Зайцева Элина Геннадьевна

1
На правах рукописи
Зайцева Элина Геннадьевна
«СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ В СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ У
ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ ТРЕХ ЛЕТ ЖИЗНИ.
КЛИНИКО-ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ»
14.00.09. – педиатрия
14.00.33. – общественное здоровье и здравоохранение
Автореферат
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2007
2
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Российский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в ДИКБ № 6 УЗ САО г. Москвы.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Е.А. Дегтярева
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Н.П. Котлукова
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет
кандидат медицинских наук, доктор
политологических наук, профессор
А.К. Демин
ГОУ ВПО Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова
Ведущее учреждение:
ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»
Защита диссертации состоится «29» октября 2007 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета К 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
Автореферат разослан «13» июня 2007 года
Ученый секретарь
кандидат медицинских наук, доцент
Л.В. Сапелкина
3
Бронхолегочная дисплазия (БЛД), описанная первоначально [Northway
W., 1967] как ятрогения у глубоконедоношенных детей, длительно находившихся на искусственной вентиляции легких в неонатальном периоде, в
настоящее время рассматривается как вариант хронической обструктивной
патологии легких [Богданова А. В., 2004; Шабалов Н. П., 2004] и включена в
отечественную классификацию бронхолегочных заболеваний у детей (1995).
В своем развитии БЛД проходит острую, раннюю и позднюю подострую и
хроническую стадии [Northway W., 1968; Богданова А. В., 2004].
Течение БЛД в стадии хронической болезни в возрасте ребенка старше
1 месяца жизни характеризуется хронической респираторной недостаточностью, пневмонией, рецидивирующим бронхообструктивным синдромом
(БОС), эпизоды которого рассматриваются как обострения заболевания [Богданова А. В., 2004, Saladino R., 1994].
Единая тактика ведения таких пациентов на этапах стационарной и амбулаторной медицинской помощи до настоящего времени отсутствует. В последние годы в отдельных Российских клиниках был накоплен определенный опыт и тактика лечения детей, страдающих БЛД, нашла отражение в
Методических указаниях МЗ РФ № 2001/58 «Система оказания помощи детям с бронхолегочной дисплазией на различных этапах ведения больных»
[Богданова А. В., 2004]. Согласно данным рекомендациям, протокол медикаментозной терапии больным с БЛД после выписки со II этапа выхаживания
включает в себя назначение антибактериальных, ингаляционных и системных бронхолитических средств, муколитиков, ингаляционных и системных
глюкокортикостероидов при обострении заболевания, ингаляционных глюкокортикостероидов в качестве базисной контролирующей противовоспалительной терапии в периоде ремиссии.
Вместе с тем, клинико-фармакоэкономические аспекты данной системы
в нашей стране не изучались, отечественные исследования экономической
эффективности терапии БЛД отсутствуют вообще, а исследования о клинической эффективности терапии касаются только острого периода [Лычагина
Д. В., 2003, Володин Н. Н., 2004]. Между тем, в условиях поэтапного выполнения национального проекта реформирования здравоохранения, предполагающего переход от сметного финансирования к формированию госзаказа,
необходима оценка фактической стоимости медицинских услуг. Все это
определило актуальность, цель и задачи данного исследования.
Цель исследования
Целью исследования является клинико-фармакоэкономический оценка
терапии бронхолегочной дисплазии в стадии хронической болезни у детей
первых трех лет жизни на этапе оказания амбулаторной и стационарной медицинской помощи.
4
Задачи исследования
1. Определить клиническую и фармако-экономическую эффективность
базисной противовоспалительной терапии детей, страдающих БЛД в стадии
хронической болезни, Будесонидом (Пульмикортом) по сравнению с группой
детей, не получавших лечения.
2. Оценить безопасность базисной противовоспалительной терапии
детей, страдающих БЛД в стадии хронической болезни Будесонидом (Пульмикортом).
3.Определить особенности течения бронхолегочной дисплазии в стадии хронической болезни на фоне базисной терапии Будесонидом (Пульмикортом)
4. Оценить общую стоимость прямых медицинских затрат у детей первых трех лет жизни, страдающих БЛД в стадии хронической болезни, на амбулаторном и стационарном этапах оказания медицинской помощи в зависимости от наличия или отсутствия базисной противовоспалительной терапии
Будесонидом (Пульмикортом).
Научная новизна
В исследовании впервые в Российской Федерации на основании клинико-фармакоэкономического анализа обобщены и представлены результаты
использования Будесонида (Пульмикорта) в качестве средства базисной противовспалительной терапии БЛД в стадии хронической болезни у детей первых трех лет жизни.
Впервые на основании ретроспективного клинико-экономического
сравнительного стратифицированного исследования показаны клинические
преимущества и фармакоэкономическая обоснованность базисной противовоспалительной терапии Будесонидом (Пульмикортом) при БЛД в стадии
хронической болезни у детей первых трех лет жизни.
Впервые установлена структура лекарственных назначений у детей,
госпитализированных в стационар г. Москвы в связи с обострениями заболевания, проведена оценка прямых медицинских расходов на амбулаторном и
стационарном этапах лечения БЛД за 6 месяцев и стоимость законченного
случая лечения в конкретном лечебно- профилактическом учреждении здравоохранения ( ДИКБ №6 УЗ САО г.Москвы).
Практическая значимость
В исследовании проведен реальный расчет стоимости лечения детей,
страдающих БЛД в стадии хронической болезни, в условиях стационара г.
Москвы в аспекте предполагаемого перехода от сметного финансирования к
формированию госзаказа. Полученные в исследовании данные о клинической
и лабораторно-инструментальной результативности и фармакоэкономической обоснованности базисной Будесонидом (Пульмикортом) БЛД в стадии
5
хронической болезни у детей первых трех лет жизни при использовании данной схемы подтверждают снижение тяжести течения БЛД, частоты обострений заболевания, числа связанных с ними госпитализаций, койко-дня. Полученные результаты позволяют рекомендовать данную терапию в качестве
высокоэффективной, стационар-замещающей технологии, способствующей
быстрейшему переходу больных на этап амбулаторного ведения
Основные положения, выносимые на защиту
1. Базисная терапия Будесонидом (Пульмикортом) БЛД в стадии хронической болезни у детей первых трех эффективна, так как она модифицирует течение заболевания в сторону снижения тяжести.
