ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Мировая номенклатура
лекарственных средств –
больше 350 тыс. названий
В Украине - около 16 тыс. (выросла более
чем, в 7 раз, по сравнению с 1991г.)
Украина использует 0,03% обьема
всего мирового рынка лекарств
(количество населения – 0,8 %)
ЛС, которые продаются в аптеках
Украины: 55% - рецептурные
45% - безрецептурные
Парацетамол
• Моно:
•
Милистан, альдолор, доломол,
калпол, медипирин, панадол,
паралгет, парацет, пиранол,
спазмолекс, тайленол, тиминол,
цефекон, эфералган
• Комбинации:
•
Антикарал, гриппоцид,
далерон, эфералган, колдакт
флю, кофан, лугаколд,
милистан мульти, милистан
синус, паравит, парафекс,
ринза, цитрамон екстра, ефект
флу, анальгет, антифлу,
атаралгин, гевадал, грипекс,
гриппоколд, грипостад,
грипустоп, грипфлю, доларен,
зелид плюс, зероколд, колд-икс,
колдрекс, колдрекс хотрем,
блекарант фейвор, лемон
флейвор, комбигрипп,
комбинекс, комбиспазм,
мексавит, меноспаз, неколд,
новалгин, ньюкол плюс,
панадол, парацетс, паркофен,
пиранол плюс, рекофаст плюс,
саридон, солпадеин, стоп-флю,
диэтимол, терафлю, тофф плюс,
тройчатка, фармадол,
фармацитрон, фемизол,
фервекс, флюбен, флюколд,
флюколдекс, циклопар
“фармацевтический взрыв”
“медикаментозный человек”
“синдром таблетки”
У каждого 20 больного в мире прием ЛС
сопровождается ПД (2-3 % в популяции)

 В стационарах, где 50% госпитального
фонда составляет интенсивная терапия, ПД
ЛС регистрируют у каждого 3-го пациента
 В амбулаторной практике - более 40 %
 в геронтологических больных – 14 %
 у детей – 23 %
 0,5% из них - серйозні ПД, а 0,25% –
заканчиваются летально
СМЕРТНОСТЬ
ОТ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС
•
•
•
•
Находиться на 5 месте среди всех причин
смертности, после
сердечно-сосудистых заболеваний
онкологических заболеваний
легечных заболеваний
травм
В США – на 4 месте (после сс заболеваний,
онкозаболеваний, инсультов)
Для сравнения, смертность от хирургических
вмешательств – 0,01 %
У 1996-2006 гг. в Украине зарегистрировано 41 (0,3 %)
случай смерти при медицинском использовании ЛС
отечественного (56 %) и зарубежного (44 %)
производства :
19 (45,8 %) – от анафилактического шока
12 (29,2 %) – от нарушений кровообращения
3 (7,2 %) – от агранулоцитоза
другие – дыхательная недостаточность, синдром
Лайела, нарушения електролитного баланса
Наиболее часто фатальные последствия наблюдались
при использовании препаратов лидокаина – (22 %) и
реополиглюкина (15 %)
У 30-50 % больных
ПД ЛС
можна
предотвратить!!!
Аспекты обеспечения качества
(взято у А.Л.Младенцева)
GPP
GMP (1)
GDP
GSP
GMP(2-9)
Требования ВООЗ к ЛС:
• Эфективность
• Безопасность
• Доступность та принятность для пациента
Главный критерий - польза/риск
Обеспечивают рациональную фармакотерапию
с позиций доказательной медицины
Основные элементы регулирования
эффективности и безопасности ЛС
(ВООЗ, 1999)
Качество
Безопасность
Информация Эффективность
СИСТЕМА КОНТРОЛЯ
БЕЗОПАСНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
ЛС В УКРАИНЕ
• ДЕПАРТАМЕНТ ПО КОНТРОЛЮ
КАЧЕСТВА ЛС МОЗ УКРАИНЫ
• ОТДЕЛ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО
НАБЛЮДЕНИЯ ГФЦ МОЗ УКРАИНЫ
• ИНСПЕКЦИЯ ПО КОНТРОЛЮ
КАЧЕСТВА ЛС МОЗ УКРАИНЫ
Международный и национальный
регулирующий механизм контроля за
безопасностю ЛС – фармакологическое
наблюдение
Фармаконаблюдение -
это научная отрасль и
практическая деятельность, которая связана с виявленням,
оцінкою, розумінням та профілактикою несприятливих
негативних наслідків або будь-якої іншої проблеми, яка має
відношення до ЛЗ (ВООЗ, 2004 )
До 1996 р. в Україні системи фармакологічного нагляду не
існувало
Генерические препараты –
«Под генерическим лекарственным препаратом
следует понимать лекарственный препарат, имеющий
такой же качественный и количественный состав
активных субстанций и такую же лекарственную форму,
как референтный препарат, чья биоэквивалентность
референтному препарату подтверждена
соответствующими исследованиями биодоступности…»
(EU Directive 2004/27/EC)
Исторические ссылки.
