Рассеянный склероз: двойственная природа заболевания соотносится с двойным действием препарата
реклама
Рассеянный склероз: двойственная природа заболевания соотносится с двойным действием препарата Патогенез рассеянного склероза Воспаление и гибель аксонов при РС Ремиттирующий РС Вторичное прогрессирование Клиническая инвалидизация Порог клинических проявлений Объем мозга Воспаление Гибель аксонов Частое воспаление, демиелинизация, прерывание аксонов, пластичность и ремиелинизация Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221-1231. Продолжающееся воспаление, стойкая демиелинизация Редко возникающее воспаление, хроническая дегенерация аксонов, глиоз РС как аутоиммунный процесс, опосредованный Т-лимфоцитами аутоактивные Тлимфоциты Сигнал опасности или триггер T T T активация, дифференцировка, клональная экспансия T T адгезия T периферия миграция T ГЭБ B антитела M NO IFN- Высвобождение цитокинов Активация MФ T АПК Локальная реактивация АПК T TNF- Демиелинизация и гибель аксонов ЦНС РС: заболевание, разрушающее миелин и аксоны Концевые аксональные овоиды Нефосфорилированные нейрофиламенты 64 m Adapted with permission from Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998; 338:278-285. 45 m Повреждение аксонов при РС: возможные механизмы Активированные Тлимфоциты Миелин-спец. АТ + комплемент Миелин-спец. CD4+ Т-клетки Активированные макрофаги/микроглия Макрофаги продуцируют NO, ММП, цитокины Нарушение аксо- CD8+ЦТЛ глиального +перфорин взаимодействия Са-каналы N-типа Утрата Дисфункция Увеличение трофической митохондрий количества SNSподдержки натриевых каналов Вход Са2+ Активация кальпаина Rieckmann P, Maurer M. Curr Opin Neurol. 2002; 15: 361-370. Разрушение цитоскелета Апоптоз Ранняя диагностика РС в сравнении с другими нейродегенеративными заболеваниями Multiple ultiple Sclerosis Рассеянный склероз Neurodegenerative disease Нейродегенеративные заболевания Inflam atory Inflammatory demyelinating relapses Обострения Порог клинических Порог клинических Clinical treshold проявлений Постепенная гибель Progressive аксонов axonal loss Course of disease Течение заболевания Возможна ранняя диагностика Early diagnosis diagnosIs possible Ziemssen T. Adv Exp Med Biol. 2004; 541: 111-134. Neuronal loss нейронов Гибель Axonalаксонов loss Гибель Clinical проявленийtreshold Постепенная Progressive гибель нейронов neuronal loss Course of disease Течение заболевания Only lateтолько diagnosis possible Выявление на поздней стадии Возможные стратегии лечения Противовоспалительная терапия Воспаление Неповрежденная ЦНС Демиелинизация Rieckmann P, Maürer M. Curr Opin Neurol. 2002;15:361-370. Защита аксонов Повреждение аксонов Глатирамера ацетат: о препарате Глатирамера Ацетат (ГА) Стандартизированная смесь синтетических полипептидов, содержащих четыре аминокислоты: Lглутаминовую кислоту, L-лизин, L-аланин и L-тирозин в определенном молярном соотношении, напоминающих основной белок миелина (ОБМ) - myelin basic protein (MBP) L-глу L-ала L-тир L-лиз Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит: модель РС Мышь после возникновения ЭАЭ (слева) и здоровая мышь После введения MBP и адьюванта Фрейнда развивается демиелинизирующее заболевание - ЭАЭ паралич Заболевание опосредовано Th1лимфоцитами, специфичными к