ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ БАЗИСНОЙ И СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ХОБЛ (СРЕДСТВА ДОСТАВКИ) Зав. пульмонологическим отделением БУЗОО «ГКБ №1 им. Кабанова А.Н.» Заслуженный врач РФ, Н.В. Овсянников 2012 г. Пути доставки препаратов в виде ингаляций, перорально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно) Ингаляционная терапия Она позволяет создать высокую концентрацию лекарственного средства в дыхательных путях при общей низкой дозе препарата Более быстрый эффект, чем парентеральное введение Ингаляционная терапия Минимум побочных системных эффектов Исключен риск инфицирования пациента и медперсонала Технически прост и доступен Проникновение частиц в дыхательные пути Носоглотка >10 мкм Трахея <10 мкм Бронхи <5 мкм Легочные альвеолы <1 мкм <0,5 мкм остаются взвешенными в воздухе и выходят при выдохе Условия эффективность ингаляционной терапии: Респирабельная (инспираторная) фракция больного Размер респирабельных частиц Особенности средства доставки Возможность синхронизации с вдохом Средние показатели скорости вдоха, необходимые для эффективной ингаляции Устройство Cкорость вдоха, необходимая для эффективной ингаляции Порошковый ингалятор 60-90 л/мин Обычный ЖДИ 25-30 л/мин Ингалятор Легкое Дыхание 10-25 л/мин ТРИФЛОУ Пути создания "идеального ингалятора" Путь № 1: Повышение активности субстанции Не меняется % легочной депозиции препарата Создание более активной субстанции. Тогда контроль воспаления будет достигнут при меньшей депозиции препарата в легких ПРИ ПОВЫШЕНИИ АКТИВНОСТИ СУБСТАНЦИИ ПОВЫШАЕТСЯ РИСК ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ Пути создания "идеального ингалятора" Путь № 2: ПОВЫШЕНИЕ ЛЕГОЧНОЙ ДЕПОЗИЦИИ Повышение депозиции препарата в мелких и средних бронхах Сохранение менее активной и, соответственно, более безопасной субстанции ЭТО ПОЗВОЛЯЕТ УМЕНЬШАТЬ ДОЗУ ИНГАЛИРУЕМОГО ПРЕПАРАТА! Пути повышения легочной депозиции аэрозолей Снижение скорости потока аэрозоля, выделяемого из ингалятора Устранение зависимости от синхронизации с вдохом Средства доставки ингаляционных препаратов Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ); Активируемых вдохом ДАИ; Сухие дозированные ингаляторы с сухим порошком (ДПИ); «Влажные» аэрозоли, подаваемые через респимат или небулайзер Обычные дозированные аэрозольные ингаляторы Давление в баллончике 300 – 500 кРа Высвобождение лекарственного вещества после нажатия на баллончик в момент вдоха Доза лекарственного вещества высвобождается с начальной скоростью 110 км/час1 Начальный объем капли аэрозоля >30 мкм Распределение ингалируемых частиц в различных отделах респираторного тракта зависит от синхронизации вдоха с моментом нажатия на баллончик ингалятора При неправильной технике ингаляции большая часть дозы оседает в ротоглотке и выдыхается в окружающую среду Оптимальная скорость вдоха – 25-30 л/мин1 1 - Newman SP, Clarke SW. Thorax 1983; 38: 881-886 Частота ошибок, допускаемых больными при использовании ДАИ Этапы правильного применения ингалятора Ошибки, допускаемые пациентами (в %) •Снять колпачок 7 •Встряхнуть ингалятор 43 •Выдохнуть 29 •Разместить во рту между плотно сжатыми губами 29 •Медленный акт вдоха 64 •Впрыскивание лекарства в начале вдоха 57 •Продолжение вдоха 46 •Задержка дыхания в конце вдоха 43 •Медленный выдох 5 (D.Ganderton,1997) СПЕЙСЕРЫ ТУРБУХАЛЕР Мультидиск (порошковый ингалятор 3-го поколения) Diskus, Accuhaler Рычажок Колесо индикатора доз Блистер, содержащий 60 доз препарата Устройство, высвобождающ ее препарат Мундштук Пустая лента Серетид Мультидиск (порошковый ингалятор 3-го поколения) Главные достоинства Прост в применении (“как 1-23”) Другие достоинства Надежная защита от влаги Возможность выполнения ингаляции в любом положении (стоя/лежа) Легко обучить правильному использованию Активируется вдохом пациента Низкое сопротивление потоку (треб. низкая скорость вдоха) Интегральная защита мундштука (гигиеничность) Компактный размер, удобный для хранения Прочность конструкции Привлекательный дизайн Не содержит фреон Постоянство дозы при различных