І Исследования
этап – XVII-XVIII вв.на животных (300 лет)
Начало – деятельность
этап – Везалия.
XIX в.
анатомаІІ
Андреаса
Исследования без
Начало – ІІІ
выступления
этап – с XX в.
обезболивания
общественности в защиту
(вивисекция).
Более
жесткая
критика
животных,
против
жестоких
Характеризуются
экспериментов
не только с
жестокостью
экспериментов
с точки зрения
позиций
морали, но и науки.
этики. 1878
г., Великобритания
– первый Создание
в мире закон
в
центров
по разработке
защиту животных,
альтернативных методов,
предписывающий
замещающих животных в
использование
эксперименте (например,
обезболивающих ЛС.
Исторические ссылки.
Опыты
нацистов
на заключенных исследований
Этика
клинических
Нюрнбергский Кодекс,
Всемирная Медицинская
Ассоциация, 1964
Хельсинская декларациялег в основу
1947
Генеральная ассамблея
Рекомендации для врачей по
стандартов
проведения
ООН: Международная
проведению
конвенцияспо
биомедицинских исследований с испытаний
участием
участием человека
гражданским
и
человека,
подчеркивая
в качестве объекта исследования политическим правам
Пересмотрена:
Япония (1975), Италия (1984),
Гонконг (1989),
ЮАР (1996),
Эдинбург, Шотландия (2000)
его добровольное
(1976)
согласие.
Международный совет
медицинских обществ
(CIOMS)
Регулирование исследований
Исследования на
животных:
Клинические
исследования:
•Закон Украины «О защите
•Закон Украины «О
животных от жестокого
лекарственных
обращения», 2006 (раздел
средствах», 1996, (ст.7, 8)
ІІІ, ст.26)
Европейская
Хельсинская декларация
•Нормативное
регулирование (приказы, инструкции)
конвенция о защите
позвоночных животных,
Рекомендации для врачей по
которые используются
проведению биомедицинских
для исследовательских и
исследований с участием
других научных целей,
человека
1986
в качестве объекта
исследования Всемирная
Этические принципы
• Обоснованность (необходимость)
исследований. Альтернативные методы
• Возможность получить в ходе
исследования необходимый результат
(результативность)
• Адекватность количества исследуемых
• Минимизация риска, дискомфорта
• Проведение исследований в соответствии с
GLP, GCP
Процесс
разработки
нового
ЛП
Регис
ПостмаркеИсследования
Клинические исследования
трац
ия
до КИ
Синтез
и
очистка
Исследования
на животных
І фаза
ІІ фаза
ІІІ фаза
ІV фаза
Короткие
Длительные
3,5 г.
тинг. иссл.
6 лет
«По существу аналогичные препараты»
Лекарственный препарат является по существу аналогичным
оригинальному препарату, если он удовлетворяет критериям
одного и того же количественного и качественного состава
относительно действующих веществ, одной и той же
лекарственной формы и является биоэквивалентным, если
только с научной точки зрения не очевидно, что он отличается от
оригинального препарата по безопасности и эффективности.
(Директива ЕС 2001/83)
Что понимается под термином «эквивалентность»?
Фармацевтическая эквивалентность:
эквивалентность по качественному и количественному составу
лекарственных средств, оцениваемому по фармакопейным тестам
≠
Биоэквивалентность: эквивалентность скорости и степени
всасывания сравниваемых препаратов при приеме в одинаковых
дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на
основании определения концентрации в жидкостях и тканях
организма (биодоступность) .