основному белку миелина Заболевание передается при переносе Т-клеток от больного животного паралич ЭАЭ может быть вызван введением различных антигенов, но наиболее широко применяются MBP (основной белок миелина), PLP (протеолипидный белок) и MOG (миелинолигодендроцитарный гликопротеин). Развитие заболевания опосредовано Th1-типом CD4+ T лимфоцитов, реактивных к энцефалитогенным эпитопам белка миелина. Подавление ЭАЭ у различных видов животных % поражения Контроль ГА 100 50 0 Морские свинки Кролики Мыши Виды Teitelbaum D et al. 1974. Clin Immunol 3:256-62. Макаки резус Бабуины Глатирамера Ацетат От введения до воздействия T-лимфоцит ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА АПК – антиген-представляющая клетка Ziemssen T et al., 2007 International Review of Neurobiology (in press) АПК Иммунологические процессы при ГАтерапии Вклетки Тклетки Индукция ГА-специфичных антител, особенно ГА-специфичных IgG4 Индукция ГА-специфичных ТН2 CD4+ лимфоцитов (сдвиг ТН1->ТН2 среди CD4+ Тлимфоцитов) Замедление пролиферации ГА-специфичных CD4+ Т-лимфоцитов Индукция ГА-специфичных CD8+ Т-супресоров Индукция ГА-специфичных CD4+CD25+ регуляторных Т-лимфоцитов ГА ГА ГА АПК Увеличение числа TH2-подобных АПК Модуляция функций моноцитов (напр., уменьшение числа ФНОα-продуцирующих клеток) Модуляция функций дендроцитов (напр., восстановление функций и фенотипа плазмацитоидных дендритных клеток) Ziemssen T et al., 2007 International Review of Neurobiology (in press) ГА-специфичные Th2 клетки накапливаются в центральной нервной системе Пролиферация Сор1-Кополимер 1, Глатирамера Ацетат, МВР – основной белок миелина Aharoni et al. PNAS. 2000; 97(21):11472-7 Сравнение антиген- и цитокинотерапии рек I F N ß T-клетки TCR ГА IFNßR MHC клетки-мишени АПК Глатирамера ацетат β - интерфероны TCR – Т-клеточный рецептор, МHC – Главный Комплекс Гистосовместимости , рекIFN – рекомбинантный ИФН ГА Перспектива B Тип антигена Смесь полипептидов Рекомбинантный белок Т-клетки GA GA GA GA GA GA GA GA GA GA GA GA GA GA GA НА Т TCR ГА MHC рек рек I рек F I I N F F ß N N ß ß рек I F N ß НАТ IFNß R Клетки-мишени АПК ГА B Перспектива Различия между ГА и рекомбинантным IFNßs ГА рекIFNß Нет Есть минуты часы-дни Биологическая Активность, не связанная с иммунной системой период полураспада in vivo Тип антигена “Облако” полипептидов рекомбинантный белок EDSS (% нарастания по сравнению с началом лечения) Влияние нейтрализующих АТ на EDSS (Датское исследование) Больные с НАт (НАт+) NAb-positive Patienten NAb-negative Больные безPatienten НАт (НАт-) 1.2 * p=0,008 1 * 0.8 p=0,049 0.6 0.4 0.2 0 24 30 36 42 Длительность терапии (месяцы) Sorensen PS et al., Lancet 2003; 362:1184-1191 48 Глатирамера ацетат активно вызывает специфический иммунный ответ ГА ГА T CD8 ГА T CD4 ГА B Гуморальный ответ на ГА ГА B ГА плацебо 20 10 0 0 5 0 0 6 12 18 24 6 12 18 24 Изменения в EDSS Улучшение / Без изменений Ухудшение 20 10 0 0 Brenner et al. J Neuroimmunol. 