Возможности повышения эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С генотипа 3 Московский областной гепатологический центр к.м.н. Богомолов П.О. к.м.н. Мациевич М.В. Коблов С.В. Барьеры на пути выздоровления при проведении терапии ХГС различных генотипов Генотип 1 -Высокая резистентность к проводимой противовирусной терапии Генотип 3 -Недостаточная комплаентность пациентов -Низкая эффективность комбинированной терапии стандартным интерфероном и рибавирином -Высокая частота рецидивов после 24-недельного курса противовирусной терапии стандартным интерфероном и рибавирином -Длительность стандартного курса терапии – 48 недель -Часто сопутствующий стеатоз печени Эпидемиология стеатоза 55,5% - стеатоз у пациентов с HCV-инфекцией 1 27% - хронический гепатит В 2 17%- аутоиммунные гепатиты 3 1 - Ohata K, Hamasaki K, Toriyama K et al. Cancer 2003; 97: 3036-3043 2 - Hui JM, Kench J, Farrell GC et al J Gastro Hepatol 2002; 17: 873-881 3 - Zaitoun AM, Al Mardini H, Awad S, Ukabam S, Makadisi S,. J Clin Pathol 2001; 54: 461-465 Brunt EM. Semin Liver Dis 2004; 24: 3-20 Стеатоз гепатоцитов – предиктор прогрессирования фиброза печени 50 P < .0001 2 1 0 0 1-2 P < .0001 Выраженный фиброз и цирроз ( %) Индекс фиброза, баллы 4 3-4 Без стеатоза Стеатоз Выраженность стеатоза Adinolfi L, et al. Hepatology. 2001;33:1358-1364 Факторы риска стеатоза у пациентов с различными генотипами HCV - инфекции Риск развития стеатоза гепатоцитов ассоциирован с метаболическими факторами у пациентов с HCV 1, 2, 4 генотипами, кроме генотипа 3 Факторы риска стеатоза Генотипы 1, 2, 4 ИМТ, висцеральное ожирение уровень триглицеридов злоупотребление алкоголем инсулинорезистентность возраст 3 Генотип высокий уровень вирусной нагрузки липопротеины низкой плотности активность некрозовоспалительного процесса Fartoux L, et al. Gut. 2005:54:1003-1008. Rubbia-Brandt L, et al. Gut. 2004;53:406-412. Monto A, et al. Hepatology. 2002;36;729-736. Adinolfi LE, et al. Hepatology. 2001;33:1358-1364. Serfaty L, et al. J Hepatol. 2001;34:428-434. Необходимость применения метформина 1. Частая ассоциация ХГС и исулинорезистентности 2. Успешно проведенная противовирусная терапия улучшает чувствительность тканей к инсулину 3. УВО ассоциирован с отсутствием стеатоза при повторном морфологическом исследовании Patton H. M., 2004 Цель: Определение влияния предварительной и сопутствующей терапии метформином на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С (генотип 3). Задачи: 1. Изучение влияния применения метформина на клиникобиохимические параметры у пациентов с ХГС (генотип 3). 2. Оценка влияния применения метформина на уровень виремии в процессе наблюдения и противовирусной терапии. 3. Исследование влияния применения метформина на частоту достижения быстрого и устойчивого вирусологического ответа при проведении противовирусной терапии. 4. Определение безопасности применения метформина в исследуемой когорте. Критерии включения: • • • • ХГС генотип 3 Возраст от 20 до 45 лет Индекс фиброза – 1-2 балла (Ishak) ИМТ от 20 до 27 кг/м2 Критерии исключения: • Противовирусная терапия в анамнезе • Сопутствующая HBV, HIV-инфекция, аутоиммунные, токсические, холестатические поражения печени, тезаурисмозы • Метаболический синдром • Употребление алкоголя в токсичных дозах в анамнезе Распределение пациентов по группам Всего 90 человек 60 пациентов принимающих метформин в качестве предварительной и сопутствующей терапии 30 пациентов 30 пациентов без с наличием вирусиндуцированного стеатоза вирусиндуцированного стеатоза Метформин + Стеатоз + Метформин + Стеатоз - 30 пациентов без предварительной и сопутствующей терапии метформином 15 пациентов с наличием вирусиндуцированного стеатоза Метформин Стеатоз + 15 пациентов без вирусиндуцированного стеатоза Метформин – Стеатоз - Критерии сопоставимости групп • Возраст от 20 до 45 лет • Отсутствие метаболического синдрома • Отсутствие НАСГ • ИФ – 1-2 балла (Ishak) • Фиксированная противовирусная терапия (интерферон – альфа 2b - 3 млн МЕ х 3 раза в неделю п/к + рибавирин 13 мг/кг/сут в течение 24 недель) • Равномерное распределение вирус-индуцированного стеатоза в каждой группе пациентов Дизайн исследования ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ интерферон – альфа 2b 3 млн МЕ 3 раза в неделю + рибавирин 13 мг/кг/сут МЕТФОРМИН 20 мг/кг/сут ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ интерферон – альфа 2b 3 млн МЕ 3 раза в неделю + рибавирин 13 мг/кг/сут период наблюдения период наблюдения МЕТФОРМИН 20 мг/кг/сут -12 нед 0 28 сут 12 нед. БВО РВО 24 нед. ОКТ 48 нед. УВО Исходная степень гистологической и биохимической активности ХГС 3 генотипа Ед/л * 150 * 120 90 140,1 60 100,3 120,1 98,1 30 - АЛТ 0 0 0 Метформин+ Стеатоз + 8,5 Метформин+ Метформин – Метформин – Стеатоз Стеатоз + Стеатоз - 5,4 8,1 5,9 - ИГА *- р< 0,05 стетоз + vs стеатозбаллы - 10 * * % 100 Исходная частота стеатоза и уровень вирусной нагрузки у пациентов с ХГС (генотип 3) *** 80 *** 60 40 20 0 Метформин + Стеатоз + Метформин + Стеатоз - - низкая вир. нагрузка Метформин Стеатоз + Meтформин – Стеатоз - - высокая вир. нагрузка (копий/мл) *** р<0,0001 стеатоз + & стеатоз - (критерий χ2 ) Динамика уровня АЛТ после предварительной терапии метформином Ед/л 350 300 250 р<0,05 200 150 100 50 0 Метформин + Стеатоз + - Уровень АЛТ на скрининге Метформин + Стеатоз - Уровень АЛТ после 12 нед. терапии Динамика виремии на фоне предварительной терапии метформином p = 0.208 p = 0.087 (Wilcoxon test) 108 (Wilcoxon test) 108 +32,6% +411,1% 107 107 106 106 105 105 104 104 103 103 -12 недель 0 -12 недель Метформин + Стеатоз + 0 Метформин + p=0.115 (Mann-Witney test) Стеатоз - Анализ безопасности терапии метформином у пациентов ХГС генотипа 3 23,3 тошнота 18,3 диарея 16,6 метеоризм рвота 0 6,6 25 50 75 100 % Ни в одном случае развитие нежелательного явления не послужило поводом для отмены метформина Оценка устойчивого вирусологического ответа у пациентов со стеатозом гепатоцитов p=0,029 % 100 80 90,9 95,5 95,5 78,9 60 68,4 68 40 20 0 Метформин + - БВО Метформин - РВО - УВО р – критерий χ2 Оценка устойчивого вирусологического ответа у пациентов без стеатоза гепатоцитов p=0,001 % 100 96,5 80 96,5 92 89,6 84,6 60 53,8 40 20 0 Метформин + - БВО Метформин – - РВО - УВО р – критерий χ2 Выводы: 1. Предварительное и сопутствующее противовирусной терапии лечение метформином является патогенетически обусловленным, особенно у лиц с выявленным морфологически вирус-индуцированным стеатозом гепатоцитов 2. Проводимая комбинированная терапия безопасна (возникающие диспептические нежелательные явления легкой и средней степени тяжести носят временный характер). 3. Добавление метформина к стандартной ПВТ позволяет добиться существенно более высоких результатов лечения по сравнению с обычной схемой ПВТ. 4. Терапия метформином с использованием короткоживущих интерферонов и рибавирина позволяет в условиях ограниченных финансовых ресурсов проводить лечение пациентам в верифицированным генотипом 3 ХГС, профилактируя развитие тяжелых отдаленных последствий ХГС ( цирроза печени, развития ГЦК, трансплантации печени).