Нейротоксичность лекарственных средств Не играйте мне на нервах….. Сорокина ЮА Понятие нейротоксичности • Нейротоксичность – это способность химических веществ, действуя на организм, вызы-вать нарушение структуры и (или) функции нервной системы. • Нейротоксичность присуща большинству известных веществ. Она может быть следствием прямого, или опосредованного повреждением других органов, действия токсикантов на нервную си-стему. Поэтому практически любая острая интоксикация в той или иной степени сопровождается нарушениями функций нервной системы. Проявления нейротоксичности варьируют от ототоксичности, висцеральной нейропатии и нейромышечной блокады (поражение периферической нервной системы) до нарушения сознания, неспецифической энцефалопатии, судорог и неконвульсивного эпилептического статуса (поражение центральной нервной системы). от головной боли, тревоги и депрессии до спутанности сознания, делирия, психоза, мании и судорог • 1. Вызывающие преимущественно функциональные нарушающие со стороны центрального и периферического отделов нервной системы. • 2. Вызывающие органические повреждения нервной системы. • Вещества первой группы даже при острых смертельных отравлениях, не вызывают видимых морфологических повреждений нервной ткани. Для веществ второй группы, напротив, характерно токсическое действие, сопровождающееся деструктивными изменениями в отделах ЦНС и ПНС. История изучения нейротоксичности ЛС началась в ранние 90-е годы XX века, когда Turner описал побочный эффект бромидов в виде седации, снижения когнитивности и аффективных проявлений Разнообразие проявлений нейротоксичности • Общей встречаемости нейротоксичности лекарств, вероятно, быть не может ввиду огромного разрыва между описанием отдельных случаев, например, от генерализованных судорог при передозировке лидокаина, до значительной частоты депрессивных расстройств (40%) и суицидальных мыслей (47%) у антиконвульсантов изменение вкуса, поражение зрительного нерва, делирий, психотические реакции и достаточно высокий уровень смертности (12—26%) от неврологических осложнений пациентов после трансплантации костного мозга, большая часть которых (64,7%) вызвана кровоизлияниями или ишемией мозга неполный список препаратов с высокой и умеренной нейротоксичностью • Иммуносупрессоры: • хлорохин • препараты на основе солей золота • лефлуномид • циклоспорин Сердечно-сосудистые препараты: • амиодарон • прокаинамид • каптоприл • гидралазин Противомикробные препараты: • метронидазол • нитрофураны • хлорамфеникол • фторхинолоны • стрептомицин • Статины: • аторвастатин • ловастатин • правастатин Психотропные препараты: • амитриптилин • соли лития • амфетамины Антигистаминные препараты: • циметидин НПВП: • индометацин Противоподагрические препараты: • колхицин • аллопуринол Химиотерапевтические препараты: • препараты на основе платины: цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин • таксан-содержащие препараты: паклитаксел, абраксан, доцетаксел • талидомид и его аналоги: леналидомид, ревлимид, метибластан • алкалоиды барвинка: винкристин, винбластин, винорельбин, виндезин Анестетики: • закись азота Антиалкогольные препараты: • дисульфирам Факторы риска • Липофильность ЛС • Состояние ГЭБ и транспортных систем • Состояние ЦНС • Состояние печени и почек • Генетика • Возраст • Алкоголь • Другие ЛС! Атропино-подобное действие • Наиболее часто в негативном ключе упоминается о влиянии на ЦНС, а именно на когнитивные функции. Это связано с тем, что холинергические пути в мозге связаны в основном с процессами обучения и краткосрочной памяти. Особенно остро проблема встает для пожилых пациентов. В этой возрастной группе когнитивные функции играют немаловажную роль и значительно влияют на качество жизни. Пожилые пациенты более восприимчивы к когнитивным антихолинергическим эффектам. Причин для этому несколько: - угнетение биотрансформации лекарственных препаратов