≠
Терапевтическая эквивалентность: лекарственный препарат
является терапевтически эквивалентным другому препарату, если
он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически
активный компонент и клинически проявляет такую же
эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и
безопасность которого установлена
Способы доказательства эквивалентности
(когда фармацевтическая эквивалентность подтверждена)
– Сравнительные фармакокинетические
исследования
– Сравнительные фармакодинамические
исследования
– Сравнительные клинические испытания
– Сравнительные испытания in vitro
Сравнительные клинические
исследования
 эффективность оценивается на людях
 требуется большое число пациентов
 обычно дороже
 используются тогда, когда ни сравнительные
фармакокинетические, ни фармакодинамические
исследования исследования не дают достаточных
доказательств
Планирование испытания
эквивалентности
 Главный параметр оценки эффективности
 Выбор препарата сравнения
 «Диапазон приемлемости» - величина, которая
зависит от первичного критерия эффективности
и соотношения этого критерия с прямыми
критериями

Статистические процедуры, учитывающие тот
факт, что обычные подходы по выявлению
различий для подтверждения эквивалентности
не подходят.
Статистическая значимость и
интерпретация результатов
Различие
испытания
Статистически
значимо
Истинно
Статистически
незначимо
Ложно
Различие
имеется
Результат
полезен
Ошибка I типа,
допустимая
вероятность
=α
Результат
бесполезен
Различие
не выявлено
Препараты
эквивалентны
Систематическая
ошибка
(bias)
Ошибка II типа,
допустимая
вероятность
=β
Недостаточная
чувствительност
сравнения
Объем выборки в испытаниях эквивалентности
D=0.1 a =0.05 1-b =0.9
475
450
D=0.1 a =0.05 1-b =0.85
425
Требуемый размер группы больных
400
D=0.1 a =0.05 1-b =0.8
375
350
325
D=0.15 a =0.05 1-b =0.9
300
275
D=0.15 a =0.05 1b =0.85
250
225
D=0.15 a =0.05 1-b =0.8
200
175
150
D=0.2 a =0.05 1-b =0.9
125
100
D=0.2 a =0.05 1-b =0.85
75
50
D=0.2 a =0.05 1-b =0.8
25
0
0.5
0.55
0.6
0.65
0.7
0.75
0.8
0.85
0.9
Эффективность лечения референтным препаратом
0.95
Мощность испытания терапевтической
эквивалентности (альфа = 0.05)
100%
(1-b) * 100%
90%
80%
70%
N = 30
N = 100
60%
N = 250
50%
N = 300
40%
N = 400
30%
20%
10%
0.5
0.55
0.6
0.65
0.7
0.75
0.8
0.85
0.9
Эффективность референтного лечения
0.95
Children = small adults
=
32
34
Age-associated Changes in Ceftriaxone
Pharmacokinetics
20
2
15
1,5
10
1
5
0,5
0
0
1-8d
9-30d
1-12m
1-6y
18-49y
50-74y
CL (ml/min; ml/min/kg)
CL (ml/min/m2)
)CL (ml/min
)CL (ml/min/m2
)Cl (ml/min/kg
75-92y
Age
From: Hayton WL, Stoeckel K. Clin Pharmacokin 1986;11:76-86
35
36
Основные закономерности проникновения
лекарственных средств через биологические
мембраны
Барьеры: при энтеральном назначении ЛС - барьеры клеток
слизистой оболочки ЖКТ и эндотелиальных клеток сосудистой
стенки; при введении в вену - шар клеток эндотелия
В тонкой кишке эпителий пропускной - содержит
многочисленные канальци, через которые могут проникать
молекулы из относительно низкой молекулярной массой,
которыми являются большинство ЛС; в желудке канальцев нет
- эпителий крепкий
Проникновение лекарственных веществ через оболочки клеток универсальные
механизмы
(роль
во
всасывании,
распределении, виведении): пассивная дифузия, облегченная
дифузия, фильтрация, активный транспорт и пиноцитоз
• Пассивная дифузия - в направлении градиента концентрации (из
зоны с большей к зоне с меньшей концентрацией; не нуждается в
затратах енергии и происходит к моменту, пока концентрация
соединения по обе стороны мембраны не станет одинаковой): кислота
ацетилсалициловая, аминазин, хинин, этиловый спирт
• Облегченная дифузия – при помощи белков-перенощиков: глюкоза,
аминокислоты, витамины (для абсорбции витамина В12 в тонком
