МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ Государственное высшее учебное заведение Украинский государственный химико-технологический университет Кафедра технологии органических веществ и фармацевтических препаратов КУРСОВАЯ РАБОТА На тему: Антидепрессанты Исполнитель: Руководитель: Фролова М.А. Ничволода В. М. Г.Днепропетровск 2008 ОГЛАВЛЕНИЕ ОГЛАВЛЕНИЕ Введение . Общее положение .1 Нормальное функционирование ЦНС .1.1 Связь лимбической системы и эмоций .1.2 Моноаминергическая система и поведение .2 Нарушенное функционирование ЦНС .История открытия антидепрессантов .Классификация Антидепрессантов .1 Современная классификация .2 По механизму действия .Механизм биологической активности .1 Механизм действия антидепрессантов .2 Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и другие препараты гетероциклической структуры Азафен (Azaphenum) Амитриптилин (amitriptyline) Имипрамин (imipramine) Мапротилин (maprotiline) Тразодон (trazodone) .3 Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) Моклобемид (moclobemide) Инказан (Incazanum) Пиразидол (Pirazidolum) Сиднофен (Sidnophenum) Тетриндол (Tetrindolum) .4 Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Сертралин (sertraline) Флувоксамин (fluvoxamine) Флуоксетин (fluoxetine) .5 Препараты лития Лития карбонат (Lithii carbo-nas). Микалит (Micalitum). Лития оксибуторат (Lithii oxybutyras). .6 Другие антидепрессанты Цефедрин (Cephedrinum) Дамилена малеинат (Damimaleinas) .7 Дифференцированный подход к назначению .8 Отмена антидепрессантов .9 Противопоказания . Методы получения антидепрессантов .1 Дезипрамин .2 Нортриптилин .3 Тразодон .4 Азафен .5 Инказан .6 Синтез и антимоноаминоксидазная активность инказана и его аналогов .7 Синтез и фармакологическая активность цефедрина .Фармакопейный анализ препаратов .1 Амитриплин гидрохлорид .2 Лития карбонат . Сводная таблица препаратов Список литературы Словарь терминов ВВЕДЕНИЕ Как известно, под термином “эмоции” понимается вид психической деятельности, представляющий собой переживания индивида. Эти переживания отражают значимость для него воздействующего раздражителя или результата собственной деятельности. Эмоции являются наиболее древней психической функцией, происходящей от основных инстинктов. Поэтому морфологическим субстратом эмоций считаются такие образования как гипоталамус, таламус, лимбическая система [1]. Филогенез эмоций по Рибо представлен 4 периодами (уровнями):1.уровень раздражимости, когда клетка или ткань отвечают на внешнее воздействие изменением своего состояния;2.уровень реагирования по типу реакции “удовольствие-неудовольствие”;3.уровень возникновения примитивнейших эмоций, таких как боль, страх и т.д.;4.уровень возникновения высших, эпикритических эмоций - эстетических, этических. У людей расстройства. довольно Примерно часто 1% всего встречаются населения различные земного психические шара страдает шизофренией, а у 15-30% в той или иной период жизни наблюдаются различные формы депрессии. О механизмах развития этих, а также многих других психических заболеваний и о лежащих в их основе нарушениях ЦНС известно очень мало. Возможно, все эти патологические состояния связаны с нарушениями деятельности высших нервных центров и главным образом лимбической системы. В последние три десятилетия для лечения таких заболеваний было разработано множество лекарственных препаратов. Изучение влияния этих психотропных препаратов на поведение человека и животных (психофармакология) и на различные нервные центры (нейрофармакология) показало, что большинство таких веществ прямо или косвенно влияет на функцию центральных моноаминергических систем. В связи с этим моноаминергическим системам отводят важную роль в развитии многих психических заболеваний [2]. В свою очередь состояние, характеризуемое термином “депрессия”, включает аффективные расстройства, которые сопровождаются рядом других нарушений, включая беспричинную печаль, расстройство сна, изменения аппетита, различные психомоторные нарушения, потерю интересов к удовольствиям, ощущение своей бесполезности и довольно часто суицидальные мысли. Депрессия - одно из наиболее частых психических заболеваний. В каждый момент времени около 5-6% людей находится в состоянии депрессии, а у 10% депрессия возникает в какой-либо период их жизни. Симптомы депрессии могут быть мало заметны, и их пропускают как пациенты, так и врачи. Больные с неясными жалобами, которые трудно объяснить соматическими нарушениями, а также люди, которых в жизни называют «невротиками», могут на самом деле быть в состоянии депрессии [8]. Американская ассоциация психиатров классифицирует депрессию на: 1. «реакционная», или вторичная депрессия (наиболее частая, свыше 60%), которая возникает в ответ на реальные факторы, например горе, болезнь и т.д.; 2. «эндогенная» депрессия - генетически предопределённое биохимическое нарушение, которое проявляется неспособностью справляться с обычным стрессом (около 25%); 3. депрессия, связанная с биполярными аффективными расстройствами (маниакально-депрессивным психозом), составляющая около 10-15%. Существует достаточно приемлемая, хотя и не общепринятая, классификация депрессий, основанная на их этиологии [3]. Выделяют следующие типы депрессий:1.эндогенные депрессии, характеризующиеся потерей интереса к удовольствиям, потерей либидо, малой подвижностью, нарушением сна;2.невротические, или беспокойные, депрессии, характеризующиеся беспокойством, напряжением, “сверхреактивностью” по отношению к неожиданностям беспомощностью;3.ситуационная и потерям, депрессия, воздействии внешних стрессовых нарушения, характеризующиеся раздражительностью обычно возникающая и при факторов;4.маниакально-депрессивные чередующимися выраженными и неадекватными изменениями со стороны настроения. Общим механизмом в развитии депрессий различного происхождения может быть недостаточная возбудимость центральных норадренергических систем. Трициклические синаптическое действие пресинаптическое антидепрессанты норадреналина поглощение. Напротив, типа и имизина серотонина, вещества, потенцируют блокируя истощающие катехоламинов в нейронах ЦНС (резерпин), часто вызывают депрессию [2]. 1. их депо ОБЩЕЕ ПОЛОЖЕНИЕ .1 НОРМАЛЬНОЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ЦНС .1.1 СВЯЗЬ ЛИМБИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ И ЭМОЦИЙ Головной мозг можно схематично разделить на новую кору и лимбическую систему. При осуществлении поведенческих реакций новая кора (неокортекс) управляет преимущественно пространственно-временными взаимоотношениями организма с окружающей средой. Лимбическая же система обусловливает главным образом эмоциональный настрой человека и побуждения к действию (т.е. мотивации и эмоции), а также процессы научения и запоминания. Она обеспечивает общее усовершенствование приспособления организма к постоянно изменяющимся условиям окружающей среды. Если в результате поражения лимбической системы по причине патологического процесса или экспериментального воздействия это приспособление нарушается, поведение становится неадекватным: нарушается пищевое поведение, страдает деятельность, направленная на сохранение особи и вида, нарушается социально-половое поведение. Все эти поведенческие акты, нервная основа которых заложена в гипоталамусе и верхних отделах среднего мозга, управляются лимбической системой [2]. Проявления эмоций, очевидно, обусловлены главным образом наследственными врожденными механизмами. Эти проявления имеют большое значение с эволюционной точки зрения, являясь сигналами при общении между особями одного и того же вида, а также разных видов. В настоящее время не существует единой общепризнанной научной теории эмоций, а также точных данных о том, в каких центрах и каким образом эти эмоции возникают и каков их нервный субстрат. Возможно, в развитии и дифференцировке эмоций участвуют все структуры лимбической системы, гипоталамус, лимбическая область среднего мозга и лобные области коры. В пользу этого свидетельствует тот факт, что при органических заболеваниях мозга (опухолях, воспалительных и системных заболеваниях), поражающих вышеописанные структуры, а также при внешних повреждениях этих структур эмоциональное поведение больного часто изменяется. Вместе с тем стереотаксическое разрушение небольших участков этих структур может приводить к улучшению состояния или излечению больных, страдающих такими психическими расстройствами, как компульсивный невроз, неутолимое половое влечение, состояние тревоги, депрессия и т. п. 1.1.2 МОНОАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И ПОВЕДЕНИЕ Моноаминергические нейронные системы имеют большое значение в общей регуляции поведения человека и животных. К ним относятся дофаминергические, норадренергические и серотонинергические системы, берущие начало в области ствола мозга и иннервирующие практически все отделы головного мозга (рис. 1.1). Рис. 1.1. Схема центральных моноаминергических систем Тела норадренергических нейронов расположены отдельными группами в продолговатом мозгу и мосту, и особенно в голубом пятне; восходящие аксоны идут в составе медиального пучка переднего мозга. Аксоны, проходящие в дорсальных отделах ствола мозга, исходят преимущественно из голубого пятна. Они иннервируют различные структуры среднего мозга, таламуса, переднего мозга и прежде всего миндалину, гиппокамп, поясную извилину, и новую кору. Тела дофаминергических нейронов, образующие так называемую мезо-теленцефальную дофаминергическую систему, лежит в вентральных отделах среднего мозга. Нейроны, занимающие более латеральное положение, иннервируют образования неостриатума (скорлупу и хвостатое ядро). Разрушение этих нейронов приводит к паркинсонизму. Нейроны, занимающие в вентральной части среднего мозга более медиальное положение, иннервируют главным образом ядра лимбической системы (миндалину, перегородку и обонятельный бугорок), а также области алло- и неокортекса. Большая часть дофаминергических аксонов идет вместе с отростками норадренергических нейронов в составе медиального пучка переднего мозга. Дофаминергические нейроны обнаружены также в гипоталамусе. Тела серотонинергических нейронов располагаются в средних и околосрединных ядрах (ядра среднего шва) продолговатого мозга, в мосту и нижних отделах среднего мозга. Их отростки часто идут в составе медиального пучка переднего мозга и так же, как аксоны норадренергических нейронов, иннервируют практически все отделы промежуточного мозга и переднего мозга. Отростки некоторых серотонинергических нейронов поступают к спинному мозгу и мозжечку. Когда больному во время нейрохирургической операции дают возможность раздражать собственный мозг, то при этом раздражении могут возникать приятные или неприятные ощущения. Больные описывают эти ощущения как удовлетворение, радость, покой и комфорт или, напротив, как уныние, беспокойство, тревогу и страх. В первых же опытах, имевших целью поиска нервных образований, ответственных за положительное подкрепление, было обнаружено, что участки мозга, с которых можно получить самораздражение, почти полностью совпадают с зонами иннервации катехоламинергическими нейронами (рис. 1.2). Рис. 1.2. Сопоставление участков мозга, самораздражение которых сопровождается положительным и отрицательным подкреплением, с расположением центральных катехоламинергических систем. А. Области самораздражения. Б. Норадренергические системы (изображены красным) и дофаминергические системы (изображены серым) мозга крысы. Совпадение областей моноаминергических «вознаграждения» нейронов свидетельствует и расположения о том, что катехоламинергические системы либо сами по себе являются зонами, отвечающими за положительное подкрепление, либо синаптически связаны с этими зонами. Неизвестно, какая из двух систем - дофаминергическая или норадренергическая - в большей степени отвечает за самораздражение и положительное подкрепление. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что возбуждаются обе эти системы. Нервные механизмы, опосредующие изменения поведения при активности катехоламинергических систем, изучены плохо. Не исключено, что во многих областях головного мозга катехоламины играют роль не медиаторов, а нейромодуляторов. В электрофизиологических экспериментах было показано, что норадренергические нейроны голубого пятна оказывают ингибирующее действие почти на все иннервируемые образования ЦНС. Поскольку эти нейроны возбуждаются во время различных стрессовых воздействий, считают, что их ингибирующий эффект играет двоякую роль: .степень возбуждения ЦНС при стрессе уменьшается и тем самым нервная система предохраняется от перевозбуждения; .возбудимость клеток нервной системы поддерживается на постоянном уровне с целью оптимальной передачи сигналов. 