мелких сосудистых образований – пятнышек. 2. Промежуточный в виде небольших сосудистых «паучков». 3. Узловатый тип, имеющий вид ярко красных круглых или овальных возвышающихся узелков диаметром 3-7 мм. Клиника. Телеангиэктазы могут образовываться и кровить практически на всех слизистых оболочках – в зеве, гортани, бронхах и на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, а также в мочевых путях и во влагалище. Чаще всего геморрагические явления начинаются с обильных и рецидивирующих носовых кровотечений. Легочное, желудочно-кишечное кровотечение и др. при болезни Рандю-Ослера требуют исключения всех других причин кровотечений. Кроме того, при болезни Рандю-Ослера возможно развитие кровоизлияния в головной и спинной мозг, его оболочки и во внутренние органы. В этих случаях врожденная неполноценность сосудов чаще всего проявляется развитием в 222 органах артериовенозных аневризм, которые чаще всего локализуются в легких и протекают с одышкой, полиглобулией, цианотически-красным цветом лица, инъекцией сосудов склер, снижением оксигенации крови. Реже артериовенозные аневризмы выявляются при болезни Ослера в печени, почках, селезенке. Длительно существующий ангиоматоз ведет к развитию тяжелых изменений в органах – к легочно-сердечной недостаточности, циррозу печени, хронической печеночной недостаточности и др. Наиболее частым осложнением болезни Рандю-Ослера является железодефицитная анемия. Диагностика болезни Рандю-Ослера основана на выявлении телеангиэктазов на коже и слизистых оболочках и артериовенозных шунтов с помощью всех доступных физикальных и инструментальных методик. Важен учет семейного анамнеза. Исследование систем гемостаза необходимо для выявления форм, характеризующихся сочетанием телеангиэктазии с дефицитом фактора Виллебранда, а также с тромбоцитопатиями и мезенхимальными дисплазиями. Возможны вторичные реактивные изменения гемостаза, обусловленные кровопотерей, анемизацией или полиглобулией. Лечение. Больным болезнью Рандю-Ослера противопоказан прием аспирина и нарушающих других нестероидных функцию противовоспалительных тромбоцитов и усиливающих препаратов, кровоточивость. Усиление кровоточивости наблюдается также при приеме острой пищи, алкоголя. Лечение больных телеангиэктазией остается сложной и не решенной проблемой гематологии. Для остановки носовых кровотечений используются орошения полости носа 5–8% аминокапроновой кислотой (в смеси с тромбином или без него). Тугая тампонада очень травматична, поэтому более целесообразно и менее травматично сдавление слизистой оболочки носа резиновым напаличником, покрытым вазелином, соединенным через катетер с грушей. Прижигание слизистой оболочки носа (трихлоруксусной или хромовой кислотой, нитратом серебра, диатермокоагуляцией и др.) не предупреждают 223 повторных кровотечений. Временный эффект дают отслойка слизистой оболочки носа и перевязка приводящих артерий – наружной сонной, верхнечелюстной, решетчатой. В ряде случаев временный положительный эффект оказывают локальные замораживания слизистой оболочки путем подводки к кровоточащему участку криоаппликатора с парожидкостной циркуляцией жидкого азота на 30–90 сек. К хирургическому лечению – иссечению участков слизистой оболочки с расположенными в них телеангиэктазами прибегают при частых и очень обильных желудочно-кишечных, носовых, бронхо-легочных