в печени и уменьшение почечного выведения; - повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера; - замедление и снижение холинергической передачи. Острые • - головокружение - эйфория Хронические тканей; • нарушение настроения - депрессия - возбуждение - онемение конечностей; - галлюцинации - парестезии; - нарушение сна - бред - нарушение тонуса мышц (до полного паралича); - нарушение внимания - нарушение тонуса - изменение личности гладкой мускулатуры; - паркинсонизм - нарушение функций -экстрапирамидные и мозжечковые знаки - психомоторное возбуждение - нарушение походки - нарушение координации движений - судороги - сопор - кома • раздражение покровных экзокринных желез; - нарушение сердечной деятельности и дыхания - раздражительность - нарушение памяти • периферические нейропатии, развивающиеся в проксимальном направлении; - нейропатии, сопровождающиеся поведенческими нарушениями; - полиневропатия с вовлечением дистальных отделов нервов; - мультифокальные патологические изменения; - периферическая денервация Атропино-подобное действие • Препараты для местного (тропикамид, циклопентолата гидрохлорид в глазных каплях) и ингаляционного применения (ипратропия бромид, тиотропия бромид, гликопиррония бромид) в малых концентрациях всасываются в системный кровоток, в связи с чем их антихолинергический потенциал минимален. • Гораздо больше препаратов, для которых влияние на М-холинорецепторы - не основной фармакологический эффект. К ним относят: антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин), нейролептики (клозапин, оланзапин, кветиапин, тиоридазин, алимемазин), блокаторы H1-гистаминных рецепторов (клемастин, доксиламин, гидроксизин, цетиризин, левоцетиризин, лоратадин, дезлоратадин), диуретики (фуросемид, хлорталидон) Атропино-подобное действие Классические М-холиноблокаторы и ЛС с антихолинергическим действием и показания к их применению Атропино-подобное действие Anticholinergic Cognitive Burden (ACB). • лекарственным препаратам присуждается от 1 до 3 баллов в зависимости от потенциального риска нежелательных явлений (таких как ухудшение времени реакции, внимания, памяти). В зависимости от суммарной оценки по этой школе клиницист может принять решение о продолжении назначенной ранее терапии либо ее коррекции. Антиконвульсанты Все АК тератогенны в той или иной степени. Однако их тератогенность связывается, прежде всего, с большими (старыми) препаратами (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и, особенно, вальпроаты), значительно сокращаясь или вовсе убывая у более новых АК — леветирацетам, ламотриджин, топирамат Разнообразие побочных эффектов антимикробных препаратов обусловлено различными механизмами действия на ЦНС. Кларитромицин, бета-лактамы, макролиды и фторхинолоны являются антагонистами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК); линезолид дозозависимо ингибирует моноаминоксидазу (МАО), а тетрациклины чаще вызывают токсические эффекты у пациентов со сниженной активностью изоформы цитохрома CYP2C19 Тип 3 ААЭ возникает только на фоне применения метронидазола спустя несколько недель после назначения антибиотика. Синдром частохарактеризуется мозжечковой Тип 2 ААЭ возникает на дисфункцией и реже судорогами. фоне применения Токсичность метронидазола приводит к бензилпенициллина, возникновению характерных обратимых сигнальных изменений на МРТ и на ЭЭГ сульфаниламидов, 3 отдельных клинических синдрома антибиотик-ассоциированной энцефалопатии Тип 1 ААЭ характеризуется возникновением в течение нескольких дней после начала антибак- териальной терапии спазма мускулатуры или судорог, обусловленных ингибированием синаптической передачи, что приводит к возникновению эксайтотоксичности (т. е. токсичности, развивающейся при возбуждении) и связан с применением пенициллинов и цефалоспоринов. Отмечаются отклонения на ЭЭГ при нормальной МРТкартине. Энцефалопатия, возникающая