1.2 НАРУШЕННОЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ЦНС О механизмах развития психических заболеваний и о лежащих в их основе нарушениях функций ЦНС известно очень мало. Возможно, все эти патологические состояния связаны с нарушением деятельности высших нервных центров и главным образом лимбической системы. В последние три десятилетия для лечения таких заболеваний было разработано множество препаратов. Изучение влияния этих психотропных препаратов на поведение человека и животных (психофармакология) и на различные нервные центры (нейрофармакология) показало, что большинство таких веществ, прямо или косвенно влияет на функцию центральных моноаминергических систем. В связи с этим моноаминергическим системам отводят важную роль в развитии многих психических заболеваний. Возможно, что в основе таких заболеваний лежит нарушение активности моноаминергических систем или что эти системы играют какую-то пока еще не известную роль в возникновении и характере проявления психических расстройств. Роль моноаминергических систем в психических заболеваниях может заключаться в том, что эти системы опосредуют действие психотропных препаратов [2]. Схема 1.2. Основная направленность действия психотропных средств Общим механизмом в развитии депрессии различного происхождения может быть недостаточная возбудимость центральных норадренергических систем. Несмотря на то, что первичные биохимические нарушения, ответственные за депрессию и маниакально-депрессивное состояние, остаются не полностью раскрытыми, некоторые факторы позволяют предположить, что депрессивные состояния могут быть вызваны дефицитом медиаторов ЦНС норэпинефрина (норадреналина), серотонин и гамма-аминомасляная кислота, представляющая собой тормозной медиатор. Большинство препаратов, применяемых для лечения этого заболевания, действуют воздействием на систему биогенных аминов мозга, приводят в действие тот или иной механизм, способствующий увеличению их содержания в определенных участках мозга [3]. Вскоре после появления резерпина в начале 1950-х гг. стало ясно, что этот препарат способен вызывать депрессию у пациентов, которые лечились от гипертензии и шизофрении, а также у здоровых людей. В течение нескольких последующих лет фармакологические исследования показали, что основной способ действия резерпина - это нарушение хранения аминных нейромедиаторов типа серотонина и норадреналина в пресинаптических пузырьках нервных окончаний. Резерпин вызывал депрессию и истощал депо аминных нейромедиаторов; поэтому был сделан вывод, что депрессия связана со снижением функции аминных нейромедиаторов. Такое простое заключение привело к появлению так называемой аминной гипотезы депрессии. Главное противоречие этой гипотезы состоит в том, что, несмотря на выраженность фармакологических эффектов трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО, их клинический эффект проявляется не раньше, чем через несколько недель или даже месяцев. Были сделаны попытки объяснить это наблюдение развитием медленной компенсации в ответ на начальную блокаду обратного захвата медиатора или ингибирование МАО [1]. Несмотря на несовершенство аминной гипотезы, она позволила создать экспериментальную модель для поиска новых антидепрессантов. В результате все существующие сейчас антидепрессанты, кроме бупропиона, оказывают основное влияние на хранение, метаболизм или обратный захват серотонина или норадреналина. Табл.1.1 Типы депрессий [8] Депрессивные состояния обусловлены нарушением норадренолинового и серотонинового обмена. Когда эти биогенные амины не инактивируются и могут накапливаться в синапсе - проведение возбуждения по синапсам ЦНС восстанавливается и депрессия купируется. На этом основан механизм действия антидепрессантов - за счет улучшения проведения по синапсам, которое достигается либо инактивацией моноаминооксидазы (МАО), либо блокированием обратного нейронального захвата. Первую функцию выполняют ингибиторы МАО, вторую - так называемые ингибиторы обратного нейронального захвата или трициклические антидепрессанты. Препараты, применяющиеся для лечения психических расстройств, сопровождающихся депрессией, называются антидепрессантами. Общими свойствами всех антидепрессантов является их положительное влияние на аффективную сферу пациента, что сопровождается улучшения настроения и общего эмоционального состояния [3]. Иными словами, антидепрессанты способны уменьшить или устранить ряд расстройств со стороны психоэмоциональной сферы, обозначаемых в психоневрологической практике как депрессивный синдром. Антидепрессанты (тимоаналептики) относятся к группе психоаналептических средств и оказывают преимущественное влияние на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект [2]. Некоторые антидепрессанты можно применять при паническом и обсессивно-компульсивном расстройствах, социальной фобии, нервной анорексии и булимии, нарколепсии, соматоформных расстройствах и по другим показаниям. У больных с поражениями правого полушария часто наблюдается равнодушие или эйфорическая расторможенность, а при патологии левого полушария возникают “катастрофические идеи” с глубокой депрессией - даже в тех случаях, когда речевые функции не нарушены. В нейрофизиологических исследованиях было показано, что поражение одного из полушарий приводит к перевозбуждению второго путем растормаживания. При повреждениях передних корковых зон нарушается выражение эмоций, при патологии задних эмоциональное распознание и различие. Больные с пораженной правой теменной области часто отрицают наличие болезни, ее проявлений и/или аффективных компонентов (сенсорный и эмоциональный негативизм); их эмоции выражаются либо слишком слабо, либо ненормально расторможены. При депрессивных состояниях патологически повышена активность правой, а при маниакальных - левой лобной области. 2. ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ Способность фармакологических веществ влиять на психические функции известна давно. Еще в далекой древности индейцы Северной и Южной Америки, жрецы африканских племен применяли для вызывания галлюцинаций (в основном при ритуальных обрядах) “магические” грибы, листья и плоды растений. Известно применение для этих целей мухоморов, гриба Psyllocida (из которого в 50-х годах были выделены высокоактивные галлюциногенные алкалоиды псилоцин и псилоцибин), пейота, листьев кока и ката. Для стимуляции ЦНС применяли листья чая, зерна кофе, бобы какао [4]. Дата 20-х 1934 1949 50-е годы 1957 1958 Событие Великий русский физиолог И. П.Павлов сделал выдающееся открытие. Применив в качестве средства, стимулирующего ЦНС кофеин, успокаивающее средство натрия бромид, он показал возможность управления ЦНС. На лекции “Экспериментальная патология высшей нервной деятельности” И. П. Павлов говорил: «Теперь, раз мы имеем в виде фармацевтических средств как бы два рычага, привода к двум главным приборам, процессам нервной деятельности, то, пуская в ход и соответственно меняя силу то одного, то другого рычага, мы имеем шансы поставить нарушенные процессы на прежнее место, в правильные соотношения». Это оправдало себя на практике при лечении невротических состояний. По существу, это открытие положило начало современной психофармакологии. Cade показал, что с помощью солей лития можно контролировать маниакальную фазу МДП. Т.о., эти соли оказались первыми эффективными терапевтическими агентами, даже более ранними, чем аминазин. В настоящее время применение солей лития является стандартным методом лечения. Фармакологических средств для лечения тяжелых психических заболеваний долго еще не существовало. “Буйных” больных облачали в “смирительную рубашку”, “лечили” холодными ваннами. Начало психофармакологии - лечения больных психическими заболеваниями специфическими (психотропными) лекарственными средствами. Появился первый высокоэффективный препарат - хлорпромазин (аминазин) Было обнаружено эйфоризирующее действие производных гидразина изоникотиновой кислоты имипрамина (первый представитель трициклических антидепрессантов) и ипрониазид. Впервые контроль над депрессивной фазой установил Kuhn, обнаруживший, что трициклическое соединение имизин (имипрамин) эффективно при лечении больных с депрессивным состоянием. Эффект наступает через 1-2 недели после начала лечения, продолжающегося обычно до 6 месяцев. Высокие дозы препарата противопоказаны больным с сердечной недостаточностью, которая может усилиться под действии. Синтез имипрамина явился результатом поисков аналогов алорпромазина. Вместо фенотиазинового ядра для этой цепи была использована другая трициклическая структура - дибезоазепин. Оказалось, что полученные соединения обладают не нейролептической, а тимолептической активностью улучшают настроение, активируют психические функции у больных, страдающих депрессией. Вслед за имипрамином появился ряд близких к нему соединений, тоже обладающих антидепрессивной активностью (десметилимипрамин, амитриптилин, кломипрамин и др.), а также трициклические антидепрессанты других химических групп, среди них весьма эффективный - азафен. Почти одновременно с имипрамином появился другой антидепрессант ипрониазид - производное гидразина изоникотиновой кислоты. Его открытие было результатом случайного удачного наблюдения. В те годы для лечения туберкулеза начали применять производные гидразина изоникотиновой кислоты. В практику вошел противотуберкулезный препарат изониазид. В поисках других более эффективных препаратов этой группы был синтезирован изопропильный аналог изониазида - ипрониазид, и при его клиническом испытании было обнаружено, что он улучшает настроение и общее самочувствие у принимающих его больных. Вскоре американский психиатр Н. Клайм испытал действие ипрониазида у больных депрессиями и обнаружил его высокую антидепрессивную активность. Вслед за этим были получены некоторые другие антидепрессанты этой группы (ниаламид и др.). 3. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ .1 СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ Антидепрессанты являются наиболее быстро развивающимся классом психотропных препаратов. На модели их изучения можно проследить тесную зависимость между синтезом новых лекарственных средств, их клиническим применением и раскрытием патогенетических механизмов состояний, на которые они направлены. Прогресс в любом из этих направлений стимулирует появление новых данных, гипотез - в других. Причем в отличие от нейролептиков и транквилизаторов, классификация которых до настоящего времени построена на основании химического строения активных веществ, современная классификация антидепрессантов тесно связана с их механизмом действия [1]. В настоящее время уже установлено три основных механизма действия антидепрессантов - влияние на обратный захват моноаминов, ингибация МАО и блокада моноаминергических рецепторов, которые положены в основу классификации трех поколений препаратов. Следует подчеркнуть, что классификация, в основу которой положен механизм действия антидепрессантов, имеет существенное отличие от прежней классификации, построенной на химической структуре активных веществ (моноциклические, бициклические, трициклические тимоаналептики и т.д.), которая не давала представления ни о мощности препарата, ни о спектре его психофармакологической активности, ни о спектре побочных эффектов. Новая классификация, так же как и предыдущая, не позволяет оценить мощность и спектр психофармакологической активности антидепрессантов, но характеризует препарат в отношении особенностей их нежелательных явлений. Антидепрессанты первого поколения характеризуются неселективностью нейрохимического действия, влиянием на множество нейротрансмиттерных систем, которые принимают участие не только в реализации терапевтического эффекта (например, норадренергическая, серотонинергичесая), но и формируют множество побочных эффектов (например, холинергическая, гистаминная и др.). Эта отличительная особенность первого поколения антидепрессантов позволяла их назвать “грязными” препаратами. .Антидепрессанты первого поколения: А. Влияющие на механизм Смешанные ингибиторы обратного захвата НА/5-НТ (амитриптилин) Ингибиторы обратного захвата преимущественно 5-НТ (кломипрамин) Ингибиторы обратного захвата преимущественно НА (мапротилин, дезипрамин) В. Влияющие на механизм и субстрат Ингибиторы обратного захвата 5-НТ/блокаторы рецепторов (тразодон, нефазодон) С. Влияющие на субстрат Второе поколение антидепрессантов появилось благодаря разработке концентрации селективности/специфичности, которая лежала в основе синтеза этих новых препаратов. .