Н+ +е

Вступление
в клиническую фармакологию
Основные закономерности проникновения
лекарственных средств через биологические
мембраны
Барьеры: при энтеральном назначении ЛС - барьеры клеток
слизистой оболочки ЖКТ и эндотелиальных клеток сосудистой
стенки; при введении в вену - шар клеток эндотелия
В тонкой кишке эпителий пропускной - содержит
многочисленные канальци, через которые могут проникать
молекулы из относительно низкой молекулярной массой,
которыми являются большинство ЛС; в желудке канальцев нет эпителий крепкий
Проникновение лекарственных веществ через оболочки клеток универсальные
механизмы
(роль
во
всасывании,
распределении, виведении): пассивная дифузия, облегченная
дифузия, фильтрация, активный транспорт и пиноцитоз
• Пассивная дифузия - в направлении градиента концентрации (из
зоны с большей к зоне с меньшей концентрацией; не нуждается в затратах
енергии и происходит к моменту, пока концентрация соединения по обе
стороны мембраны не станет одинаковой): кислота ацетилсалициловая,
аминазин, хинин, этиловый спирт
• Облегченная дифузия – при помощи белков-перенощиков: глюкоза,
аминокислоты, витамины (для абсорбции витамина В12 в тонком
кишечнике необходим специфический гастромукопротеин, который
синтезируется в желудке)
• Фильтрация - через поры в мембране, размер которых колеблется от
0,35 до 0,8 нм. Через поры проникают соединения, имеющие низкую
моллекулярную массу (вода, мочовина и т.п.). Заряженные частички
(катионы, анионы) через поры практически не проходят (мешает заряд,
который существует на мембране клетки)
• Активный транспорт - обезпечивается специфическими
транспортными системами клеток и происходит с использованием
энергии, против градиента концентрации: сердечные гликозиды,
глюкокортикостероиды, поступает йод в щитовидную железу
• Пиноцитоз - в месте соприкосновения молекулы ЛС к мембране
происходит ее инвагинация с образованием пузырька, который проникает
внутрь клетки: белки, нуклеиновые кислоты, жирорастворимые
витамины
Распределение лекарственных
средств
размеры молекулы:
 высокомолекулярные соединения (гепарин, маннит) либо те, которые
крепко связаны с белками плазмы, не проникают через эндотелий и
остаются в сосудистом русле
 низкомолекулярные водорастворимые ЛС проходят через поры в
стенках капилляров и попадают в межклеточные пространства
степень растворимости в липидах:
 Жирорастворимые ЛС проникают через мембраны клеток,
гематоэнцефалический, плацентарный и другие барьеры, поступают
во все органы и ткани
 - средства для наркоза, психотропные ЛЗ
 - левомицетин, метронидазол (при менингите)
 - тубокурарин, дитилин, метацин, цефалоспорини - в мозговую ткань
не проникают
 создание депо в жировой ткани (эфир, другие средства для наркозапосленаркозная депрессия)
Распределение ЛС
интенсивность кровообращения в органах и тканях:
тиопентал после внутривенного введения сначала
проникает в мышечную ткань, которая хорошо
кровоснабжается (необходимость повторного
введения)
распределение и фармакологические эффекты ЛС могут
уменьшаться при ухудшении кровоснабжения
внутренних органов (шок, застойные явления в
большом кругу кровообращения на почве сердечной
недостаточности)
СВЯЗЬ ЛС С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ КРОВИ
 альбумин, липопротеины, α1-кислий гликопротеин
и глобулины
 Специфические белки-носители: глюкокортикостероиды - транскортин, витамин В12 транскобаламин, ионы железа - трансферин, ионы
меди - церулоплазмин
свободная и связанная с белками формы ЛС
находятся в состоянии динамического равновесия
препарат, связанный с белками плазмы,
является фармакологически неактивным
 при гипоальбуминемии (заболевания печени, ожоговая
болезнь, белковое голодание, лица пожилого возраста):
увеличение свободной фракции ЛС, рост
фармакологического действия, развитие токсических