2001; 115: 152-160. p = 0.0049 p = 0.0061 Без обострений Обострение 10 Индекс связывания АТ Идекс связывания АТ Bornstein (1987) Индекс связывания АТ Обострения 6 12 18 24 Продолжительность исследования (месяцы) ГА B ГА АТ могут быть частью механизма действия Приемлемые гипотезы Опсонизация Т-клетка ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА ГА FcR Презентация антигенов В-лимфоцитами Т-клетка TCR TCR ГА ГА FcR MHC ГА АПК FcR – рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобулина В-клетка ГА T Иммунная специфичность ГА-терапии Копаксон ИС Столбнячный Анатоксин Здоровые доноры Больные РС без лечения Больные РС, получавшие копаксон Здоровые доноры Farina et al. J Neurol . 2002; 249: 1587-1592 Больные РС без лечения Больные РС, получавшие копаксон Здоровые доноры Больные РС без лечения Больные РС, получавшие копаксон CD4 ответ CD8 ответ ГА T CD8 Здоровые испытуемые РРС ППРС ВПРС Здоровые РРС испытуемые ППРС Все пациенты (РС1 - РС5) ВПРС – вторичнопрогрессирующий РС ППРС – первичнопрогрессирующий РС РРС – ремиттирующий РС PF - пролиферация CD4 Copaxone CD8 Copaxone Момент времени Karandikar et al. J Clin Invest . 2002; 109: 641-649 ВПРС Возможное действие ГА-реактивных CD8 T-лимфоцитов Периферия ЦНС MHC/TCR антигенкомплекс АПК ГА ГА ГА CD4миелинре активные Th1 CD8 IFN-γ TGF-β Другие факторы ГА миелин Hafler DA. J Clin Invest. 2004; 113: 788-794. Демиелинизация Цель - воспаление ГА T ГА-терапия вызывает Th1–Th2 сдвиг CD4 Глатирамера ацетат TH1 IL-12 Глатирамера ацетат TH0 Глатирамера ацетат TH2 ГА-терапия Провоспалительные факторы IL-2 IL-12 IFN- IL-4 Противовоспалительные факторы IL-4 IL-10 IL-13 TGF- Ежедневное введение вызывает увеличение продукции противовоспалительных цитокинов IL-4 2 1 0 0 3 6 12 месяцы Miller et al. J Neuroimmunol. 1998; 92: 113-121. 0.3 0.2 0.1 0 контроль Среднее отношение 3 контроль Среднее отношение TGF 0 3 6 12 месяцы Ежедневное введение вызывает снижение продукции провоспалительных цитокинов Среднее отношение TNF 0.6 0.4 0.2 0 контроль 0 3 6 12 месяцы Miller et al. J Neuroimmunol. 1998; 92: 113-121. Глатирамера ацетат: TH1 TH2 сдвиг Здоровые доноры Больные РС без лечения Больные, получавшие Копаксон Доноры без лечения Больные, получавшие Копаксон Neuhaus et al. Neurology. 2001; 56: 702-708 250 200 P=0.0496 150 100 50 0 до (n=58) после (n=75) B. Т- клеточные линии ГА 250 200 P=0.0003 150 100 50 0 до (n=58) после (n=75) Chen M et al. Multiple Sclerosis. 2001; 7:209-219. Средний уровень IFN- (пг/мл) Средний уровень IFN- (пг/мл) Средний уровень lL5 (пг/мл) A. Т- клеточные линии ГА Средний уровень lL5 (пг/мл) Средний уровень IFN-γ и IL-5 75 50 C. Т- клеточные линии столбнячного анатоксина P=0.335 25 0 до (n=21) после (n=19) D. Т- клеточные линии столбнячного анатоксина 75 P=0.752 50 25 0 до (n=21) после (n=19) Процентное соотношение фенотипов Т- клеточных линий B. Т- клеточная линия столбнячного анатоксина A. Т- клеточная линия ГА До применения (n=58) После применения(n=75) 80 100 ТКЛ (%) ТКЛ (%) 100 60 40 80 60 40 20 20 0 0 Th1 Th0 Th2 Chen M et al. Multiple Sclerosis. 2001; 7:209-219. До применения (n=21) После применения(n=19) Th1 Th0 Th2 A. Глатирамера ацетат 3 P=0.05 2 1 0 до после Chen M et al. Multiple Sclerosis. 