GMP: новые подходы к валидации процессов

GMP:
новые подходы
к валидации процессов
Мешковский А.П.
Кафедра промышленной фармации
ПМГМУ им. И.М. Сеченова
E-mail: meshkvskijj@mail.ru
Кратко об истории вопроса
• Термин «валидация» применительно к
GMP появился в 1976 г.
• в проекте новой версии правил GMP FDA
США (принята в 1978 г.)
• без разъяснений,
• вызвав обеспокоенность отрасли
• и недоумение на тему: А что это такое?
Широкое обсуждение,
руководства
 1980 г. - FIP: Руководство по надлежащей
практике валидации
 1982 и 1994 гг. - PIC: семинары
 1986 г. - фармпромышленность Швеции:
методические рекомендации по валидации
 1993 г. - ВОЗ: Руководство WHO/PHARM/93.562
 1996 г. – PIC/S: документ РН 1/96 – Принципы
квалификации и валидации в фармпроизводстве
 ЕС: приложение № 15 к Руководству по GMP,
принято в декабре 1999 г.
Первое определение
валидации
• Установление систематическими
методами того, что процесс
производства надежен и
воспроизводим
• Источник: FIP, 1980 г.
• Комментарии:
 Речь о процессе производства
 Не упомянуто документирование
 Не упомянута разработка
Руководство FDA США
• «Руководство по общим принципам
валидации» появилось в 1987 г.
• (11 лет после появления термина)
• Обобщило и сделало обязательным
всё, что было сказано другими
• Реакция промышленности: «мы
построили стенку, к которой нас и
поставили»
Развитие концепции
ВАЛИДАЦИЯ
• 80-ые и начало 90-ых годов – энтузиазм и
внедрение
• за пределами разумного (перегнули
палку)
• Возникла индустрия валидаторов
• Производители оборудования стали
использовать концепцию для рекламы:
• «наше оборудование валидировано»
• Путаница в понятиях:
 проверка пригодности оборудования и
 валидация процессов
ЕС – два типа нормативов
по валидации
• На этапе регистрации новых
препаратов – сокращенный объем
• Признано, что на этом этапе полная
валидация, как правило, невозможна
• На этапе функционирующего
производства – полный объем
90-ые годы –
эпоха квалификации
• Возникла необходимость «развести»
понятия:
 пригодность оборудования
(квалификация)
 надежность процессов (валидация)
• Введено понятие «квалификация
оборудования (и инженерных систем)»
• Этапы квалификации: DQ, IQ, OQ, PQ
• Большой вклад PIC - PIC/S
Одновременно
• По умолчанию достигнут консенсус о том,
что важность валидации была раздута
сверх меры
• По умолчанию достигнута договоренность
в дальнейшем не допускать аналогичных
ошибок в отношении других новых
концепций
• Позже применена к управлению рисками
для качества
2000 – 2010: период консенсуса
в терминологии
• Приложение 15 к GMP Евросоюза:
Квалификация и валидация (в силе с 2000
г.)
• Включено в GMP РФ: Приказ 916 (2013 г.)
• Терминология устоялась:
 Оборудование (и системы) –
квалифицируются
 Процессы (технологические,
вспомогательные) и методики (анализа)
валидируются
Валидация процесса –
определения в РФ
•
•
•
•
Приказ Минпромторга № 916: Валидация процесса –
документально оформленное подтверждение того, что процесс,
выполняемый в рамках установленных параметров,
осуществляется эффективно, воспроизводимо и приводит к
производству лекарственного препарата, соответствующего
заранее установленным спецификациям и характеристикам
качества
ОСТ 42-510-98: "Валидация заключается в документированном
подтверждении соответствия оборудования, условий
производства, технологического процесса, качества полупродукта
и готового продукта действующим регламентам и/или
требованиям нормативной документации».
Акцент на документирование – основание для критики: «бумажная
гора»
Отсутствие упоминания этапа разработки
В тот же период
появились новые идеи
• 2002 г. - Американская инициатива
«Правила GMP для XXI века»
• В её рамках – концепция «Качество через
дизайн (проект, разработку)»
• А также понятие Процессно-аналитическая
технология (РАТ)
• 2005 г. Руководство ICH Q8
«Фармацевтическая разработка»
• В которой, среди прочего, говорится о
создании базы для валидации на
допроизводственных этапах
Из Руководства ICH Q8
«Фармацевтическая разработка»
• 2.3 Разработка производственного процесса
• «Исследования по разработке производственного
процесса должны обеспечить основание для
усовершенствования процесса, его валидации,
непрерывной верификации процесса (где это применимо)
и любых требований в отношении контроля процесса».