эффектов
 высокая степень связывания с белками крови: диазепам,
бутамид, дифенин, индометацин, фуросемид, хинидин
 конкуренция за связь с белками плазмы: натрия вальпроат
вытесняет дифенин - увеличение свободной фракции
последнего - токсичные эффекты
 высокая степень связывания сульфадиметоксина, сульфапиридазина с белками крови предопределяет удлинение их
действия
Выборочное распределение ЛС
особенности фармакодинамики
 йод - щитовидная железа - синтез тиреоидных
гормонов
 гризеофульвин - эпидермис, кератин - лечение
дермато-, онихомикозов
 цианокобаламин - костный мозг - синтез эритроцитов
 фуросемид - эндолимфа внутреннего уха
ототоксичность
 цефалоридин - клетки эпителия почечных канальцев нефротоксичность
 1% введенных в организм сердечных гликозидов
распределение в сердце
ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
- воображаемый объем, в котором распределяется средство в организме,
если допустить, что весь организм представляет собой единственное
пространство (однокамерная модель), а концентрация препарата в плазме
крови равняется его концентрации в тканях
Объем распределения вычисляется за формулой:
V = общее количество ЛС в организме
концентрация ЛС у плазме крови
V кислоты ацетилсалициловой - 8 л
V рифампицина, лидокаина, диазепама, анаприлина, дигоксина - 65, 90,
210, 280, 600 л соответственно
Депонирование лекарственных
средств
 екстра- и интрацелюлярные депо ЛС
 в плазме крови и на путях их выведения из организма
 етамбутол - в эритроцитах
 тетрациклины - в костной ткани
 ампициллин,
бисептол,
нитроксолин,
кислота налидиксова - в почках
 средства для наркоза, спирт этиловый в жировой ткани
Метаболизм лекарственных
средств
Метаболизм, или
биотрансформация
-
совокупность процессов, которые
обеспечивают уменьшение токсичности и
ускорение выведения молекулы
лекарственного или другого постороннего
вещества после ее поступления в организм
Результаты биотрансформации
Биотрансформация
Активные соединения
Индиферентные соединения
Токсичные соединения
Увеличение полярности
Ускорение екскреции
Реакции биотрансформации
 Несинтетические - I фазы
 Синтетические - ІІ фазы
I фаза (несинтетические реакции):
(окисление, возобновление, гидролиз)
1) микросомальные реакции
2) немикросомальные реакции
Реакции І фазы - перестройка в молекуле с
образованием функциональных групп с
активным атомом водорода
Коферменты и их функция в
процессе биотрансформации
Кофермент
Функция
Соответствующий
витамин
Пиридоксальфосфат
Переаминирование
Декарбоксилирование
Пиридоксин (В6)
Тиаминпирофосфат
Аеробное
декарбоксилирова
ние
Тиамин (В1)
ТГФК
С1-групи
Фоллиевая кислота
NAD+
Н+ +е-
Никотиновая кислота (РР)
NADH+
Н+ +е-
Никотиновая кислота (РР)
FMP
Н+
+е-
Рибофлавин (В2)
FAD
Н+
+е-
Рибофлавин (В2)
Кофермент А (СоА)
Перенос ацилов Окисление и
синтез жирных кислот
Биотин
Перенос СО2
Пантотенова кислота
Биотин (Н)
ОРГАНЫ МЕТАБОЛИЗМА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ







Печень
почки
мышечная ткань
стенка кишечника
легкие
кожа
кровь
Микросомальная
ферментная система
оксидоредуктазы, естеразы, ферменты
биосинтеза белков, липидов,
глицерофосфатидов, липо- и
гликопротеинов, желчных кислот,
холестерина, простагландинов, ферментные
системы биосинтеза парных соединений,
эфиров глюкуроновой и серной кислот
оксидоредуктазы микросом (оксигеназы микросом,
микросомальная гидроксилирующая система, NADPHгидроксилазная система
монооксигеназы смешанных функций)
- это ферменты, которые активируют молекулярный кислород
и катализируют включение одного (монооксигеназы) или
двух (диоксигеназы) атомов кислорода к молекуле субстрату
(R) Реакция имеет такой вид:
R + O2 + ДН = ROH + H2O + Д
При этом один атом О2 включается в молекулу субстрату,
другой востановляется к Н2О, то есть фермент выполняет
одновременно оксигеназную и оксидазную функции.
