ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ОТНОСЯЩИЕСЯ К ПРОИЗВОДНЫМ ПИРИДИНА : производные 2,6-диалкилпиридина, 1,4-дигидропиридина, оксиметилпиридиновые витамины ПРОИЗВОДНЫЕ 2,6-ДИАЛКИЛПИРИДИНА К этой группе относятся пирикарбат (пармидин), структурной основой которого является 2,6-бис-оксиметилпиридин, и эмоксипин, производное 6-метил-2-этилпиридина: 5 6 H3C 4 3 2 1 N CH3 2,6-диметилпиридин (2,6-лутидин) HO N OH 2,6-бис-оксиметилпиридин H3C N CH3 6-метил-2-этилпиридин Pyricarbate ПИРИКАРБАТ (ПАРМИДИН) H H3C H N O N N O O CH3 O ОПИСАНИЕ Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. РАСТВОРИМОСТЬ Очень мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, растворим в метаноле и хлороформе. Pyricarbate ПИРИКАРБАТ (ПАРМИДИН) ПОДЛИННОСТЬ Т. пл. 137–141°C. ИК-спектроскопия: ИК-спектры, снятые в виде суспензии в вазелиновом масле в области 4000-400 см–1, должны полностью совпадать по положению полос поглощения с рисунками спектров, прилагаемыми к ФС. УФ-спектроскопия: УФ-спектр 0,002% раствора пирикарбата в хлороводородной кислоте должен иметь максимум поглощения при 268 нм. Pyricarbate ПИРИКАРБАТ (ПАРМИДИН) Реакция на третичный атом азота. Реакция на сложноэфирную группу. Реакция на пиридиновый цикл: при нагревании с лимонной кислотой и уксусным ангидридом появляется желтое окрашивание, постепенно переходящее через светло-красное в вишнево-красное. Pyricarbate ПИРИКАРБАТ (ПАРМИДИН) H3C Реакция на N-метилуретановую группировку: при нагревании с раствором щелочи, образуется метиламин, который обнаруживают по запаху или по изменению в синий цвет окраски красной лакмусовой бумаги: H H N O O N O N O CH3 + 2 NaOH NaO O O N ONa + 2 CH3NH2 O O Pyricarbate ПИРИКАРБАТ (ПАРМИДИН) ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Прозрачность и цветность растворов в метиловом спирте. Посторонние примеси определяют методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254, используя систему растворителей хлороформметанол (15:5), детектируют УФ-светом (254 нм). ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы. Потеря в массе при высушивании. Pyricarbate ПИРИКАРБАТ (ПАРМИДИН) КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты, титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). H3C H H H N O O N O N O CH3 + HClO4 CH3COOH H3C H N O O + N H O N O _ CH3 ClO4 Pyricarbate ПИРИКАРБАТ (ПАРМИДИН) ХРАНЕНИЕ В хорошо укупоренной таре, в сухом, защищенном от света месте. ПРИМЕНЕНИЕ Таблетки по 0,25 г, мазь 5%. Пирикарбат обладает ангиопротекторной активностью, применяют в комплексной терапии для лечения атеросклероза. Emoxypine ЭМОКСИПИН OH . HCl H3C N CH3 ОПИСАНИЕ От белого до белого с кремовым оттенком цвета кристаллический порошок. РАСТВОРИМОСТЬ Легко растворим в воде, этаноле и хлороформе, практически нерастворим в эфире. Emoxypine ЭМОКСИПИН ПОДЛИННОСТЬ Т. пл. 213–218°C. ИК-спектроскопия: ИК-спектры, снятые в виде суспензии в вазелиновом масле в области 4000-400 см–1, должны полностью совпадать по положению полос поглощения с рисунками спектров, прилагаемыми к ФС. УФ-спектроскопия: раствор эмоксипина в боратном буфере (pH 8) в области 220-350 нм имеет два максимума – при 250 и 325 нм и два минимума поглощения – при 230 и 270 нм. Emoxypine ЭМОКСИПИН Реакция на третичный атом азота. Реакция на хлориды. Реакция на пиридиновый цикл. Реакция на фенольный гидроксил: при добавлении к раствору препарата раствора хлорида окисного железа, появляется красное окрашивание, исчезающее при добавлении разведенной серной кислоты. _ OH O Fe3+ + 3 HCl + FeCl3 H3C N CH3 H3C N CH3 3 Emoxypine ЭМОКСИПИН ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Прозрачность и цветность растворов. Посторонние примеси определяют методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254, используя