значениях инспираторного потока (30-90 л/мин) Сладковатый привкус лактозы дает уверенность в том, что ингаляция выполнена Точный счетчик доз Аэролайзер Ингалятор низкого сопротивления требует меньшего усилия вдоха Обеспечивает высокий процент попадания в легкие Низкая вариабельность вдыхаемых доз обеспечивает точность дозирования Не требует координации вдоха и нажатия на дозатор Удобен при использовании детьми и престарелыми Clark AR, Hollingworth AM. J Aerosol Med 1993 Chan HK, Chew NYK. Am J Respir Crit Care Med 2000 Clauzel A-M, et al. J Investig Allergol Clin Immunol 1998 Data on file, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland Аэролайзер: контроль ингаляций по принципу “Слышу! Чувствую! Вижу!” Пациент слышит, как вращается капсула при вдохе чувствует препарат в дыхательных путях видит, насколько опорожнилась капсула после вдоха (при необходимости может повторить вдох) Clark AR, Hollingworth AM. J Aerosol Med 1993 , Chan HK, Chew NYK. Am J Respir Crit Care Med 2000 Clauzel A-M, et al. J Investig Allergol Clin Immunol 1998, Data on file, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland Исследование EFORA: предпочтения пациентов (n=6155) 90,1% пациентов, получавших терапию Форадилом, оценили препарат как простой или очень простой в применении 85,1% сочли, что свойственный Форадилу Аэролайзеру визуальный контроль доставки дозы является преимуществом C. Brambilla, V. Le Gros, I. Bourdeix Eur Respir J 2002; 20 (38): 107s Oнбрез® Бризхалер® Индакатерол Новый препарат для терапии ХОБЛ, который значительно меняет клиническое течение ХОБЛ за счет стойкого и выраженного улучшения функции легких 1. 2. Battram C, Charlton SJ, Cuenoud B, Dowling MR, Fairhurst RA, Farr D, et al. In vitro and in vivo pharmacological characterization of 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one (indacaterol), a novel inhaled beta(2) adrenoceptor agonist with a 24-h duration of action. J Pharmacol Exp Ther. 2006;317:762–770. Lombardi D, Cuenoud B, Kraemer SD. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: do they influence their pharmacology properties? Eur J Pharm Sci. 2009;38:533–547. Oнбрез® Бризхалер® Индакатерол Показания к применению: – Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ Противопоказания: – Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата – Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) – Беременность и лактация Дозировки: – Дозировки капсул: 150 мкг и 300 мкг – 30 капсул в упаковке Инструкция по медицинскому применению препарата Онбрез Спирива® Респимат® – препарат нового поколения Загубник Пространство для дозы Кнопка высвобождения дозы Капиллярная трубка Счетчик доз Пружина Картридж Преимущества Спирива® Респимат® • Генерация медленно перемещающегося и длительно существующего аэрозольного облака, что позволяет улучшить координацию с дыханием • Высокая фракция мелких частиц (65% дозы составляют частицы размерами <5,8 мкм) • Высокий уровень депонирования препарата в легких и его незначительное осаждение в ротоглотке • Возможность снизить дозу препарата за счет улучшения его доставки в организм • Снижение частоты парадоксального бронхоспазма, вызываемого вспомогательными веществами •Возможность использования ингалятора при проведении искусственной вентиляции легких (включение в контур) Концепция SMART– единый ингалятор для лечения астмы: для лечения и немедленного облегчения симптомов Вместо 3 ингаляторов, один 1. 2. Концепция SMART (Symbicort Maintenance and Reliever Therapy) Обосновывает применение единого комбинированного ингалятора для базисной терапии и купирования симптомов бронхиальной астмы Применение фиксированной дозы Симбикорта для базисной терапии. Применение дополнительно Симбикорта «по потребности». (GINA 2006, стр. 74) СЕРЕТИД (САЛ/ФП): формы выпуска Два клинически эквивалентных ингалятора и широкий выбор разовых дозировок: МУЛЬТИДИСК (60 доз) 50/500 мкг 50/100 мкг 50/250 мкг ДАИ (120 доз) 25/250 мкг 25/50 мкг 25/125 мкг Новый препарат – новые возможности ТЕВАКОМБ содержит комбинацию флутиказона пропионата и салметерола – самую