и лоханочных кровотечениях, но эффект таких вмешательств бывает временным. Возможно, что эффективными при данном заболевании окажутся такие препараты, как НовоСэвен или десмопрессин. Однако пока доказательные испытания этих препаратов при болезни Рандю-Ослера не проведены. Дифференциальный диагноз должен быть проведен с вторичными ангиэктазами, имеющими вид сосудистых паучков или сеток. Вторичные ангиэктазы могут быть связаны с беременностью, циррозом печени, приемом эстрогенов и глюкокортикоидов, потреблением алкоголя. § 6.6. ДВС-синдром ДВС-синдром – процесс, в основе которого лежит множественное микротромбообразование с активацией и последующим истощением всех звеньев системы гемостаза и блокадой микроциркуляции в органах с их дисфункцией и дистрофией. Общепринятая классификация ДВС-синдрома отсутствует. Заболевания и состояния (заболевания-индукторы), которые могут привести к развитию ДВС-синдрома: 1. Все терминальные состояния и разновидности шока (травматический, ожоговый, септический, кардиогенный, анафилактический и др.). 224 2. Все острые инфекционно-септические заболевания, независимо от входных ворот инфекции, видовой принадлежности возбудителя и органной локализации процесса. 3. Тяжелые травмы, включая синдром сдавления, травматические хирургические вмешательства. 4. Острая массивная кровопотеря, а также необоснованные массивные гемотрансфузии. 5. Все виды острого внутрисосудистого гемолиза. 6. Акушерская патология: эмболии околоплодными водами, преждевременной отслойке плаценты, внутриутробной гибели плода, при тяжелых поздних токсикозах. 7. Все острые массивные деструкции органов и тканей (деструктивные заболевания легких, острые панкреатиты, тяжелые гепатиты и дистрофия печени, термические и химические ожоги, синдром длительного сдавления). 8. Отравления гемокоагулирующими змеиными ядами. По течению ДВС-синдром различают (В.Г. Лычев, 1998): 1.Молниеносное (несколько десятков минут) 2. Острое (в течение 24 часов) 3. Подострое (в течение 1-3 недель) 4. Хроническое (более 1 месяца) 5. Рецидивирующее 6. Латентное (без клинических проявлений, диагностируется лабораторно) По форме (В.Г. Лычев, 1998): 1. Декомпенсированная 2. Субкомпенсированная 3. Компенсированная По стадиям (фазам) (В.Г. Лычев, 1998): 1. Гиперкоагуляция 2. Нормокоагуляция 3. Гипокоагуляция 225 4. Исход В основе патогенеза ДВС-синдрома лежит: активация свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза с последующим их истощением; истощение резервов физиологических антикоагулянтов (протеина С, АТ-III, тромбомодулина и др.); блокада микроциркуляции с развитием дисфункции органов-мишеней (легкие, нестабильность мозг, гемодинамики; почки, печень, разрушение желудок, кишечник); эритроцитов в зоне микроциркуляции (феномен фрагментации эритроцитов). В результате активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза происходит выброс фактора Виллебранда при гипоксических повреждениях эндотелия (стенокардия, сердечная недостаточность с нарушением периферического кровотока и т.п.), контактная активация тромбоцитов атеросклеротическими бляшками, катетером и т.п., а также при использовании в лечении препаратов, усиливающих агрегацию тромбоцитов: рифампицина, адреналина, норадреналина, эпсилон-аминокапроновой кислоты. При активации внешнего пути плазменного гемостаза в кровь попадает большое количество тканевого тромбопластина в результате тканевого распада, гемолиза, при перитоните, остром панкреатите, раке поджелудочной железы и т.