2001; 7:209-219. Среднее отношение IFN-/lL-5 Среднее отношение IFN-/lL-5 Среднее отношение уровня IFN-γ к уровню IL-5, по 11 больным B. Столбнячный анатоксин 15 P=0.283 10 5 0 до после Среднее отношение IFN-/IL-5 Отношение IFN-/lL-5 Отношение IFN-/IL-5: Линии ГА-реактивных Т-клеток 15 10 P=0.007 4 P<0.0001 3 P<0.0001 2 1 0 Pre-Rx ST-Rx LT-Rx 5 0 Pre-Rx (n=52) Chen M et al. J Neurol Sci. 2002; 201:71-77. ST-Rx (n=73) LT-Rx (n=32) Обобщенный механизм действия глатирамера ацетата периферия микроглия макрофаги TCR ГАспецифичные Т-лимфоциты TH 1 ГЭБ ГА-терапия Антиген презентирующие клетки цнс MHC ГА TCR MHC ЦНС АГ TCR Очевидное угнетающее действие Противовоспалительные цитокины TH 2 TH 2 Коцепция измененных пептидных лигандов (APL) Оптимальный лиганд Условно-оптимальный Условнооптимальный TCR MHC лиганд (MHCAPL) лиганд (TCR-APL) % максимального воздействия пролиферация Концентрация антигена (μМ) Механизм Th1-Th2 сдвига Глатирамера ацетат (Кополимер-1, Копаксон) активизирует развитие Th2 клеток и вызывает увеличение продукции IL-10, воздействуя на дендритные клетки Сенсибилизация Т-лимфоцитов Сенсибилизация Т-лимфоцитов СЛР анти-CD3 1 мг/мл СЭ 10 пг/мл СЭ 10 пг/мл анти-CD3 3 мг/мл % IL-4 % IFNγ положительных положительных Т-клеток Т-клеток Сенсибилизация Т-лимфоцитов СЛР анти-CD3 10 мг/мл СЭ 10 пг/мл СЭ 10 пг/мл IL-10 нг/мл Vieira et al. J Immunol . 2003; 170: 4483-4488. % IL-4 положительных Т-клеток % IFNγ положительных Т-клеток Глатирамера ацетат водействует на моноциты Рассеянный склероз: глатирамера ацетат ингибирует реактивность моноцитов in vitro и in vivo Weber et al. Brain. 2004; 127: 1370-1378 Концепция нейропротекции при РС Клетки воспаления могут противодействовать нежелательным последствиям воспаления Клетки воспаления продуцируют ростовые факторы Клетки воспаления удаляют ассоциированные с миелином молекулы, ингибирующие рост аксонов Клетки воспаления способны приобретать супрессорный фенотип Martino G et al. Lancet Neurology. 2002; 1:499-509. Двойственная природа воспаления при РС Провоспалительные и нейротоксичные факторы Th1 цитокины TNF- (ФНО) IL-1 Оксид азота Активный кислород Глутамат Антитела и система комплемента Клеточно-опосредованная нейротоксичность Повреждение тканей Противовоспалительные и нейропротекторные факторы Th2 цитокины TGF- IL-1 Нейротрофические факторы – BDNF – NGF – NT-3 – CNTF – GDNF Защита тканей Семейства нейротрофических факторов Нейротрофины Фактор роста нервов (NGF) Нейротрофический фактор мозга (BDNF) Нейротрофин-3 (NT-3) Нейротрофин-4/5 (NT-4/5) Семейство GDNF лигандов Глиальный нейротрофический фактор (GDNF) Нейртурин Артемин Персефин Нейропоэтины Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) Ингибиторный фактор лейкемии (LIF) Смешанные факторы Инсулиноподобный ростовой фактор (IGF-1) Нейрорегулины (GGF-2) Ziemssen T. Adv Exp Med Biol. 2004; 541: 111-134. Дйствие нейротрофинов на моделях ЭАЭ LIF-терапия vs. PBS Степень ЭАЭ Средний клинический балл CNTF ko. vs.WT mice Дни от момента индукции ЭАЭ Дни после индукции Linker RA et al. Nat Med. 2002; 8:620-4 Butzkueven H et al. Nat Med. 2002; 8:613-9 Нейропротекторное действие ГА в животных моделях нейродегенеративных заболеваний Нейропротекторное действие ГА при хроническом MOG-индуцированном ЭАЭ + MOG + Rx ГА 2.2 0.3 (P < 0.001) Клиническая шкала ЭАЭ Иммуногистохимия – Воспаление – Гибель аксонов Мультифокальное Фокальное Массовая – Повреждение нейронов Очевидное МОG – миелин олигодендроцитарный гликопротеин Gilgun-Sherki Y et al. J Neurosci Res. 2003; 47:201-207. 