WHO Prequalification Programme June 2007 Биоэквивалентность

Многоисточниковые лекарственные средства (генерики)
и взаимозаменяемость
Семинар-тренинг по растворимости,
взаимозаменяемости лекарственных
средств и системе биофармацевтической
классификации.
Гостиница Братислава
Ул. Малышко, 1
Киев, Украина
Даты: с 25 по 27 июня 2007 года
WHO Prequalification Programme
June 2007
Семинар-тренинг по растворимости, взаимозаменяемости
лекарственных средств и системе биофармацевтической
классификации.
Справочники ВОЗ:
Оценка исследований по биоэквивалентности
(фармакокинетические in vivo)
Опыт программы преквалификации
Докладчик: Доктор. Я. Велинк
Старший специалист по фармакокинетике
Совет оценки лекарственных средств, Нидерладны
Консультант ВОЗ
E-mail: j.welink@cbg-meb.nl
WHO Prequalification Programme
June 2007
Справочники
WHO Prequalification Programme
June 2007
Справочники
http://mednet3.who.int/prequal/
* Комментарий для заявителей относительно выбора
препарата сравнения для проекта по преквалификации
* Справочник по генерикам
- Приложение 7 (многоисточниковые (генерики)
лекарственные средства: справочники по регистрационным
требованиям для установления взаимозаменяемости)
- Приложение 11 (Справочник по выбору
препарата сравнения для оценки эквивалентности
взаимозаменяемых многоисточниковых лекарственных
средств (генериков)
WHO Prequalification Programme
June 2007
Coпоставимость
Одинаковая фармацевтическая форма;
Необходимы исследования
биоэквивалентности
WHO Prequalification Programme
June 2007
Coпоставимость
Другая фармацевтическая форма;
Нет только регистрации по
биоэквивалентности
WHO Prequalification Programme
June 2007
Coпоставимость
Почти одинаковые;
Нет необходимости в исследованиях по биоэквивалентности
WHO Prequalification Programme
June 2007
Coпоставимость
Биоэквивалентность
Биодоступность
Фармацевтический
эквивалент
Фармацевтические
альтернативы
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биоэквивалентность
Фармацевтически
эквивалентные
лексредства
Анализируемый
Контрольный
Возможные отличия
Размер частиц лекарственного
средства, ..
Вспомогательные вещества
Производственный процесс
Оборудование
Место производства
Объем серии….
Документы по биоэквивалентности
= Терапевтическая эквивалентность
(Примечание: Как правило одинаковые требования к растворению)
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биоэквивалентность
Растворение, растворимость и кишечная проницаемость
это три главных фактора от которых зависит степень и
скорость впитывания лекарственного средства
стабильного в желудочно-кишечном тракте
Объем жидкости
pH
гидродинамика
поверхностное
напряжение
прочее ….
ВРЕМЯ (в часах)
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биоэквивалентность
БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ
фармацевтическая эквивалентность
методы: в принципе сравнительная фармакокинетика; в некоторых
случаях фармакодинамические, клинические или исследования ин витро
критерии приемлемости: сравнительная скорость и степень впитывания:
90% доверительного интервала для контрольного/анализируемого для
Cmax максимального значения кривой и AUC площадь под кривой в
пределах 80 – 125%
таблетки и капсулы быстрого высвобождения считаются одинаковой
фармацевтической формой
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биоэквивалентность
СОЕДИНИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
оригинальное
средство
лекарственное
отклонения
увеличить масштаб
клинич .
серия
контр
анализ
приемлемые
отклонения
утверждение
генерика
генерики
контр
анализ
биоэкв. серия
контр
приемлемые
отклонения
анализ
измененная
серия
общ. серия
увеличить масштаб
WHO Prequalification Programme
анализ
контр
утверждение
оригинального
анализ
измененная
серия
общ. серия
June 2007
отклонения
Оценка
 Оценка досье лекарственных средств
т е качества, требования, фармразработка,
биоэквивалентность и тд.