п. Активация внутреннего пути плазменного гемостаза происходит при наличии иммунных комплексов, которые появляются при любой инфекции, некрозах, иммунокомплексных васкулитах; при контактной активации фактора XII чужеродной поверхностью атеросклеротической бляшки, катетера, искусственного клапана сердца и т.п.; при обильной кровопотере. Диагностика ДВС-синдрома основывается на знании «ситуации» (ситуационная диагностика, определение заболевания-индуктора), клинической картины и лабораторных методах. Клиническая проявлений картина ДВС-синдрома ДВС-синдрома: тромбозы, складывается геморрагический следующих синдром, 226 полиорганная недостаточность, нарушения репарации тканей, анемический синдром, гемодинамические нарушения, инфекции. Тромбозы в измененных сосудах; тромбозы игл при заборе крови; тромбозы венозных катетеров, артериовенозных шунтов и фистул, «нарастание» тромбов на искуссвенных клапанах сердца, тромбоэндокардит. Геморрагический синдром: носовые, десневые кровотечения; «синяки» на коже; кровотечения из желудочно-кишечного тракта; маточные кровотечения; кровоизлияния во внутренние органы; кровотечения из мест инъекции. Полиорганная недостаточность: поражение шок-органов: почки, печень, легкие, головной мозг, надпочечники, изъязвление слизистых. Нарушения репарации тканей: избыточное образование соединительной ткани (келоидные рубцы); недостаточность рубцевания. Анемический синдром возникает в результате внутрисосудистого механического гемолиза и повышенной кровоточивости. Гемодинамические нарушения: централизация крови (повышение артериального давления), последующее снижение артериального давления. Развитие генерализованной инфекции. Диагностика ДВС-синдрома основывается на знании «ситуации» (ситуационная диагностика, определение заболевания-индуктора), клинической картины и лабораторных методах. Лабораторные методы диагностики ДВС-синдрома подразделяются на: маркеры внутрисосудистого тромбообразования; определяющие глубину «синдрома потребления»; определяющие тактику лечения патологии. Маркеры внутрисосудистого тромбообразования: 1. РФМК (ортофенантролиновый тест). 2. D-димер. 3. Снижение уровня тромбоцитов. 4. Повышение уровня тромбоцитарных факторов в крови (3-й и 4-й пластиночные факторы). 5. Обнаружение феномена «фрагментации» эритроцитов. 227 Лабораторные тесты, определяющие глубину «синдрома» потребления: 1. Снижение уровня тромбоцитов. 2. Снижение уровня АТ-III. 3. Снижение уровня плазминогена. Лабораторные тесты, определяющие тактику лечения: 1. Содержание АТ-III. 2. Содержание плазминогена. 3. Содержание РФМК. 4. Агрегация тромбоцитов. 5. Содержание фактора Виллебранда. Лечение. Основная задача терапии ДВС-синдрома – устранение усиленного и бесконтрольного свертывания крови и его последствий. Для выполнения этой задачи необходимо осуществить воздействие на плазменное, тромбоцитарное звено гемостаза; убрать избыточное количество активаторов свертывания; усилить лизис образовавшихся тромбов и удалить патологические продукты, образующиеся при свертывании крови. Воздействие на плазменное звено гемостаза достигается путем введения гепарина и свежезамороженной плазмы (СЗП: источник