кишечнике необходим специфический гастромукопротеин, который
синтезируется в желудке)
• Фильтрация - через поры в мембране, размер которых колеблется от
0,35 до 0,8 нм. Через поры проникают соединения, имеющие низкую
моллекулярную массу (вода, мочовина и т.п.). Заряженные частички
(катионы, анионы) через поры практически не проходят (мешает заряд,
который существует на мембране клетки)
• Активный транспорт - обезпечивается специфическими
транспортными системами клеток и происходит с использованием
энергии, против градиента концентрации: сердечные гликозиды,
глюкокортикостероиды, поступает йод в щитовидную железу
• Пиноцитоз - в месте соприкосновения молекулы ЛС к мембране
происходит ее инвагинация с образованием пузырька, который
проникает внутрь клетки: белки, нуклеиновые кислоты,
жирорастворимые витамины
Распределение лекарственных
средств
размеры молекулы:
 высокомолекулярные соединения (гепарин, маннит) либо те,
которые крепко связаны с белками плазмы, не проникают
через эндотелий и остаются в сосудистом русле
 низкомолекулярные водорастворимые ЛС проходят через
поры в стенках капилляров и попадают в межклеточные
пространства
степень растворимости в липидах:
 Жирорастворимые ЛС проникают через мембраны клеток,
гематоэнцефалический, плацентарный и другие барьеры,
поступают во все органы и ткани
 - средства для наркоза, психотропные ЛЗ
 - левомицетин, метронидазол (при менингите)
 - тубокурарин, дитилин, метацин, цефалоспорини - в мозговую
ткань
не проникают
 создание депо в жировой ткани (эфир, другие средства для
наркоза- посленаркозная депрессия)
Распределение ЛС
интенсивность кровообращения в органах и тканях:
тиопентал после внутривенного введения сначала
проникает в мышечную ткань, которая хорошо
кровоснабжается (необходимость повторного
введения)
распределение и фармакологические эффекты ЛС могут
уменьшаться при ухудшении кровоснабжения
внутренних органов (шок, застойные явления в
большом кругу кровообращения на почве сердечной
недостаточности)
СВЯЗЬ ЛС С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ КРОВИ
 альбумин,
липопротеины,
α1-кислий
гликопротеин и глобулины
 Специфические белки-носители: глюкокортикостероиды - транскортин, витамин В12 транскобаламин, ионы железа - трансферин,
ионы меди - церулоплазмин
свободная и связанная с белками формы ЛС
находятся в состоянии динамического
равновесия
препарат, связанный с белками
плазмы, является фармакологически
 при гипоальбуминемии (заболевания печени, ожоговая
болезнь, белковое голодание, лица пожилого
возраста): увеличение свободной фракции ЛС, рост
фармакологического действия, развитие токсических
эффектов
 высокая степень связывания с белками крови:
диазепам, бутамид, дифенин, индометацин,
фуросемид, хинидин
 конкуренция за связь с белками плазмы: натрия
вальпроат вытесняет дифенин - увеличение свободной
фракции последнего - токсичные эффекты
 высокая степень связывания сульфадиметоксина,
сульфа-пиридазина с белками крови предопределяет
Выборочное распределение ЛС
особенности фармакодинамики
 йод - щитовидная железа - синтез тиреоидных
гормонов
 гризеофульвин - эпидермис, кератин - лечение
дермато-, онихомикозов
 цианокобаламин - костный мозг - синтез
эритроцитов
 фуросемид - эндолимфа внутреннего уха
ототоксичность
 цефалоридин - клетки эпителия
почечных
канальцев - нефротоксичность
 1% введенных в организм сердечных гликозидов
распределение в сердце
ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
- воображаемый объем, в котором распределяется средство в
организме, если допустить, что весь организм представляет собой
единственное пространство (однокамерная модель), а
концентрация препарата в плазме крови равняется его
концентрации в тканях
Объем распределения вычисляется за формулой:
V = общее количество ЛС в организме
концентрация ЛС у плазме крови
V кислоты ацетилсалициловой - 8 л
V рифампицина, лидокаина, диазепама, анаприлина, дигоксина 65, 90, 210, 280, 600 л соответственно
Депонирование лекарственных
средств
 екстра- и интрацелюлярные депо ЛС
 в плазме крови и на путях их выведения из
организма
 етамбутол - в эритроцитах
 тетрациклины - в костной ткани
 ампициллин, бисептол, нитроксолин,
кислота налидиксова - в почках
 средства для наркоза, спирт этиловый в жировой ткани
Метаболизм лекарственных
средств
Метаболизм, или
биотрансформация
-
совокупность процессов, которые
обеспечивают уменьшение токсичности
и ускорение выведения молекулы
лекарственного или другого
постороннего вещества после ее
поступления в организм
Результаты биотрансформации
Биотрансформация
Активные соединения
Индиферентные соединения
Токсичные соединения
Увеличение полярности
Ускорение екскреции
Реакции биотрансформации
 Несинтетические - I фазы
 Синтетические - ІІ фазы
I фаза (несинтетические реакции):
(окисление, возобновление,
гидролиз)
1) микросомальные реакции
2) немикросомальные реакции
Реакции І фазы - перестройка в
молекуле с образованием
функциональных групп с активным
атомом водорода
ОРГАНЫ МЕТАБОЛИЗМА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ







Печень
почки
мышечная ткань
стенка кишечника
легкие
кожа
кровь
Микросомальная
ферментная система
оксидоредуктазы, естеразы, ферменты
биосинтеза белков, липидов,
глицерофосфатидов, липо- и
гликопротеинов, желчных кислот,
холестерина, простагландинов,
ферментные системы биосинтеза
парных соединений, эфиров
глюкуроновой и серной кислот
оксидоредуктазы микросом (оксигеназы микросом,
микросомальная гидроксилирующая система, NADPHгидроксилазная система
монооксигеназы смешанных функций)
- это ферменты, которые активируют молекулярный
кислород и катализируют включение одного
(монооксигеназы) или двух (диоксигеназы) атомов
кислорода к молекуле субстрату (R) Реакция имеет
такой вид:
R + O2 + ДН = ROH + H2O + Д
При этом один атом О2 включается в молекулу
субстрату, другой востановляется к Н2О, то есть
фермент выполняет одновременно оксигеназную и
оксидазную функции. Поэтому монооксигеназы еще
называют оксидазами смешанной функции. При этом
в молекуле субстрата образуется гидроксильная группа
(-ОН), поэтому монооксигеназную систему еще
называют гидроксилирующей системой, а реакцию
Цх Р-450
Цх Р-450 - гемопротеин, который имеет свойство
взаимодействовать с субстратом окисления,
активировать кислород и соединять его с субстратом.
Именно на цх Р-450 проходят реакции
гидроксилирования
большое количество изоформ этого фермента возможность его связывания с разными субстратами и
участия в их метаболизме
В микросомах печени человека - 24 изоформы цх Р450
Множественность фермента имеет групповой характер:
одна изоформа цх Р-450 взаимодействует не с одним
субстратом,
а с группой веществ
Основные пути биотрансформации лекарственных
препаратов
 І фаза
 Окисление: диазепам, пентазоцин, сиднокарб,
фенотиазины, фенобарбитал, аспирин, бутадион,
лидокаин, морфин, кодеин, этанол, рифампицин
 Восстановление: гестагени, метронидазол,
нитразепам, левомицетин, хлозепид
 Гидролиз: левомицетин стеарат, новокаин, кокаин,
гликозиды, дитилин, новокаинамид, ксикаин,
фентанил
 II фаза
 Конъюгация с сульфатом: морфин, парацетамол,
изадрин
 Конъюгация с глюкуроновою кислотой: тетурам,
сульфаниламиды, левомицетин, морфин
 Kонъюгация с остатками α - аминокислот: кислота
никотиновая, парацетамол
 Ацетилирование: сульфаниламиды, изониазид,
Метаболизм в стенке кишечника
Происходят несинтетические и синтетические
реакции
 изадрин - конъюгация с сульфатом
 гидралазин - ацетилирование
 пеницилин, аминазин - метаболизм
неспецифическими ферментами