систему растворителей бензолэтанол-раствор аммиака (45:13:1), детектируют УФ-светом (254 нм). ПДК примесей (сульфатов, тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы. Emoxypine ЭМОКСИПИН КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования в смеси безводной муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:50), титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор – кристаллический фиолетовый): OH OH H3C N CH3 . HCl + (CH CO) O + HClO 3 2 4 HCOOH H3C CH3 + N . ClO - + 4 H O + CH3 C Cl + CH3COOH Emoxypine ЭМОКСИПИН ХРАНЕНИЕ Список Б, в хорошо укупоренной таре, в сухом, защищенном от света месте. ПРИМЕНЕНИЕ Раствор для инъекций 1%, глазные капли 1%. Эмоксипин является антиоксидантом, проявляет ангиопротекторную и антиагрегационную активность, применяют при внутриглазных и постравматических кровоизлияниях, диабетической ретинопатии, тромбозах сосудов сетчатки, при лечении заболеваний, сопровождающихся гипоксией. ОКСИМЕТИЛПИРИДИНОВЫЕ ВИТАМИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ К производным пиридина относится группа витаминов В6 или оксиметилпиридиновые витамины. Они содержатся в дрожжах, неочищенных зернах злаков, картофеле, овощах, мясе, рыбе, молоке, печени трески и крупного рогатого скота, яичном желтке. Витамин В6 – это несколько сходных по химической структуре веществ с общей формулой: R HO 4 3 2 H3C 1 N 5 6 OH ОКСИМЕТИЛПИРИДИНОВЫЕ ВИТАМИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ Витамины группы В6 способны взаимопревращаться друг в друга по схеме. Процесс превращения может идти и в обратном направлении. OH HO H3C O OH N пиридоксин (пиридоксол) H HO OH [O] H3C NH2 N пиридоксаль HO [H] NH3 H3C OH N пиридоксамин Pyridoxine Hydrochloride ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД CH2OH CH2OH HO H3C . HCl N ОПИСАНИЕ Белый мелкокристаллический порошок без запаха, горьковатокислого вкуса. РАСТВОРИМОСТЬ Умеренно растворим в этаноле, легко растворим в воде. Pyridoxine Hydrochloride ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД ПОДЛИННОСТЬ Т.пл. 203–206°C (с разложением). УФ-спектроскопия: раствор в фосфатном буферном растворе (pH 7) в области 280-450 нм имеет максимумы поглощения при 254 и 324 нм. Водный раствор пиридоксина гидрохлорида имеет в УФ-свете голубую флуоресценцию. Реакция на хлориды. Реакция на пиридиновый цикл. Pyridoxine Hydrochloride ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Реакция на третичный атом азота: С кремневольфрамовой кислотой образуется белый осадок кремневольфрамата пиридоксина. С фосфорновольфрамовой кислотой образуется белый осадок фосфорновольфрамата пиридоксина. С 1% раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте образуется сине-фиолетовое окрашивание, обусловленное восстановлением ванадия (V) до ванадия (IV) (VO2+ – синего цвета) или ванадия (II) (V2+ – фиолетового цвета) Pyridoxine Hydrochloride ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Реакция на фенольный гидроксил: при добавлении к раствору препарата раствора хлорида окисного железа, появляется красное окрашивание, исчезающее при добавлении разведенной серной кислоты: CH2OH HO H3C CH2OH CH2OH _ O + FeCl3 H3C CH2OH Fe3+ + 3 HCl 3 Pyridoxine Hydrochloride ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Реакция получения металлокомплекса с азокрасителем: в качестве реактива использована стабилизированная хлоридом цинка соль диазония. O CH2OH R CH2OH HO 2+ + H3C N + N N Cl Zn CH2OH O Zn H3C N N N R Реакция специфична для витаминов группы В6 и позволяет их дифференцировать по различной окраске. Пиридоксина гидрохлорид образует стойкое красно-фиолетовое окрашивание, пиридоксамина дигидрохлорид – красное, пиридоксаль – желтооранжевое. Pyridoxine Hydrochloride ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Реакция