Поэтому монооксигеназы еще называют оксидазами
смешанной функции. При этом в молекуле субстрата
образуется гидроксильная группа (-ОН), поэтому
монооксигеназную систему еще называют
гидроксилирующей системой, а реакцию окисления окислительным гидроксилированием
Цх Р-450
Цх Р-450 - гемопротеин, который имеет свойство
взаимодействовать с субстратом окисления, активировать
кислород и соединять его с субстратом. Именно на цх Р-450
проходят реакции гидроксилирования
большое количество изоформ этого фермента - возможность
его связывания с разными субстратами и участия в их
метаболизме
В микросомах печени человека - 24 изоформы цх Р-450
Множественность фермента имеет групповой характер: одна
изоформа цх Р-450 взаимодействует не с одним субстратом,
а с группой веществ
Основные пути биотрансформации лекарственных
препаратов
 І фаза
 Окисление: диазепам, пентазоцин, сиднокарб,
фенотиазины, фенобарбитал, аспирин, бутадион,
лидокаин, морфин, кодеин, этанол, рифампицин
 Восстановление: гестагени, метронидазол, нитразепам,
левомицетин, хлозепид
 Гидролиз: левомицетин стеарат, новокаин, кокаин,
гликозиды, дитилин, новокаинамид, ксикаин, фентанил
 II фаза
 Конъюгация с сульфатом: морфин, парацетамол, изадрин
 Конъюгация с глюкуроновою кислотой: тетурам,
сульфаниламиды, левомицетин, морфин
 Kонъюгация с остатками α - аминокислот: кислота
никотиновая, парацетамол
 Ацетилирование: сульфаниламиды, изониазид,
новокаинамид
 Метилирование: морфин, унитол, етионамид, норадреналин
Метаболизм в стенке кишечника




Происходят несинтетические и синтетические
реакции
изадрин - конъюгация с сульфатом
гидралазин - ацетилирование
пеницилин, аминазин - метаболизм
неспецифическими ферментами
метотрексат, леводопа - метаболизм бактериями
кишечника
ПРЕСИСТЕМНА ЭЛИМИНАЦИЯ
пресистемная элиминация - изъятие
лекарственного средства из общего
кровообращения при первом прохождении
через печень (эффект первого прохождения) приводит к снижению биодоступности (и
соответственно - биологической активности)
лекарств
пропранолол (анаприлин), лабетолол, аминазин,
ацетилсалициловая кислота, гидралазин, изадрин,
кортизон, лидокаин, морфин, пентазоцин,
органические нитраты, резерпин
Факторы, которые влияют на метаболизм
лекарственных средств
Фактор
Возраст (младенцы,
дети, летние)
Беременность
Генетический
фактор
Заболевание
печенки
Тип реакции
Снижение скорости
метаболизма
Повышение скорости
Разнообразные реакции
метаболизма
Снижения скорости выведения лекарственных средств
в зависимости от их кинетики, типа и стадии
заболевания печенки, увеличения биодоступности и
снижения скорости выведения назначеных вовнутрь
лекарственных средств с высоким печеночным
клиренсом
Заболевание ШКТ Изменение метаболизма в эпителии ШКТ
Характер питания Усиление скорости метаболизма некоторых
лекарственных средств при диете с преобладанием
белков над углеводами Снижение скорости
метаболизма при тяжелых нарушениях пищеварения,
при голодании (полном или белковом)
Внешняя среда
Алкоголь
- однократный
прием
- хроническое
потребление
Курение
Путь введения
Время введения
лекарственных
средств
Взаимодействие
лекарственных
средств
Повышение скорости метаболизма при
контакте с хлорируемыми инсектицидами
Угнетение ферментов, которые
метаболизируют лекарственные средства
Индукция ферментных систем
Усиление метаболизма некоторых
лекарственных средств (например,
теофилин)
Метаболизм в печенке к поступлению в
системную циркуляцию (эффект первого
прохождения) после перорального приема
лекарственных средств
Циркадные изменения метаболизма
лекарственных средств
Стимуляция и угнетение ферментативних
реакций
КИШЕЧНО-ПЕЧЕНОЧНАЯ РЕЦИРКУЛЯЦИЯ
Влияние массы тела на кинетику
лекарственных средств
 У истощенных больных - ускорения элиминации,
поэтому целесообразно на 1/3 повышать дозу
 У лиц с избыточной массой тела - задержка
липидорастворимых препаратов в организме
 Этим категориям пациентов целесообразно
корректировать дозы в расчете на "идеальную"
массу тела:
• для мужчин ИМТ = 50 + [(Н - 150) : 2,5]
• для женщин
ИМТ = 45 + [(Н - 150) : 2,5]