Кроме того,
• понятие Процессно-аналитическая
технология (РАТ) привело к
появлению
• концепции «непрерывной
верификации процесса»,
• которая стала рассматриваться как
часть понятия «валидация
технологических процессов»
В результате в понятии
валидация
• за счет переноса акцента на этап
разработки продукта,
• а также признания концепции
«непрерывной верификации
процесса»,
• значение перспективной валидации
сократилось
Исходя из этого
• После 2005 г. в практике ведущих
предприятий отрасли акцент в отношении
валидации процессов начал переноситься
из сферы производства в область
разработки продукта:
• включая лабораторный уровень,
масштабирование, перенос технологии,
• опытно-промышленное производство,
• производство биосерий и «первичных»
серий
При этом
• Перспективную валидацию в серийном
(полномасштабном) производстве стали
рассматривать как завершающий этап, а
не основной
• Появилась тенденция проводить
перспективную валидацию на 2-х сериях
(не на 3-х)
• так называемых «верификационных»
сериях
Новые руководства
по валидации
• 2011 г. - Новое руководство по валидации
FDA США
• 2014 г. – норматив ЕМА ЕС, касающийся
регистрационных требований (не для
инспекторов по GMP)
• 2014 г. – проект нового Приложения № 15 к
GMP (Комиссия ЕС, принятие ожидается в
т. г.)
• 2014 г. - проект документа ВОЗ (принятие
ожидается в т. г.)
Сравнение документов
FDA США, ЕС и ВОЗ
• Документ США cодержит новые
подходы
• Проект документа ЕС содержит
некоторые изменения
• Проект документа ВОЗ ближе к
американскому
Определение валидации
процесса
•
•
Определение валидации процесса - США, 2011 г.
«сбор и оценка данных, начиная с этапа разработки процесса и в
ходе серийного производства, которые устанавливают научные
доказательства того, что процесс способен устойчиво
вырабатывать качественный продукт. Валидация процесса
включает ряд действий, выполняемых на протяжении жизненного
цикла процесса и продукта»
Для сравнения: определение ВОЗ – 1993 г.
«сбор и оценка данных, начатые на стадии разработки процесса и
продолжающиеся в ходе получения продукции, которые дают
уверенность, что производственный процесс (включая
оборудование, здания, персонал, и материалы) способен достичь
намеченных результатов на постоянной и последовательной
основе. Валидация – это установление документированного
доказательство того, что система работает так, как
предполагалось»
Что нового
в документах США и ВОЗ?
• Появился термин «квалификация
процесса»
• На первый взгляд - полный отход от
консенсуса конца 90-х годов, в
соответствии с которыми:
оборудование квалифицируется,
а процессы валидируются
На самом деле
• Новизна терминологии не столь
значительна
• «квалификация процесса» - небольшая
часть общего объема работ,
• то, что в н. вр. обозначается как
перспективная валидация.
• Относится к началу серийного
производства
• Ориентировочно: 3 первые серии подряд
Из материалов семинара PIC
по валидации – 1994 г.
Новое в подходах к валидации
• Валидация – не одномоментный акт
• Валидация - 3 фазы (этапа)
 I фаза – (по мнению экспертов до 90%
данных по валидации) относится к
дизайну (проекту, разработке) процесса
 II фаза – квалификация процесса (3 серии)
 III фаза – продолжающаяся верификация
процесса
I фаза: дизайн процесса
• Разработка прописи и процесса
• Масштабирование: полупромышленные
серии, биосерии, первичные серии
• Оценка рисков для выявления
критических характеристик материалов и
параметров процесса
• Технологический регламент
• Исследование возможности процесса
(Cpk)
II фаза: квалификация
процесса
• Подготовлено полномасштабное
(коммерческое) производство:
помещения, оборудование, кадры и
т.п
• Ориентировочно 3 первых серии
подряд
• Проверка критических параметров в
худшем случае
III фаза: верификация
процесса
• Периодический обзор тенденций
• Периодический анализ изменений,
отклонений, брака
• Периодический отбор и анализ проб
• Мониторинг процесса на линии (РАТ)
Из новых рабочих
документов ВОЗ
Изменения – ЕС (проект)
• Решения о характере и объеме работ по
квалификации и валидации являются
частью управления рисками для качества,
осуществляемого на протяжении
жизненного цикла препарата
• Они должны базироваться на
обоснованной и документированной
оценке риска в отношении помещений,
оборудования, инженерных систем и
процессов
Идеология проекта
документа ЕС
• Применяется подход жизненного цикла
препарата,
• связывающий разработку продукта и
процесса
• с валдидацией полномасштабного
производства
• и с поддержанием процесса в состоянии
контроля в ходе серийного производства
Изменения – ЕС (2)
• Подчиненность персонала, занятого
валидацией, определяется
фармацевтической системой качества
• Он необязательно должен подчиняться
руководству службы качества
• последнее, однако, должно осуществлять
общий контроль и управление
валидационными работами
Изменения – ЕС (3):
этапы квалификации
• Спецификации требований пользователя
(URS)
• Квалификация проекта (DQ)
• Испытания поставщика (FAT) и испытания
пользователя (SAT)
• Квалификация монтажа (IQ)
• Квалификация функционирования (OQ)
• Квалификация эксплуатации (PQ)
Общий новый элемент
(США, ЕС, ВОЗ)
• Ретроспективную валидацию похоронили
Практическое значение
для России
• Коль скоро до 90% валидационных данных
относится к этапу разработки препарата,
• на производственной площадке должен иметься
отчет о разработке,
• включающий данные о масштабировании,
переносе технологии, производстве «первичных»
серий и «биосерий»
• Соответственно производственники должны
получить эти документы от разработчиков
• вместе с технологическим регламентом
Более общий вывод
• Целесообразно отслеживать новые
мировые тенденции в
«регуляторике»
• И своевременно на них реагировать,
• а не ждать, пока они устареют,
• после чего начинать игру в
догонялки