Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования в современных условиях:
требования ФЗ №61 «Об обращении лекарственных средств»
Москва,
Методология исследования
фармакокинетики оригинальных
лекарственных средств
ЧИСТЯКОВ ВИКТОР ВЛАДИМИРОВИЧ
Доктор фармацевтических наук,
профессор Первого МГМУ им. И.М.Сеченова,
Директор ЦДКИ ЦКП(НОЦ)РУДН
1
Оригинальное лекарственное средство - лекарственное средство,
содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую
комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность
которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных
средств и клинических исследований лекарственных препаратов.
(ФЗ №61 «Об обращении лекарственных средств», 2010 г)
2
3
Целью исследования фармакокинетики фармакологического средства
является количественная характеристика процессов его всасывания, распределения
и элиминации (метаболизм и экскреция).
Полный объем исследований
• для оригинальных фармакологически активных веществ, а также известных вещес
ранее не применявшихся в качестве фармакологических средств
Ограниченный объем исследований
• для новых лекарственных форм, содержащих известное фармакологическое средст
- для воспроизведенных фармакологических средств
(«Руководство по экспериментальному (доклиническому)
изучению новых фармакологических веществ», 2005 г)
4
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Фармакокинетика
оригинальных соединений
(потенциальных препаратов)
Доклиническое исследование
фармакокинетики («полная»
программа ADME)
- всасывание (absorbtion)
- распределение(distribution)
- метаболизм (metabolism)
- элиминация (elimination)
Клиническая
фармакокинетика
Фармакокинетика
воспроизведенных
лек. препаратов
Доклиническое
исследование
сравнительной
биодоступности
Клиническая
биоэквивалентность
5
Фармакокинетика (в общем виде) - учение о кинетических
закономерностях распределения экзогенных, в частности,
лекарственных веществ во внутренней среде организма.
«Фармакокинетика - это исследование кинетики всасывания,
распределения, метаболизма и экскреции лекарств в сопоставлении с соответствующими фармакологическими, терапевтическими или токсическими эффектами у животных и человека»
(J. Pharmacokin. Biopharm., 1973)
Абсорбция
Распределение
Элиминация
(всасывание из ЖКТ (по органам и
(метаболизм, экскреция,
в кровь)
тканям, -фаза)
-фаза)
Концентрация препарата в крови (С)
1 .5
1 .2
C ( t ) = B ( e - k e lt - e
-k 01t
)
0 .9
0 .6
0 .3
0 .0
0
2
4
6
8
В р е м я (t)
10
12
14
6
ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
7
Практическое приложение доклинических
фармакокинетических исследований:
- позволяет выяснить оптимальные пути введения препаратов
уже на доклиническом уровне, что в, дальнейшем, способствует
подбору рациональных схем применения в лечебной
практике;
- позволяет уточнить показания и противопоказания к применению;
- способствуют лучшему пониманию механизма действия;
- облегчает рациональный поиск новых препаратов с желаемыми
закономерностями распределения в организме;
- решаемые на этапе доклинических фармакокинетических исследований,
аналитические проблемы (методы количественного анализа в биообъектах),
позволяют использовать данные методики для изучения фармакокинетики
в клинике и при фармакокинетическом мониторинге.
8
Этапы изучения фармакокинетики в крови:
• определение концентрации препарата в сыворотке (плазме)
крови при внутривенном введении, расчет параметров: Со, V,
CL, MRT, AUC, Т1/2, Kэл. Построение модели, расчет Т1/2 распределения;
• определение концентрации препарата в сыворотке (плазме)
крови при внесосудистых введениях, расчет параметров: Смакс,
Тмакс, Vd, CL, MRT, AUC, Т1/2, Kэл;
9
Этапы изучения фармакокинетики в крови:
•расчет абсолютной (AUC(per os)/AUC (в/в) *100%) и относительной
биодоступности для внесосудистых введений;
• исследование линейности фармакокинетики;
• изучение биодоступности лекарственной формы (оценка влияния
ингредиентов).
10
ТЕРМИНОЛОГИЯ
1971 г. - термин «Биодоступность» - впервые введен в практику
(Lindenbaum et al.)
1977 г. – «Биодоступность – степень, в которой активный ингредиент
лекарственного средства всасывается и становится доступным в
месте
действия, и скорость, с которой этот процесс происходит»
(U.S. FDA)
1995 г. – «Биодоступность – степень, в которой активный ингредиент
лекарственного средства достигает системного кровотока и
скорость,
с которой этот процесс происходит»
(Marzo,1995)
2008 г. – «Биодоступность – относительное количество лекарственного
вещества, которое достигает системного кровотока (степень
всасывания) и скорость, с которой этот процесс происходит
(скорость всасывания).