АТ-III). Воздействие на тромбоцитарное звено гемостаза поводится с помощью использования дезагрегантов (трентал, аспирин, тиклид, плавикс, реопро). Кромне того, к дезагрегантам относятся: нитраты, антагонисты кальция, βадреноблокаторы, α1-адреноблокаторы, допамин, нестероидные противовоспалительные средства. Ликвидация избыточного количества активаторов свертывания и удаление избыточного количества патологических продуктов, образующихся при свертывании осуществляется путем использования плазмафереза, антиферментов (трасилол, контрикал), радикального удаления причины повышенного свертывания крови, если это возможно (вскрытие абсцесса, удаление опухоли). 228 Усиление лизиса образовавшихся тромбов достигается путем активации фибринолиза путем введения плазминогена (актилизе) – «фибринолитиков» активация (тканевой плазминогена); СЗП активатор (источник плазминогена). Следует отметить, что лечение ДВС-синдрома начинается с устранения причины (если это возможно), приведшей к ДВС-синдрому. Важное значение имеет достаточная заместительная терапия СЗП. При остром и подостром ДВСсиндроме необходимо введение СЗП не менее 800-1000 мл/сут. Или 15-20 мл/кг/сут. Наряду с переливанием плазмы в гиперкоагуляционной фазе ДВСсиндрома назначается гепарин – внутривенно в начальной дозе 1000 ед/ч с помощью инфузомата. ТЕСТОВЫE ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 89. ГЕМАТОМНЫЙ ТИП КРОВОТОЧИВОСТИ ХАРАКТЕРЕН ДЛЯ а) гемофилии б) тромбоцитопенической пурпуры в) геморрагического васкулита 90. В III СТАДИЮ ДВС-СИНДРОМА ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ а) нормокоагуляция б) тромбоцитоз в) тромбоцитопения 91. ЦЕНТРАЛЬНОЕ МЕСТО В ПАТОГЕНЕЗЕ ДВС-СИНДРОМА ЗАНИМАЕТ а) гипертромбинемия б) тромбоцитопения в) повышение уровня АТ-III 92. ДЛЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ ХАРАКТЕРЕН ТИП КРОВОТОЧИВОСТИ а) петехиальный б) васкулитно-пурпурный в) ангиоматозный 93. АПТВ/АЧТВ НЕ ИЗМЕНЯЕТСЯ ПРИ 229 а) тромбоцитопенической пурпуре б) гемофилии в) лечении гепарином 94. ПРИ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЕ В КОАГУЛОГРАММЕ а) снижается агрегация тромбоцитов б) удлиняется тромбиновое время в) укорачивается АПТВ/АЧТВ 95. КОАГУЛОПАТИЯ ПОТРЕБЛЕНИЯ РАЗВИВАЕТСЯ ПРИ а) гемофилии б) ДВС-синдроме в) тромбоцитопенической пурпуре 96. ПРИ ГЕМОФИЛИИ В КОАГУЛОГРАММЕ а) удлиняется тромбиновое время б) удлиняется АПТВ/АЧТВ в) укорачивается АПТВ/АЧТВ 97. УДЛИНЕНИЕ ПРОТРОМБИНОВОГО ВРЕМЕНИ НАБЛЮДАЕТСЯ ПРИ а) гемофилии б) вирусном гепатите в) геморрагическом васкулите 98. ДЛЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА ХАРАКТЕРНО а) наличие межмышечных гематом б) поражение дыхательной мускулатуры в) наличие симметрично расположенной папулезногеморрагической сыпи на нижних конечнстях 99. ДЛЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА ХАРАКТЕРЕН ТИП КРОВОТОЧИВОСТИ а) петехиальный б) васкулитно-пурпурный в) ангиоматозный 100. ГЕМОФИЛИЯ СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ПРИ УРОВНЕ VIII ФАКТОРА В КРОВИ а) 5–10% б) 1–5% в) более 5 % 101. ПРИ ГЕМОФИЛИИ ФАКТОР ВВОДИТСЯ а) подкожно б) внутривенно в) внутримышечно 230 102. СНИЖЕНИЕ ФИБРИНОГЕНА И ПРОТРОМБИНА ХАРАКТЕРНО ПРИ а) поражении печени б) при поражении почек в) при поражении эндотелия 103. ДЛЯ БОЛЕЗНИ РАНДЮ-ОСЛЕРА ХАРАКТЕРЕН ТИП КРОВОТОЧИВОСТИ а) петехиальный б) васкулитно-пурпурный в) ангиоматозный 104. ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕМОФИЛИИ а) амилоидоз б) апластическая анемия в) нефротический синдром 105. ДЛЯ ОРИЕНТИРОВОЧНОЙ ДИАГНОСТИКИ ГЕМОФИЛИИ ПРИМЕНЯЕТСЯ а) определение АПТВ/АЧТВ б) определение времени кровотечения в) определение МНО 106. ВЕДУЩИМ В ДИАГНОСТИКЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ ЯВЛЯЕТСЯ: а) определение агрегации тромбоцитов б) определение содержания тромбоцитов в периферической крови в) определение антител к тромбоцитам в периферической крови 107. ВЕДУЩИМ В ЛЕЧЕНИИ ДВС-СИНДРОМА ЯВЛЯЕТСЯ а) воздействие на причину ДВС-синдрома б) введение СЗП в) переливание эритроцитарной массы 108. ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЕ а) число мегакариоцитов в костном мозге снижено б) число мегакариоцитов в костном мозге увеличено в) характерно увеличение печени 231 ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ 1–а 28 – а 55 – в 82 – б 2–б 29 – б 56 – а 83 – в 3–в 30 – в 57 – в 84 – а 4–в 31– в 58 – б 85 – а 5–б 32– а 59 – а 86 – в 6–а 33 – в 60 – б 87 – в 7–а 34 – б 61 – б 88 – б 8–а 35 – б 62 – а 89 – а 9–б 36 – б 63 – в 90 – в 10 – в 37 – б 64 – б 91 – а 11 – а 38 – в 65 – б 92 – а 12 – б 39 – в 66 – б 93 – а 13 – б 40 – в 67 – в 94 – а 14 – а 41 – в 68 – в 95 – б 15 – б 42 – б 69 – а 96 – б 16 – б 43 – в 70 – в 97 – б 17 – а 44 – а 71 – в 98 – в 18 – в 45 – а 72 – в 99 – б 19 – в 46 – а 73 – б 100 – а 20 – б 47 – в 74 – в 101 – б 21 – в 48 – б 75 – б 102 – а 22 – в 49 – а 76 – б 103 – в 23 – а 50 – а 77 – б 104 – а 24 – б 51 – б 78 – а 105 – а 25 – а 52 – а 79 – а 106 – б 26 – а 53 – б 80 – б 107 – а 27 – в 54 – б 81 – а 108 – б 232 РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА Основная: 1. Внутренние болезни : учебник в 2-х томах / под ред. Н. А. Мухина, В. С. Моисеева, А.И. Мартынова. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 1264 с. 2. Внутренние болезни: руководство к практическим занятиям по госпитальной терапии : учебное пособие / под ред. Л. И. Дворецкого. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 456 с. 3. Маколкин В. А., Овчаренко С. И., Сулимов В. А. Внутренние болезни. – М. : ГЭОТАР-МЕДИА, 2013. – 768 с. Дополнительная: 1. Пантелеев М. А., Васильев С. А., Синауридзе Е. И., Воробьев А. И. Практическая коагулология. – М. : Практическая медицина, 2012. – 192 с. 2. Рукавицын О. А., Зенина М. Н. Гематология. Руководство. – М. : Детство-Пресс, 2011. – 320 с. 3. Клиническая онкогематология / под ред. М. А. Волковой. – М., 2007. – 1119 с. 233 Приложение 1 Показатели периферической крови в норме Клетки крови Показатели Эритроциты: мужчины 4,0х1012 –5,1х1012 /л женщины 3,7х1012 –4,7х1012 /л Гемоглобин г/л: мужчины 130–160 женщины 120–140 Цветовой показатель 0,86–1,1 Ретикулоциты от 2‰ до 10‰ СОЭ: мужчины 1–10 мм/ч женщины 2–15 мм/ч Тромбоциты 180 –320х109 /л Лейкоциты 4x109 –9х109 /л палочкоядерные 1– 6 % (0,01x109–0,3х109 /л) сегментоядерные 45–70% (2x109–5,5х109 /л) эозинофилы 0–5% (0–0, 3х109/л) базофилы 0–1% (0–0,06х109/л) Лимфоциты 18–40% (1,2х109–3,0х109/л) Моноциты 2–9% (0,09х109 –0,6х10 9/л) 234 Приложение 2 Показатели миелограммы в норме Клеточные элементы Ретикулярные клетки Бласты Миелобласты Нейтрофильные клетки: промиелоциты миелоциты метамиелоциты палочкоядерные сегментоядерные Все