2. Включение Будесонида (Пульмикорта) в качестве базисной терапии
БЛД фармакоэкономически обоснованно, приводит к перераспределению
прямых медицинских затрат в сторону оказания специализированной амбулатрной помощи детям.
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертации обсуждались на Всероссийской
научно-практической конференции «Болезни мелких бронхов у детей»
(Санкт-Петрбург, 2006 г.), V Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), Ежегодном конгрессе
специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 2006), V Российском конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2006), I Всероссийском съезде диетологов и нутрициологов
«Диетология: проблемы и горизонты» (Москва, 2006), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007). По теме диссертации опубликовано 10 работ.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу Детской инфекционной
клинической больницы №6 УЗ САО г. Москвы, используются в педагогическом процессе на кафедрах детских болезней РУДН и РГМУ, кафедре неонатологии РМАПО.
Объем и структура диссертации.
Диссертация написана по общепринятому плану и состоит из введения,
обзора литературы, главы, посвященной пациентам и методам исследования,
двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических
рекомендаций и списка использованной литературы, включающего в себя
198 источников, в том числе 92 на русском и 106 на иностранных языках.
Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 5 рисунками.
6
Пациенты и методы исследования
Общая характеристика больных. Материалом для данной работы послужили собственные наблюдения за 60 детьми в возрасте от 3 мес. до 3
лет,страдающих БЛД, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии, 5 инфекционное отделение, а также наблюдавшихся в
дневном стационаре ДИКБ № 6 УЗ САО г. Москвы совместно с пульмоноло
гом, к. м. н. Д. Ю. Овсянниковым.
Диагноз бронхолегочная дисплазия устанавливался согласно критериям, предложенным Е. Bankalary (1979), включающим проведение ИВЛ в
течение первых трех дней жизни, сохранение в возрасте 28 суток жизни
симптомов дыхательной недостаточности (тахипноэ, хрипы при аускультации, ретракция грудной клетки при дыхании и т. п.), наряду с характерными
рентгенологическими изменениями и необходимостью в кислородной поддержке для поддержания уровня рО2 более 50 мм рт. ст.
Определение тяжести течения БЛД у детей грудного и раннего возраста в стадии хронической болезни проводилось в соответствии с клиническими критериями тяжести течения БЛД, модифицированными для детей раннего возраста С.В. Старевской (2001г) и рентгенографическими критериями,
предложенными симпозиумом Национальных институтов здравоохранения
по БЛД [Report of Workshop on Bronchopulmonary Dysplasia, 1979]. На основании проведенного анализа исходно тяжелая степень течения заболевания
была определена у 38 больных (55%), средне-тяжелая – у 22 (37%).
Критериями включения явились: БЛД средне-тяжелой, тяжелой степени тяжести, возраст от 3 мес. до 3 лет.
Критериями исключения явились: БЛД легкой степени тяжести, возраст меньше 3 месяцев и старше 3 лет, наличие других хронических заболеваний легких (бронхиальная астма, муковисцидоз).
Развитие БЛД у наблюдавшихся нами детей было связано с такими известными факторами риска как недоношенность 56 (93,3%), малая масса тела
при рождении 53 (88,3%), искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в неонатальном периоде 3 и более суток 35 (58,3%), мужской пол 42 (70%), отягощенность семейного анамнеза по бронхиальной астме 11 (18,3%). Из 60
наблюдаемых нами детей, страдающих БЛД, очень низкую массу тела (10001500 г) при рождении имели 29 (48,3%) детей, низкую массу тела (1501-2499
г) при рождении 18 (30%) детей, экстремально низкую массу тела (ЭНМТ,
менее 1000 г) 6 (10%) детей. В целом среди всех детей с БЛД ИВЛ проводилась от 2 до 79 суток (в среднем 23+7,2 суток). У одного ребенка (1,67%)
БЛД тяжелого течения развилась после оксигенации с постоянным положительным давлением на выдохе (NCPAP). ИВЛ проводилась детям в связи с
7
респираторными проблемами в неонатальном периоде, среди которых чаще
отмечались пневмония (100%), острая дыхательная недостаточность 33
(55%), синдром дыхательных расстройств I типа 26 (43,3%), синдром аспирации мекония 7 (11,7%).
При анализе течения неонатального периода у наблюдавшихся детей
нами была выявлена высокая частота патологии нервной системы (церебральная ишемия у 56 (93,3%) детей, внутрижелудочковые кровоизлияния IIII степени у 38 ( 60%) детей, перивентрикулярная лейкомаляция у 20 (
33,3%) детей. Патология сердечно-сосудистой системы в виде открытого
овального окна отмечалась у 41 (67,7%) детей, функционирующий открытый
артериальный проток у 25 (28,6%) детей, из них с выраженной гиперволемической легочной гипертензией в 12,9% наблюдений. Ретинопатия недоношенных была диагностирована у 29 ( 46,7%) детей, 9 (15%) детей имели
различные локализованные гнойно-воспалительные заболевания.
У 38 (63,3%) детей исходно наблюдались симптомы хронической респираторной недостаточности, которые включали в себя цианоз, втяжение
межреберий, западение грудины, тахипноэ (до 60 в минуту в покое, и до 80 в
минуту при минимальной физической нагрузке, вне зависимости от возраста).
У большой части детей с БЛД в стадии хронической болезни зарегистрированы различные синдромы последствий перинатального поражения
нервной системы: у 37 (61,7%) детей отмечалась задержка психомоторного
развития, у 40 (66,7%) детей – синдром двигательных нарушений, у 23
(38,3%) – гипертензионно-гидроцефальный синдром или гидроцефалия.
Формирующийся или сформированный детский церебральный паралич
(ДЦП) отмечался у 4 (6,7%) детей, гипервозбудимость или гиперактивное
поведение у 8 (13,3%), эпилепсия у 3 (5%).