 метотрексат, леводопа - метаболизм
бактериями кишечника
ПРЕСИСТЕМНА ЭЛИМИНАЦИЯ
пресистемная элиминация - изъятие
лекарственного средства из общего
кровообращения при первом прохождении
через печень (эффект первого
прохождения) - приводит к снижению
биодоступности (и соответственно биологической активности) лекарств
пропранолол (анаприлин), лабетолол, аминазин,
ацетилсалициловая кислота, гидралазин,
изадрин, кортизон, лидокаин, морфин,
пентазоцин, органические нитраты, резерпин
Внешняя среда
Алкоголь
- однократный
прием
- хроническое
потребление
Курение
Путь введения
Время введения
лекарственных
средств
Взаимодействие
лекарственных
средств
Повышение скорости метаболизма при
контакте с хлорируемыми инсектицидами
Угнетение ферментов, которые
метаболизируют лекарственные средства
Индукция ферментных систем
Усиление метаболизма некоторых
лекарственных средств (например,
теофилин)
Метаболизм в печенке к поступлению в
системную циркуляцию (эффект первого
прохождения) после перорального приема
лекарственных средств
Циркадные изменения метаболизма
лекарственных средств
Стимуляция и угнетение ферментативних
реакций
Влияние массы тела на кинетику
лекарственных средств
 У истощенных больных - ускорения
элиминации, поэтому целесообразно на 1/3
повышать дозу
 У лиц с избыточной массой тела - задержка
липидорастворимых препаратов в организме
 Этим категориям пациентов целесообразно
корректировать дозы в расчете на "идеальную"
массу тела:
• для мужчин ИМТ = 50 + [(Н - 150) : 2,5]
• для женщин
ИМТ = 45 + [(Н - 150) : 2,5]
•
где Н - рост в см
• При нормальной массе тела дозу
рассчитывают на кг массы тела пациента
Виведение (елиминация)
лекарств
Лекарственные вещества в виде
метаболитов или в неизмененном
виде
могут
выделяться
из
организма различными путями:
почками, печенью, через легкие,
кишечник, потовыми, молочными
железами и тому подобное
Елиминация через почки





фильтрация, канальцевая секреция и
канальцевая реабсорбция
фильтрация
(относительная
молекулярная
масса
лекарств менее 90
когда 90-300 - с мочой
и с желчью): ампициллин,
гентамицин, уросульфан, новокаинамид, дигоксин
Нарушение фильтрации - шок, коллапс (в результате
уменьшения
кровообращения
и
гидростатического
давления плазмы крови в капиллярах клубочков)
фуросемид (крепко связан с белками плазмы) не
фильтруется в капиллярах клубочков
канальцева секреция - активный процесс (при участии
ферментных систем
и при расходах энергии):
пеницилины, фуросемид, салицилаты, хинин
Нарушение канальцевой секреции - при расстройствах
энергетического обмена в почках: гипоксия, инфекции,
интоксикации
Канальцевая реабсорбция
(обратное всасывание)
липидорастворимые ЛС реабсорбируются пассивно
ионизированные ЛС, которые являются слабыми
кислотами или щелочами, реабсорбируются
активно
регуляция степени реабсорбции
- для ускорения выведения ЛС- слабых основ
(противогис-таминных препаратов, хинина,
теофилина) моча подкисляется (кислотой
аскорбиновой, аммонию хлоридом)
- для ускорения выведения ЛС - слабых кислот (НПЗ, в
том числе АСК, барбитуратов, сульфаниламидов)
мочу ощелачивают (введение натрия гидрокарбоната)
ЕЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВ (продолжение)
с желчью - ЛЗ и их метаболиты с относительной ММ
свыше 300
энтерогепатическая (кишечно-печеночная) рециркуляция:
сердечные гликозиды, морфин, фенолфталеин,
тетрациклин
выводятся
с
желчью
в
неизмененном
виде
(предварительно не метаболизируются): антибиотики
группы тетрациклина, макролиды
через легкие - газы и летучие вещества: эфир для
наркоза, фторотан, азота окись, частично - камфора,
йодиды, спирт
через кишечник: фталазол, энтеросептол, магния
сульфат
через потовые железы: йодиды, бромид, салицилаты
через бронхиальные, слюнные железы: бромид,
йодиды