нейротрофический фактор головного мозга при глаукоме

ОБЗОР
А.А. Шпак, Н.А. Гаврилова1, Т.В. Соколовская,
Н.Г. Кобахидзе1
ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова
Росмедтехнологии», Москва;
1
ГОУ ВПО Московский государственный
медико-стоматологический университет
на изучение роли НФГМ при таком
тяжелом заболевании органа зрения, как глаукома. На экспериментальных моделях глаукомы также
предпринимаются попытки использования НФГМ в качестве нейропротективной терапии.
Программируемая гибель клеток
(апоптоз) рассматривается как один
из важнейших механизмов в патогенезе глаукомной оптической нейро-
НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР ГОЛОВНОГО МОЗГА
ПРИ ГЛАУКОМЕ
Н
В
ейротрофины — это семейство структурно и функционально сходных полипептидов, играющих важную роль в
процессах дифференциации, выживания и регенерации нейронов.
К основным нейротрофинам относятся четыре фактора, первый из
которых, фактор роста нервов
(Nerve growth factor, NGF), был обнаружен еще в 1966 г. LeviMontalcini, чья работа дала начало
исследованиям в этом направлении. Позднее были открыты нейротрофический фактор головного
мозга — НФГМ (Brain derived neurotrophic factor, BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4/5
(NT-4/5).
В последнее время внимание
многих исследователей направлено
на изучение НФГМ, наиболее распространенного в нервной ткани
нейротрофина. Этот фактор и его
РНК идентифицированы в гиппокампе, миндалевидном теле, таламусе, пирамидальных клетках неокортекса, холинергических и допаминергических нейронах головного
мозга, в периферических ганглиях и
в сетчатке [1].
НФГМ является полипептидом
(с молекулярным весом 12 кДа),
который синтезируется путем протеолиза белка-предшественника
(преНФГМ). Секреторные гранулы,
54
содержащие преНФГМ, транспортируются к аксонам и дендритам нейронов и секретируются в синаптическое пространство. Протеолиз
происходит до или после секреции,
либо не происходит вовсе. НФГМ и
преНФГМ активируют два различных вида рецепторов: первый взаимодействует с тирозинкиназным
рецептором семейства trk (TrkB), а
последний — с рецептором нейротрофинов р75 (р75NTR). При этом их
действия противоположны: НФГМ
активирует процессы, которые играют важную роль в дифференциации нейронов, ингибирует проапоптотические протеины и регулирует уровень внутриклеточного Ca2+,
что стимулирует секрецию самого
нейротрофина. С другой стороны,
преНФГМ, взаимодействуя со своим
рецептором, запускает каскад реакций, приводящий к апоптозу клеток.
Следует отметить, что p75NTR проявляется при патологических состояниях, а в норме — только при дифференциации нейронов.
Такая сложная система взаимодействий, по мнению многих исследователей, играет важную роль в
патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний. Например, широко изучается связь НФГМ
с болезнью Альцгеймера и хореей
Хантингтона [1]. В последнее время
интерес исследователей направлен
патии (ГОН). Считается, что нарушение транспорта различных молекул,
в частности нейротрофинов, возможно, играет существенную роль в
процессе апоптоза.
О том, что НФГМ экспрессируется в различных структурах глаза,
свидетельствуют немало исследований. У животных белок обнаруживается в ганглиозных клетках сетчатки, во внутренних плексиформных
и внутренних ядерных слоях, в слое
нервных волокон [5]. Другими источниками НФГМ считаются клетки
трабекулярного аппарата [14] и глиальные клетки Мюллера [13]. НФГМ
к ганглиозным клеткам поступает
также с кровотоком и по межоболочечным пространствам зрительного
нерва [4]. Нейротрофин и его рецептор также обнаружены в клетках решетчатой пластинки и астроцитах
головки зрительного нерва (ГЗН) человеческого глаза [5, 7]. После пребывания указанных клеток в среде
с низким уровнем кислорода и глюкозы наблюдается повышенная секреция и нейротрофина, и его рецептора. По мнению исследователей,
эти данные свидетельствуют о важной роли НФГМ, особенно в ответ
на ишемические процессы при глаукоме [8].
На экспериментальной модели
глаукомы показано, что в клетках
сетчатки отмечается снижение ко4/2009 ГЛАУКОМА
ОБЗОР
личества НФГМ. Белок определяется только в слоях ганглиозных клеток и нервных волокон. Уровень рецептора TrkB, который также обнаруживается в перечисленных выше
слоях сетчатки в норме, в намного
большем количестве определяется
при глаукоме, что, по мнению авторов, может являться компенсаторным процессом в ответ на недостаток НФГМ [5].