85% (P < 0.003) 63% (P < 0.001) Гистопатология тканей ЦНС мышей с MOG-индуцированным ЭАЭ Окрашивание люксолом быстрым синим — выявление повреждения миелина Только MOG Gilgun-Sherki Y et al. J Neurosci Res. 2003; 47:201-207. При воздействии ГА Вакцинация ГА предохраняет от токсического действия глутамата Глаз Гибель ганглионарных клеток сетчатки (ГКС) Инъекция глутамата Факторы, уменьшающие гибель ГКС ГА Но не MOG или или ГА-реактивные клетки MBP-реактивные клетки Schori et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98:3398-3403. Повреждение оптического нерва крыс Вторичная дегенерация Сдавление нерва Первичное поражение Введение ретроградной метки Вторичное поражение Гибель ганглионарных клеток сетчатки после сдавления оптического нерва: • 25% через 1 неделю • 55% через 2 недели Yoles E and Schwartz M. Exp Neurol. 1998; 153:1-7. Повреждение оптического нерва крыс ГА защищает нейроны Контроль ГА-специфичные Т-клетки ГКС/мм2 100 80 I. Введение ГА-специфичных Тлимфоцитов 60 40 II. Активная иммунизация ГА 20 0 Контроль ГА Kipnis J et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000; 97:7446-7451. ГА и защита моторных нейронов Возможности применения при БАС Дегенерация после перерезки лицевого нерва Модель БАС на мышах 2,000 Моторные нейроны ГА вакцина продолжительность жизни с 211+7 дней до 263+8 дней (p <0.0001) 1,750 1,500 1,250 1,000 750 500 250 0 Angelov DN et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100:4790-4795. P < 0.05 Интактные мыши Перерезка нерва + PBS Перерезка нерва + GA Ремиелизация (% области поражения) ГА-реактивные антитела способствуют восстановлению миелина у животных 70 2.4-кратное увеличение (P = 0.02 vs PBS) 60 50 40 30 20 10 0 PBS Суммар SJL lg, ный Ig 1.5 мг 0.5 мг ГА lg, 0.5 мг Ure DR, Rodriguez M. FASEB J. 2002; 16:1260-1262. ГА lg, 1.5 мг Указания на нейропротекторную активность глатирамера ацетата у пациентов с РС Возможные функции нейротрофического фактора - BDNF Активированные человеческие Т-лимфоциты, Влимфоциты и моноциты секретируют BDNF (нейротрофический фактор мозга), который увеличивает выживаемость нейронов in vitro При РС в иммунных клетках и астроцитах обнаруживается присутствие BDNF При РС рецепторы к BDNF экспрессируются на нейронах в очагах поражения и близлежащих астроцитах Kerschensteiner M et al. J Exp Med . 1999; 189(5): 865-870. Stadelmann C et al. Brain. 2002; 125: 75-85. Экспрессия BDNF при активном РС BDNF Микроглия Т-лимфоциты Периваскулярный инфильтрат Окрашивание на BDNF Нейроны Stadelmann C et al. Brain. 2002; 125:75-85. Астроциты Продукция BDNF у пациентов с РС BDNF уровень (пг/мл) Нестимулированные MBP стимулированные 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Стабильное течение P < 0.01 Обострение Sarchielli P et al. J Neuroimmunol. 2002; 132:180-188 Восстановление после обострения BDNF в ликворе (пг/мл) Содержание BDNF в спинно-мозговой жидкости в фазе клинической стабильности 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Контроль (n=20) Sarchielli P et al. J Neuroimmunol. 2002; 132:180-188. РРС (n=20) ВПРС (n=15) ГА-специфичные Т-лимфоциты индуцируют секрецию BDNF Ziemssen et al. (2002) TH TH + + АПК АПК TH Ziemssen T et al. Brain. 2002;125:2381-2391. Ziemssen et al. J Neurol Sci 2005; 233: 109-112 ИФА RT-PCR белок генная транскрипция (ПЦР с обратной транскрипцией) Поточная цитометрия белок Продукция BDNF Продукция BDNF ГА-специфичной линией Т-клеток Измерение экспрессия кДНК BDNF методом RTPCR +ТКЛ АПК АПКГА-связ АПК АПКГА-связ BDNF [пг/мл] Продукция BDNF, определенная методом ИФА -ТКЛ - ГА + ГА п.