на фоне применения цефалоспоринов, наиболее часто развивается при почечной недостаточности. Симптомы разрешаются обычно в течение нескольких дней фторхинолонов и макролидов. Симптомы возникают втечение нескольких дней после начала антибактериальной терапии и включают психоз и развитие судорог. Механизм развития симптомов связан с воздействием на D2 рецепторы к дофамину и (NMDA) глутаматные рецепторы. Вне этих 3 типов ААЭ находится изониазид, который приводит к возникновению симптомов спустя недели и даже месяцы после начала применения препарата и характеризуется развитием психоза, но не судорог. β-лактамы • энцефалопатия, нарушение ментального статуса, миоклонус, судороги, порхающий тремор, неконвульсивный статус эпилептикус. Механизм: Концентрационно-зависимый конкурентный антагонизм мозговой ГАМК — главного ингибиторного нейротрансмиттера. Индукция высвобождения цитокинов, включая TNF-α, который может оказывать прямую церебральную токсичность. Увеличение глютаматергической активности. Предрасполагающие факторы: большие дозы; почечная недостаточность с увеличением соотношения концентрации СМЖ/кровь до 34—45% при обычных 10%; фоновые аномалии ЦНС Фторхинолоны Спектр нейропсихических нарушений при применении этой группы антибиотиков также достаточно широк: транзиторные психозы, инсомния, тревожность, депрессия, головная боль, очень редко (0,9—2%) встречаются судорожные реакции, главным образом у лиц с судорожной готовностью или как следствие неблагоприятного взаимодействия с другими лекарственными средствами (эуфиллин, имипенем, метронидазол). Механизм этих осложнений видится в противодействии фторхинолонов связыванию ГАМК со своим рецептором. Другими рецепторами, которые могут играть роль в возбуждающем действии хинолонов на ЦНС, являются аденозиновые и аминокислотные рецепторы, дофаминовые и опиоидные рецепторы Симптомы: бессонница, головокружение, головная боль, нервозность и беспокойство, расстройства внимания, дезориентация, энцефалопатии, миоклонус, токсические психозы, а также экстрапирамидные расстройства,ажитация, снижение памяти, бред, которые обычно проходят после прекращения приема препарата Линезолид нейротоксичность в виде энцефалопатии, периферической нейропатии, оптической нейропатии, паралича Белла Механизм токсического действия линезолида, вероятно, связан с ингибированием фермента МАО, который отвечает за метаболизм моноаминовых нейротрансмиттеров (дофамин, норэпинефрин и серотонин). Продукты, богатые тирамином, и совместное применение линезолида с другими серотонинергическими препаратами могут повысить риск возникновения гипертонических кризов и серотонинового синдрома Аминогликозиды ототоксичность (токсическое действие на внутреннее ухо), а так- же на вестибулокохлеарный нерв, обусловленные повышенной концентрацией препаратов в жидкостях внутреннего уха и продолжительным сроком его выведения. периферическая нейропатия, энце- фалопатия, а также нервно-мышечная блокада, в основе которой лежит пресинаптическое ингибирование количественного высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечном соединении и связывание аминогликозидов с комплексом ацетилхо- линовых рецепторов с последующим истощением кальция. Нейротоксические осложнения аминогликозидов чаще встречаются у пациентов с повышенной проницаемостью ЦНС. • Макролиды • Диуретики • Аспирин (тиннитус) • Цисплатин Генетика Винкристин — противоопухолевый препарат расти- тельного происхождения. К особенностям его фармакокинетики относится активная биотрансформация в печени с участием ферментов системы цитохрома Р450 — CYP3А4 и CYP3А5. У кавказских народов наблюдается высокая частота (80%) полиморфизма CYP3А5 с резким снижением метаболизма винкристина в случае его применения и развитием висцеральной нейропатии — паралитической кишечной непроходимости Другие проявления • Бета – блокаторы…. • Ингавирин, римантадин… • Ингибиторы протонной