Определение тяжести течения БЛД у детей грудного и раннего возраста в стадии хронической болезни проводилось в соответствии с клиническими критериями тяжести течения БЛД, модифицированными для детей раннего возраста С.В. Старевской (2001) и рентгенографическими критериями,
предложенными симпозиумом Национальных институтов здравоохранения
по БЛД [Report of Workshop on Bronchopulmonary Dysplasia , 1979]. На основании проведенного анализа исходно тяжелая степень течения заболевания
была определена у 38 больных (53,3%), средне-тяжелая – у 22 (46,7%).
Дизайн исследования. Данное исследование проведено по методологии
ретроспективных популяционных, стратифицированных, сравнительных,
продольных, открытых клинических исследований в параллельных группах.
Группы были сопоставимы на начало исследования по возрасту, полу, гестационному возрасту при рождении, продолжительности ИВЛ после рождения,
тяжести течения БЛД, сопутствующим заболеваниям, а также терапии, получаемой при обострениях заболевания. Сравнительная характеристика пациентов в исследуемых группах представлена в таблице 1.
8
Таблица 1.
Сравнительная характеристика больных в исследуемых группах
Группы
Параметр
I
II
(пульмикорт)
(отсутствие терапии
пульмикортом)
Абс.
%
Абс.
Возраст, мес.
5,82±3,72
5,57±3,24
Гестационный возраст при рождении,
недели
29,1±3,62
30,3±3,46
Продолжительность ИВЛ после рождения, сутки
31,1±18,4
21,9±14,5
%
Мальчики
19
63
22
73
Девочки
11
37
8
27
Тяжелое течение
15
50
17
57
Средне-тяжелое течение
15
50
13
43
Хроническая респираторная недостаточность
20
67
18
60
Гипотрофия
11
37
11
37
Легочная гипертензия
1
3
1
3
Синдром двигательных нарушений
19
63
21
70
Задержка психомоторного развития
18
60
19
63
Гипертензионно-гидроцефальный
синдром/гидроцефалия
13
43
10
33
ДЦП
2
7
2
7
Гипервозбудимость / гиперактивное
поведение
3
10
5
17
Эпилепсия
1
3
2
7
До 2002 г. пациенты не получали базисной терапии Будесонидом (Пульмикортом). В соотвествие с целью и задачами исследования в зависимости от
проведения базисной терапии пациенты были разделены на две группы.
В I группу были включены 30 больных, находившихся в период с 2003
г. по 2005 г. в течение 6 месяцев на ингаляционной контролирующей (базисной) противовоспалительной терапии Будесонидом (Пульмикортом) через
9
компрессионный небулайзер различных марок (Бореал, Omron, Pary-boy, Ладога-неб) в домашних условиях. При средне-тяжелом течении заболевания
начальная доза Будесонида (Пульмикорта) составляла в среднем 500 мкг/сут,
при тяжелом – 1000-1500 мкг/сут [Богданова А.В., 2002, 2004].
Во II группу были включены 30 больных, наблюдавшихся в 2001-2002
гг. до внедрения рекомендаций, не получавших в период исследования базисную терапию Пульмикортом.
Характер терапии анализировался раздельно для периодов обострений
и ремиссий.
Терапия обострений у больных I и II групп не различалась и заключалась в кислородотерапии, назначении системных и ингаляционных стероидов, включая Пульмикорт, системных и ингаляционных бронхолитиков, муколитиков. Следует отметить, что в терапевтическая тактика для купирования обострения аналогична таковой при остром бронхиолите (обструктивном
бронхите).
Основные различия в терапии при обострениях БЛД и на амбулаторном
этапе в периоде ремиссии у больных I и II групп представлены в табл.2.
Таблица 2.
Терапия больных I и II групп
Группы
Этап лечения
Терапия
I
II
(базисная
(отсутствие базисной терапии
терапия
пульмикортом),
2001-2002 гг
Ремиссия
Пульмикорт
+
-
±*
-
Системные глюкокортикостероиды
+
+
Пульмикорт
+
+
Бронхолитики
+
+
Муколитики
+
+
Антибиотики
+
+
(амбулаторный Бронхолитики
этап)
Обострение
(стационарное
лечение)
пульмикортом),
2003-2005 гг
* - ингаляционные бронхолитики назначались при тяжелом течении заболевания и клинически выраженном бронхообструктивном синдроме.
10
Препарат Пульмикорт (суспензия Будесонида) зарегистрирован в Российской Федерации и в соответствие с инструкцией фирмы-производителя
разрешен к применению у детей с 6-месячного возраста. Пульмикорт у детей
младше 6 мес., включенных в исследование, использовался в соответствие с
решением клинико-экспертной комиссии ДИКБ №6 УЗ САО г. Москвы.
Таблица 3.
Дизайн исследования.
Методы
Месяцы
Исходно
1
2
3
4
5
6
Клиническая оценка тяжести
течения БЛД
*
*
Рентгенография грудной
клетки
*
*
Оценка показателей респираторного статуса (Sat, pO2,
pCO2)
*
*
Оценка эффективности базисной терапии
*
*
*
*
*
*
Оценка безопасности базисной терапии
*
*
*
*
*
*
Осмотр окулиста
*
*
С целью установления тяжести течения БЛД и объема медицинской помощи анализировалась медицинская документация детей по данным историй
болезни в ДИКБ №6 УЗ САО г.Москвы и других медицинских учреждений
( выписки из родильных домов и со II этапа выхаживания, результаты проведенных обследований, рентгенограммы грудной клетки при госпитализации
в другие медицинские учреждения, амбулаторные карты детей-{форма №
112]). Учитывались сведения, полученные при расспросе матери ребенка.
Объективное исследование больного проводилось по стандартной схеме и включало общепринятые методы обследования – осмотр, пальпацию,
перкуссию, аускультацию.
Рентгенограммы грудной клетки, выполненные в прямой проекции,
оценивались совместно с рентгенологом ДИКБ №6 УЗ САО г. Москвы Хотиной А. П.
11
Исследование газов крови (pO2, pCO2, сатурация (насыщение) кислорода
(SatO2)) в артеризированной капиллярной крови проводилось на приборе радиометре «Abl 700 – Kopengagen» (Дания).