– группы профессионалов государственных органов
регулирования лекарственных средств из разных стран:
Канады, Дании, Финляндии, Франции, Германии,
Венгрии, Испании, ЮАР, Швеции, Нидерландов,
Швейцарии, Танзании, Зимбабве...
– Неделя оценки в Копенгагене
• Около 15 специалистов собирались вместе на недельные
заседания минимум раз в два месяца в UNICEF в Копенгагене
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
Проявление интереса к:
Препаратам от ВИЧ /СПИД
Антималярийным и противотуберкулезным
средствам
Репродуктивному здоровью
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
Препараты против ВИЧ/СПИДа:
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
– Зидовудин, Диданозин, Ламивудин, Абакавир, Ставудин,
Тенофовир, тд.
 Не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
– Невирапин, Эфавиренц
 Ингибиторы протеазы
– Ампренавир, Саквинавир, Ритонавир, Лопинавир,
Нельфинавир, Индинавир
 Прочие анти-инфекционные лекарства:
антибактериальные, антигрибковые, антипротозойные,
прочиеп антивирусные, противораковые лекарства
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
2006: примерно 280 проявлений интереса к
……
……
…….
……
……
…….
……
……
…….
34 файлам об инъекционных растворах не требующих
исследований биоэквивалентности
222 файлам о таблетках /капсулах /пероральных суспензиях
требующих исследований биоэквивалентности
19 подач для пероральных растворов
 около 80 лексредств на данный момент оказались приемлемыми
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
Обновления на июнь 2007 года:
399 проявлений интереса (+ 119)
примерно 3 инъекционных
раствора
примерно 13 пероральных
раствора
примерно 104 таблетки/капсулы
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
Обновления на июнь 2007 года:
из дополнительных 119 подач
примерно 75 приняли
дополнительную информацию
запросили примерно по 24 позициям
примерно 5 отбраковано
12 оригинальных лексредств
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
Обновления на июнь 2007 года:
Из общего числа 399 подач
146 приняли
по 29 запросили дополнительную информацию
20 отбраковано
175 отменили/отозвали
все преквалификационные фармингредиенты от компаний
занимающихся оригинальнальными разработками
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
Итоговые подачи противотуберкулезных лексредств
2-FDC (рифамп, исониазид)
40
Пиразинамид
21
Этамбутол
25
Исониазид
22
4-FDC (Риф, исон, пираз, этам)
15
Рифампицин
15
3-FDC
WHO Prequalification Programme
2
June 2007
Оценка
Пиразинамид: (21 подач, 2 преквалификации, 3 отбраковано,
2 длятся, 14 отменено)
По 14 лекарствам не поданы исследования
Биоэквивалентности (БЭ)
По 3 подана БЭ, но с крупными недостатками по всем
параметрам (отчеты, контрольное лекарство)
Только 3 исследования БЭ (по 4 лекарствам) были
приняты -> 2e лекарств преквалификации
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
Итог по антималярийным лекарственным средствам
 Моно
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Артеметер в/м инъекц.
Артеметер вн.
Артесунат вн. 50mg
Артесунат вн. 100 mg
Артесунат вн. 200 mg
Артесунат ректсльный
Артесунат в/в инъекц.
Дигидроартемиссин вн.