Антидепрессанты второго поколения: А. Влияющие на механизм Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ (флуоксетин, сертралин) Селективные стимуляторы обратного захвата 5-НТ (тианептин) Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ-НА (венлафаксин) Селективные ингибиторы обратного захвата ДА (бупропион) Селективные ингибиторы обратного захвата НА (ребоксетин) В. Влияющие на механизм и субстрат НА/специфические 5-НТ (миртазапин) С. Влияющие на субстрат Обратимые ИМАО (моклобемид) Эта концепция предполагала выбор “патогенетической мишени”, ответственной за последующее выявление необходимых “полезных” для клинической практики психотропных эффектов. При этом психофармакологической “мишенью” была избрана серотонинергическая система, которая, несмотря на незначительность представленности в ЦНС (3-5% нейронов), отличается чрезвычайной дифференцированностью (в настоящее время идентифицировано около 15 серотонических рецепторов). Это, возможно, объясняет множественность психопатологических состояний (аффективные расстройства, суицидальные и агрессивные поведение, расстройства приема пищи, алкоголизм, паническое расстройство, сезонные аффективные расстройства, расстройства дефицита внимания, мигрень гипотония при синдроме Дауна, болезнь Альцгеймера). До использования концепции селективности/специфичности знания о психотропных препаратах концентрировалось в основном на их эффективность. Однако, к сожалению, именно при оценке общей результативности терапии новые антидепрессанты не превосходили традиционно применявшиеся “эталонные” препараты, а, по мнению некоторых исследователей, уступали им по мощности тимоаналептического действия. Их преимущество заключалось в следующем: 1. Лучшей переносимости; 2. Большей безопасности; . Расширенном применении. Лучшая переносимость и безопасность заключалась в менее выраженных побочных эффектах, свойственных препаратам первого поколения, в меньшей кардиотоксичности, в безопасности мегадоз, в отсутствии повышения массы тела (напротив, некоторые препараты способствовали ее снижению) и повышения судорожной активности. К преимуществам этих препаратов можно отнести отсутствие титрации доз, что позволяло сразу назначать больным максимально необходимую дозировку. Все это способствовало большему согласию больных с терапией, следовательно, возможности длительного применения препаратов с целью профилактики обострений и рецидивов. Кроме того, препараты второго поколения в отличие от первого нашли более широкое применение в клинической практике, а именно при лечении тревожно-фобических расстройств, в профилактической терапии, а также расстройства приема пищи. Антидепрессанты второго поколения, не вызывая побочных эффектов, свойственных грязным препаратам, в то же время способствовали появлению нежелательных явлений, связанных с чрезмерным воздействием на ту нейромедиаторную систему, с которой связано основное терапевтическое действие препарата. Так побочные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина проявлялись ажитацией, тревогой, инсомнией (чрезмерная стимуляция 5-НТ2 рецепторов) и тошнотой, неприятными ощущениями в желудке, диареей, головной болью (чрезмерная стимуляция 5-НТ3 рецепторов). Не рекомендуется одновременное назначение двух препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов МАО (как селективных так и неселективных), кломипрамина, селеджилина, бушпирона, лития, трамадола и триптофана. Назначение ингибитора обратного захвата серотонина циталопрама и ингибитора МАО-А моклобемида привело к летальному исходу из-за развития “серотонинового” синдрома, который по аналогии с “сырным” синдромом является тяжелым и опасным осложнением лекарственной терапии. Преимуществами препаратов первого поколения является тот факт, что к ним относятся так называемые эталонные препараты (имипрамин, амитриплин, кломипрамин), отличающиеся наибольшей мощностью тимоаналептического действия и эффективностью при наиболее тяжелых меланхолических депрессиях. К преимуществам препаратов этой группы следует отнести большой опыт их клинического применения (что подразумевает знание врачей особенностей их действия, эффективности и переносимости), пожелания больных, основанные на личном опыте их успешного предшествующего применения, а также доступная стоимость. В то же время недостатки первого поколения антидепрессантов более существенны и многочисленны. К ним относятся: 1. Длительный латентный период - 3-4 недели (период от времени начала применения препарата до появления собственно тимоаналептического эффекта), что предполагает длительный “период ожидания”, который должен быть известен врачу и о котором должен быть информирован больной; 2. Выраженные побочные явления, связанные с влиянием препаратов на “нетерапевтические” механизмы; . Летальность в мегадозах благодаря незначительному диапазону между терапевтической и токсической дозой у препаратов. Эта особенность увеличивает риск летального исхода при приеме больших доз антидепрессантов (по неосторожности или с суицидальной целью); . Лекарственные взаимодействия, связанные с отчетливым влиянием печеночных ферментов; . Снижение порога эпиактивности; . Повышение массы тела; . Титрация доз - постепенное увеличение дозировки препаратов до оптимальной (обычно из-за риска развития побочной симптоматики), что предопределяет отсроченность появления клинического эффекта. Именно эти нежелательные явления, сопровождающие терапию антидепрессантами первого поколения, формируют многочисленную группу больных, назначение которым этих препаратов связано с определенным риском или просто противопоказано. 3.2 ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ Существует 4 класса антидепрессантов [3]: 1. трициклические антидепрессанты (имипрамин, тримипрамин, амитриплин, доксепин, десипрамин, протриптиллин, норамитриптилин амоксапин, мапротиллин); 2. антидепрессанты второго поколения, или атипичные антидепрессанты, - это разнородная в химическом отношении группа предложенных в последнее время препаратов (бупропион, тразодон, флуоксетин); . ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) (фенелзин, изокарбоксазид, транилципромин); . амфетамины и другие стимуляторы ЦНС (декстроамфетамин, метилфенидат). Наиболее часто и широко применяемыми препаратами для лечения эндогенных депрессий являются трициклические антидепрессанты. Свое название получили из-за характерного трехкольцевого ядра, применяемые уже три десятилетия. Они похожи на фенотиазины химически и в меньшей степени фармакологически. Как и фенотиазины, ТЦА сначала применялись как антигистаминные средства, а потом - как антипсихотические препараты. Открытие их антидепрессантивного действия произошло в результате случайного наблюдения. Антидепрессанты второго поколения отличаются от первых спектром побочных эффектов. С 1980г. в практику было введено несколько гетероциклических антидепрессантов (антидепрессанты второго поколения). Пять из них применяются в США. Амоксапин и мапротилин напоминают по структуре трициклические антидепрессанты, а тразодон и бупропион не похожи на них. Эти гетероциклические препараты значительно не отличаются по эффективности от более старых антидепрессантов. Ингибиторы МАО проявляют меньшую клиническую эффективность, чем трициклические антидепрессанты, и их обычно применяют для лечения острых депрессий, не поддающихся успешному лечению трициклическими антидепрессантами. Наконец, некоторые стимуляторы ЦНС, большинство из которых является производными амфетамина, используются преимущественно в случаях умеренных депрессий, однако их малая эффективность в случаях острых депрессий и выраженная способность вызывать привыкание ограничивают их применение. 4. МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ .1 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ Механизм действия антидепрессантов заключается в повышении активности серотонинергической и норадренергической нейропередачи. ИМАО (ингибиторы моноаминоксидазы) ингибируют МАО - фермент, ответственный за окислительное дезаминирование моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина и др.). ТЦА (трициклические антидеприсанты) угнетают обратный захват моноаминов (преимущественно норадреналина и серотонина). Некоторые препараты избирательно блокируют обратный захват серотонина (СИОЗС) или норадреналина (ребоксетин). В последние годы появились антидепрессанты, одновременно блокирующие обратный захват серотонина и норадреналина (милнаципран) и селективно воздействующие на определенный подтип постсинаптических серотониновых рецепторов (миртазапин). Механизм действия некоторых антидепрессантов недостаточно ясен или является сложным (поливалентным). При тяжелых депрессиях показано проведение электросудорожной терапии (ЭСТ). Одномоментное назначение двух антидепрессантов или более не рекомендуется, поскольку может возрастить риск побочных эффектов [6]. У здоровых лиц повышения настроения не вызывают. 4.2 ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ (ТЦА) И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ В этот раздел включены ТЦА, а также би- и тетрациклические антидепрессанты со сходной фармакодинамикой. ТЦА наиболее эффективны при лечении умеренной и тяжелой эндогенной депрессии (расстройства сна и аппетита). Для большинства из них характерна способность быстро редуцировать расстройства сна у больных депрессией. Некоторые ТЦА (имипрамин, дезипрамин и др.) эффективны при лечении панического расстройства. Побочные эффекты: 1. Нарушения сердечного ритма и проводимости иногда развиваются вследствие применения ТЦА, особенно амитриптилина, и могут стать причиной внезапной смерти больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. 2. Судорожные припадки также могут быть вызваны гетероциклическими антидепрессантами (особенно мапротилином), в связи, с чем больным эпилепсией при снижении порога судорожной готовности или при наличии судорожных расстройств в анамнезе эти препараты назначают с особой осторожностью. . Печеночные и гематологические побочные эффекты, которые более характерны для миансерина. Другие побочные антидепрессантов: аккомодации, эффекты избыточная запор и ТЦА седация, задержка и прочих сухость во гетероциклических рту, мочеиспускания (в расстройства связи с антихолинергическим действием), а также потливость. В процессе терапии, как правило, наступает адаптация к действию препарата и уменьшение выраженности указанных явлений. Эти нежелательные эффекты также удается избежать, начиная лечение с низких доз и с постепенным их увеличением. В то же время скорость наращивания доз должна регулироваться выраженностью клинического эффекта и определяться необходимостью быстрейшего его достижения. Постепенное увеличение доз особенно важно при лечении пожилых и соматически ослабленных пациентов, так как возможен даже коллапс. АЗАФЕН (AZAPHENUM) O N Me N N N N Me Пипофезин гидрохлорид, Пипофезин, Азаксазин, Дизафен. По фармакологическим свойствам близок к имипрамину. Ингибирующего влияния на МАО (моноаминооксидазу) не оказывает. Тимолептическое (улучшающее настроение) действие сочетается с седативной активностью (успокаивающим действием на центральную нервную систему). Показания к применению. Азафен нашел широкое применение при лечении различных депрессий (подавленного состояния). Азафен назначают при астено- и тревожно-депрессивных состояниях, депрессивной стадии маниакально-депрессивного психоза (психоза с чередованием возбуждения и угнетения настроения), инволюционной меланхолии (старческой депрессии), депрессиях органического генеза (происхождения), соматогенно обусловленных депрессиях, реактивных депрессиях, депрессивных состояниях, развивающихся при длительном лечении нейролептиками (лекарственными средствами, оказывающими тормозящее действие на центральную нервную систему и в обычных дозах не вызывающими снотворного эффекта), а также при астенодепрессивных состояниях (слабости, подавленном состоянии) невротического характера. Может применяться в качестве “долечивающего” средства после лечения другими препаратами. Препарат особенно эффективен при депрессиях легкой и средней тяжести; при глубоких депрессиях может применяться в сочетании с другими трициклическими антидепрессантами. Азафен при необходимости можно назначать в сочетании с нейролептиками. В связи с хорошей переносимостью, достаточно сильной антидепрессивной (улучшающей настроение) активностью и седативным действием азафен широко применяется при болезнях, сопровождающихся депрессивными и невротическими состояниями. Имеются данные об эффективности азафена для лечения депрессивных состояний у больных ишемической болезнью сердца. С успехом используют азафен для лечения неглубоких алкогольных депрессий, протекающих как с тревогой, так и с заторможенностью. Азафен обычно хорошо переносится. В отличие от имипрамина не вызывает у больных шизофренией обострения психотической симптоматики (бред, галлюцинации), не усиливает тревогу и страх. Препарат не вызывает нарушений сна, и больные могут принимать его в вечернее время; как правило, прием азафена улучшает сон. Препарат не обладает кардиотоксическими (повреждающими сердце) свойствами. Отсутствие выраженных побочных явлений позволяет назначать препарат больным с соматическими заболеваниями (болезнями внутренних органов) и лицам пожилого возраста. В связи с отсутствием холинолитического действия азафен можно назначать больным с глаукомой (повышенным внутриглазным давлением) и при других заболеваниях, при которых противопоказано применение препаратов, обладающих холинолитической активностью. В связи с хорошей переносимостью азафен более удобен, чем имипрамин и другие антидепрессанты, для использования в амбулаторной практике (вне больницы). Побочное действие. В отдельных случаях при приеме азафена возможны головокружение, тошнота, рвота; при уменьшении дозы эти явления быстро проходят. Противопоказания. Азафен, как и другие трициклические антидепрессанты, не следует назначать совместно с ингибиторами МАО. После применения этих препаратов азафен можно назначать через 1-2 недели. АМИТРИПТИЛИН (AMITRIPTYLINE) H3C N CH3 -(3-диметиламинопропилиден)-10,11-дигидродибензциклогептен. Синонимы: Теперин, Триптизол, Адеприл, Адепресс, Атриптал, Дамилен, Дапримен, Элатрал, Лантрон, Лароксал, Новотриптин, Редомекс, Саротен, Саротекс, Триптил, Триптанол, Элавил, Амиприн, Лароксил, Лентизол, Прогептадиен, Триптопол и др. Применяется при депрессии различной этиологии, особенно с выраженной тревогой и ажитацией, неврогенные боли хронического характера. Противопоказания: Декомпенсированные пороки сердца, нарушения внутрисердечной проводимости, гипертоническая болезнь III стадии, острые заболевания печени и почек с выраженным нарушением функций, заболевания системы крови, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, закрытоугольная глаукома, атония мочевого пузыря, паралитическая непроходимость кишечника, беременность, грудное вскармливание, детский возраст (до 12 лет), гиперчувствительность, маниакальная фаза. Побочные эффекты: Сонливость, слабость, спутанность сознания, усиление психотических симптомов, сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания.А также расстройства аккомодации, тахикардия, нарушения внутрисердечной проводимости, снижение потенции, изменение либидо, аллергические реакции, желтуха, увеличение аппетита и массы тела, судорожный синдром, лихорадка, лейкопения, колебания содержания сахара в крови. Предостережения. Скорость реакций может быть снижена, поэтому запрещены управление транспортными средствами и работа с движущимися механизмами. Действие алкоголя усиливается. Пожилым препарат назначают в меньших дозах. С осторожностью применяют при аритмиях, сердечной недостаточности, наличии судорожного синдрома в анамнезе, заболеваниях щитовидной железы, анестезии; с осторожностью сочетают с препаратами наперстянки и баклофеном. Амизол табл., покрытые оболочкой, 10 и 25 мг; раствор д/ин. (ампульный), 20 мг/мл. Амитриптилин драже, 25 мг. ИМИПРАМИН (IMIPRAMINE) N H3C N CH3 -(3-(диметиламино) пропил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин (тофранил, сурпликс, имизин и мелипрамин и др.). Является основным представителем типичных трициклических антидепрессантов. Препарат действует путем блокады механизма обратного захвата биогенных аминов. Не ингибирует активность МАО. Имипрамин уменьшает тоску, двигательную заторможенность, улучшает настроение, повышает психический и общий тонус организма. Его применяют при депрессивных состояниях различной этиологии, сопровождающихся моторной и идеаторной заторможенностью, при ночном недержании мочи у детей, при паркинсонизме. Имизин (Россия); таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг; раствор д/ин. 1,25%. Мелипрамин драже, 25 мг; раствор д/ин. (ампулы), 25 мг, 2 мл МАПРОТИЛИН (MAPROTILINE) NHMe Антидепрессант сбалансированного действия с преимущественной блокадой обратного захвата норадреналина. Показания: Депрессия различной этиологии. Противопоказания: заболевания, сопровождающиеся судорожным синдромом или сниженным порогом судорожной готовности. Побочные эффекты: Антихолинергические побочные эффекты менее выражены, однако выше риск развития судорожных припадков, особенно при применении высоких доз; аллергические высыпания. Предостережения: Назначение у беременных возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, за 7 недель до родов препарат отменяют. Людиомил (Novartis Pharma AG, Швейцария); таблетки, покрытые оболочкой, 10, 25, 50 и 75 мг; раствор д/ин. (ампулы), 25 мг, 5 мл.т. У детей не рекомендуется. ТРАЗОДОН (TRAZODONE) Cl N N N N N O -[3-[4-(м-хлорфенил)-1-пиперазинил]пропил-S-триазоло[4,3-а]пиридин-3( 2Н)-ОН Антидепрессант с седативным действием. Показания: особенно с преобладанием симптоматики тревоги. Противопоказания, побочные эффекты, предостережения: Антихолинергические и кардиоваскулярные побочные эффекты редки. Возможно развитие приапизма (препарат немедленно отменить). Не рекомендуется детям. Триттико (Angelini Francesco S.p.A., Италия); табл. с контролируемым высвобождением, 75 и 150 мг. 4.3 ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ (ИМАО) Антидепрессивный, симпатомиметический и тираминовый эффекты связаны с ингибированием МАО-А, ответственной за дезаминирование основных моноаминов, в большей степени норадреналина и серотонина. МАО-В дезаминирует в-фенилэтиламин, бензиламин и дофамин. Одни ИМАО вызывают длительное (до 2 недель) или необратимое угнетение ферментативной активности, которое может усиливаться по мере приема лекарства (необратимые ИМАО). Другие препараты дают короткий или обратимый эффект, при котором активность фермента восстанавливается в течение нескольких часов (обратимые ИМАО). ИМАО особенно эффективны при лечении больных с фобиями, при атипичных депрессиях, в частности с ипохондрическими или истерическими включениями, а также при длительных невротических депрессивных состояниях, сопровождающихся тревогой, при паническом расстройстве. ИМАО можно назначать пациентам в случае резистентности к другим антидепрессантам. Эффект может нарастать в течение 3 недель и достигать максимума еще через 1-2 недель терапии. Главная черта психотропного действия ИМАО - преобладание стимулирующего эффекта над собственно тимоаналептическим, в связи с чем большинство этих препаратов относят к антидепрессантам-стимуляторам. Взаимодействие: ИМАО угнетают активность ферментных систем и вызывают кумуляцию моноаминов. Действие некоторых аминовых препаратов, например симпатомиметиков (содержатся в большинстве препаратов от кашля и простуды), оказывается усиленным, в частности, резко усиливается их прессорный эффект. Прессорный эффект тирамина (содержится в ряде пищевых продуктов: сыре, дрожжевых экстрактах, соевых бобах, кофе, сливках и др.) также усиливается. Такое взаимодействие может вызвать опасное повышение АД (гипертензивный криз). Первым угрожающим симптомом является резкая головная боль. Пациентам должны быть даны рекомендации употреблять в пищу только свежие продукты. Особенно это должно касаться рыбы, мяса, птицы и др. Опасность гипертензивного криза сохраняется в период до 2 недель после прекращения лечения ИМАО. Категорически запрещается употребление алкоголя или напитков с низким содержанием алкоголя. Другие антидепрессанты нельзя назначать раньше чем через 2 недели после отмены ИМАО (3 недели для имипрамина и кломипрамина). Назначение комбинированной терапии с ТЦА (особенно с кломипрамином) опасно для жизни и может использоваться лишь в крайних случаях по жизненным показаниям (при тяжелых суицидоопасных депрессиях, резистентных к другим методам). Такие мероприятия должны проводиться только в специализированных стационарах под тщательным врачебным контролем. Терапия ИМАО не должна начинаться ранее чем через 7-14 дней после отмены ТЦА или других гетероциклических антидепрессантов (3 недели для кломипрамина и имипрамина). Кроме того, ИМАО нельзя назначать ранее чем через 2 недели после отмены предшествующей терапии другим ИМАО. В этом случае начальная доза препарата должна быть уменьшена по сравнению с обычной. Необратимые ИМАО в России в настоящее время не применяют в связи с высоким риском возникновения гипертензивного криза при взаимодействии с тираминсодержащими продуктами питания и некоторыми лекарственными средствами, в том числе ТЦА. Обратимые ИМАО в отличие от своих предшественников ингибируют фермент на короткое время и практически не вызывают тираминовых побочных реакций. Взаимодействие: Риск взаимодействия и прессорных эффектов тирамина при лечении моклобемидом значительно ниже в сравнении с необратимыми ИМАО. Однако пациенты должны избегать большого количества пищи, содержащей тирамин (см. выше), а также приема симпатомиметиков (эфедрин и др.). Моклобемид нельзя назначать одновременно с другими антидепрессантами или ранее 2 недели после их отмены (для ТЦА, пароксетина и сертралина и не ранее 5 недель - для флуоксетина). При переходе с моклобемида на другой антидепрессант перерыва не требуется в связи с его коротким t1/2. Рис. 4.1. Клиническая характеристика спектров психотропного действия антидепрессантов. МОКЛОБЕМИД (MOCLOBEMIDE) O Cl NH N O Антидепрессант со стимулирующими свойствами, обратимо ингибирующий МАО-А. Показания. Социальная фобия. Подобно другим антидепрессантам этого типа действия повышает содержание в центральной нервной системе нейромедиаторных моноаминов, оказывает антирезерпиновое действие, потенцирует (усиливает) эффект фенамина. Противопоказания. Гиперчувствительность, острое нарушение сознания, беременность, грудное вскармливание, детский возраст, совместное применение с селегилином, феохромоцитома. Побочные эффекты: Тревога, ажитация, расстройства сна, повышенная раздражительность, головокружение, головная боль, сухость во рту, диспепсические явления. А также кожные аллергические реакции, признаки спутанности сознания (быстро исчезают после отмены препарата), парестезии, нарушения зрения, отеки, реже увеличение активности печеночных ферментов, галакторея, гипонатриемия. Предостережения: С осторожностью назначают больным с тиреотоксикозом и феохромоцитомой, нарушениями функции печени. Больным с ажитацией или тревогой препарат не назначают или назначают только в комбинации с седативными средствами. При лечении больных шизофренией возможно усиление психотических симптомов. антидепрессант трициклический ингибитор серотонин ИНКАЗАН (INCAZANUM) N N OMe Me N HCL Синонимы: Метралиндол гидрохлорид, Метралиндол. Психотропная активность инказана включает в себя тимолептическое (улучшающее настроение) действие в сочетании со стимулирующим компонентом. Препарат тормозит обратный захват моноаминов. Холинолитического действия не оказывает. Показания к применению. Депрессия (состояние подавленности) различного генеза (причины): шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, сосудистые заболевания головного мозга и др. Вялоапатические,. адинамические депрессии с заторможенностью, неглубокие депрессии с неврозоподобной и маловыраженной ипохондрической симптоматикой (угнетенным состоянием, обусловленным страхом за состояние здоровья). Терапевтический эффект при лечении ниаламидом проявляется обычно через 7-14 дней. Длительность курса лечения индивидуальна (от 1 до 6 мес.). После 7 наступления терапевтического эффекта дозу препарата постепенно уменьшают. В неврологической практике ниаламид иногда назначают для лечения невралгии (воспаления) тройничного (лицевого) нерва и при других болевых синдромах. Побочное действие. Ниаламид относительно хорошо переносится. В отдельных случаях наблюдаются диспепсические явления (расстройство пищеварения), понижение систолического (“верхнего”) давления, беспокойство, бессонница, головная боль, сухость во рту, задержка стула и другие побочные явления. При назначении ниаламида необходимо, однако, учитывать возможность Развития побочных явлений, связанных с ингибированием МАО. Так, после применения ниаламида (и одновременно с ним) нельзя назначать имипрамин и другие трициклические антидепрессанты, а также ингибиторы МАО; необходим 2-3-недельный перерыв. Противопоказания. Препарат противопоказан больным с нарушениями функции печени и почек, при декомпенсации сердечной деятельности, нарушениях мозгового кровообращения (в связи с возможностью появления ортостатической гипотензии /резкого падения артериального давления при переходе из горизонтального в вертикальное положение/). Не следует назначать ниаламид больным с ажитированными (возбужденными) состояниями. Не следует назначать ниаламид одновременно с резерпином и раунатином, так как возможно резкое возбуждение. ПИРАЗИДОЛ (PIRAZIDOLUM) NH N HCL H3C Синонимы: Пирлиндол гидрохлорид, Пирлиндол. Показания к применению. Маниакально-депрессивные психозы (психозы, характеризующиеся чередованием стадий возбужденного и подавленного состояния), шизофрения с аффективными расстройствами, депрессивные (подавленные) состояния, вызванные психическими расстройствами, протекающие с психомоторной заторможенностью. А также тревожно-депрессивным и тревожно-бредовым компонентом, анестетической (утратой эмоциональной реакции на окружающую действительность), ипохондрической (угнетенным состоянием, обусловленным страхом за состояние здоровья) и неврозоподобной симптоматикой. Добочное