VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007

Многоисточниковые (генерические) лекарственные
средства
и их взаимозаменяемость
Семинар-тренинг
Тесты растворения, взаимозаменяемость
лекарственных средств и система
биофармацевтической классификации
Гостиница «Братислава»
Киев, Украина
25 – 27 июня 2007
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Многоисточниковые (генерические) лекарственные
средства
и их взаимозаменяемость
Сравнение характеристик,
биовейверы на основе системы
биофармацевтической классификации
Винод П. Шах, кандидат наук
Ученый секретарь
Международной Фармацевтической Федерации
North Potomac, MD 20878, USA
E-mail: dr.vpshah@comcast.net
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Задачи органов государственного
регулирования
“Обеспечить присутствие на рынке
БЕЗОПАСНЫХ и ЭФФЕКТИВНЫХ
лекарственных средств и доступ населения
к ним”
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биодоступность и
биоэквивалентность
 Биодоступность и биоэквивалентность являются
основными требованиями для регистрации
многоисточниковых лекарственных средств и препаратов
сравнения.
 В основе биоэквивалентности лежит определение уровня
максимального значения кривой Cmax в крови, а AUC
(площадь под кривой) оказалась наиболее часто
используемым и очень удачным биомаркером для
безопасности и эффективности лекарственного средства.
 Биоэквивалентные лекарственные средства можно
заменять друг другом без коррекции дозировки и без
дополнительного терапевтического наблюдения. VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
План
 Определения
 Документация по биоэквивалентности
 Проект исследований
 Биовейвер
 Выводы
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биоэквивалентность
Два лекарственных средства считаются
биоэквивалентными, если они фармацевтически
эквивалентны или являются фармацевтическими
альтернативами, а их биодоступность в максимальном
выражении (Cmax и Tmax ) и полное действие (площадь
под кривой (AUC)) после назначения одинаковой
молярной дозы при одинаковых условиях, являются
настолько схожими, что можно ожидать их действие по
сути одинаковым.
Источник: Серии технических отчетов ВОЗ, № 937, 2006 год. Приложение 7.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биоэквивалентность
 Что такое биоэквивалентность?
– Сравнение двух лекарственных средств относительно
уровня и степени их доступности.
 Зачем проводить биоэквивалентность?
– Для регистрации лекарственных средств, а также для
замещения оригинального препарата (взаимозаменяемость)
 В каких случаях проводить биоэквивалентность?
– Для установления биоэквивалентности испытательной и
торговой серии
– Для сравнения биодоступности между препаратом
сравнения и многоисточниковым (генерическим) препаратом
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Фармацевтические средства множественных
источников происхождения
 Терапевтическую эквивалентность многоисточникового
лекарственного средства можно обеспечить, когда
многоисточниковый препарат является как фармацевтически
эквивалентностым/альтернативным, так и биоэквивалентным.
 Под понятием взаимозаменяемости подразумевается
эквивалентность лекарственной формы, а также показаний и
инструкций к применению.
TE = РЕ + ВЕ
где ТЕ - терапевтическая эквивалентность, РЕ – фармэквивалентность, ВЕ - биоэквивалентность
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биовейвер
Термин “биовейвер” относится к порядку
государственной регистрации лекарственных
средств, когда досье (заявка) утверждается
основываясь на доказательстве эквивалентности
путем, отличным от исследований эквивалентности
“in vivo”.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Анализы эквивалентности
Анализ, устанавливающий эквивалентность между
многоисточниковым препаратом и препаратом
сравнения, используя методы “in vivo” и/или “in
vitro”.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Фармацевтическая эквивалентность
 Препараты являются фармацевтически эквивалентными,
если содержат
– одинаковый молярный объем одного и того же активного
фармвещества,
– одинаковую лекарственную форму,
– если они удовлетворяют сопоставимым стандартам и
– будут иметь одинаковые пути введения.
 Фармацевтическая эквивалентность необязательно
подразумевает терапевтическую эквивалентность
вследствие того, что разница во вспомогательных
веществах и /или в производственном процессе, а также
другие различия, могут обусловливать разное действие
препарата.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Подходы к определению биоэквивалентности
 Сравнительные фармакокинетические исследования на людях
– АФИ и/или измерение метаболитов в биологической жидкости, как
например в крови, плазме, сыворотке или моче, для получения
фармакокинетических измерений в виде AUC и Cmax.
 Сравнительные фармакодинамические исследования на людях
 Сравнительные клинические испытания и
 Сравнительные анализы “in vitro”
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Когда НЕТ необходимости в исследованиях
эквивалентности
 Парентеральные средства – растворы на водной основе
 Растворы для перорального применения
 Порошки для преобразования в растворы
 Газы
 Ушные или офтальмические препараты в виде водных
растворов
 Препараты для местного применения, приготовленные в виде
растворов
 Водные ингаляционные растворы или просто носовые спреи
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Когда необходимо проводить исследования
эквивалентности
 Пероральные препараты быстрого высвобождения
– Лекарства для применения в критических случаях
– Препараты узкого терапевтического спектра
– Документирование проблем биодоступности или
биоэквивалентности, имеющих отношение к АФИ
– Научные доказательства, предполагающие полиморфизм АФИ,
вспомогательных веществ и\или процессов, влияющих на
биодоступность
– Создание непероральных, непарентеральных препаратов для
системного воздействия
 Пероральные препараты с измененным высвобождением
 Препараты с фиксированным комбинированным составом
с системным поглощением, когда как минимум один из
АФИ требует проведения исследований “in vivo”.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Исследования “in vivo”
 Документальное подтверждение эквивалентности “in vivo”
путем проведения либо
– сравнительных фармакокинетических исследований
– сравнительных фармакодинамических исследований
– сравнительных клинических испытаний
 Документальное подтверждение эквивалентности “in vivo”
необходимо в случаях, когда существует риск того, что
возможные различия в биодоступности приведут к
терапевтической неэквивалентности.