Оценка эффективности базисной терапии Будесонидом (Пульмикортом) проводилась на основании промежуточных (клинических) показателей
(респираторные симптомы заболевания - частота дыхания, одышка, БОС -,
отражающие тяжесть течения заболевания по шкале С. В. Старевской (2001)
исходно и через 6 месяцев от начала исследования), конечных (лабораторноинструментальных) показателей (газов крови - pO2, pCO2, SatO2; рентгенографических критериев тяжести БЛД, предложенных симпозиумом Национальных институтов здравоохранения по БЛД [Report…, 1979], включающих
признаки гиперинфляции, повышение прозрачности легочной ткани, фиброз,
интерстициальные и сердечно-сосудистые изменения), статистических показателей частоты обострений БЛД, частоты и продолжительности госпитализаций, связанных с БЛД (без учета госпитализаций в специализированные
отделения по поводу нереспираторных – хирургических, неврологических сопутствующих заболеваний у наблюдавшихся детей с БЛД), средний койкодень. Под обострением БЛД понимали эпизод возникновения или усиления
БОС на фоне ОРЗ, протекавший с симптомами интоксикации, дыхательной
недостаточностью, типичными физикальными изменениями (вздутие грудной клетки, рассеянные сухие свистящие, влажные мелкопузырчатые, крепитирующие хрипы).
Терапию считали эффективной при отсутствии за время исследования
обострений заболевания. Для оценки эффективности терапии учитывали
снижение степени тяжести течения БЛД по клинико-рентгенографическим
показателям, а также частоту обострений БЛД, не потребовавших госпитализации.
Оценка безопасности терапии. За весь период исследования клинически оценивали побочные эффекты Будесонида (Пульмикорта): кашель, осиплость голоса, орофаренгеальный кандидоз, периоральный дерматит, инфекционное поражение кожи в периоральной области, крапивница, изменения
хрусталика.
Фармакоэкономический анализ и его обоснование. Для изучения
сравнительной экономической эффективности различных схем терапии проводился расчет прямых медицинских затрат при лечении больных БЛД на
амбулаторном и стационарном этапах за период исследования (6 месяцев). В
качестве модели оценка затрат на оказание медицинской помощи больным
БЛД на различных этапах проводилась на основании тарифов системы ОМС.
К прямым медицинским затратам были отнесены все расходы, связанные
с оказанием медицинской помощи. Оценивались стоимость базисной противовоспалительной терапии Будесонидом (Пульмикортом), стоимость симптоматической терапии и иных медикаментозных препаратов, используемых
на амбулаторном и стационарном этапах по поводу обострений БЛД или ОРЗ
у детей с БЛД. При этом использовании Будесонида (Пульмикорта) с целью
купирования бронхообструкции при обострении БЛД у пациентов I и II
12
группы его стоимость учитывали как препарата симптоматической терапии.
Закупочная стоимость препаратов определялась по Фармацевтическому бюллетеню как среднее по трем прайс-листам фирмы-дистрибьютера («Столичные аптеки»), представленных в сети Интернет, на момент середины срока
исследования. Стоимость койко-дня в детском стационаре в зависимости от
тяжести состояния больного определялась по базовому тарифу цен системы
ОМС г. Москвы на момент середины срока исследования. Учитывались затраты на амбулаторные визиты к педиатру, пульмонологу в связи с обострениями заболевания, а также плановые в рамках проведения исследования
осмотры, затраты на вызовы скорой медицинской помощи; затраты на обследования, которые включали у наблюдавшихся больных общий анализ крови,
рентгенографию грудной клетки в прямой проекции, исследование газов крови, определение антител к M.pneumoniae, M.hominis, C.trachomatis,
C.pneumoniae, родовому антигену хламидий, P.carinii (jurovici), цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса I типа, ЭКГ, Эхо-КГ, а также обязательные
общеклинические обследования у госпитализированных детей.
Стоимость медицинских услуг определялась по нормативным документам Департамента здравоохранения и Московского Фонда обязательного
медицинского страхования, которыми утверждены тарифы ОМС на оказываемые медицинские услуги и медико-экономические стандарты по нозологическим формам заболеваний (совместный приказ Департамент здравоохранения г.Москвы и Московского городского фонда ОМС от 12.07.2002 г.
№352/75 «Порядок и условия предоставления медицинской помощи по Московской городской программе ОМС»).
Использовались следующие методы фармакоэкономического анализа:
«стоимость/эффективность», показатель приращения эффективности затрат,
«стоимость законченного случая» для пациентов, госпитализированных в 5-е
инфекционно-боксированное отделение для детей грудного возраста ДИКБ
№6 САО г. Москвы, частотный, ABC-анализ и VEN-анализ применения медицинских технологий [Авксентьева М. В., 2000; Воробьев П. А., 2004;
Drummond M., 1999, Basskin L. E., 1998].
Расчет «стоимость/эффективность» лечения проводился по формуле:
С/Э=С
(1)
Э,
где С/Э – показатель эффективности, С - прямые медицинские затраты,
Э - эффективность лечения (процент больных без обострений).
Соотношение «стоимость/эффективность» определяет среднюю
стоимость достижения положительного результата каждым из сравниваемых
лекарственных препаратов.
Расчет «приращения эффективности затрат» проводился по формуле:
С/Э=С1-С2
Э1-Э2,
(2)
13
где С/Э – показатель «приращения эффективности затрат» или дополнительная стоимость для достижения дополнительного положительного результата,
С1- прямые медицинские затраты в 1-й группе, С2 - прямые медицинские затраты во 2-й группе, Э1- эффективность лечения (процент больных без
обострений) в 1-й группе, Э2 - эффективность лечения (процент больных без
обострений) во 2-й группе.
Показатель «приращения эффективности затрат», свидетельствует о
стоимости отсутствия обострений у определенного числа пациентов.
Расчет «стоимости законченного случая»выполнялся по формуле:
С=СБ1+СБ2+СБ3+…СБn
N
(3)
,
Где С – стоимость законченного случая, СБ1, 2, 3 … n – показатель стоимости болезни у 1-го, 2-го, 3-го … n-го пациента, N – число пациентов, принятых в расчет.
Вышеуказанные показатели отражают затраты на диагностику и лечение определенного заболевания.