о. п.о. β-актин обратная транскриптаза Определение внутриклеточной продукции BDNF не стимулированные Ziemssen T et al. Brain. 2002;125:2381-2391. Ziemssen et al. J Neurol Sci 2005; 233: 109-112 стимулированные ГА-специфичные Т-лимфоциты индуцируют секрецию BDNF Chen M et al. (2003) 73 линии ГА-реактивных, 13 линий MBP-реактивных и 22 линии СА-реактивных Т-лимфоцитов от 12 пациентов с РС ИФА + RT-PCR В ГА-реактивных Т-лимфоцитах значимо возрастает уровень BDNF Продукция BDNF связана в основном с ГА-реактивными TH2 клетками Chen M et al. J Neurol Sci. 2003; 215:37-44. Продукция BDNF ГА-реактивными Тлимфоцитами запускается глатирамера ацетатом или MBP 100 BDNF (пг/мл) BDNF (пг/мл) 300 200 100 0 P = 0.033 75 50 25 0 ГА-специфичные Т-клетки МВР-спец. Т-клетки (n = 73) (n = 14) ГА-специфичные Т-клетки (n = 26) Adapted with permission from Chen M et al. J Neurol Sci. 2003; 215:37-44. МВР-спец. Т-клетки (n = 14) Мишень – дегенерация аксонов ГА-реактивные Т-клетки (в основном TH2) продуцируют BDNF ГА-специфичные Т-клетки P = 0.007 50 25 0 75 BDNF (пг/мл) BDNF (пг/мл) 75 MBP-специфичные Т-клетки Th2 Th1/Th0 (n = 43) (n = 30) Chen M et al. J Neurol Sci. 2003; 215:37-44. 50 P = 0.576 25 0 Th2 Th1/Th0 (n = 3) (n = 4) Лечение Копаксоном нормализует сывороточный уровень BDNF 74 пациента с РРС – 26 – терапия интерферонами – 27 – терапия ГА – 21 без лечения + 28 здоровых контролей Измеряли уровень BDNF в сыворотке крови, полученной от этих пациентов Уровни BDNF в фазе обострения и фазе ремиссии не отличались (в отличие от исследования Sarchielli) Azoulay D et al. J Neurimmunol 2005; 167: 215-218 Лечение Копаксоном нормализует сывороточный уровень BDNF 70,00 * BDNF(нг/мл) 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 Здоровые испытуемые Azoulay D et al. J Neurimmunol 2005; 167: 215-218 РС без лечения IFN- β ГА ГА-специфичные Т- лимфоциты накапливаются в мозге и выделяют IL10, TGFβ и BDNF in situ BDNF TGFß IL-10 IFN ВЫВОДЫ: Исследование показало присутствие в мозге ГА-специфичных Т- лимфоцитов, а также их способность секретировать противовоспалительные цитокины и BDNF в том органе, где протекает патологический процесс. TGFβ – бета-трансформирующий фактор роста Aharoni, R et al. PNAS. 2003; 100(42)14157-14162. Кора Стриатум контроль ЭАЭ ЭАЭ + ГА Aharoni, R. et al. PNAS. 2005;102(52)19045-50. Экспрессия NT-4 (клетки/мм2) Экспрессия NT-3 (клетки/мм2) ГА повышает продукцию дополнительных нейротрофических факторов NT-3 и NT-4 в ЦНС Кора Стриатум IFN -1b не влияет на продукцию BDNF in vitro 800 Пациенты с РС Контрольная группа BDNF (пг/мл) 700 600 500 400 300 200 100 0 Без IFN- Petereit HF et al. Multiple Sclerosis. 2003; 9:16-20. IFN- 50 мкл IFN-100 мкл Нейрогенез и нейропротекция при ЭАЭ как результат периферической иммуномодулятоной терапии Предпосылки Повреждение мозга при инсульте стимулирует нейрогенез Восстановление дает ограниченные терапевтические результаты Вопрос Может ли ГА-терапия усиливать нейропротекторное действие? нейрогенез и оказывать Наблюдения ГА вызывал стойкое угнетение повреждения нервов и аксонов ГА усиливал процессы нейрогенеза (такие как пролиферация клеток, миграция, дифференцировка) Заключение Предполагается прямая связь между иммуномодуляцией, нейрогенезом и in situ терапевтическим действием в ЦНС Aharoni et al., J. Neurosci. 