образования индофенольного красителя: с 2,6дихлорхинонхлоримидом образуется продукт голубого цвета, который извлекают бутиловым спиртом: CH2OH Cl CH2OH HO + H3C N CH2OH O Cl HO Cl CH2OH O + HCl N Cl H3C N N Cl Реакция специфична для витаминов группы В6 и позволяет их дифференцировать по различной окраске. Пиридоксина гидрохлорид образует стойкое красно-фиолетовое окрашивание, пиридоксамина дигидрохлорид – красное, пиридоксаль – желтооранжевое. Pyridoxine Hydrochloride ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД В присутствии борной кислоты образование индофенольного красителя не происходит, так как пиридоксин связывается в боратный комплекс (отсутствие положительной реакции в этих условиях служит подтверждением подлинности пиридоксина гидрохлорида). N CH3 O HOH2C O B O CH2OH O H3C N Pyridoxine Hydrochloride ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Прозрачность и цветность растворов. ПДК примесей (метилового эфира пиридоксина, тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы. Потеря в массе при высушивании. Pyridoxine Hydrochloride ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования: в среде ледяной уксусной кислоты, в присутствии ацетата ртути (II), титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор – кристаллический фиолетовый) CH2OH CH2OH . HCl HO 2 H3C + 2HClO4 + Hg(CH3COO)2 N CH2OH CH2OH HO 2 H3C + N H . ClO - + HgCl + 2CH COOH 4 2 3 Pyridoxine Hydrochloride ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Нейтрализация связанной хлороводородной кислоты 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор бромтимоловый синий): CH2OH CH2OH CH2OH . HCl + NaOH HO H3C N CH2OH HO + NaCl + H2O H3C N Pyridoxine Hydrochloride ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Фотоэлектроколориметрический метод на основе цветной реакции с 2,6-дихлорхинонхлоримидом (при длине волны 620 нм). Полярографический метод (по высоте длин волн испытуемого и стандартного образцов). Pyridoxine Hydrochloride ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД ХРАНЕНИЕ В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в прохладном месте. ПРИМЕНЕНИЕ Назначают внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно по 0,02–0,05–0,1 г в сутки. Применяют при токсикозах у беременных, различных видах паркинсонизма, хорее, пеллагре, острых и хронических гепатитах, некоторых кожных и других заболеваниях. Применяют также фосфорный эфир пиридоксаля – пиридоксальфосфат, являющийся коферментной формой пиридоксина. Pyridoxal-phosphate ПИРИДОКСАЛЬФОСФАТ O H HO HO H3C O P OH O . HO 2 N ОПИСАНИЕ Светло-желтый кристаллический порошок без запаха. Неустойчив на свету РАСТВОРИМОСТЬ Мало и медленно растворим в воде, практически нерастворим в этаноле и хлороформе. Pyridoxal-phosphate ПИРИДОКСАЛЬФОСФАТ ПОДЛИННОСТЬ УФ-спектроскопия: раствор в фосфатном буферном растворе (pH 7) в области 280-450 нм имеет максимумы поглощения при 330 и 388 нм. Реакция на третичный атом азота. Реакция на пиридиновый цикл. Реакция получения металлокомплекса с азокрасителем. Реакция на фенольный гидроксил: при добавлении к раствору препарата раствора хлорида окисного железа, появляется красное окрашивание, исчезающее при добавлении разведенной серной кислоты. Pyridoxal-phosphate ПИРИДОКСАЛЬФОСФАТ Реакции на фосфат-ион (после разрушения при кипячении в присутствии азотной кислоты). С раствором аммония молибдата, образуется желтый кристаллический осадок: Н3РО4 + 21HNО3 + 12(NH4)2MoО4 (NH4)3PО412МоО3 + 21NH4NО3 + 12Н2О С раствором аммония хлорида, аммиака и магния сульфата, образуется белый кристаллический осадок: Na2HPО4 + MgSО4 + NH4ОH MgNH4PO4 + Na2SO4 + H2О С раствором серебра нитрата, образуется желтый осадок: 3AgNO3 + Na2HPО4 Ag3PО4 + 2NaNО3 + НNО3 