При проведении частотного анализа, ABC- и VEN-анализа применения
медицинских технологий оценивали частоту использования отдельных лекарственных препаратов в целом и по группам (противовоспалительные, антибиотики, бронхолитики, муколитики, диуретики, иммунотропные), назначаемых в связи с инфекционными и соматическими показаниями у пациентов
обеих групп на стационарном этапе ведения. В качестве критерия отнесения
того или иного препарата к жизненно необходимым (Vital – V) или несущественным (Nonessential – N) использовался Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утвержденных Распоряжением
Правительства РФ №357-Р от 20 марта 2003 г. В соответствие с методологией АВС-анализа группа А была сформирована из препаратов, на которые затрачивается 80% денег, группа В – из препаратов, на которые затрачивается
15% средств, и группа С – из препаратов, на которые затрачивается еще 5%
средств.
Статистическая обработка полученных результатов производилась с
использованием методов параметрической и непараметрической статистики
(t-критерий Стьюдента, критерий «хи-квадрат»). Различия средних величин
считались достоверными в случае уровня значимости р<0,05. При обработке
полученных результатов использовалось программное обеспечение по медицинской статистике STATISTICA.
14
Результаты исследования и их обсуждение.
Анализ клинической эффективности базисной терапии Будесонидом
(Пульмикортом) показал, что ее назначение в I группе сопровождалось достоверной положительной динамикой всех клинических проявлений заболевания с восстановлением нормальной частоты дыхания, ликвидацией тахипноэ, одышки в покое, уменьшением частоты регистрации БОС в целом и при
обострении заболевания ( p < 0,001) (табл. 4.). Применение данной терапии
приводило к снижению общего (в 2,7 раза) и среднего числа обострений
(0,77±0,3 и 2,1±0,54, p < 0,05), общего (в 9,5 раз) и среднего (в 1,3 раза) числа
госпитализаций, общего (в 18 раз) и среднего (в 1,6 раза) койко-дня, по сравнению с пациентами, не получавшими данной терапии (табл. 5.). Клиническое улучшение сопровождалось уменьшением степени выраженности гиперинфляции и фиброзных изменений в легких на рентгенограммах грудной
клетки при неизменно повышенной прозрачности (табл. 6.) и достоверным (p
< 0,05) уменьшением выраженности гипоксемии (57,55±3,8 исходно и
70,28±3,55 через 6 месяцев) с тенденцией к нормализации показателей PaCO2
и насыщения крови кислородом (сатурации) (табл. 7.)
Таблица 4.
Частота регистрации клинических симптомов БЛД у детей исходно и
через 6 месяцев
Число больных, %
Показатель
ЧД
Норма
Тахипноэ
при нагрузке
Тахипноэ в
покое
Одышка Нет
При нагрузке
В покое
БОС
Нет
При
обострении
В покое
Observed vs. Expected
Frequencies
I группа
Исходно
6 мес.
1 (3)
19 (63)
15 (50)
11 (33)
II группа
Исходно
6 мес.
2 (6.6)
7 (23)
15 (50)
9 (30)
14 (47)
1 (3)
13 (43)
8 (27)
0
18 (60)
14 (47)
16 (53)
3 (10)
12 (40)
5 (17)
17 (57)
12 (40)
3 (10)
18 (60)
0
21 (70)
8 (27)
15 (50)
2 (6.6)
19 (63)
8 (27)
2 (6.6)
23 (77)
10 (30)
1 (3)
2
χ = 1093,920 df = 8
p < 0,001
10 (30)
5 (17)
2
χ = 73,9 7700 df = 8
p < 0,001
15
Таблица 5.
Частота и продолжительность обострений и госпитализаций
у детей в сравниваемых группах
Общее
Среднее
Общее
Среднее
Общий
Средний
Группа
число
число
число
число
койкокойкообостре- обостре- госпита- госпитадень
день,
ний
ний
лизаций лизаций
Мm
I
23
0,77±0,3*
4
1,3±0,58
35
8,75±2,75
II
62
2,1±0,54*
38
1,65±0,93
637
13,9±7,1
* p < 0,05 – достоверность различий показателя в I и II групп
Таблица 6.
Частота выявления рентгенографических признаков БЛД у детей
Число больных, %
Признаки
I группа
II группа
исходно
6 месяцев
Исходно
6 месяцев
Гиперинфляция (счет по передним и задним отрезкам ребер)
14
2 (6.6)
6 (20)
2 (6.6)
2 (6.6)
15-16
14 (47)
17 (57)
12 (40)
12 (40)
17 и более
14 (47)
7 (24)
16 (53)
16 (53)
Повышение прозрачности
не определяется
0
0
0
0
локальные участ7 (24)
7 (24)
4 (13)
4 (13)
ки
распространенное,
23 (76)
23 (76)
26 (86)
26 (86)
буллы
Фиброз/интерстициальные изменения
Нет
0
0
0
0
незначительные
7 (24)
21 (70)
3 (10)
3 (10)
Выраженные
23 (76)
9 (30)
27 (90)
27 (90)
2
2
χ = 136,0098 df = 8
χ = 0,000000 df = 8
Observed vs. Expected Frequencies
p < 0,000000
p < 1,000000
16
Таблица 7.
Показатели газового состава крови в сравниваемых группах исходно
и через 6 месяцев от начала исследования, M±m
I группа
II группа
Исходно
6 месяцев
Исходно
6 месяцев
PaO2,
мм.рт.ст.
57,55±3,8*
70,28±3,55*
64,4±9,45
70,05±9,07
PaCO2,
мм.рт.ст.
38,34±4,62
33,46±3,4
36,53±5,33
35,12±4,84
Sat, %
88,24±5,95
95,98±2
92,93±2,76
96,04±1,94
* p < 0,05 – достоверность различий показателя исходно и через 6 месяцев
На основании полученных результатов клинического и лабораторноинструментального обследования тяжесть течения заболевания через 6 месяцев от начала наблюдения уменьшилась у 73% больных I группы и только у
10% II группы (рис 1.).