нейтрофильные элементы Эозинофилы (всех генераций) Базофилы Эритробласты Пронормоциты Нормоциты: базофильные полихроматофильные оксифильные Все эритроидные элементы Лимфоциты Моноциты Плазматические клетки Количество мегакариоцитов (клеток в 1 мкл) Содержание клеток, в % 0,1– 1,6 0,1–1,1 0,2– 1,7 1,0–4,1 7,0–12,2 8,0–15,0 12,8– 23,7 13,1–24,1 52,7–68,9 0,5–5,8 0–0,5 0,2–1,1 0,1– 1,2 1,4– 4,6 8,9–16,9 0,8– 5,6 14,5– 26,5 4,3– 13,7 0,7– 3,1 0,1– 1,8 50– 150 Количество миелокариоцитов 41,6–195,0 (в тыс. в 1 мкл) 235 Приложение 3 Шкала для оценки острой и подострой токсичности (Центр клинических исследований Национального Института Канады по изучению рака) Степень 0 1 2 3 4 токсичности Аллергия нет преходящая сыпь крапивница сывороточная болезнь, анафилаксия Т<38°С Т=38°С бронхоспазм, требующие парентерального введения лекарств Гематологическая 9 Лейкоциты (10 /л) 4,0 3,0–3,9 2,0–2,9 1,0–1,9 <1,0 9 Тромбоциты (10 /л) N 75,0–N 50,0–74,9 25,0–49,0 <25,0 Гемоглобин (г/л) N 100–N 80–99 65–79 <65 Гранулоциты 2,0 1,5–1,9 1,0–1,4 0,5–0,9 <0,5 9 (п/я+с/я) х10 /л Кровотечение нет минимальное, не большое, трансфузия 1– большое, трансфузия массивное, (тромбоцитопения) требует трансфу- 2 дозы ЭМ 3–4 дозы ЭМ трансфузия 5 доз зий ЭМ Кардиоваскулярная Аритмии нет бессимптомные, рецидивирующие или требующие терапии требующие монитранзиторные, не постоянные, не торинга, с гипототребующие требующие терапии нией или желудочтерапии ковая тахикардия, или фибрилляция желудочков Отеки нет 1+ или только 2+ или развивающиеся 3+ или постоянные 4+или генерали(периферические) вечером в течение дня зованная анасарка Функция сердца нет бессимптомное бессимптомное минимальная застой- выраженная резиизменений снижение фракции снижение фракции ная сердечная стентная недоста- Повышение АД Артериальная гипотензия Ишемия Перикардит Лихорадка при отсутствии инфекции Артралгия Усталость, недомогание выброса в покое выброса в покое >20% недостаточность, точность кровооб>10%, но <20% от от исходного отвечающая на ращения исходного терапию нет бессимптомные повторяющееся или требует терапии гипертонический ↑АД >20 мм рт. ст. постоянное более криз или более 150/100, 150/100, не требует если исходно N терапии нет ортостатическая требует требующая терапии требующая терагипотония или регидратационной или и госпитализации, пии и госпитагипотензия, не другой терапии, но без сохраняется до 48 лизации, сохратребующая госпитализации часов после няется более 48 лечения окончания введения часов после оконхимиопрепаратов чания введения химиопрепарата нет неспецифические бессимптомные стенокардия без острый инфаркт изменения зубца Т изменения ST и Т признаков инфаркта миокарда миокарда нет бессимптомный перикардит гидроперикард, тампонада, выпот дренаж констриктивный перикардит Гриппоподобный синдром нет 37,1–38°С 38,1–40°С >40°С менее 24 часов >40°С более 24 часов, или лихорадка с гипотонией нет слабая умеренная сильная нет min, ↓ средняя, ↓ общесома- тяжелая, ↓ общесоматический тический статус на 2 общесоматический статус на 1 уровень уровня статус на 3 уровня 237 Озноб/дрожь Диарея Тошнота Рвота Стоматит Креатинин Гематурия Протеинурия (г/л) ЩФ АсТ/АлТ Билирубин нет min или выраженный и/или кратковременный продолжительный Гастроинтестинальная нет 2–3 эпизода в день 4–6 эпизодов в день или 7–9 эпизодов в день, >10 