Pyridoxal-phosphate ПИРИДОКСАЛЬФОСФАТ Реакция на альдегидную группу: при добавлении солянокислого раствора фенилгидразина гидрохлорида, образуется желтый хлопьевидный осадок фенилгидразона: O H O HO H3C O P OH . HCl + H2N N NH HN N H HO H3C O O N P + H2O + HCl OH Pyridoxal-phosphate ПИРИДОКСАЛЬФОСФАТ ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Наличие примеси пиридоксаля (не более 1%) устанавливают методом ТСХ (на пластинках Силуфол УФ-254) Содержание свободной фосфорной кислоты (не более 0,4%) устанавливают спектрофотометрически (при 740 нм) на основе реакции с молибдатом аммония. ПДК примесей (тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы. Потеря в массе при высушивании. Pyridoxal-phosphate ПИРИДОКСАЛЬФОСФАТ КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования: в смеси уксусного ангидрида и муравьиной кислоты, титрант – хлорная кислота (индикатор – раствор судана III). Pyridoxal-phosphate ПИРИДОКСАЛЬФОСФАТ ХРАНЕНИЕ В сухом защищенном от света месте при комнатной температуре. ПРИМЕНЕНИЕ Назначают в виде таблеток по 0,01 и 0,02 г. Применяют при токсикозах у беременных, различных видах паркинсонизма, хорее, пеллагре, острых и хронических гепатитах, некоторых кожных и других заболеваниях. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА Производные 1,4-дигидропиридина – эффективные вазодилататоры (сосудорасширяющие) и антигипертензивные средства. Это одна из групп лекарственных веществ, относящихся к числу «антагонистов ионов кальция». Они регулируют многие физиологические процессы, расширяют коронарные и артериальные сосуды, уменьшают потребность миокарда в кислороде, оказывают гипотензивное действие. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА Структурной основой производных 1,4-дигидропиридина является 1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновая кислота: 4 5 6 H3C N 2,6-диметилпиридин CH3 H3C 1 HOOC 4 3 5 2 6 NH 1,4-дигидро2,6-диметилпиридин CH3 H3C 1 COOH 3 2 NH CH3 1,4-дигидро2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоновая кислота ПРОИЗВОДНЫЕ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА Общая формула лекарственных веществ, производных 1,4дигидропиридина: NO2 (Cl) H3COOC H3C COOR1 NH CH2R2 В молекулах этих лекарственных веществ имеются две сложноэфирные группы. В положении 4 присоединен фенильный радикал с нитрогруппой (или атомом хлора) в положении 2’. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА Общая схема синтеза: NO2 O H3COOC H3C H COOR1 NH3 O O CH2R2 NO2 H3COOC H3C COOR1 NH CH2R2 Nifedipine НИФЕДИПИН (ФЕНИГИДИН) NO2 H3COOC H3C COOCH3 NH CH3 ОПИСАНИЕ Желтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок. Разлагается на свету. РАСТВОРИМОСТЬ Практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в хлороформе, легко растворим в ацетоне и очень легко растворим в эфире. Nifedipine НИФЕДИПИН (ФЕНИГИДИН) ПОДЛИННОСТЬ Т. пл. 169–174°C. ИК-спектроскопия: ИК-спектры нифедипина, должны соответствовать спектрам стандартных образцов. УФ-спектроскопия: УФ-спектр 0,002% раствора в этаноле в области 215-390 нм имеет максимумы поглощения при 237 и 340 нм и минимумы поглощения при 218 и 282 нм. Метод ТСХ на пластинках Кизельгель 60 в системе тетрахлорметан-хлороформ-пропанол-1 (70:20:10). Допускается наличие одного пятна, соответствующего положению на хроматограмме пятна свидетеля. Метод ВЭЖХ. Nifedipine НИФЕДИПИН (ФЕНИГИДИН) Реакция на сложноэфирную группу. Реакции на наличие нитрогруппы: Реакция образования азокрасителя: гидрирование нитрогруппы до аминогруппы (цинком в присутствии хлороводородной кислоты) с последующим диазотированием и азосочетанием. Раствор нифедипина в диметилформамиде после добавления спиртового раствора гидроксида калия приобретает красное окрашивание: NO2 CH KOH + N C OK O Nifedipine