действие. При повышенной чувствительности сухость во рту, потливость, головокружение, тахикардия (учащенные сердцебиения), колебания артериального давления, нарушение сна, мышечная слабость, дизурические явления (нарушение мочеиспускания), которые быстро исчезают при уменьшении дозы. Противопоказания. Острые воспалительные заболевания печени, заболевания крови, отравление наркотиками, снотворными и анальгетиками. Не следует применять препарат одновременно с антидепрессантами-ингибиторами моноаминооксидазы, а также в течение 2 недели после их отмены. СИДНОФЕН (SIDNOPHENUM) O H3C N NH N Синонимы: Фепросиднин гидрохлорид. Фармакологическое действие. Сиднофен оказывает стимулирующее влияние на центральную нервную систему, однако уступает в этом сиднокарбу и вместе с тем обладает выраженной антидепрессивной активностью, что делает его весьма ценным препаратом для лечения астенодепрессивных состояний (слабости, подавленного состояния). Антидепрессивное действие сиднофена можно объяснить его способностью оказывать обратимое ингибируюшее (подавляющее) влияние на активность МАО (моноаминооксидазы). Он уменьшает эффекты резерпина, усиливает действие адреналина и норадреналина, вызывает умеренное повышение артериального давления. Обладает антихолинергической активностью. Показания к применению. Применяют при астенических состояниях (слабости), различного происхождения, при адинамии (резком уменьшении объема движений), вялости, подавленности, апатии (безразличии) в связи с неврозами, после перенесенных нейроинфеюшй (инфекционных заболеваний центральной нервной системы). При заболеваниях эндокринных желез, при нарколепсии (заболевании нервной системы), патологической утомляемости, а также при простых депрессиях (подавленном состоянии), депрессиях с заторможенностью в рамках циклотимии (психического расстройства) и при других показаниях к применению стимулирующих и “легких” антидепрессивных средств. Побочное действие. При применении препарата возможны повышение артериального давления, головная боль, сухость во рту, боли в области сердца, редко аллергический зуд. В этих случаях надо уменьшить дозу или сделать перерыв в приеме препарата. Противопоказания. Сиднофен противопоказан больным с тревожно-депрессивными состояниями (возможны усиление тревоги, обострение галлюцинаторно-бредового синдрома). Нельзя применять сиднофен одновременно с антидепрессантами-ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами. Между применением сиднофена и антидепрессантов указанных групп, также как и между антидепрессантами и сиднофеном, должен соблюдаться перерыв не менее недели. ТЕТРИНДОЛ (TETRINDOLUM) N NH HCL Препарат активно ингибирует дезаминирование норадреналина и серотонина и в меньшей степени - тирамина, что практически исключает опасность развития “сырного” (тираминового) синдрома. Важной особенностью лечебного действия тетриндола является быстрое наступление эффекта. В отличие от других антидепрессантов, влияние которых проявляется через 7-10 дней и позже, действие тетриндола отмечается через 2-3 дня от начала лечения. Показания к применению. Препарат назначают при депрессиях (состоянии подавленности) различного происхождения: психогенных (реактивных, невротических); депрессиях, обусловленных органическими поражениями головного мозга; при депрессивных нарушениях у больных хроническим алкоголизмом. Применение тетриндола предпочтительно при депрессивных состояниях циклотимического уровня (простой меланхолический синдром, астенические и адинамические расстройства, депрессии с идеаторной и двигательной заторможенностью, депрессивные нарушения с преимущественно ипохондрической симптоматикой). В клинике алкоголизма тетриндол принимают при астенодепрессивных состояниях (слабости, подавленном состоянии), адинамических субдепрессиях, протекающих с пониженным настроением, подавленностью, апатией, повышенной утомляемостью при отсутствии выраженной тревоги. А также бессонницы, дисфорических нарушений (расстройств настроения с преобладанием тоскливо-злобного, угрюмо-недовольного, сочетающиеся с раздражительностью, агресадвностью, нередко страхами), вне периода острой абстиненции (состояния, возникающего в результате внезапного прекращения приема алкоголя). Побочное действие. Тетриндол обычно хорошо переносится, в том числе больными старческого возраста. В отдельных случаях возможны обострение чувства тревоги, сухость во рту, головная боль. При приеме препарата в вечернее время возможно нарушение сна. 4.4 СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА (СИОЗС) СИОЗС обладают сравнимой с ТЦА эффективностью, хотя в некоторых случаях антидепрессивное действие развивается более постепенно (через 6-8 недели). СИОЗС практически не вызывают антихолинергических побочных эффектов. Риск кардиотоксического действия в случае передозировки СИОЗС значительно ниже по сравнению с таковым при использовании ТЦА. Поэтому СИОЗС являются более предпочтительными у больных с высоким суицидальным риском. СИОЗС имеют специфический профиль побочных эффектов. Наиболее характерны тошнота заключается в и рвота. повышении Механизм действия активности антидепрессантов серотонинергической и норадренергической нейропередачи. Противопоказания. Маниакальные состояния, гиперчувствительность, сопутствующее лечение ИМАО Побочные эффекты. Избыточная седация и антихолинергические побочные эффекты значительно менее выражены и развиваются существенно реже, чем при лечении ТЦА и другими гетероциклическими антидепрессантами. Побочные эффекты СИОЗС: гастроэнтерологические (дозозависимые, наиболее общие - тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея, запор), анорексия с потерей массы тела (для циталопрама описаны повышение аппетита и прибавка массы тела) и реакции гиперчувствительности. Другие побочные эффекты - сухость во рту, нервозность, тревога, слабость, потливость, двигательные расстройства. Суицидальные мысли могут усиливаться при лечении некоторыми СИОЗС, особенно флуоксетином. Предостережения. СИОЗС с осторожностью применяют у больных эпилепсией, сердечно-сосудистых заболеваниях, почечной и/или печеночной недостаточности, беременности и грудном вскармливании. СИОЗС могут незначительно влиять на концентрацию внимания и координацию. Резкой отмены СИОЗС следует избегать (возможны головная боль, тошнота, парестезии, головокружение, тревога). Взаимодействие. Недопустимо применение СИОЗС с ИМАО, так как возможно развитие серотонинового синдрома (спутанность сознания, психомоторное возбуждение, озноб, тремор, неврологическая симптоматика, диарея). С момента прекращения терапии ИМАО до начала терапии СИОЗС должно пройти не менее 2 недели, после прекращения приёма СИОЗС до начала терапии ИМАО - не менее 2 недели для пароксетина и сертралина, не менее 5 недель - для флуоксетина. СЕРТРАЛИН (SERTRALINE) NHMe Cl Cl Антидепрессант сбалансированного действия с преобладанием анксиолитических свойств. Показания. Депрессия, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство. Противопоказания, побочные эффекты: редко - тахикардия, спутанность сознания, амнезия, галлюцинации, агрессивное поведение, психозы, аллергические реакции, изменение печеночных тестов, панкреатит, гепатит, желтуха, нарушения функции печени, галакторея, нарушения менструального цикла, парестезии. Имеются сообщения (без установления четкой причинно-следственной связи) о случаях тромбоцитопении, кровоизлияний на коже, включая экхимоз и пурпуру. Золофт (Pfizer, Италия); табл., покр. обол., 50 и 100 мг. Стимулотон (Egis Pharmaceuticals Ltd., Венгрия); табл., покр. обол., 50 мг. ФЛУВОКСАМИН (FLUVOXAMINE) NH2 N O F3C OMe Антидепрессант с преимущественно анксиолитическим действием. Показания. Депрессия различной этиологии, обсессивно-компульсивное расстройство. Противопоказания, побочные эффекты: изменения ортостатическая гипотензия, спутанность сознания, галлюцинации, атаксия, редко изменение печеночных проб, аллергические реакции. Взаимодействие. Одновременное назначение флувоксамина и теофиллина или аминофиллина запрещено. Феварин (Solvay Pharmaceuticals B.V., Нидерланды); табл., покр. обол., 50 и 100 мг. ФЛУОКСЕТИН (FLUOXETINE) Ph NHMe O FC3 -[п-(трифторметил-фенокси]-N-метил-3-фенилиропиламин Антидепрессант со стимулирующим компонентом действия. Показания. Депрессия различного генеза, нервная булимия, предменструальный дисфорический синдром. Противопоказания, побочные эффекты. Усиление симптоматики тревоги; возможны аллергические реакции (при появлении сыпи препарат отменить); фарингиты и воспалительные или фиброзные процессы в легких; артралгии; миалгии; лихорадка; симптоматика, изменение печеночных тестов; есть сообщения (без установления четкой причинно-следственной связи) о случаях кровотечений. А также апластической и гемолитической анемии, эозинофильной пневмонии, желудочно-кишечного кровотечения, панкреатита, тромбоцитопении, вагинального кровотечения на фоне отмены, агрессивного поведения, выпадения волос. Профлузак (Россия); капс., 20 мг. Прозак (Россия); капс., 20 мг. Прозак (Eli Lilly and Company Limited, Великобритания); капс., 20 мг. 4.5 ПРЕПАРАТЫ ЛИТИЯ Лития карбонат (Lithii carbo-nas). Li2CO3 Синоним: Lithium carbonicum. Белый легкий щелочной порошок. Трудно растворим в воде, не растворим в спирте. Литий - элемент из группы щелочных металлов. Соли лития предложены давно для лечения подагры и растворения почечных камней. В конце 40-х начале 50-х годов было установлено, что препараты лития обладают способностью купировать острое маниакальное возбуждение у психически больных и предупреждать аффективные приступы. Механизм психотропного действия препаратов лития подвергается интенсивному исследованию. Установлено, что ионы лития влияют на транспорт ионов натрия в нервных и мышечных клетках, вследствие чего литий выступает как антагонист ионов натрия. Под влиянием лития увеличивается внутри клеточное дезаминирование норадрена лина и уменьшается количество сво бодного норадреналнна, действующего на адренорецепторы в тканях мозга. В больших дозах литий понижает содержание в мозге серотонина. Ионы лития повышают чувствительность нейронов гиппокампа и других областей мозга к действию дофамина. Таким образом, литий активно влияет на протекающие в мозге нейрохимические процессы, что может лежать в основе его терапевтической активности при психических заболеваниях. Наиболее распространенным препаратом лития является лития карбонат. Соли лития быстро всасываются после приема внутрь; диссоциируют в организме. Ионы лития обнаруживаются в разных органах и тканях через 2-4 ч после однократного приема препарата. Выделяется литий из организма преимущественно через почки, причем экскреция коррелирует с концентрацией лития в плазме крови, а также с уровнем натрия и калия в крови. При недостаточном введении хлорида натрия в организм происходит реабсорбция в почечных канальцах. При повышенном введении в организм натрия гидрохдорида (поваренной соли) экскреция повышается. В процессе лечения препаратами лития необходимо поэму нужно контролировать водно-солевой баланс. Литий проникает через плаценту и выделяется с молоком у кормящих женщин. Основными показаниями к применению препаратов лития являются манниакальные и гипоманиакальные состония различного генеза, профилактика и лечение аффективных психозов (маниакально депрессивного, шизоаффективного). Наблюдаются данные об эффективности не только при эндогенных психозах но и у больных с органическими психозами, эпилепсией, у психопатов, применяют также препараты лития для профилактики и лечения аффективных на рушений у больных хроническим алкоголизмом. Назначают внутрь после еды (для уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку желудка). Дозы должны устанавливаться индивидуально и контролироваться по содержанию лития в сыворотке крови. Побочные явления чаще наблюдаются в начале лечения до установления стабильной концентрации препарата в крови и выражаются в треморе пальцев, чувстве усталости, атаксии, сонливости, повышенной жажде, диспепсических явлениях, диарее, нарушениях ритма сердца и др. Хранение: в сухом месте. Микалит (Micalitum). Пролонгированная лекарственная форма в виде капсул, содержащих микрокапсулы с карбонатом лития из расчета 0,4 г препарата в одной капсуле. По спектру действия и показаниям к применению не отличается от непролонгированного лития карбоната, но более удобен для применения, создает более длительную, стабильную концентрацию лития в плазме крови; оказывает более выраженное профилактическое и лечебное действие, чем непролонгированный препарат. Применяют внутрь после еды. Для купирования маниакального состояния назначают обычно по 2 капсулы в день: в один прием (утром) или в два приема (утром и вечером); затем при необходимости увеличивают дозу (до 5 капсул в день), следя за концентрацией лития в крови. После достижения терапевтического эффекта, дозу постепенно уменьшают. Для профилактического