эпизодов в ночной стул малабсорбция день, дегидратация необходима парентеральная терапия нет ест умеренное количество пищи практически не ест количество пищи значительно уменьшено, но может есть нет 1 раз в сутки 2–5 раз в сутки 6–10 раз в сутки >10 раз в сутки, дегидратация необходима терапия нет безболезненные болезненная на фоне болезненная на фоне некрозы слизистой язвы, эритема или терапии эритема, отек терапии эритема, оболочки и/или неmin болезненные или язвы, но больной отек или язвы, боль- обходимость паощущения может есть ной не может есть рентерального питания Почечная N <1,5 норм 1,5–3 нормы 3,1–6,0 норм >6 норм нет микрогематурия макрогематурия без макрогематурия со необходима сгустков сгустками трансфузия ЭМ нет <3 3–10 >10 нефротический с-м Печеночная N <2,5 норм 2,6–5,0 норм 5,1–20 норм >20 норм N <2,5 норм 2,6–5,0 норм 5,1–20 норм >20 норм N <1,5 норм 1,5–3,0 норм >3,0 норм Неврологическая 238 Головная боль Настроение Бессоница Аллопеция Сыпь/зуд (неаллергической природы) Потеря веса (%) нет слабая умеренная или сильная, неослабевающая и очень тяжелая преходящая тяжелая N минимальная тре- умеренно выраженная выраженная тревога мания самоубийства вога или депрес- тревога или депрессия или депрессия сия нет минимальная умеренно выраженная Кожная нет минимальная выраженная или полная полная на всем теле на голове нет рассеянные рассеянные макуляр- генерализованные эксфолиативный макулярные или ные или папулезные симптоматические или язвенный папулезные высыпания или эрите- макулярные, папу- дерматит высыпания или ма с зудом или други- лезные или везикубессимптомная ми ассоциированными лярные высыпания эритема симптомами Изменение веса <5,0 5,0–9,9 10,0–19,0 >20,0 239 Приложение 4 Оценка общего состояния больного по шкале «ECOG» (Eastern Cooperative Oncology Group – Восточная кооперативная онкологическая группа) Градация Статус 0 Способность сохранять нормальную физическую активность без ограничения. 1 Ограничение физической нагрузки с сохранением способности выполнять легкую работу. Амбулаторное наблюдение. 2 Сохранение способности к самообслуживанию, но неспособность выполнять какую-либо физическую работу, период бодрствования более 50% суточного времени. Амбулаторное наблюдение. 3 Способность только к ограниченному самообслуживанию, нахождение в постели или кресле более 50% суточного времени 4 Полная недееспособность. Невозможность самообслуживания. Постоянное нахождение в постели. 240 Приложение 5 Схема применения гидроксикарбамида (гидреа) 1. Доза гидреа определяется с учетом массы тела больного и количества лейкоцитов в периферической крови. 2. При лейкоцитозе более 100х109/л гидреа назначается в дозе 50 мг/кг в сутки. 3. Поддерживающая терапия: Количество Доза гидреа лейкоцитов в крови 40–100х109/л 40 мг/кг ежедневно 20–40х109/л 30 мг/кг ежедневно 10–20х109/л 20 мг/кг ежедневно 5–10х109/л 10 мг/кг ежедневно менее 3х109/л отменяется временно Контроль количества лейкоцитов и других показателей гемограммы (гемоглобин, тромбоциты, лейкоцитарная формула) во время приема гидреа необходимо осуществлять еженедельно в течение первых 1–2 месяцев лечения, а по достижении гематологической ремиссии – 1 раз в месяц. 243 Учебное издание Сараева Наталья Орестовна ГЕМАТОЛОГИЯ Учебное пособие Издание 2-е, переработанное Печатается в авторской редакции 244