В экспериментальных моделях
глаукомы выявляется нарушение
аксоплазматического транспорта
НФГМ. Как при остром, так и при
хроническом повышении внутриглазного давления (ВГД), нейротрофин и его рецептор аккумулируются
у головки зрительного нерва непосредственно за склерой и достигают ганглиозных клеток в значительно меньшей концентрации по сравнению с контрольными глазами
[11]. По некоторым данным, при
остром повышении ВГД до высоких
показателей ретроградный транспорт НФГМ снижается на 74% [12].
Везикулы, содержащие НФГМ, также скапливаются во внутриглазных
участках аксонов ганглиозных клеток сетчатки, что свидетельствует о
нарушении и антероградного транспорта нейротрофина [11].
В исследованиях разных авторов установлено, что экзогенный
НФГМ способен задерживать апоптоз ганглиозных клеток сетчатки в
экспериментальных моделях глаукомы. M.L. Ko et al. (2001) изучили
действие нейротрофина при трехкратном интравитреальном введении в глаза крыс с повышенным в
2,5 раза ВГД. По их данным, после
второй и третьей инъекции выживание клеток составило 91,3 и
82,7% соответственно, что оказалось статистически значимым отличием от результатов, полученных в
контрольной группе [6].
В последнее время растет интерес к возможному применению генной инженерии для доставки НФГМ
к клеткам сетчатки. Достигнуты хорошие результаты в исследованиях
in vitro: показано, что «инфицирование» ганглиозных клеток сетчатки
адено-ассоциированным вирусом
ГЛАУКОМА 4/2009
возможно, и инфицированные клетки способны к выработке НФГМ [9].
Аналогичные результаты получены
при интравитреальном введении
животным ДНК НФГМ с помощью
вирусного вектора [10]. Наблюдается повышенный синтез нейротрофина и отмечается значительный
нейропротективный эффект терапии [10].
По сравнению с исследованиями на животных, значительно меньше встречается работ, выполненных
на клиническом материале, а авторы ограничиваются изучением
только слезной жидкости и сыворотки крови. Установлено, что у
больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) по мере прогрессирования заболевания происходит значительное снижение концентрации НФГМ как на системном,
так и на локальном уровне [3]. Обнаруживается определенная корреляция содержания нейротрофина в
слезе со стадией заболевания, числом скотом в центральном поле зрения, отношением площадей экскавации и диска зрительного нерва
(Э/Д) и толщиной слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) [3]. Авторы предполагают, что содержание
НФГМ в слезной жидкости, возможно, отражает его уровень во внутриглазных структурах глаза, а снижение его концентрации может играть
существенную роль в процессе развития изменений, характерных для
ПОУГ.
В другом исследовании также
отмечена значимость НФГМ в патогенезе глаукомной оптической нейропатии [2]. Авторы показывают,
что низким значениям нейротрофина в слезной жидкости соответствуют более выраженные глаукомные
изменения, оцениваемые с помощью параметров ГЗН и СНВС. Установлена достоверная взаимосвязь
между уровнем НФГМ и показателями светочувствительности глаза, а
также такими периметрическими
индексами, как MD и PSD. При динамическом наблюдении отмечено
большее прогрессирование глаукомного процесса у больных с низким содержанием нейротрофина в
слезной жидкости по сравнению с
контрольной группой, что говорит о
его прогностической значимости
при этом заболевании.
Таким образом, многочисленные
работы свидетельствуют о важной
роли НФГМ в качестве трофического фактора для ганглиозных клеток
сетчатки. На экспериментальных
моделях показано, что при повышении ВГД поступление нейротрофина к ганглиозным клеткам нарушается, что может способствовать их
гибели, а введение экзогенного
НФГМ предотвращает их апоптоз.
Клинические исследования демонстрируют значительное снижение
содержания НФГМ в слезной жидкости по мере прогрессирования
глаукомы, что может косвенно указывать на роль нейротрофина в сохранении нервных клеток. Однако
значение указанных исследований
весьма ограничено, поскольку взаимосвязь концентрации НФГМ в
слезной жидкости и во внутриглазных структурах остается не изученной. Для уточнения роли НФГМ в
патогенезе характерных для глаукомы изменений, а также для определения оптимальных методов нейропротекции при глаукоме, необходимо проведение дальнейших исследований.