VPShah-Ukraine-07
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Выбор препарата сравнения
 Новый препарат, зарегистрированный в стране
 Препарат сравнения ВОЗ
 Новые препараты стран ICH и др.
 Хорошо подобранный препарат сравнения
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Фармакокинетические исследования - пилотные
исследования
 Как правило осуществляются на меньшей выборке
– Валидация аналитических методик
– Оценка вариабильности
– Оптимизация временных интервалов забора проб,
 В случае лекарственного средства с
модифицированным высвобождением
– Установление времени задержки и
– Обеспечение отсутствия сброса дозы.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Фармакокинетические исследования
биоэквивалентности
 Перекрестное исследование (лекарственное средство и исследуемый
продукт) у 24-36 пациентов
 В среднем биоэквивалентность основывается на 2 препаратах, 2 периодах, 2
последовательностях
 Протокол исследований с адекватным периодом отмывания, 12 - 18 проб (3 и
больше предела полувыведения)
 Анализ выборки (валидация методов биоанализа)
 Фармакокинетический анализ –Cmax и AUC
 Анализ данных логарифмически измененной AUC и Cmax с помощью ANOVA
(analysis of variance – анализ вариабильности)
 90% доверительный интервал по среднему геометрическому коэффициенту
терапевтического и исследуемого продукта должен находится в пределах
биоэквивалентности от 80 до 125%
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Препараты с быстрым и измененным
высвобождением
 Препараты на рынк
 в одной дозировке
 в нескольких дозировках
 Есть ли необходимость исследовать все дозировки на биоэквивалентность?
 Исследования по биоэквивалентности следует проводить только на
сильнейших дозах
 Меньшим дозам можно отдавать биовейвер на основе
 рецептур с пропорциональной дозой и
 сравнением характеристик растворимости (фактор схожести f2)
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Препараты с измененным высвобождением
Исследования биоэквивалентности
 Считается, что исследования монопрепарата более
чувствительны к оценке качества препарата – высвобождение
субстанции лекарственного средства из препарата в
кровообращение
 Обычно не рекомендуется проводить исследования
множественных доз для препаратов с модифицированным
высвобождением
Требования к проведению исследований:
 Основное исследование монопрепарата сравнением
сильнейшей дозы многоисточникового препарата и препарата
сравнения
 Исследование монопрепарата с эффектом после приема пищи
сравнением сильнейшей дозы препаратов многоисточникового
препарата и препарата сравнения
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Исследования биоэквивалентности
 Как долго надо отбирать пробы крови при проведении исследований
биоэквивалентности?
– Как правило 3 и более периодов полувыведения
– Для препаратов с длительным периодом полувыведения на
протяжении 72 часов
 Что следует измерять в исследованиях по биоэквивалентности исходный препарат и\или продукты его метаболизма?
– В большинстве случаев это лишь исходный препарат.
 Что следует измерять в исследованиях по биоэквивалентности энантиомеры или рацемические смеси?
– В большинстве исследованиий по биоэквивалентности лишь
рацемические смеси (рацематы).
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Исследования биоэквивалентности Почему
не получаются?
 Препараты не биоэквивалентны
 Недостаточно предметов исследования /дозы (Препараты
с высокой степенью вариаций)
 Рецептура, характеризующаяся высокой степенью
вариаций
 Проблемы в самом биоаналитическом методе
 Проблемы в измерениях множественных параметров
 Выбросы (резко выделяющиеся значения
экспериментальных величин)
WHO Prequalification Programme
June 2007
VPShah-Ukraine-07
Исследования фармакодинамики
 Показатели фармакодинамики отличаются большей
вариабельностью, чем фармакокинетики – требуется
больше предметов исследования
 Измерения фармакодинамики подвержены эффекту
плацебо
 Полученным ответом должно быть фармакологическое или
терапевтическое действие, имеющие прямое отношение к
эффективности и\или безопасности
 Методика должна быть валидирована в отношении
точности, четкости, воспроизводимости и специфичности
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Клинические испытания
 Когда нет возможности провести исследования по
фармакодинамике или фармакокинетике, надо
проводить клинические испытания с целью
демонстрации эквивалентности многоисточниковых
препаратов и препаратов сравнения
– Клиническое испытание требует вовлечения большого
количества пациентов
– Методы установления эквивалентности развиты не настолько
тщательно, как фармакокинетические исследования
биоэквивалентности
– Рекомендуется использовать те же статистические принципы
доверительного интервала (как и в исследованиях по
фармакокинетике).
VPShah-Ukraine-07
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Методы “ин витро”
 Подходы к биовейверам на основе системы
биофармацевтической классификации
 Биовейверы для препаратов с более слабыми дозами* на
основе рецептур с пропорциональной дозой
–
–
–
–
Препараты с мгновенным высвобождением
Препараты с медленным высвобождением – гранулы в капсуле
Таблетки с медленным высвобождением
По каждому требуется сопоставить профили растворимости
* Исследование биоэквивалентности надо проводить по самой
сильной дозе
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Всемирная организация здравоохранения
Мгоисточниковые лекарственные средства (генерики):
правила по требованиям к регистрации для
установления взаимозаменямости
Серия техотчетов ВОЗ, № 937, 2006 год Приложение 7, стр. 347-390
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Благодарю
за внимание
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007