Динамика тяжести течения заболевания в сравниваемых группах
I группа
легкое
течение
0
II группа
14
легкое
течение
0
14
среднетяжелое
тяжелое
15
9
8
15
2
1
7
среднетяжелое
тяжелое
13
12
1
17
16
Рисунок 1.
В отношении течения БЛД указывается как на отсутствие [J.M.Rennie,
N.R.C.Robertson, 2002], так и на наличие [Богданова А. В., 2002, Овсянников
Д. Ю., 2005] положительного действия длительной ингаляционной гормональной терапии. Имеются противоречивые данные и о сроках редукции
рентгенографических изменений у детей с БЛД [Дементьева Г. М., 2005; Ed-
17
wards D. K., 1979]. Полученные нами данные позволяют с высокой степенью
вероятности предполагать положительное модифицирующее влияние базисной противовоспалительной терапии на течение БЛД в хронической стадии,
что ранее было установлено для морфолологически сходного с БЛД заболевания - хронического бронхиолита с облитерацией у детей [Бойцова Е.В.,
2005] и респираторного бронхиолита, ассоциированного с интерстициальным
заболеванием легких у взрослых [Heyneman L. E., 1999 детей]
Анализ безопасности использования Будесонида (Пульмикорта) у детей I группы в качестве базисной терапии БЛД выявил нетяжелые преходящие побочные эффекты: кашель (1 ребенок), осиплость голоса (1 ребенок),
орофаренгеальный кандидоз (2 ребенка), изолированное телархе (1 ребенок),
которое возможно патогенетически связать с проводимой гормональной терапией [Диагностика…, 2003]. Ни у одного ребенка за срок наблюдения не
было отмечено симптомов, связанных с угнетением собственной коры
надпочечников. У 5 детей были зарегистрированы реакции на использование
маски небулайзера в виде периорального контактного дерматита (2 ребенка),
периорального инфекционного дерматита (3 ребенка)
Анализ структуры прямых медицинских затрат у детей, страдающих БЛД в стадии хронической болезни на амбулаторном этапе показал, что
они были несколько выше в I группе, чем во II группе, составляя соответственно 392937,13 руб. и 307199,68 руб. Однако увеличение затрат на базисную лекарственную терапию (+244738,68 руб.), консультации пульмонолога
(+52600,80 руб.) и обследования (+6617,65 руб.) на амбулаторном этапе сопровождалось существенным снижением затрат на симптоматическую лекарственную терапию (-123543,71 руб.), оказываемую в основном в условиях
стационара, на госпитализации (-38389,70 руб.), на обследования в условиях
стационара (-47522,05 руб.), на консультации педиатра на амбулаторном этапе (-7234,23 руб.), на вызовы скорой медицинской помощи (-1530 руб.)
(табл.8)
18
Таблица 8.
Прямые медицинские затраты у детей с БЛД в хронической стадии, руб.
Лекарственная Базисная
терапия
Симптоматическая
Вызовы скорой медицинской
помощи
Госптализация
Обследования
Амбулаторная Педиатр
помощь
Пульмонолог
Обследования
ВСЕГО
I группа
II группа
244738,68
23377,68
0
146921,39
Разница
между группами
+244738,68
-123543,71
180
1710
-1530
5715,50
3916,15
22891,87
59631,60
32485,65
392937,13
44105,20
51438,20
30126,10
7030,80
25868
307199,68
-38389,70
-47522,05
-7234,23
+52600,80
+6617,65
+85737,45
Таким образом, включение Будесонида (Пульмикорта) в качестве базисной терапии БЛД привело к перераспределению прямых медицинских
затрат в сторону оказания специализированной амбулаторной медицинской помощи детям, что позволяет охарактеризовать данную терапию как
высокоэффективную, стационар-замещающую технологию, способствующую быстрейшему переходу больных на этап амбулаторного ведения. Перегруппировка ресурсов внутри и между этапами и уровнями оказания медицинской помощи и широкое внедрение стационар-замещающих технологий в
целом рассматриваются в настоящее время как важнейшие компоненты реструктуризации системы отечественного здравоохранения [Кучеренко В. З.,
2004, Вялков А.И., 2002, Лисицин Ю.П.,2002].
Коэффициент «стоимость/эффективность» по всем анализируемым
показателям (отсутствие обострений, число обострений, не требовавших госпитализации, изменение тяжести течения болезни в сторону снижения), оказался меньше у больных I группы , по сравнению со II группой (табл. 9). Последнее подтвердило фармакоэкономическую обоснованность базисной противовоспалительной терапии БЛД Будесонидом (Пульмикортом).
19
Таблица 9.
Затраты на лечение больных в течение 6 месяцев и коэффициент
«стоимость/эффективность» (С/Э) в сравниваемых группах
Стоимость, руб.
Отсутствие обострений, %
Показатель эффективности, руб.
Обострения, не потребовавшие госпитализации, %
С/Э, руб.
Частота уменьшения степени тяжести
течения БЛД,%
С/Э, руб.
I группа
392937,13
47
8360,36
90
II группа
307199,68
10
30719,97
33
4365,99
73
9309,08
10
5382,70
30719,97
В связи с полученной разницей стоимости прямых медицинских затрат,
в I и II группах был произведен расчет показателя приращения затрат, который составил:
С/Э= 392937,13 руб.- 307199,68 руб. = 85737,45 руб.= 2317,23 руб.
47%-10%
37%
Таким образом, была определена стоимость снижения частоты
обострений на 1% у наблюдавшихся детей грудного и раннего возраста,
страдающих БЛД в хронической стадии, которая составила 2317,23 руб.
Расчет средней стоимости лечения законченного случая обострения
БЛД у госпитализированного ребенка в ДИКБ№6, осуществлялся по формуле:
С=СБ1+СБ2+СБ3+…СБn
N,
где С – стоимость законченного случая, СБ1, 2, 3 … n – показатель стоимости болезни у 1-го, 2-го, 3-го … n-го пациента, N – число пациентов, принятых в расчет.
Средняя стоимость лечения законченного случая обострения БЛД в
ДИКБ №6 составила
С=120249,36=2863,08 руб.