курса и при лечении больных хроническим алкоголизмом назначают от 1капсулы 1 - 2 раза до 3 капсул в день. Максимальная доза для профилактических целей 4 капсулы в сутки. Меры предосторожности: возможны побочные явления и противопоказания такие же, как для лития карбоната. Форма выпуска: капсулы, содержащие препарат в дозе, эквивалентной лития карбоната. Хранение: В сухом месте. Лития оксибуторат (Lithii oxybutyras). Лития у-оксибутират: O HO-CH2-CH2-CH2 OLi Белый или белый с едва заметным кремовым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в воде, трудно в спирте; рН 20% водного раствора 8,5-9,5. По химической структуре является литиевым аналогом оксибутирата натрия. Лечебное действие препарата в основном связано с наличием в его молекуле иона лития, однако препарат обладает также элементами активности, свойственной оксибутирату натрия - оказывает седативное действие. Сравнительно с карбонатом лития оксибутират менее токсичен и более активен. В связи с растворимостью оксибутират лития можно вводить внутримышечно. Показания к применению в основном такие же, как для лития карбоната гипоманиакальные и маниакальные состояния и профилактика приступов фективных расстройств. Применяют препарат также при психопатиях, неврозах, органических и других заболеваниях с рецидивирующими аффектными расстройствами. Назначают внутрь (после еды) внутримышечно. Разовая доза - ночная с 0,5-1 г, суточная - до 3г (в 2-3 приема). При выраженном хомоторном возбуждении или в случае отказа больного принимать препарат внутрь его вводят внутримышечно. При применении с профилактической целью начинают с дозы 0,5 г. Оксибутират лития применяют, контролируя содержание лития в крови. Меры предосторожности, побочные явления, противопоказания такие же как для других препаратов лития. Хранение: В сухом месте. [14] 4.6 ДРУГИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ Цефедрин (Cephedrinum) CN H3C N CH3 HCL OH -Фенил-2-[метил-(b-цианэтил)-амино]-пропанола-1 гидрохлорид По ряду фармакологических показателей (антогонизм с резерпином, усиление эффектов симптоматических аминов и др.) близок к типичным трициклическим антидепрессантам. Ингибирования МАО не вызывает. Обладает слабой холинолитической активностью. Применяют при различных депрессивных состояниях, особенно сопровождающихся моторной и идеаторной заторможенностью. Цефедрин обычно хорошо переносится. В отдельных случаях отмечается сухостью во рту, склонность к запорам. При повышенной чувствительности к препарату могут наблюдаться возбуждения, нарушения сна; в этих случаях уменьшают дозу. ДАМИЛЕНА МАЛЕИНАТ (DAMIMALEINAS) HO O H3C O OH N H3C По структуре действующего начала препарат не отличается от амитриплина, но в отличие от него является не гидрохлоридом, а малеинатом. По фармакологическим свойствам и лечебному действию он не отличается от амитриплина. Возможные осложнения и противопоказания такие же, как при применении амитриплина. Табл. 4.1. 4.7 ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К НАЗНАЧЕНИЮ При применении антидепрессантов уже в первые дни лечения может проявляться собственно психотропное действие препаратов и развиваться седативный или психостимулирующий эффект. Вызванное некоторыми антидепрессантами повышение психомоторной активности (особенно на ранних этапах терапии до развития тимоаналептического эффекта) способно спровоцировать суицидальные попытки. Некоторые антидепрессанты обладают сбалансированным спектром действия. В случае преобладания в структуре депрессивного синдрома тревоги и ажитации целесообразно назначение антидепрессантов с седативным действием, а в случае преобладания симптоматики заторможенности и апатии - со стимулирующим. Препараты сбалансированного действия можно назначать в обоих случаях. К седативным антидепрессантам относят азафен, амитрипилин, миансерин, тримипрамин, тразодон, флувоксамин. К антидепрессантам стимуляторам относят имипрамин, моклобемид и другие ИМАО, ребоксетин, флуоксетин, милнаципран. К антидепрессантам с более широким, сбалансированным спектром действия относят мапротилин, клорипрамин, пароксетин, сертралин, циталопрам, тианеприн. При ажитированных и тревожных депрессиях возможно совместное применение антидепрессантов с анксиолитиками или антипсихотиками. Эти средства следует применять с осторожностью, поскольку они могут маскировать депрессивную симптоматику. Кроме того, транквилизаторы можно присоединять лишь в виде короткого курса (не более 2-3 недель). 4.8 ОТМЕНА АНТИДЕПРЕССАНТОВ Антидепрессанты отменяют постепенно с последовательным снижением дозы на протяжении не менее 4 недель. Период снижения доз должен быть более продолжительным при развитии симптомов отмены или в случаях, когда антидепрессант принимали в течение 1 года и более. При резкой отмене препаратов риск развития рецидива возрастает на 20-50%. Кроме того, возможно: 1. возникновение синдрома отмены с вегетативной симптоматикой (тошнота, рвота, анорексия, головная боль, головокружение, озноб); 2. инверсией аффекта (гипоманиакальное состояние); . обострением тревоги (психомоторная ажитация, паника, бессонница). 4.9 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая артериальная гипотензия, нарушения кровообращения, беременность, индивидуальная непереносимость. 5. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ Семичленные циклы с одним или двумя циклическими гетероатомами являются составной частью фармакологических соединений. Так, производные азепина (семичленного гетероцикла, содержащего один циклический атом азота) известны как антидепрессанты. Типичными представителями этого класса антидепрессантов являются дезипрамин, имипрамин (имизин) и другие препараты. Все они имеют при циклическом атоме азота аминопропильную группу с различными заместителями [11]. 5.1 ДЕЗИПРАМИН (10,11-дигидро-5-[3-(метиламино)пропил]-5Н-дибенз[b,f]азепин) Отличается от имипрамина наличием лишь одной дополнительной метильной группы при атоме азота боковой пропиламинной цепи. Предложенные способы синтеза дезипрамина весьма просты, и разница состоит лишь в способе введения вторичной метиламинной группы в структуру препарата. O Cl CN O H ZnCL2 OH2 H2 -HCL SOCL2 N N N H (1) H H (2) (3) OH Cl H2 OH N SOCL2 NH2Me N N HO (CH2)3 H (4) NHMe (CH2)3 (5) (дезипрамин) Первый способ синтеза дезипрамина, которая начинается с формирования семичленного дигидроазепинового цикла (соединение 3) внутримолекулярной электрофильной конденсацией диариламина (2), получаемого из амина (1). После восстановления карбонильной группы до метиленовой проводят N-алкилирование диазепина (4) 3-хлорпропанолом. В полученном спирте (5) замещают ОН-группу на хлор, а затем вводят метиламинную группу, синтезируя таким образом дезипрамин. Второй способ синтеза заключается в алкилировании 10,11-дигидро-5Н-дибензо[b,f]азепина 1-бром-3хлорпропаном в присутствии амида натрия в хлорпроизводное (6) и последующем его взаимодействии с метиламином с получением дезипрамина (1). + N H Br H2 C C H2 C CL H 2 CH3NH2 NaNH2 N H2C Cl CH2 (6) CH2 N H2C CH2 HN CH2 H3C (дезипрамин) Третий способ заключается в алкилировании 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепина 3-(N-бензил-N-пропиламино)пропил хлоридом в присутствии амида натрия и последующим дебензилированием полученного продукта (7) путем восстановления водородом над палладиевым катализатором. H2 C + N H3C N H H2 C C H2 C Cl H2 H2/Pd=C NaNH2 N H2C H3C H2C CH2 CH2 7 N H2C CH2 HN CH2 H3C (дезипрамин) Четвертый способ: исходят из имипрамина (8), который подвергают деметилированию последовательным взаимодействием с хлоругольным эфиром с получением 5-[3-(N-карбэтокси-N-метил) аминопропил]-10,11-дигидро-5Н-дибенз-[b,f]азепина (9), щелочной гидролиз которого приводит к дезипрамину. KOH ClCOOC2 H5 N H3C N H2C CH2 N CH2 H2C CH2 COOC2H5 H3C CH2 H3C (9) (8) N H2C CH2 HN CH2 H3C (дезипрамин) Имипрамин получают алкилированием 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепина 3-диметиламинопропилхлоридом в присутствии амида натрия. H3C + Cl N CH3 (CH2)3 NaNH2 N H N H3C N H3C (имипрамин) (CH2)3 O C6H4CL BrCH2 N NHMe N Me -HBr (CH2)3 N O (CH2)3 CH2 Cl (дезипрамин) (лофепрамин) -Алкилированием п-хлорфенацилбромидом получают еще один антидепрессант - лофепрамин. 5.2 НОРТРИПТИЛИН (5-(3-метиаминопропилиден)-10,11-дигидродибензциклогептен.) Нортриптилин отличается от дезипрамина тем, что в нортриптилине атом азота в центральной части трициклической системы дезипрамина заменен атом углерода, связанным с боковой цепью двойной связью [3]. Две предложенные схемы для синтеза нортриптилина основаны на N-деметилировании амитриплина взаимодействие (10). Третья схема предполагает метиламина с 5-(3-бромпропилиден)-10,11-дигидро-5Н-дибенз[a,d]циклогептеном (13). Согласно первому способу, деметилирование осуществляют путем взаимодействия амитриплина (10) с метилйодидом, что часто приводит к получению четвертичной аммониевой соли (11), взаимодействие которой с метиламином при нортриптилин (12). относительно высокой температуре дает искомый CH3NH2 CH3J H3C H2C CH H3C N CH2 H2C CH CH2 H3C N + CH3 H3C (11) (10) H2C CH HN CH2 H3C (12) Во втором способе предусмотрено взаимодействие амитриплина (10) с хлоругольным эфиром, приводящее к замещению метильной группы в аминной части молекула на этоксикарбонильную (14), с последующим гидролизом образовавшегося продукта в нортриптилин (12). ClCOOC2H5 H3C KOH H2C CH N CH2 H3C (10) H3C H2C CH N CH2 COOC2H5 (14) H2C CH HN CH2 H3C (12) Согласно третьему способу, нортриптилин получают взаимодействием метиламина с 5-(3-бромпропилиден)-10,11-дигидро-5Н-дибенз[a,b]циклогептеном (13). CH3NH2 H2C Br CH H2C CH2 CH HN CH2 (13) H3C (12) 5.3 ТРАЗОДОН (2[3-[4-(m-хлорфенил)-1-пиперазинил]пропил]-s-триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он )-(15) Синтезируют исходя из 2-хлорпиридина, взаимодействием которого с семикарбазидом получают s-триазол-3-он[4,3-а]пиридин (16). Алкилирование последнего 1-(3-хлорпропил)4-(3-хлорфенил)пиперазином дает тразодон (15). Cl O H2 C N NH2 CH3 N H2N NH NH N N Cl N N O (16) H2 C N N Cl C H2 N N C H2 O (15) 5.4 АЗАФЕН Относится к трициклическим антидепрессантам (дизафен, азаксазин, пипофезинум). Он обладает умеренной антидепрессивной активностью и оказывает седативное действие. Отличается в положительную сторону от приведенных антидепрессантов отсутствием м-холиноблокирующих свойств. Применяют азафен при депрессиях легкой и средней тяжести. Препарат хорошо переносится. Побочные эффекты наблюдаются лишь в отдельных случаях. В связи с отмеченным азафен нередко рекомендуется больным пожилого возраста. Назначают его внутрь [9]. . Стадия. Получение броммалеинового ангидрида К смеси 5,97 кг 98% малеинового ангидрида и 0,06 кг железных опилок при 80-90С и перемешивании прибавляют в течении 4 часов 9,67 кг брома, выдерживают 8 часов при 80-90°С, затем 4 часа при 120-130°С, охлаждают до 20-25°С и получают 90% броммалеиновый ангидрид, выход составляет 80%, Ткип. 98 - 108°/13. O O Br O O Fe;Br2 -HBr O O броммалеиновый ангидрид . Стадия. Получение 4-бромпиридазинола-3,6 К раствору 1,46 кг 98% гидразинсульфата в 10 л воды прибавляют при перемешивании 2,197 кг броммалеинового ангидрида, нагревают 3 часа при 98-100°С, охлаждают до 15-20°С и через 2 часа отфильтровывают 4-бромпиридазинол-3,6, выход - 85%. Тпл. 247-252° (разл.) OH O Br O Br H2N NH2 H2SO4 N N H2O O OH 4-бромпиридазинол-3,6 . Стадия. Получение 4-бром-3,6-дихлорпиридазина К 6,9 л хлорокиси фосфора прибавляют при перемешивании 2,865 кг 4-бромпиридазинола-3,6, доводят до кипения в течение 2-3 часов (105°С в реакционной массе), кипятят в течение 3,5 часов, при 10 - 15°С выливают в смесь 15 л воды 426 конц. NH4OH. Из полученной массы дихлорзтаном зкстрагируют 4-бром-3,6-дихлорпиридазин, отгоняют дихлорэтан, остаток растворяют при 35-50°С в 11 л спирт и а получают 12,44 л 20% спиртового раствора целевого продукта. Выход составляет 90%. 4-Бром-3,6-дихлорпиридазин обладает кожно-нарывным действием. OH Br Cl Br N 1) POCl3 N 2) NH4OH OH N N Cl 4-бром-3,6-дихлорпиридазин . Стадия. Получение бензоксазолона. Смесь 1,637 кг о-аминофенола, 1,82 кг 99%-ной мочевины и 1,875 л 36%-ной соляной кислоты перемешивают 1 час при 80 - 90°С, кипятят 3 часа, прибавляют в течении 30 - 40 минут 2 л воды, затем 0,357 л 36%-ной соляной кислоты и еще 1,65 л воды, охлаждают до 20°С и отфильтровывают бензоксазолон, выход 83%. NH2 H2N C + OH NH2 HCl H N O C O . Стадия. Получение N-метилбензоксазолона К раствору 0,93 л 42%-ной гидроокиси натрия и 7,8 л воды прибавляют 2,35 кг бензоксазолона, перемешивают до полного превращения в Nа-соль, прибавляют за 1,5 часа при 20 - 25°С 1,34 кг диметилсульфата, перемешивают 1 час и выделяют 98,1%-ный N-метилбензоксазолона, выход составляет 83%. Тпл. - 83-85°С. + H N C O O NaOH Na N -H2O O C O CH3 O O CH3 O S OCH3 N -CH3O SO3Na O O . Стадия. Получение 2-хлор-10-метил-3,4-диазофеноксазин К раствору 0,25 кг 96%-ного гидроксида натрия в 2 л спирта при 20-30°С прибавляют 0,304 кг 98,1%-ного N-метилбензоксазолона, кипятят 45 минут, прибавляют при перемешивании в течении 30-40 минут 1,835 л спиртового раствора, содержащего 0,367 кг 4-бром-3,6-дихлорпиридазина, кипятят 5 часов, отгоняют 1,8 л спирта, остаток охлаждают, оставляют на 3 часа при 5°С, осадок промывают 0,3 л спирта, перемешивают с 7 л воды, подкисляют соляной кислотой до рН 6 - 7, перемешивают 4 часа и отфильтровывают 90,4%-ный 2-хлор-10-метил-З,4-диазофеноксазин, выход составляет 78%. Тпл.