НИФЕДИПИН (ФЕНИГИДИН) ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ ПДК примесей (сульфатов, тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы. Потеря в массе при высушивании. Nifedipine НИФЕДИПИН (ФЕНИГИДИН) КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования в среде диметилформамида, титруют раствором метилата натрия в смеси метилового спирта и бензола до синего окрашивания (индикатор тимоловый синий). Спектрофотометрический метод при длине волны 340 нм, растворяя навеску в этаноле. Расчеты выполняют после измерения в тех же условиях оптической плотности стандартного образца. Метод ВЭЖХ сравнивают пики растворов испытуемого и стандартного образцов. Подвижной фазой служит система растворителей вода-ацетонитрил-метанол (50:25:25), детектируют при длине волны 237 нм, расчеты выполняют по стандартному образцу нифедипина. Nifedipine НИФЕДИПИН (ФЕНИГИДИН) ХРАНЕНИЕ Список Б, в плотно укупоренной таре, в сухом, темном и прохладном месте, чтобы предотвратить разложение. ПРИМЕНЕНИЕ Применяют внутрь нифедипин (по 0,01 г) в виде таблеток как антиангинальное средство при ишемической болезни сердца и приступах стенокардии. Является короткодействующим (период полувыведения 3-4 часа) лекарственным средством. Amlodipine Besylate АМЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ (НОРВАСК) SO3H Cl H3COOC H3C . COOC2H5 NH O NH2 ОПИСАНИЕ Белый кристаллический порошок. РАСТВОРИМОСТЬ Мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле. Amlodipine Besylate АМЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ (НОРВАСК) ПОДЛИННОСТЬ ИК-спектроскопия: ИК-спектры амлодипина безилата, должны соответствовать спектрам стандартных образцов. УФ-спектроскопия: УФ-спектр поглощения в области от 300 до 400 нм имеет максимум поглощения при 360 нм (растворитель 0,1 М раствор кислоты хлороводородной в метаноле). Метод ТСХ для идентификации амплодипина в таблетках. Amlodipine Besylate АМЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ (НОРВАСК) Реакция на хлорид-ион: для разрушения структуры препарат сплавляют с гидросульфатом калия. Сплав растворяют в воде, фильтруют, добавляют разведенную азотную кислоту и раствор нитрата серебра – образуется белый осадок. Реакция на сложноэфирную группу. Amlodipine Besylate АМЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ (НОРВАСК) ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Посторонние примеси (не более 1%) определяют методом ТСХ. ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы. Потеря в массе при высушивании. Amlodipine Besylate АМЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ (НОРВАСК) КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования в среде диметилформамида, титруют раствором метилата натрия в смеси метилового спирта и бензола до синего окрашивания (индикатор тимоловый синий). Спектрофотометрический метод после извлечения 0,01 М раствором хлороводородной кислоты в метаноле, измеряя оптическую плотность при длине волны 360 нм. Расчеты выполняют после параллельного измерения оптической плотности стандартного образца в том же растворителе. Метод ВЭЖХ сравнивают пики растворов испытуемого и стандартного образцов. Amlodipine Besylate АМЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ (НОРВАСК) ХРАНЕНИЕ В хорошо укупоренной таре, при температуре не выше 25 °C, в защищенном от света месте. ПРИМЕНЕНИЕ Применяют внутрь амлодипина безилат (по 0,005 г) в виде таблеток как антиангинальное средство при ишемической болезни сердца и приступах стенокардии, является длительно действующим (35-50 часов) лекарственным средством. Сходным с нифедипином и амлодипином по химической структуре, свойствам и способам испытаний является никардипин (Nicardipine Hydrochloride): NO2 CH3 O H3COOC H3C O NH CH3 N . HCl