2005;25(36):8217-28. Пролиферация нейрональных предшественников Пролиферация недавно образовавшихся нейронов наложение контроль LCS = Латеральный кортикальный тракт Ctx = Кора Hp = Гиппокамп ЭАЭ + ГА SVZ SVZ ЭАЭ LV = Боковой желудочек ЭАЭ SVZ = Субвентрикулярная зона AC = Верхняя комиссура St = Стриатум CC = Мозолистое тело ЭАЭ + ГА RMS = Ростральный миграционный тракт OB = Обонятельная луковица Наблюдения ЭАЭ: Пролиферация нейрональных предшественников увеличивается после появления болезни ЭАЭ+ГА: Увеличение пролиферации нейробластов ЭАЭ+ГА: Т-клетки находятся вблизи или внутри нейропролиферативных зон Aharoni et al., J. Neurosci. 2005;25(36):8217-28. Миграция в очаги поражения ГА-индуцированные нейробласты мигрируют в области глиозных рубцов и вырабатывают BDNF Новые нейроны Астроциты Новые нейроны + BDNF Наложение Прилежащее ядро Наблюдения Прилежащее ядро Гиппокамп LCS = Lateral Cortical Stream Ctx =Кора Hp = Гиппокамп LV SVZ = Субвентрикулярная зона AC= Верхняя комиссура St = Стриатум CC = Мозолистое тело RMS = Ростральный миграционный тракт OB = Обонятельная луковица = Боковой желудочек DCX+ нейробласты локализованы в местах концентрации астроцитов, что позволяет предположить их миграцию в области глиозных рубцов ЭАЭ+ГА: Значительная часть DCX+ нейробластов в прилежащем ядре и гиппокампе интенсивно вырабатывают BDNF Aharoni et al., J. Neurosci. 2005;25(36):8217-28. Выживание ганглионарных клеток сетчатки (будущие аксоны оптического нерва) Демиелинизация ГА Исход: выживание ганглионарных клеток сетчатки (ГКС), аксоны этих нейронов образуют оптический нерв (ОН) ГА или IFNß-1b: дни -14, 0, ≈14 (появление клинических признаков заболевания) IFNß-1b Демиелинизация (%) Демиелинизация (%)м MOG-индуцированная модель ЭАЭ : Аксоны ГА IFNß-1b ГА или IFNß-1b: положительное влияние на течение болезни ГА: оказывал протекторное действие на ГКС ГА-индуцированная нейропротекция: зависит не только от снижения воспалительного отека в ОН Maier et al., Effects of glatiramer acetate and interferon-beta on neurodegeneration in a model of multiple sclerosis: a comparative study. Am J Pathol. 2006 Oct;169(4):1353-64. Аксоны/мм2 Аксоны/мм2 Результаты: Срез оптического нерва ГА Раств Люксол быстрый синий = Окрашивание миелина Двойной механизм действия глатирамера ацетата АПК АПК АПК АПК ТМиелин Гемато-энцефалический барьер ТГА Ziemssen T et al., 2007 International Review of Neurobiology (in press) Противовоспали тельные цитокины АПК ТМиелин Нейротрофические факторы Две стороны воспалительного процесса Провоспалительные и нейротоксичные факторы ТН1 цитокины TNF IL-1 Остеопонтин Лейкотриены Матриксная металлпротеиназа-9 Активаторы плазминогена Оксид азота Активные формы кислорода Глутамат Антитело + комплемент Цитотоксичные лимфоциты Нейротрофины Разрушение Противовоспалительные и нейропротекторные факторы COP ТН2 цитокины TGF TNF ? Растворимый рецептор TNF Растворимый рецептор IL-1 Антагонист IL-1 рецептора Некоторые простагландины Липоксины Тканевый ингибитор металлпротеиназ Антитромбин COP Нейротрофи ческие факторы Защита