помпы…. Лекарственная депрессия https://medpodgotovka.ru/blog/about_depressii • Сакситоксин— паралитический яд из морепродуктов В 1957 году Schantz et al. удалось выделить и изучить свойства так называемого "паралитического яда моллюсков" - одного из наиболее токсичных веществ небелковой природы. По названию одного из моллюсков, употребляемых в пищу, из ткани которого токсикант также выделялся (Saxidomus), вещество получило название сакситоксин. Позже было установлено, что в организм моллюсков сакситоксин поступает с одноклеточными животными вида Conyaulax catenella, являющимися для них продуктом питания. Целый ряд моллюсков, съедобных в обычных условиях, в случае массового размножения этих простейших, в больших количествах накапливают в своих тканях токсин, который для них практически безвреден, становясь ядовитыми Сине-зелёные водоросли пресноводных водоемов также синтезируют сакситоксин. Имели место случаи отравления скота водой, зараженной этими водорослями. Ощущение покалывания, жжения сменяются онемением. Позже присоединяется атаксия, возникает ощущение невесомости тела. При тяжелой интоксикации появляются признаки бульбарных нарушений: затруднение глотания, речи (иногда - афония), изменение ширины зрачка, временное нарушение зрения. Симптомы: понос, рвота, тошнота, потливость, головная боль, слабость мускулатуры, тахикардия, чувство жажды, саливация, анурия, боли в животе. Паралич двигательной мускулатуры, начавшись в области конечностей, распространяется на другие группы мышц. Смерть наступает через 1 - 24 часа от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии Тетродотоксин обнаружен в тканях целого ряда живых существ, среди которых рыбы (более 70 видов, в том числе семейства Tetrodontidae четырехзубообразные), лягушки (3 вида), моллюски (1 вид). В Японии, где представитель четырехзубообразных, рыба Фугу, является деликатесом Независимо от способа поступления в организм симптомы отравления практически одинаковы. Спустя 10 - 45 мин появляется тошнота, рвота, боли в животе, понос, парестезии губ, языка, слизистой полости рта. Покалывание, ощущение жжения кожи конечностей - ранние признаки развивающегося паралича. Позже -бледность кожных покровов, беспокойство, общая слабость, онемение конечностей. Зрачок сначала сужен, затем расширяется; в тяжелых случаях взгляд фиксирован, зрачковый и корнеальный рефлексы отсутствуют, нарастают брадикардия и гипотензия, отмечаются гиперсаливация, профузная потливость, понижение температуры тела. Дыхание учащается, становится поверхностным, развивается цианоз губ и конечностей. Иногда на коже и слизистых образуются пузыри. Двигательные расстройства проявляются все отчетливее: появляются подергивания отдельных групп мышц, тремор, координация движений нарушается. Относительно рано в процесс вовлекаются мышцы гортани и глотки, развивается афония. Сознание, как правило, сохраняется весь период интоксикации. Постепенно развивающийся паралич охватывает все большие группы мышц. Смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии в течение 6 - 24 часов от начала интоксикации Смертельная доза тетродотоксина для человека — 8,7 мкг/кг, что почти в 100 раз выше, чем у цианистого калия. Где посмотреть, что почитать Постников С.С., Костылева М.Н., Грацианская А.Н., Ермилин А.Е., Строк А.Б., Шатунов С.М. Нейротоксичность лекарств // Качественная клиническая практика. — 2017. — №4. — С. 68—72. doi: 10.24411/2588-0519-2017-00032 https://www.rmj.ru/blog/Polina_Litvinenko/obratno-k-azamfarmakologii-atsetilkholin-i-pozhilye-patsienty/)/ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2016, 25 (4) 81 Anticholinergic cognitive burden scale D. Sychev, R. Orekhov Нейротоксичность лекарств doi: 10.24411/2588-0519-2017-00032 DOI: 10.37489/02352990202065567882Нейротоксические побочные эффекты антимикробных и противотуберкулёзных препаратов Г. Н. МОЖОКИНА, А. Г. САМОЙЛОВА