42
20
Расчеты показали достоверно более высокую стоимость лечения
обострения БЛД и пневмонии во II группе ( соответственно
С=8564,64=2142.16 руб., в I группе и
4
С=111684,72=2939,07 руб., во II группе
38
На стационарном этапе в периоде обострений полный список лекарственных препаратов, применявшихся в целом у больных I и II групп по соматическим и инфекционным показаниям, составил 85 препаратов. Общая
стоимость данной лекарственной терапии составила 156810,55 руб. В соответствие с методологией АВС-анализа лекарственные препараты были разделены на 3 группы. Анализ показал, что 80,64% расходов приходилось на 15
лекарственных средств, что составляет 17,6% от всего списка применявшихся лекарств ( табл.10)
Максимальная доля расходов (16,83%) приходилась на Будесонид
(Пульмикорт), рекомендуемый при обострениях БЛД [Богданова А. В.,
2004]; его назначали в качестве средства симптоматической терапии 76,19%
больных. Второе и третье место по проценту затрачиваемых средств заняли
цефалоспориновые антибиотики Цефепим и Цефтазидим (14,96% и 13,95%
соответственно), их назначали 9,52% и 19,05% больных соответственно.
Практически равные доли расходов приходились на Иммуноглобулин человеческий нормальный (5,42%), Цефотаксим (4,35%), Азитромицин (3,88%),
Метронидазол (3,75%), Беродуал (3,52%), Цефтриаксон (3,17%). Расходы на
остальные лекарственные средства составляли не более 2% на каждое в отдельности.
Кроме того назначение Пульмикорта на стационарном этапе при обострении у детей I группы, ощуществлялось в более низких дозах данного препарата и достоверно более коротким курсом его применения, что подтверждалось достоверным укорочением среднего койко-дня пребывания в стационаре
(соответственно 8,75±2,75 и 13,9±7,1). Следует отметить, что дети I группы,
получавшие базисную противовоспалительную терапию Пульпикортом существенно реже давали обострения БЛД, требовавшие госпитализации (соответственно 4 и 38 случаев).
21
Таблица 10.
Затраты на препараты группы А
(по методологии частотного, АВС- и VEN-анализа)
Лекарственный
VENЗатраты (на 42 госпита- Удельный вес
Препарат
анализ*
лизации)
больных, получавших
абс., руб.
% к итогу
препарат, %
Пульмикорт
V
26395,02
16,83
76,19
Цефепим
V
23453,41
14,96
9,52
Цефтазидим
V
21882,02
13,95
19,05
Иммуноглобулин человеческий нормальный
N
8496,5
5,42
7,14
Цефотаксим
V
6817,03
4,35
26,19
Азитромицин
V
6079,18
3,88
30,95
Метронидазол
V
5877,77
3,75
40,48
Беродуал
V
5517,33
3,52
80,95
Цефтриаксон
V
4974,84
3,17
2,38
Флуконазол
V
3919,03
2,50
38,10
Фенспирида гидрохлорид
N
3005,61
1,92
33,33
Sol.NaCl 0,9%
V
2703,2
1,72
33,33
Нетилмицина сульфат
N
2567,52
1,64
2,38
Ацикловир
V
2460,5
1,57
4,76
Цефоперазон
V
2300,9
1,47
2,38
Итого:
126452,03
80,64%
При проведении VEN-анализа по формальному отнесению препарата к
жизненно необходимым (Vital – V) или несущественным (Nonessential – N)
по Перечню жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств
(2003) было установлено, что в целом к V-препаратам относились 47 препаратов, что составило 55,3%, к N-препаратам – 38 (44,7%), при этом V- и Nпрепараты по-разному распределялись в А-, В- и С-группах. В А-группе Nпрепараты составили 80%, в В-группе – 76%, в С-группе – 41,5%.
В целом среди наблюдавшихся детей рекомендуемую ингаляционную
терапию Пульмикортом и Беродуалом получали 76,19% и 80,95% соответственно, антибиотикам и муколитики получали все госпитализированные дети). Диуретики и иммунотропные препараты дети получали достоверно реже
(11,9-19,05% и 2,38-14,29% соответственно).
С использованием Пульмикорта можно связать тот факт, что системные глюкокортикостероиды назначались только половине госпитализированных детей с обострением БЛД (52,4%). Спектр действия назначаемых антибиотиков (макролиды получали 4,76-30,95% больных; цефалоспорины –
2,38-28,57%, аминопенициллины – 2,38-4,76%, аминогликозиды – 2,38%) в
22
целом соответствовал известной, по литературным данным, этиологии бактериальной колонизации респираторного тракта больных БЛД в хронической
стадии и вообще «домашних» респираторных инфекций (пневмококк, гемофильная палочка, грамотрицательные энтеробактерии, атипичные возбудители)[Богданов М. В., Черненькая Т. В., 2005; Cтаревская С. В., 2001; Харченко
М.В., 2005; Холодок Г.Н., 2005]. Причина максимальной частоты назначени
метронидазола (40,48%) среди антибактериальных препаратов больным с
обострением БЛД объяснялась чувствительностью анаэробных бактерий, а
также P. carinii (jurovici) [Богданов М. В., Черненькая Т. В., 2005].
Таким
образом,
сравнительный
ретроспективный
клиникоэкономический анализ стратифицированных групп больных, получавших и
неполучавших базисную терапию Будесонидом (Пульмикортом) на амбулаторном этапе, показал клиническую эффективность и модифицирующее влияние данной терапии на течение заболевания. Несмотря на то, что терапия
Будесонидом (Пульмикортом) на амбулаторном этапе носила более затратный характер (в силу стоимости самого препарата и специализированной
пульмонологической помощи), назначение данной терапии было обосновано
снижением стоимости законченного случая у конкретного пациента. Кроме
того фармакоэкономическая обоснованность базисной терапии Будесонидом
(Пульмикортом) подтверждалась снижением стоимости отсутствия обострений БЛД, в том числе не требующих госпитализации.
ВЫВОДЫ
1. Эффективность базисной ингаляционной терапия БЛД в хронической стадии Будесонидом (Пульмикортом) подтверждается достоверной положительной динамикой основных клинических симптомов, ликвидацией тахипноэ и одышки в покое, уменьшением выраженности артериальной гипоксемии, снижением частоты бронхообструкции и среднего числа обострений.