-200-207°С. CH3 Cl CH3 N Br N O O N 1) NaOH N 2) HCl + O Cl N N Cl . Стадия. Получение 2-(4-метилпиперазинил-1) - 10-метил-3,4 диазафеноксазина Из смеси 4 л циклогексанола и 1,112 л водного раствора дихлоргидрата N-метилпиперазина (0,718 кг 100% вещества) азеотропно отгоняют около 0,6 л воды. Реакционную массу охлаждают до 80°С, прибавляют 0,537 кг 90,4% 2-хлор-10-метил-3,4-диазофеноксазина, кипятят 5 часов, охлаждают до 70°С, приливают 75 л воды, водный слой отделяют, обрабатывают активированным углем, фильтруют, прибавляют при 10°С и перемешивании 0,677 л 42,7%-ного гидроксида натрия до рН 12, выдерживают 9 часов при 5°С и получают целевой продукт с выходом 94%. Тпл.-194-195°С. CH3 CH3 N O N Cl + N N N 2HCl HN N CH3 2NaOH -2NaCl O CH3 N N N . Стадия. Получение дихлоргидрата 2-(4-метилпиперазинил-1)-10-метил-3,4 диазафеноксазина. К раствору 0,47 кг 2-(4-метилпиперазинил-1)-10-метил-3,4 диазафеноксазина в 3,525 л спирта при 40-45°С приливают 0,271 л концентрированной соляной кислоты, охлаждают, выдерживают 4,5 часа при 5°С и отфильтровывают целевой продукт. Выход на стадии 70%. CH3 N N CH3 N O CH3 N C2H5OH 2HCl N N N O N CH3 2HCl N N 5.5 ИНКАЗАН N N Me N HCL OMe -Метил-8-метокси-ЗН, 1,2,5,6-тетрагидропиразино [ 1,2, 3-а,b]-ß-карболина гидрохлорид [15]. Мол масса: 291,70 Метод синтеза инказана разработан во ВНИХФИ по схеме: CH3O H N CH3O NCH2CH2N(CH3)2*HCL ClCH2CH2N(CH3)2 POCL3 HCON(CH3)2 HCL O O N H N H (2) (1) NCH3 N CH3O NH NCH3 + * OPOCL2- N C2H5OH CH3O (3) (4) N HCL 1-Оксо-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-ß-карболин (I), алкилируют ß-диметиламиноэтилхлоридом в сухом диметилформамиде в присутствии гидрида натрия с последующим переводом продукта в гидрохлорид (2) добавлением к спиртовому раствору основания спиртового раствора хлороводорода. Гидрохлорид (2) обрабатывают хлорокисью фосфора с последующим алкоголизом промежуточного дихлорфосфоната (3) в инказан (4). -Оксо-6-метокси-9-(ß-диметиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-ß-карболина гидрохлорид (2). К суспензии 432 г 1-оксо-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-ß-карболина (I) в 2,5 л сухого диметилформамида при 25 °С порциями прибавляют 60 г гидрида натрия и нагревают сначала 2 ч при 30°С, затем 30 мин при 50°С. К нагретой до 50-55°С реакционной массе по каплям прибавляют 225 г диметиламино-этилхлорида и нагревают при 50-55 °С в течение 4 ч. По охлаждении реакционную массу выливают в 2 л 50% уксусной кислоты, фильтруют, раствор подщелачивают 15% водным аммиаком и экстрагируют бензолом (2 раза по 2,5 л). Объединенные бензольные экстракты тщательно промывают водой (4 раза по 2 л) и экстрагируют 2 раза по 2,5 л 6% соляной кислотой. Водный кислый слой обесцвечивают активированным углем (40 г) и подщелачивают 10% раствором едкого натра до рН 10. Основание (2) экстрагируют бензолом (3 раза по 2 л), бензольные экстракты тщательно промывают водой (3 раза по 2 л) (2) с содержанием основного вещества не ниже 95%, выход 45%; т. пл. 243-245 °С. -Метил-8-метокси-ЗН,1,2,5,6-тетрагидропиразино [1,2, 3-а,b]-ß-карболина гидрохлорид (инказан) (4). Смесь 580 г (2) и 2,14 л хлорокиси фосфора кипятят 2 ч, охлаждают до 80 °С и разбавляют 2,14 л бензола, после чего охлаждают до 10°С в течение 1,5-2 ч. Осадок дихлорфосфоната (3) отфильтровывают, промывают 1 л бензола и высушивают в вакууме (1-2 ч при 20-25 °С, 500- 550 мм рт. ст.). Полученный продукт (около 600 г) нестабилен при хранении, его смешивают с 2,14 л абсолютного этилового спирта и нагревают 1 ч при кипении. Происходит алкоголиз, осадок переходит в раствор и выпадает новый осадок - осадок технического инказана. Для полноты выделения последнего массу охлаждают и выдерживают 1,5-2 ч при температуре от 0 °С до 4-5°С. Осадок отфильтровывают, промывают 400 мл абсолютного этилового спирта и перекристаллизовывают из 9,1 л абсолютного этилового спирта с добавлением 90 г нейтрального активированного угля, регулируя рН спиртового раствора после фильтрации от угля (рН должен быть около 4) добавкой небольшого количества спиртового раствора хло-роводорода. Для полноты выделения инказана массу охлаждают 2 ч при температуре от 0°С до +5°С, осадок отфильтровывают, промывают 300 мл охлажденного до температуры от 0- 5°C абсолютного этилового спирта и высушивают в вакууме. Получают 269 г ииказана (4). Путем подпаривания маточного спиртового раствора и перекристаллизации выпавшего в осадок продукта дополнительно получают 41 г инказана. Общий выход (4) 64,2%. 5.6 СИНТЕЗ И АНТИМОНОАМИНОКСИДАЗНАЯ АКТИВНОСТЬ ИНКАЗАНА И ЕГО АНАЛОГОВ В процессе поиска новых психотропных лекарственных средств среди три- и тетрациклических соединений синтезированы представители новых гетероциклических систем, включающих в свою структуру фрагмент индола. В результате фармакологического исследования этой группы соединений найден оригинальный антидепрессант инказан являющийся 3-Метил-8-метокси-3Н,1,2,5,6-тетрагидропиразино-[1,2,3-a,b]-ß-карболина гидрохлоридом (1) [9]. Синтез (1) и его аналогов (2), (3) осуществляется из гидрохлоридов N,N-диалкиламиноэтилзамещенных ß-карболинов (4 а,б) и азепино(3,4-в)индола (5) путем циклизации последних хлорокисью фосфора и разложение образующихся дихлорфосфоватов (4) до тетрациклических соединений (1-3). Разработанная схема синтеза 1-3 носит общий характер и применима для получения различных аналогов (1), в том числе и соединений с различной величиной циклов C и D. H N (CH2)n X N POCl3 O H N (CH )n X 2 X (CH2)2 NR2 N * ClH A NR+ * -OPOCl2 C B N D N (CH )n 2 N * ClH H (4) (1)-(3) (4): n=2, R=Me (1): n=2; x=OMe; R=Me: x=OMe; б: х=Н (2): n=2; x=H; R=Me; н.у.-HCl (5): n=3; x=H; R=Et (3): n=2; x=H; R=Et; н.у.винная кислота Поскольку оценка ингибирующего действия психотропных средств в отношении МАО является одной из наиболее важных характеристик их биологической активности, в продолжение проводимого нами исследования в настоящей работе изучено ингибирование митохондриальной МАО структурными аналогами (1) - (2,3) в сравнении с (1). 5.7 СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЦЕФЕДРИНА В настоящее время довольно подробно исследованы реакции аминометилирования и N-ацилирование эфедрина, пришедшие к получению веществ с различной фармакологической активностью [10]. С целью синтеза новых производных эфедрина по аминогруппе сочли возможным исследовать реакцию цианэтилирования, которая на примере этого природного алкалоида ранее не изучалось. C6H5CH(OH)CH(NHCH2)CH3 (1) + CH3CHCN C6H5CH(OH)CH[N(CH3)CH2CH2CN]CH3 (2) При нагревании эфедрина (1) с акрилонитрилом в безводно-щелочной среде, исключающий участие в реакции гидроксильной группы, с хорошим выходом (до 97%), образуются 1-фенил-2[метил-(ß-цианэтил) амино]-пропанол-1, т.пл. 59ºС. Реакция проходит одинаково гладко (без осмоления продуктов) как при 115-120ºС за 30 мин, так и при 80-90ºС за 2 часа, причем основная масса акрилонитрила вступает в реакцию за первые 25-30 мин, что легко прослеживается до прекращения кипения реагента. Гидрохлорид 1-фенил-2[метил-(ß-цианэтил) амино]-пропанол-1, проявивший при фармакологическом исследовании антидепрессивную активность, называется цефедрином (2). Экспериментальная химическая часть: -фенил-2[метил-(ß-цианэтил) амино]-пропанол-1 Смесь 165,2г (1 моль)-основание (т.кип. 132ºС при 3 мм.) и 58,4г (1,1 моль) свежеперегнанного акрилонитрила нагревают при интенсивном перемешивании с обратным холодильником. Через 25-30 мин. по мере прекращения кипения акрилонитрила температура реакционной смеси повышают до 115-120ºС и выдерживают в течении 1 часа. К охлажденной смеси прибавляют 200-300 мл. серного эфира, выпавшие кристаллы отсасывают, промывают охлажденным эфиром и получают 211,9г (97% от теоретического) (2) с т.пл. 99ºС (из эфира) Гидрохлорид (2) получают нейтрализацией этанольного раствора основания спиртовым раствором гидрохлорида, выход 94% от теоретического. Мелкий белый порошок с т.пл. 188-189ºС (из спирта). 6. ФАРМАКОПЕЙНЫЙ АНАЛИЗ ПРЕПАРАТОВ .1 АМИТРИПЛИН ГИДРОХЛОРИД (AMITRIPTYLIN1 HYDROCHLORIDUM) Молекулярная формула: C20H23N*HCl. Относительная молекулярная масса: 313,9. Структурная формула: H3C N CH3 •НСL Химическое наименование: 10,11-Дигидро-N,N-диметил-5H-дибензо[a,b]циклогептен-Δ5,γ-пропиламина гидрохлорид; 3-(10,11-дигидро-5H-дибензо [а,b]циклогептен-5-илиден)-N,N-диметил-1-пропанамина гидрохлорид [12]. Описание: Бесцветные кристаллы, белый или почти белый порошок; без запаха или почти без запаха. Растворимость: Растворим в 1 части воды и 1,5 части этанола (~750 г/л) ИР; легко растворим в хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р. Категория: Антидепрессант. Хранение: Амитриптилина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Дополнительная информация: Амитриптилина гидрохлорид имеет горький и обжигающий вкус вызывает ощущение онемения. Даже в отсутствие света Амитриптилина гидрохлорид постепенно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры. ТРЕБОВАНИЯ: Общее требование: Амитриптилина гидрохлорид содержит не менее 99,0 и не более 101,5% C20H23N*HCl в пересчете на высушенное вещество. Подлинность:. Проводят определение, как описано в разделе «Спектрофото-метрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом амитритилина гидрохлорида СО, или спектру сравнения амитриптилина гидрохлорида. Б. Раствор препарата с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129). В. Температура плавления около 197 ºС. Сульфатная зола: Не более 1,0 мг/г. Потеря при высушивании: Высушивают до постоянной массы при 60 °С и пониженном давлении (не превышающем 0,6 кПа, или около 5 мм рт. ст.); потеря составляет не более 5,0 мг/г. рН раствора: рН раствора препарата с концентрацией 10 мг/мл от 4,5 до 6,0. Посторонние вещества: Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя силикагель Р2 в качестве адсорбента и в качестве подвижной фазы смесь 85 объемов циклогексана Р, 15 объемов этилацетата Р и 3 объемов диэтиламина Р. Наносят отдельно на пластинку 10 мкл каждого из двух растворов в хлороформе Р, содержащих: (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл. Вынимают пластинку из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, полученное на хроматограмме с раствором А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, полученное с раствором Б. Количественное определение: Растворяют около 0,3 г препарата (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты P1, прибавляют 10 мл диоксана Р и 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л)ТР, как описано в разделе «Неводное титрование», метод А (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 31,39 мг C20H23N*HCl. 6.2 ЛИТИЯ КАРБОНАТ (LITHII CARBONAS) Молекулярная формула: Li2CO3. Относительная молекулярная масса: 73,89 Химическое наименование: Дилития карбонат Описание: Белый кристаллический порошок; без запаха Растворимость: Растворим в 100 частях воды; менее растворим в этаноле (~750 г/л) ИР. Категория: Антиденрессант. Хранение: Лития карбонат следует хранить в хорошо укупоренной таре. Дополнительная информация: Лития карбонат имеет слегка щелочной вкус. ТРЕБОВАНИЯ: Общее требование. Лития карбонат содержит не менее 99,5 и не более 100,5% Li2CO3 в пересчете на высушенное вещество. Подлинность: А. Смачивают несколько кристаллов препарата соляной кислотой (~420 г/л) ИР и вносят их на платиновой проволке в пламя бунзеновской горелки; пламя окрашивается в карминово-красный свет. Б. Растворяют 0,2 г препарата в 5 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР, кипятят, прибавляют 2 мл раствора гидроокиси натрия (~80 г/л) ИР, 5 мл раствора гидрофосфата динатрия (40 г/л) ИР и кипятят; образуется белый осадок. В. К небольшому количеству препарата прибавляют соляную кислоту (~70 г/л) ИР; происходит вспенивание и выделение пузырьков бесцветного газа. Прибавляют несколько капель раствора гидроокиси кальция ИР; тотчас образуется белый осадок. Тяжелые металлы: Для приготовления испытуемого раствора используют 1,0 г препарата, растворенного в 10 мл уксусной кислоты (60 г/л) ИР, доводят рН до 3-4, разводят водой до 40 мл и перемешивают. Определяют содержание тяжелых металлов, как описано в разделе «Испытание, на тяжелые металлы», метод А (т. 1, с, 136); не более 20 мкг/г. Мышьяк: Используют раствор 5,0 г препарата, растворенного в смеси 15 мл бромированной соляной кислоты As ИР и 45 мл воды, и удаляют