“Любые результаты, выходящие за пределы спецификации

Расследование результатов
анализов, выходящих за
пределы спецификации
(ЗПС - OOS)
Мешковский А.П.
Кафедра организации производства и
реализации ЛС
ПМГМУ им. И.М. Сеченова
E-mail: meshkvskijj@rambler.ru
Презентация подготовлена при поддержке гранта BII-GAP-20430 по программе
БиоПромышленная Инициатива (BII) Государственного Департамента США
Вопрос относится к
• фармакопейному анализу: указания USP
• работе независимых лабораторий: указания
Европейской сети лабораторий по анализу
лекарств (OMCL)
• GMP: указания руководств по GMP ЕС и
США
Указания в правилах
GMP EC
• Часть I. Глава 1 – Управление качеством
• П 1.3 GMP, iv. Любые значительные
отклонения полностью запротоколированы
и расследованы
• П. 1.4 - Контроль качества, vi. Любые
отклонения полностью запротоколированы
и расследованы
Надежный контроль качества
• Глава 6, п. 6.1 Контроль качества:
положения, касающиеся организации
контроля качества, выполняются
эффективно и надежным образом
• Эта формулировка исключает
практику отбрасывания
нежелательных результатов анализа
Необходимость процедур (СОП)
• Часть II. Основные требования для субстанций, раздел 11
Лабораторный контроль, п. 11.15:
• “Любые результаты, выходящие за пределы спецификации,
должны быть расследованы и документированы в
соответствии с (установленной) процедурой. Эта процедура
должна предусматривать анализ данных, определение
наличия значительной проблемы, распределение задач по
исправляющим действиям и заключение.
• Любое повторное взятие проб и (или) повторное испытане
после (выявления) ЗПС должно выплняться в соответствии с
документированной процедурой”.
В рамках GMP ЕС
• Расследование ЗПС относится к сфере
деятельности УЛ
• По мнению многих УЛ как раз и
призвано заниматься «серыми»
вопросами
На практике в Европе
учитываются:
• Материалы судебного решения в США по
делу фирмы Барр (1993)
• Положения Руководства FDA по
расследованию ЗПС (1998, окончательный
вариант: сентябрь 2006)
• Позиции европейских производителей
• Рекомендации региональных европейских
регуляторных организаций (ЕС, Совет
Европы – 1997-2000)
Следует различать между
• Негативными результатами (ЗПС - OOS)
выходящими за пределы спецификаций и
• Атипичными результатами – на грани
спецификаций или несоответствующими
предыдущим данным (out of trend – OOT)
• Соответственно необходимы раздельные
SOP’ы для этих двух видов отклонений
Важнейшие принципы
расследования ЗПС
• Недопустимо повторять анализ «до победного
конца»
• На фирме д.б. политика переконтроля и протокол
(SOP), определяющие точку, после которой
прекращается контроль и начинается оценка серии
• Говоря о переконтроле, необходимо различать:
параллельные определения одного анализа,
повторный анализ исходного образца и повторное
взятие пробы
• Не всегда удается определить причины выхода
результатов анализов за установленные пределы,
однако расследования проводить необходимо
Причины ЗПС
• Ошибка лабораторного анализа
• Ошибка выборки
• Фактическое несоответствие продукта
установленным требованиям
Причины ошибок
лабораторного анализа
• Неисправность прибора (в т.ч. временная)
• Несовершенство методики, реактивов,
стандартов и т.п.