11
Абсолютная биодоступность -
количество лекарственного вещества,
всосавщегося после внесосудистого введения по отношению к количеству
лекарственного вещества, поступившего в системный кровоток после
внутрисосудистого введения
AUC per os
Fабс. (%)
=
* 100
(дозы одинаковые)
*
(дозы разные)
AUC iv
AUC per os * D iv
Fабс. (%)
100
=
AUC iv * D per os
AUC – area under couver (площадь под фармакокинетической кривой, степень всасывания)
D - доза
12
Относительная биодоступность -
количество лекарственного вещества,
всосавщегося после внесосудистого введения изучаемого лекарственного средства
по отношению к количеству лекарственного вещества, всосавшегося после внесосудистого
введения препарата сравнения
AUC тест
fотн. (%) =
* 100
AUC референс
13
Линейность фармакокинетики
6,0
5,6
5,2
Доза 500 мг
4,8
Êî í öåí òðàöèÿ, ì êã/ì ë
4,4
4,0
Доза 250 мг
3,6
3,2
Доза 100 мг
2,8
2,4
2,0
1,6
1,2
0,8
0,4
0,0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Âðåì ÿ, ÷àñ
14
Фармакокинетические профили
15
Пиразидол и Инказан
Содержание в крови кроликов
(однократно, доза 10 мг/кг)
1 - внутривенно
2 - внутримышечно
3 - внутрь
Время, ч
пиразидол
Тмакс. - 15-20 мин
F(per os) пиразидола=54%
F(per os) инказана = 15%
инказан
Тест распределения «октанол-вода»:
пиразидол - 93.7%
инказан - 47.7%
16
Дигам
Концентрация, мкг/мл
Содержание в крови крыс
(однократно, внутрь)
Время, ч
А - доза 50 мг/кг
В - доза 250 мг/кг
А - субстанция
В - табл .масса
17
Этапы изучения распределения по органам:
• определение концентрации препарата в основных органах:
печени (орган метаболизма), почках (орган выведения), органахмишенях, расчет параметров для каждого органа: Смакс, Тмакс,
Vd, CL, MRT, AUC, Т1/2, Kэл;
• расчет коэффициента тканевой доступности:
F(t) = AUC(орган)/AUC(св.крови);
• расчет коэффициентов распределения в конкретных временных
точках: Fрасп.= С,мкг/г(орган)/С,мкг/мл(св.крови)
• выявление органа, максимально тропного к препарату;
• оценка накопления в органах (кумуляции);
• способность прохождения через гисто-гематические барьеры.
18
Концентрация, мкг/г
Распределение ЛИНОПРИДА
(внутрь, 10 мг/кг)
Распределение ДИГАМА
(внутрь, 50 мг/кг)
Апечень
Впочки
С - мозг
Время, ч
Смакс.(сыворотка) = 0.16 мкг/мл
Т1/2 (сыворотка) = 1.9 ч
Смакс.(мозг) = 0.8 мкг/г
Т1/2 (мозг) = 1.9 ч
Смакс.(сыворотка) = 7.5 мкг/мл
Т1/2 (сыворотка) = 1.2 ч
Смакс.(мозг) = 0.8 мкг/г
Т1/2 (мозг) = 0.7 ч
19
ВЫВЕДЕНИЕ
Задачи:
• определение концентрации препарата в моче животных
в различные интервалы времени;
• определение концентрации препарата в фекалиях;
• составление количественного баланса по экскреции.
Объекты:
• моча
• фекалии
20
Время, ч
А - моча
В - фекалии
Концентрация в Св., мкг/мл
Скорость экскреции, мкг/ч
% дозы
Количество, мкг
Типичные кривые кумулятивной экскреции
и скорости экскреции
Время, ч
А - моча
В - сыворотка крови
21
Исследование кинетических аспектов:
• Анализ субстанции («физико-химический паспорт»)
• Разработка метода количественного анализа:
- извлечение
- разделение
- детектирование
• Изучение фармакокинетики в крови (6-8 животных на
кинетическую точку):
- внутривенное введение (абсолютная биодоступность)
- пероральное введение (Смакс, Тмакс, Vd, CL, AUC, T1/2, Kel )
- линейность фармакокинетики
- биодоступность лекарственной формы
• Распределение по органам (Ft, Fрасп.)
• Выведение (кумулятивная экскреция, скорость выведения)
• Выявление корреляций фармакокинетики с данными токсикологических и фармакологических исследований.
22
Сравнение результатов фармакокинетического изучения
с данными токсикологических и фармакологических тестов.
LD50 табл. массы - 200 мг/кг
(линоприд)
LD50 субстанции - 130 мг/кг
= 1.5
AUC (нг*час/мл) субстанции - 525.1 = 1.4
AUC (нг*час/мл) табл.массы - 368.2
Эффект препарата (увеличение степени двигательной
активности) развивается через 30-40 мин
Время достижения максимальной концентрации
в мозге - 30 мин.
(арбидол in vitro)
Тмакс.(клетки, кл.мембр.) = 3 ч
Тмакс.(противовир. эфф.) = 3 ч
23
МЕТАБОЛИЗМ
Задачи:
• установление путей биотрансформации препарата в организме
животных при различных способах введения;
• оценка вклада активности метаболитов в общий
фармакологический эффект;
Объекты:
• моча
• кровь
24
Биотрансформация (метаболизм) - сумма химических
превращений, которые претерпевает лекарственное вещество в
организме.
25
Реакции I фазы метаболизма
реакции гидролиза
химические реакции
26
H.Lullmann, K.Mohr et al.«Color Atlas of Pharmacology», 2000
Реакции II фазы метаболизма
реакции коньюгации
27