2. Модификация течения БЛД на фоне базисной терапии Будесонидом
(Пульмикортом) заключается в уменьшении тяжести заболевания у 73% детей в отличии от 10% детей при естественном течении болезни в контрольной группе.
3. Базисная терапия БЛД в хронической стадии Будесонидом (Пульмикортом) фармакоэкономически обоснована, так как она ведет к достоверному
удешевлению стоимости достижения ребенком клинической ремиссии, снижению частоты обострений, требующих госпитализации, перераспределению
медицинских затрат.
23
4. Перераспределение прямых медицинских затрат у детей грудного и раннего возраста с БЛД, получающих базисную терапию Будесонидом (Пульмикортом) заключается в уменьшении затрат на консультации педиатра на амбулаторном этапе , вызовы скорой медицинской помощи , симптоматическую лекарственную терапию в условиях стационара , госпитализации , обследования в условиях стационара и к увеличению затрат на базисную лекарственную терапию , консультации пульмонолога и обследования на амбулаторном этапе. При этом стоимость снижения частоты обострений на 1%
у детей, страдающих БЛД в хронической стадии, составляет 2317,23 руб.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. На основании ретроспективного клинико-экономического сравнительного стратифицированного исследования рекомендуем включение в
стандарты медицинской помощи детям, страдающим бронхолегочной дисплазией в стадии хронической болезни, терапию Будесонидом (Пульмикортом).
2. Целесообразно включение Будесонида (Пульмикорта) в перечень лекарственных средств льготного лекарственного обеспечения детей со среднетяжелым и тяжелым течением БЛД в хронической стадии.
3. Терапия детей с БЛД в хронической стадии на амбулаторном этапе
имеет психологические и клинические преимущества в виде отсутствия госпитализационного стресса и снижения частоты реинфекции.
4. Больные, страдающие БЛД в хронической стадии, нуждаются в
наблюдении детского пульмонолога. Минимальная диагностическая программа ведения таких больных включает рентгенографию грудной клетки и
исследование показателей газов крови.
5. Полученные данные об эффективности/безопасности Будесонида
(Пульмикорта) у детей с БЛД, дополняют общие сведения о применении
препарата у детей и позволяют рекомендовать регистрацию БЛД в группе
показаний к назначению Будесонида (Пульмикорта) с трех месяцев жизни в
дозах 500-1000 мкг/сут.
6. В связи с возможностью развития побочных реакций на применение
Будесонида (Пульмикорта) и на маску небулайзера у детей с БЛД рекомендуется гигиена полости рта и лица после ингаляции.
7. В условиях относительного дефицита ресурсов и реформирования
здравоохранения фармакоэкономические исследования в педиатрии должны
рекомендоваться в качестве стандартной процедуры определения эффективной лечебной тактики для оптимизации расходов и достижения максимальной клинической эффективности.
24
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:
1.Кузьменко Л.Г., Овсянников Д.Ю., Зайцева Э.Г. Бронхолегочная дисплазия в стадии хронической болезни у детей грудного и раннего возраста//
пульмонология детского возраста: проблемы и решения. – вып.6. – М., с 8-15
2006
2. Кузьменко Л.Г., Дегтярева Е.А., Овсянников Д.Ю., Зайцева Э.Г.
Бронхолегочная дисплазия в стадии хронической болезни у детей грудного и
раннего возраста// Педиатрия. - №4 2007
3. Кузьменко Л.Г., Дегтярева Е.А., Овсянников Д.Ю., Зайцева Э.Г.,
Назарова Т.И. Респираторные проявления бронхолегочной дисплазия в стадии хронической болезни у детей грудного и раннего возраста// Материалы
V Российского Конгресса « Современные технологии в педиатрии и детской
хирургии» -М., «Оверлей» 2006.-.с 238-239.
4. Кузьменко Л.Г., Дегтярева Е.А., Овсянников Д.Ю., Зайцева Э.Г.,
Назарова Т.И. Базисная противовоспалительная ингаляционная терапия
бронхолегочной дисплазия в стадии хронической болезни у детей грудного и
раннего возраста пульмикортом// Материалы V Российского Конгресса « Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» -М., «Оверлей»
2006.-.с 238.
5. Дегтярева Е.А., Овсянников Д.Ю., Петрук Н.И., Кутафин Ю.Ф.,
Зайцева Э.Г. Рентгеносемиотика бронхолегочной дисплазия в хронической
стадии у детей первых трех лет жизни// Материалы V Российского Конгресса
« Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» -М., «Оверлей»
2006.-.с 238.
6. Дегтярева Е.А., Овсянников Д.Ю., Зайцева Э.Г. Подходы к нутритивно- метаболической терапии бронхолегочной дисплазии// Материалы I
Всероссийского съезда диетологов и нутрициологов «Диетология: проблемы
и горизонты». М., 2006.- С.81.
7. Овсянников Д.Ю., Зайцева Э.Г. Структура респираторных заболеваний и патологических состояний у детей первых трех лет жизни, страдающих
бронхолегочной дисплазией// Вопросы практической педиатрии.- 2006.- Т.1.№4.- С.44.
8. Овсянников Д.Ю., Зайцева Э.Г. Оценка эффективности базисной
противовоспалительной терапии бронхолегочной дисплазией у детей первых
трех лет жизни пульмикортом// Вопросы практической педиатрии.- 2006.Т.1.-№4.- С.45
9. Дегтярева Е.А., Зайцева Э.Г., Назарова Т.И.Организация медицинской помощи детям, страдающим бронхолегочной дисплазией в хронической
стадии// Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии.
Под.ред. А.В. Прахова, С.Б. Артифескова.- Н.Новгород.- 2006.-С.36-45.
25
10. Дегтярева Е.А., Овсянников Д.Ю., Кузьменко Л.Г., Зайцева Э.Г.,
Лукашева И.В. Частота инфицирования внутриклеточными возбудителями и
пневмоцистой детей, страдающих бронхолегочной дисплазией, в хронической стадии// Детские инфекции.- 2006.- Приложение,- Актуальные вопросы
инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей. Материалы конгресса.- С. 118.