• Человеческий фактор (ошибка оператора)
Расследования необходимы для
выявления факторов, относящихся:
• К одному анализу
• К одной серии продукта
• К нескольким сериям (ко всему
продукту)
• К различным продуктам
Переконтроль
• Переконтроль допустим, но только после
полного лабораторного расследования,
подтвердившего ошибку анализа
• Переконтроль также допустим в случаях,
когда не выявлено ошибок процесса, а
результаты лабораторного расследования
неоднозначны
Серии, содержащие ЗПС
• В принципе возможен выпуск серий,
содержащих ЗПС анализов готового
продукта
• Для этого, однако, необходимо
соблюдение ряда условий
(следующий слайд)
Допустимые дефекты
• Определение «допустимого дефекта»
• Допустимый дефект д.б. незначительным
(отсутствие риска для здоровья потребителя и
утраты полезности)
• Примеры: внешний вид, размеры, прочность ТДЛФ
• Связь с управлением рисками качества (Q9)
• Установление предельного уровня допустимых
дефектов в серии
• Консультация (согласование) с регуляторным
органом
Статистические методы
контроля качества
• Уровень приемлемого качества (AQL)
• AQL обычно устанавливается на уровне
«среднего значения процесса (10-30 серий)
• Таблицы статистических методов контроля
качества по качественному признаку
• ИСО 2859
Действия при
получении ЗПС
• При получении любого результата аналитик
должен сверить его со спецификацией
• При получении ЗПС аналитик должен
информировать своего руководителя
• Необходимо повторить анализ на том же
образце (желательно сохранить исходный
раствор)
• Анализ лучше поручить другому оператору
Число параллельных определений
• В методике анализа (SOP) д.б. указано, что является
«регистрируемым результатом»
• SOP может предусматривать несколько (2-3)
параллельных определений
• Мнения специалистов расходятся относительно
возможности указания в SOP точного числа
параллельных определений
• Переконтроль (общее правило): два повторных
определения, оценка на основании 3-х результатов
• Максимально допустимое число определений - 6
Средние значения
• Средние значения нескольких определений –
распространенная практика
• Однако ей следует пользоваться с осторожностью
(д.б. SOP)
• Среднее значение нескольких результатов можно
брать только при анализе одной пробы
• Недопустимо использовать среднее значение
положительных и отрицательных результатов
(89%, 89%, 92%)
• Среднее значение не применимо в испытаниях на
однородность (дозировка, растворение)
Учет ЗПС
• Отбрасывать ЗПС можно лишь в
случае доказанной ошибки анализа
или отбора пробы
(нерепрезентативная проба)
• Если ошибка анализа не доказана, но
подозревается, ЗПС сохраняется и
учитывается при оценке серии
Забракование серии
• Если ЗПС подтверждается и разброс
результатов соответствует
ожидаемому, в отношении серии
выносится отрицательное заключение
• Решение забраковать серию не
избавляет от поиска причин ЗПС
(влияние на другие серии и продукты)
«Выпадающие значения»
• Можно отбрасывать «выпадающие
значения» результатов биологических
испытаний
• Этого не следует делать с результатами
химических анализов
Повторный отбор
образцов от серии
• Не потому что получен ЗПС
• Если доказано, что первый образец
нерепрезентативен (ошибка отбора пробы)
• Если первый образец полностью
использован
• В случае забракования серии - для
углубленного анализа причин (без
ограничений)
Рекомендации FDA (1998)
Анализ
Достоверный
результат?
Уровень 1
Лаборатория
Отбросить результат
Повторить анализ
Закрыть вопрос
Документировать
НР?
Уровень 2. Проба, производство
Ошибка найдена?
Ошибка
выборки найдена?
Отбрось первичный результат
Повтори анализ (на той же пробе)
НР?
Неоднозначный
результат
Выпуск серии?
Повторная
проба при
необходимости
Ошибка в производстве?
Уровень 3
Выпуск серии
Документирование
(СА, если нужно)
НР при повторном
анализе?
Отбраковка серии
Дальнейшее расследование
Устранение недостатков
Схема расследования результатов анализов ЗПС
(результатов, выходящих за пределы спецификации)
АНАЛИЗ ПО
СПЕЦИФИКАЦИИ
ЗПС?
нет
нет
Выпуск
ЗПС?
допустимый
дефект?
да
да
да
Выпуск
нет
Расследование ЗПС – I (лаб. анализ)
техническая ошибка
Ошибка
анализа найдена?
Переконтроль (тот же р-р)
Новый р-р из первой пробы
Выпуск
Расследование ЗПС II (проба/продукт)
Ошибка
отбора пробы
Повторный анализ
да
Повторная проба
нет
нет
Выпуск
нет
да
Забракование
нет
ЗПС?
да
ЗПС?
Профилактические
меры
да
Дополнительные пробы
и анализ для информации
Отклонение
в продукте
да
Отчет об отклонении
Решение о дальнейших
действиях
Анализ субстанций. Количественное определение
Схема 1
Выполни 2
определения
ОСОn>
Табл.1
Среднее в
пределах?
нет
да
Образец
соответствует
да
нет
ОСОn>
Табл.2
нет
n < 6?
нет
Образец не
соответствует
да
Выполни 1 дополнительное
определение
да
ОСО – относительное стандартное отклонение
Расследуй причины
низкой воспроизводимости
Таблица 1. Если ОСОn выше указанных значений,
требуются дополнительные анализы макс. до n= 6
n – число определений, В = верхний предел -100
n
2
B
1,0 0,11
3
4
5
6
0,29
0,42
0,52
0,60
1,5
0,17
0,44
0,63
0,78
0,90
2,0
0,22
0,59
0,85
1,04
1,20
2,5
0,28
0,73
1,05
1,29
1,50
0,88(?) 1,26
1,55
1,80
=/>3 0,33
Таблица 2. Если ОСОn выше указанных значений,
дополнительные анализы бессмысленны
n – число определений, В = верхний предел -100
n
2
B
1,0 1,34
3
4
5
6
0,95
0,77
0,67
0,60
1,5
2,01
1,42
1,16
1,01
0,90
2,0
2,68
1,90
1,55
1,34
1,20
2,5
3,35
2,37
1,94
1,68
1,50
=/>3 4,02
2,85
2,32
2,01
1,80