Литература
1. Гомазков О.А. Нейротрофические факторы мозга: Справочно-информационное издание. Электронная версия.–
М., 2004.
2. Курышева Н.И., Гаврилова Н.А., Аникина А.Ю. Исследование нейротрофического фактора BDNF у больных
первичной глаукомой // Глаукома.–
2006.– № 4.– С. 9-15.
3. Шпак А.А., Гаврилова Н.А., Ланевская Н.И., Дегтярева М.В. Нейротрофический фактор головного мозга у
больных первичной глаукомой // Офтальмохирургия.– 2006.– № 4.– С. 1416.
4. Herzog K.H., Bathfeld C.S. Contributions
of the optic tectum and the retina as
sources of brain-derived neurotrophic
factor for retinal ganglion cells in the
chick embryo // J. Neurosci.– 1998.–
Vol. 18.– No. 8.– P. 2891-2906.
5. Iwabe S., Moreno-Mendoza N.A., TrigoTavera F. et al. Retrograde axonal trans-
55
ОБЗОР
6.
7.
8.
9.
port obstruction of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its TrkB
receptor in the retina and optic nerve
of American Cocker Spaniel dogs with
spontaneous glaucoma // Vet. Ophthalmol.– 2007.– Vol. 10.– Suppl. 1.–
P. 12-19.
Ko M.L., Hu D.N., Ritch R. et al. Patterns
of retinal ganglion cell survival after
brain-derived neurotrophic factor administration in hypertensive eyes of rats
// Neurosci. Lett.– 2001.– Vol. 305.–
No. 2.– P. 139-142.
Lambert W., Agarwal R., Howe W. et al.
Neurotrophin and neurotrophin receptor expression by cells of the human
lamina cribrosa // Invest. Ophthalmol.
Vis. Sci.– 2001.– Vol. 42.– No. 10.–
P. 2315-2323.
Lambert W.S., Clark A.F., Wordinger R.J.
Neurotrophin and Trk expression by
cells of the human lamina cribrosa following oxygen-glucose deprivation //
BMC Neurosci.– 2004.– No. 5.– P. 51.
Li H.Y., Zhao J.L., Zhang H. Transfection
of brain-derived neurotrophic factor
gene by recombinant adeno-associated virus vector in retinal ganglion cells
10.
11.
12.
13.
14.
in vitro // Zhonghua Yan Ke Za Zhi.–
2008.– Vol. 44.– No. 4.– P. 354-360.
Martin K.R., Quigley H.A. Gene therapy
for optic nerve disease // Eye.– 2004.–
Vol. 18.– No. 11.– P. 1049-1055.
Pease M.E., McKinnon S.J., Quigley H.A.
et al. Obstructed axonal transport of
BDNF and its receptor TrkB in experimental glaucoma // Invest. Ophthalmol.
Vis. Sci.– 2000.– Vol. 41.– No. 3.– P. 764774.
Quigley H.A., McKinnon S.J., Zack D.J. et
al. Retrograde axonal transport of
BDNF in retinal ganglion cells is blocked by acute IOP elevation in rats //
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 2000.–
Vol. 41.– No. 11.– P. 3460-3466.
Taylor S., Srinivasan B., Wordinger R.J.,
Roque R.S. Glutamate stimulates neu..
rotrophin expression in cultured Muller
cells // Brain Res. Mol. Brain Res.–
2003.– Vol. 111.– No. 1.– P. 189-197.
Wordinger R.J., Lambert W., Agarwal R.
et al. Human trabecular meshwork cells
secrete neurotrophins and express neurotrophin receptors (Trk) // Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci.– 2000.– Vol. 41.–
No. 12.– P. 3833-3841.
Abstract
A.A. Shpak, N.A. Gavrilova,
T.V. Sokolovskaya, N.G. Kobakhidze
Brain derived neurotrophic
factor in glaucoma
Brain derived neurotrophic factor
(BDNF) is an important retinal ganglion cell (RCG) trophic factor.
Experiments demonstrate reduced
delivery of BDNF to RGCs at high
intraocular pressure (IOP) levels that
may be one of the reasons of their
apoptosis in glaucoma. On the other
hand exogenous BDNF is thought to
prevent cell death. Clinical studies
show significant reduction of BDNF
concentration in lacrimal fluid as the
disease progresses. This data suggest
a significant role of BDNF in RCG survival in glaucoma.
Key words: brain derived neurotrophic factor (BDNF), retinal ganglion cells (RCGs), glaucoma.
Поступила в печать 15.06.2009
56
4/2009 ГЛАУКОМА