избыток брома несколькими каплями раствора хлорида олова As ИР; далее с раствором поступают, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139). Содержание мышьяка не более 2 мкг/г. Кальций и магний: Растворяют 1,0 г препарата в 30 мл соляной кислоты (1 моль/л) ТР и нейтрализуют аммиаком (~100 г/л) ИР, фильтруют, если необходимо, и делят на две равные порции. К одной порции прибавляют 1 мл раствора оксалата аммония (25 г/л) ИР; в течение 5 мин не должно появляться помутнение или образовываться осадок (предельное содержание кальция). Ко второй порции прибавляют 1 мл раствора гидрофосфата динатрия (40 г/л) ИР; в течение 5 мин не должно появляться помутнение или образовываться осадок (предельное содержание магния). Хлориды: Растворяют 0,35 г препарата в смеси 3 мл азотной кислоты (~130 г/л) ИР и 30 мл воды и далее поступают, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,7 мг/г. Натрий: Определяют методом атомной абсорбционной спектро-фотометрии (т. 1, с. 50) при длине волны 589 нм; используют стандартный раствор, приготовленный путем растворения хлорида натрия Р, предварительно высушенного до постоянной массы, в 1000 мл воды до получения раствора, содержащего 508,4 мг NaCl (0,2 мг Na в 1 мл); содержание натрия не более 2,0 мг/г. Сульфаты: Растворяют 0,5 г препарата в 20 мл воды, прибавляют 3 мл соляной кислоты (~250 г/л) ИР и далее поступают, как описано, в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 1 мг/г. Потери при высушивании: Высушивают до постоянной массы при 105 ºС; потеря составляет не более 5,0 мг/г. Количественное определение: Растворяют около 0,75 г препарата (точная навеска) в 100 мл воды, прибавляют 50 мл соляной кислоты (I моль/л) ТР, кипятят для удаления углекислого газа, охлаждают и титруют избыток кислоты раствором гидроокиси натрия (1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор метилового оранжевого в этаноле ИР. Каждый миллилитр соляной кислоты (1 моль/л) ТР соответствует 36,95 мг Li2CO3. 7. Сводная таблица препаратов № 11. Структурная формула O N Международное непатентованное название (синоним) N N N Me N Me Пипофезин гидрохлорид, Пипофезин, Азаксазин, Дизафен.Азафен 2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диазафеноксаз ино дигидрохлорид[13]для лечения неглубоких алкогольных депрессий, протекающих как с тревогой, так и с заторможенностью 22. H3C N CH3 Теперин, Триптизол, Адеприл, Адепресс, Атриптал, Дамилен, Дапримен, Элатрал, Лантрон, Лароксал, Новотриптин, Редомекс, Саротен, Саротекс, Триптил, Триптанол, Элавил, Амиприн, Лароксил, Лентизол, Прогептадиен, Триптопол и др.Амитриплин-5-(3-диметиламинопропилиден)-10,11-д игидродибензциклогептен.[3], [13][12] Систематическое или химическое название Мето полу лит.) 33. N H3C N CH3 Imipramin. Antideprin, Deprenil, Deprimin, Eupramin, Imipraminum тофранил, сурпликс, имизин и мелипрамин и др.Имипрамин5-(3-(диметиламино) пропил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин[3]Детям иногда назначают при лечении функционального (нейрогенного) ночного энуреза. При нарколепсии. 44. NHMe Maprotiline, людиомил, Ladiomil, Ludiomil, LudionilМапротилин N-метил-9,10-этаноантрацен-9(10Н)-пропиламин[3] Cl N N N N N 55. 2-[3 -[4(мхло рфе нил )-1пип ера зин ил] про пил -S-т риа зол о[4, 3-а] пир иди н-3( 2Н) O Trazodone, Manegan, Tombran, Trandin, TresinТразодон - -О Н[3 ] 66. O Cl NH N O moclobemideМоклобемид 77. N N Me N MeO HCL (Incazanum) Метралиндол гидрохлорид, Метралиндол.ИНКАЗАН 3-Метил-8-метокси-3Н,1,2,5,6-тетрагидропиразино-[1,2, 3-a,b]-ß-карболина гидрохлорид[15]шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, сосудистые заболевания головного мозга и др. 88. NH N HCL H3C (Pirazidolu m) Пирлиндол гидрохлорид, Пирлиндол.ПИРАЗИДОЛ 2,3,3а,4,5,6-Гексагидро-8-метил-1Н-пиразин-[3,2,1-j,k]-к арбазола гидрохлорид[13], [15]Старческой деменции, неглубоких алкогольных депрессий O H3C 99. при аст ени чес ких сос тоя ния х (сла бос ти), N NH N (Sidnophenum)Фепросиднин гидрохлорид.СИДНОФЕН раз лич ног о про исх ожд ени я, при ади нам ии (рез ком уме нь ше нии объ ема дви жен ий). Заб оле ван иях энд окр инн ых жел ез, нар кол епс ии (заб оле ван ии нер вно й сис тем ы), пат оло гич еск ой уто мля емо сти NH N HCL 1 TetrindolumТЕТРИНДОЛ NHMe Cl 1 Cl sertralineСертралин NH2 N O F3C OMe fluvoxamineФлувоксамин [3] Ph NHMe O FC3 fluoxetine фенилпропиламинФлуоксетин3-[п-(трифторметил-фенокси]-N-метил-3-фенилиропиламин[3]нервная булимия, предменструальный дисфорический синдром. CN H3C N CH3 HCL OH CephedrinumЦефедрин-Фенил-2-[метил-(b-цианэтил)-амино]- пропанола-1 гидрохлорид m)Li2CO3 Lithia carbo-nas, Lithium carbonicum ЛИТИЯ КАРБОНАТ Micalitum МИКАЛИТ O OH-CH2-CH2-CH2 OLi Lithii oxybutyras, Лит ия у-о кси бут ира тЛ ИТ ИЯ ОК СИ БУ ТО РА Т [3] HN H3C 5-(3-метиаминопропилиден)-1 0,11- дигидродибензциклогептенНортриптилин [3] N H2C CH2 HN CH2 H3C 10,11-дигидро-5-[3-(мети ламино)пропил]-5Н-дибенз[b,f]азепинДезипрамин СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аведисова А.С.http:www.ref.ua/work/det-17375.html. М. 2. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека. М.:Мир,1996-313 с., ил. .Вартанян Р. С. Синтез основных лекарственных средств. М.,2004-845с. .Машковский М. Д. Лекарства xx века. М.:ООО «Издательство новая волна», 1998.-320с. .Альперт А. Изберательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. - М.: Медицина, 1989, 432 с.: ил. . Чучалин А. Г., Вялков А. И., Белоусов Ю. Б. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. М.,2003.-928с. 7. Петровский Словарь медицинских терминов. М., 2003-591с. . Бертрам Г.К.Базисная и клиническая фармакология. М.,1997.-596с. Глушков Р. Г., Васильев Л. Г., Качан З. С. Химико-фармацевтический журнал.Синтез и антиаминоксидазная активность инказана и его аналогов. М.,1981.-58с. .Соколов Д. В., Исин Ж. И., Хлиенко Ж. Н. Химико-фармацевтический журнал.Синтез и фармакологическая активность цефедрина. М.,1980.-40с. . Солдатеков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.,2001.-192с. . Международная фармакопея. Спецификации для контроля качества фармацевтических препаратов. Изд. 3, Т. 2. Женева, 1983.-364с. . Граник В.Г. Основы медицинской химии. М., 2001.-384с. . Машковский М. Д. Лекарственные средства. Ч.1.,изд. 12.,М., 1998.-736с. . Яхонтов Л. Н., Глушков Р. Г. Синтез лекарственных средств. М.,1983.-272с. СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ ИНГИБИТОР - вещества, которые в небольших концентрациях взаимодействуют с ферментами, снижая скорость реакции. КАТАБОЛИЗМ - это ферментативное расщепление сравнительно крупных пищевых молекул - углеводов, белков и жиров, происходящее преимущественно за счет реакций окисления. В ходе окисления крупные молекулы расщепляются, образуя более мелкие. Катаболизм сопровождается выделением свободной энергии, заключенной в сложных структурах крупных органических молекул, и запасанием ее в форме энергии связей АТФ. КЛАССИФИКАЦИЯ - это предварительная систематизация в основу, которой могут быть положены разные признаки и свойства лекарственных форм: агрегатное состояние, тип дисперсной системы, способы введения в организм, принцип дозирования, место производств, а также позволяет предвидеть еще неизвестные или неизученные явления и предметы. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА - форма, придаваемая лекарственному средству или лекарственному растительному сырью, удобная для употребления и обеспечивающая необходимый лечебный эффект. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ - (лекарство, медикамент) - лекарственная форма в расфасованном, упакованном и маркированном виде в соответствии с требованиями нормативно-технической документации, которая имеет определенный срок хранения и является удобной для медицинского применения, транспортировки и хранения. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ - это готовый продукт, который представляет собой лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы. Лекарственные препараты могут использоваться с лечебной, профилактической, реабилитационной или диагностической целью. ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО - это вещество или смесь веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических МЕТАБОЛИЗМ - высокоинтегрированный и целенаправленный процесс, в котором участвует ряд мультиферментных систем, обеспечивающих обмен веществом и энергией между клеткой и средой. За счет метаболизма в клетке осуществляется: 1) извлечение энергии из окружающей среды; 2) превращение экзогенных веществ в предшественники макромолекулярных компонентов клетки; 3) синтез белков, нуклеиновых кислот, липидов и других клеточных компонентов из их предшественников; 4) синтез и разрушение биомолекул, которые необходимы для выполнения специфических функций данной клетки. МЕТАБОЛИТЫ - низкомолекулярные соединения, представляющие собой продукты тех или иных химических превращений в биологических объектах или поступающих в них в процессе питания. НУКЛЕОЗИДЫ - соединения пуриновых или пиримидиновых оснований с рибозой или дезоксирибозой. Соединения аденина с рибозой дает нуклеозид аденозин, гуанина - гуанозин, урацила - уридин, цитозина - цитидин. Рибонуклеозид гипоксантина называется инозином. Соответствующие нуклеозиды, в состав которых входит дезоксирибоза, получили название дезоксиаденозина, дезоксигуанозина, дезоксицитидина и тимидина. НУКЛЕОТИДЫ - фосфорные эфиры нуклеозидов. Фосфорные эфиры рибонуклеозидов называют рибонуклеотидами, а эфиры дезоксирибонуклеозидов - дезоксирибонуклеотидами. В углеводном остатке рибонуклеозидов содержится три спиртовых группы, способных к этерификации фосфорной кислотой, поэтому для рибонуклеозидов возможны три монофосфорных эфира. ТЕХНОЛОГИЯ - совокупность методов обработки, приготовления, изменения состояния, свойств, формы сырья, материала или полуфабриката, осуществляемых в процессе производства продукции. ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ - это наука, включающая теоретические основы и технические закономерности производственных процессов приготовления лекарственных средств. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО - представляет собой вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью. ДОФАМИН , медиатор нервной системы из группы катехоламинов, нейрогормон. Биохимический предшественник норадреналина и адреналина. Вырабатывается нервными окончаниями, а также хромаффинными клетками. НЕЙРОН (от греч . neuron - нерв), нервная клетка, состоящая из тела и отходящих от него отростков - относительно коротких дендритов и длинного аксона; основная структурная и функциональная единица нервной системы (см. схему). Нейроны проводят нервные импульсы от рецепторов в центральную нервную систему (чувствительный нейрон), от центральной нервной системы к исполнительным органам (двигательный нейрон), соединяют между собой несколько других нервных клеток (вставочные нейроны). Взаимодействуют нейроны между собой и с клетками исполнительных органов через синапсы. У коловратки число нейронов 102, у человека - более 1010. НОРАДРЕНАЛИН , соединение из группы катехоламинов, нейрогормон. Образуется в мозговом слое надпочечников и в нервной системе, где служит медиатором (передатчиком) проведения нервного импульса через синапс. Повышает кровяное давление, стимулирует углеводный обмен и др. Получен синтетическим путем. Применяется в медицине, напр. при отравлениях. ЛИМБИЧЕСКАЯ СИСТЕМА , совокупность ряда структур головного мозга. Участвует в регуляции функций внутренних органов, обоняния, инстинктивного поведения, эмоций, памяти, сна, бодрствования и др. СЕРОТОНИН , производное аминокислоты триптофана. Синтезируется главным образом в центральной нервной системе и хромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта. Медиатор проведения нервного импульса через синапс. Нейроны головного мозга позвоночных, использующие серотонин в качестве медиатора, участвуют в регуляции многих форм поведения, процессов сна, терморегуляции и др. Как гормон серотонин регулирует также моторику желудочно-кишечного тракта, выделение слизи, вызывает спазм поврежденных сосудов и т. п. СИНАПС (от греч . synapsis - соединение), область контакта (связи) нервных клеток (нейронов) друг с другом и с клетками исполнительных органов. Межнейронные синапсы образуются обычно разветвлениями аксона одной нервной клетки и телом, дендритами или аксоном другой. Между клетками имеется т. н. синаптическая щель, через которую возбуждение передается посредством медиаторов (химический синапс), ионов (электрический синапс) или тем и др. способом (смешанный синапс). Крупные нейроны головного мозга имеют по 4-20 тыс. синапсов, некоторые нейроны только по одному. МОНОАМИНООКСИДАЗА (МАО)- фермент, катализирующий окислительное дезаминирование первичных, вторичных и третичных аминов с образованием соответствующих альдегидов и аммиака; при этом происходит обеззараживание аминов.