•
где Н - рост в см
• При нормальной массе тела дозу рассчитывают на
кг массы тела пациента
Биотрансформация лекарственных
средств в активные (или более
активные) метаболиты
Исходное
лекарственное
средство
Алопуринол
Амитриптилин
Ацетилсалициловая
кислота
Бутадион
Диазепам
Дигитоксин
Кодеин
Кортизол
Метилдофа
Преднизон
Новокаинамид
Пропранолол
Активный метаболит
Алоксантин
Нортриптилин
Салициловая кислота
Оксифенбутазон
Дизметилдиазепам
Дигоксин
Морфин
Гидрокортизон
Метилнорадреналин
Преднизолон
N-ацетилновокаинамид
N-оксипропранолол
Виведение (елиминация)
лекарств
Лекарственные вещества в виде
метаболитов или в неизмененном виде
могут выделяться из организма
различными
путями:
почками,
печенью, через легкие, кишечник,
потовыми, молочными железами и
тому подобное
СХЕМАВЫВЕДЕНИЯГИДРОФИЛЬНЫХ И
ЛИПОФИЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
ПРИНЦИПЫВЫВЕДЕНИЯ ВЕЩЕСТВ
ПОЧКАМИ
Елиминация через почки





фильтрация, канальцевая секреция и
канальцевая реабсорбция
фильтрация (относительная молекулярная масса лекарств
менее 90
когда 90-300 - с мочой и с желчью): ампициллин, гентамицин,
уросульфан, новокаинамид, дигоксин
Нарушение фильтрации - шок, коллапс (в результате
уменьшения кровообращения и гидростатического давления
плазмы крови в капиллярах клубочков)
фуросемид (крепко связан с белками плазмы) не фильтруется в
капиллярах клубочков
канальцева секреция - активный процесс (при участии
ферментных систем и при расходах энергии): пеницилины,
фуросемид, салицилаты, хинин
Нарушение канальцевой секреции - при расстройствах
энергетического обмена в почках: гипоксия, инфекции,
интоксикации
Канальцевая реабсорбция
(обратное всасывание)
липидорастворимые ЛС реабсорбируются пассивно
ионизированные ЛС, которые являются слабыми
кислотами или щелочами, реабсорбируются
активно
регуляция степени реабсорбции
- для ускорения выведения ЛС- слабых основ (противогистаминных препаратов, хинина, теофилина) моча
подкисляется (кислотой аскорбиновой, аммонию хлоридом)
- для ускорения выведения ЛС - слабых кислот (НПЗ, в том
числе АСК, барбитуратов, сульфаниламидов) мочу
ощелачивают (введение натрия гидрокарбоната)
ЕЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВ (продолжение)
с желчью - ЛЗ и их метаболиты с относительной ММ свыше
300
энтерогепатическая (кишечно-печеночная) рециркуляция:
сердечные гликозиды, морфин, фенолфталеин, тетрациклин
выводятся с желчью в неизмененном виде (предварительно не
метаболизируются): антибиотики группы тетрациклина,
макролиды
через легкие - газы и летучие вещества: эфир для наркоза,
фторотан, азота окись, частично - камфора, йодиды, спирт
через кишечник: фталазол, энтеросептол, магния сульфат
через потовые железы: йодиды, бромид, салицилаты
через бронхиальные, слюнные железы: бромид, йодиды
с молоком: попадают в организм младенца - левомицетин,
фенилин,
резерпин,
препараты
лития,
мепротан,
тетрациклины, сульфаниламиды и тому подобное
ЛЕКАРСТВЕННЫЕСРЕДСТВА ПРИ
ЛАКТАЦИИ
Абсолютно противопоказаны
Антибактериальные: тетрациклины, левомицетин,
фторхинолоны, сульфаниламиды, кислота налидиксовая,
метронидазол, тинидазол
Противовирусные: амантадин, ганцикловир, зидовудин,
ремантадин
Цитостатики
Средства, которые влияют на ЦНС: дифенин, вальпроат
натрия, препараты лития, барбитураты, резерпин,
наркотические анальгетики (регулярно)
Препараты других групп: йодиды, антитиреоидные средства,
непрямые антикоагулянты, радиофармацевтические
средства (радиоактивныййод и тому подобное), алкалоиды
маточных рожек, хлорпропамид, циклоспорин
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ
ЛАКТАЦИИ (продолжение)
Нежелательные
Бромид, мепробамат, производныебензодиазепина
(диазепам, хлозепид, оксазепам и томуподобное),
аминазин, етосуксимид;
М-холиноблокатори, глюкокортикостероиды (в дозах
свыше100 мгна сутки), индометацин, салицилаты
(в больших дозах), производные
сульфанилмочевины, теофилин, хлорохин,
производныенитрофурана (фуразолидон и тому
подобное), изониазид, циметидин,
алюминийсодержащиеантациди, эстрогены,
препараты золота, ретиноиды