Амодиаквмн
11
5
8
1
2
3
1
1
1
(Всего=34)
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
Итог по антималярийным лекарственным средствам
 Сочетания на основе Артемизинина
8
– Артесунат / + Амодиахин
– Артесунат / + Мефлохин
3
– Артесунат + S/Пириметамин
2
– Артесунат / + Сульфаметоксипиразин/P 1
– Артеметер /Люмефантрин
1
1
– DHA/ + Пиперахин
– Моно+ Комби
WHO Prequalification Programme
Всего=16
Всего=50
June 2007
Оценка
Итог по антималярийным лекарственным средствам
 Всего подач моно + комби:
 Преквалификация:
 Отменено:
Всего=50
5
19
 “Активны” :
– (в том числе отбракованные
подачи с новыми данными)
26
 Все пять лекарств на преквалификации
“оригинальные лекарства”
(испытания на клиническом этапе III (контролируемые) проводятся с самим изделием
для демонстрации прямой эффективности /безопасности ; также присутствуют
фармакокинетические исследования)
WHO Prequalification Programme
June 2007
Оценка
Итог по антималярийным лекарственным средствамс
WHO Prequalification Programme
June 2007
Недостатки
Общие:
Надлежащая лабораторная/клиническая практика
без подачи био исследований
недостаточные клинические данные
анализируемое и контрольное лексредство
вышли на 90% за пределы доверительного
интервала
неадекватный метод валидации биоанализа
без подачи анализа на растворимость
проект исследований
посторонние значения
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
Надлежащая лабораторная /клиническая практика:
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
Надлежащая лабораторная /клиническая практика:
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
Исключение субъектов:
- количество субъектов: 36
- использовано в статистическом анализе: 35
- причина: низкие уровни плазмы с лексредством у
одного субъекта
рассчитано 90% доверительного интервала:
– 1.07
Cmax
(AUC площадь под кривой
С – макс значение кривой)
Вывод: Биоэквивалентны!
WHO Prequalification Programme
June 2007
AUC0-t 0.83
0.82 – 1.04
Примеры
Исключение субъектов:
- количество субъектов: 36
- использовано в статистическом анализе: 36
рассчитано 90% доверительного интервала :
0.76 – 1.03
Cmax
(AUC площадь под кривой
С – макс значение кривой)
Вывод: Небиоэквивалентны!
WHO Prequalification Programme
June 2007
AUC0-t
0.79 – 1.02
Примеры
проект исследований:
после еды/натощак
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
после еды /натощак:
натощак:
после еды:
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
Время отбора проб крови :
Адекватное время отбора проб и период.
- надежные расчеты Cmax (макс значение кривой)
- надежные расчеты степени впитывания (AUC)
(площадь под кривой)
AUC0-t / AUCinf > 80%
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
Время отбора проб крови:
WHO Prequalification Programme
Лексредства: данные из литературы по времени tmax 2 – 7
часов
June 2007
Примеры
Время отбора проб крови:
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
Аналитический метод :
- Предел количественного выражения
: 10 ng/мл, период отбора проб 96 часов
- AUC0-t: 639 +/- 258 ng.ч/мл; AUCinf: 1367 +/- 379 ng.ч/мл
- Cmax: 31 +/- 14 ng/мл
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
Аналитический метод:
Стабильность :
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
Фармакокинетические данные:
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
Статистический анализ: -Первоначальный или продукт обмена? Первоначальный обычно
используется как пример степени впитывания.
продукт обмена: 90% довер. интервала AUC и Cmax в пределах
80 – 125%
но первоначальный..!
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
Статистический анализ:
- количество субъектов: 24
- использовано в статистическом анализе: 24
- непараметрические анализы
- причина: ненормальное распределение
Рассчитано 90% довер интервала:
Cmax
0.99 – 1.24
(AUC площадь под кривой
С – макс значение кривой)
Вывод: Биоэквивалентны!
WHO Prequalification Programme
June 2007
AUCinf 0.98
– 1.23
Примеры
Статистический анализ:
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
Статистический анализ:
Хотелось бы объяснить присутствие посторонних
значений. Без основательного объяснения сложно
распознать следующие возможности:
- что данный эффект характерен для контрольной
капсулы
- что данный эффект характерен для анализируемой
капсулы
- что данный эффект случаен, неожиданно возникает,
как в анализируемой так и в контрольной капсуле а
может и в обоих.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Примеры
Статистический анализ:
- количество субъектов: 24
- использовано в статистическом анализе: 24
- параметрические анализы !!!!!!!!!!
- причина: обнаружение посторонних значений
считается неприемлемым
рассчитанный 90% довер. интервал:
0.98 – 1.23
Cmax
AUC0-t
1.01 – 1.38
Вывод: Небиоэквивалентны!
(AUC площадь под
кривой
Непараметрические анализы считаются
неприемылемыми!
С – макс значение
кривой)
WHO Prequalification Programme
June 2007
Благодарю за внимание
WHO Prequalification Programme
June 2007