изученную комбинацию с доказанной эффективностью и бесспорно высоким профилем безопасности !!! Форадил Комби – первая свободная комбинация ИГКС + ДДБА Набор капсул с порошком для ингаляций через Аэролайзер Форадил 12 мкг, 60 капсул Будесонид 200 или 400 мкг, 60 капсул Применению подобной комбинации есть физиологическое обоснование – естественный синергизм ß2-агонистов и ИГКС В присутствии 2-агониста для активации ГКС-рецептора требуются более низкие дозы ИГКС (противовоспалительный эффект достигается вдвое меньшими дозами ИГКС) Присутствие ИГКС обеспечивает высокую плотность -рецепторов на мембране клеток-мишеней, препятствуя развитию феномена «down»регуляции Мометазона фуроат (Асманекс) Дозировка 200 - 400 мкг Кратность приема 1-2 раза в сутки «Небулайзерная терапия открывает широкие перспективы в лечении бронхообструктивного синдрома, поскольку основана на самом эффективном способе доставки лекарственных средств непосредственно в «шоковый» орган…» P. Barnes НЕБУЛАЙЗЕР Стери-Небы, небулы, флаконы Все препараты для небулайзерной терапии* Препараты во флаконах-капельницах Атровент (Берингер) Беродуал (Берингер) *МНН: будесонид, сальбутамол, ипратропия бромид+фенотерол, ипратропия бромид Препараты в флаконах/ ампулах для однократного применения Отечественного производства Бенакорт (Пульмомед) Импортного производства Пульмикорт (Астра Зенека) Стери-Небы (Тева) Вентолин (Глаксо) Кленил УДВ Достоинства Стери-Небулы Упаковка Стери-Неб устраняет возможные ошибки дозирования, присущие индивидуальному смешиванию «Pease of mind» = Стерильная Высокий уровень стерильности получен с помощью запатентованной системы запечатывания «blow-fill» Пластиковая ампула Стери-Неб содержит активные молекулы, готовые к использованию, без запаха и консервантов безопасность + Широкая область применения + Отсутствие Белзалкония хлорида (консервант препаратов для многократного использования, может действовать как раздражитель дыхательных путей) Бутылки, содержащие несколько доз, могут быть источником внутрибольничной инфекции. Эффективность и удобство Пластиковая ампула Стери-Неб мало весит и не разобьется Будесонид Компания Торговое название ПУЛЬМОМЕД (РФ) Пульмикорт Бенакорт суспензия для раствор для Лекарственная ингаляции ингаляции форма * Субстанция входит В ЖНВЛС, цены гос.реестра Буденит Стери-Неб суспензия для ингаляции Ипратропиум + β2 - агонист Компания Торговое название Состав Количество ампул в упаковке, цена ипратропия бромид + фенотерол 1 флакон объёмом 20 мл 279 руб* ипратропия бромид + сальбутамол ипратропия бромид + сальбутамол В России не зарегистрирован Ампулы 2,5 мл № 20 – 158 руб** № 60 – 481 руб** *Субстанция не входит в ЖНВЛС ,средняя цена в аптеке **Предполагаемая цена прайс-листа Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат Тиамфеникол – антибиотик, активный в отношении: S.pneumoniae, H.influenzae, S.pyogenes, M.catarrhalis, C.pneumoniae, M.pneumoniae N-ацетилцистеин – муколитик, обладающий антиоксидантным и противовоспалительным эффектами, способен предотвращать формирование и разрушать биопленки N-ацетилцистеин Разрушает слизь и способствует прямому действию антибиотика на бактерии Антибиотик широкого спектра действия (тиамфеникол) Б И О П Л Е Н К А Патогенные бактерии ПРИМЕНЕНИЕ: вводят в/м, применяют для ингаляций, аппликаций, промывания полостей. ИНГАЛЯЦИИ: по 500 мг 1 раз в сутки. Эндобронхиальное введение: по 500 мг в 1–2 мл воды 1 раз в сутки. Промывание полостей: от 250 мг до 500 мг на 1 процедуру. В/м вводят взрослым по 500 мг 2–3 раза в сутки, детям в возрасте до 2 лет — по 125 мг 2 раза в сутки, 3–6 лет — по 250 мг 2 раза в сутки, 7–12 лет — по 250 мг 3 раза в сутки. Курс лечения составляет 7–10 дней. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к одному из компонентов комплекса, угнетение кроветворения. Классификация бронхолитиков Длительность действия 2-агонисты М-холинолитики Короткого действия Сальбутамол Тербуталин Фенотерол Ипратропиум Окситропиум Длительного действия Сальметерол Формотерол Индакатерол Тиотропиум Резервные препараты Препараты теофиллина медленного высвобождения (внутрь) Ингибитор фосфодиэстеразы 4 Рофлумиласт (Даксас) Ингибитор фосфодиэстеразы 4 Комбинированные бронхолитики Препарат Разовая доза (ДАИ или ПИ), мкг Разовая доза (небулайзер), мг Фенотерол + Ипратропиу ма бромид (Беродуал) 50 / 20 1,0 / 0,5 (2 мл) 5-15 30-60 6-8 0,2/1,0 в мл (2 мл) 5 30-60 6-8 Ипратропиум бромид+ Сальбутамол (Ипрамол) Начало Пик действия, действия, мин мин Длительность действия, часы Преимущества ингаляционных ГКС перед системными ГКС Высокое сродство к рецепторам Выраженная местная противовоспалительная активность Более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы Низкая биодоступность Ингаляционные ГКС являются препаратом выбора для больных перситирующей БА любой степени тяжести и ХОБЛ с ОФВ1 < 50% Судьба ингалируемого глюкокортикостероида в организме 10 - 20 % поступает в различные отделы легких Абсорбция из легких Легкие 80-90 % проглатывается Системное кровообра щение Проглоченная фракция Всасывание в кишечнике Печень ЖКТ Системные эффекты Инактивация при первичном прохождении через печень Противовоспалительный эффект терапии будесонидом Ингаляционные ГКС Препарат Ингалятор, Суспензия, Кратмкг мг/мл ность Беклометазон (Беклазон Эко Легкое Дыхание, Беклоспир, Кленил) 50, 100, 250 Будесонид (Пульмикорт, Буденит) Флютиказон (Фликсотид) 250 100-200 50-500 2–3 0,4 0,25-0,5 0,25-0,5 1-2 1- 2 – 4 * 2-4 Циклесонид (Альвеско) 160 1–2* Мометазона фуроат (Асманекс) 1–2* 200-400 Комбинированные β2-агонисты и ИГКС Будесонид/Формотерол (Симбикорт) 80/4,5, 160/4,5, 320/9 2 Будесонид/Формотерол (Форадил Комби) 200/12, 400/12 2 Сальметерол/флютиказон (Серетид, Тевакомб) 50/100, 250, 500 25/50, 125, 250 25/50, 125, 250 2 Беклометазон/Формотерол (Фостер) 100/6 2 2 Рассчитанные эквипотентные суточные дозы ИГКС у взрослых Препарат Низкие суточные дозы (мкг) Средние суточные дозы (мкг) Высокие суточные дозы (мкг) Бекламетазона Дипропионат Хлорфторуглеродные Гидрофторалкановые 200-500 100-200 >500-1000 >250-500 >1000-2000 >500-1000 Будесонид 200-400 >400-800 >800-1600 Циклесонид 80-160 >160-320 >320-1280 Флунизолид 500-1000 >1000-2000 >2000 Флутиказон 100-250 >250-500 >500-1000 Мометазона фуроат 200-400 >400-800 >800-1200 Триамцинолона ацетонид 400-1000 >1000-2000 >2000 Системные ГКС вводятся пероральным или парентеральным путем и применяются для лечения обострений и контроля тяжелой персистирующей бронхиальной астмы Пероральные препараты предпочтительнее парентеральных Безопаснее назначать такие пероральные препараты, как преднизолон, преднизон и метилпреднизолон. У них менее выражен минералокортикоидный эффект, действие на поперечно-полосатую мускулатуру, меньше период полувыведения. Пероральные ГКС могут назначатся один раз в сутки утром ежедневно или через день Кромоны: кромогликат и недокромил натрия могут применяться для контроля легкой перситирующей БА. Путь введения ингаляционный Эффект обусловлен подавлением ранней и поздней фаз бронхиальной обструкции, обусловленной воздействием аллергенов, физической нагрузкой, вдыханием холодного воздуха и диоксида серы. Эффективность кромонов составляет от 30 до 50% и значительно уступает ингаляционным ГКС Антилейкотриеновые препараты Антилейкотриеновые препараты – это класс противоастматических средств, к которым относятся антагонисты рецепторов к цистеинил-лейкотриену (монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст -сингуляр) и ингибитор 5-липооксигеназы (зилеутон) Сингуляр – таблетки по 5, 10 мг АНТИТЕЛА К IgE Омализумаб (Ксолар) показан пациентам с тяжелой аллергической БА с повышенным уровнем IgE в сыворотке крови ФАРМАКОТЕРАПИЯ БА Partridge ML et al., BMC Pulmonary Medicine 2006, 6: 13; Архипов В.В. и др., Пульмонология 2011, 6: 87 Маркеры качества Фармакотерапии БА РФ 2005 г. Москва 2005 г. INSPIRE 2006 г. РФ 2011 г. Больные БА, не использующие иГКС, % 20,3 18,9 - 11 Больные БА, получающие комбинированные препараты, % 14,2 24,7 70 66 Больные БА, получающие системные ГКС 17,9 2,0 - 3,0 Доля больных БА, получающих терапию иГКС и/или комбинированными препаратами (Чучалин А.Г., 2006) Легкая степень тяжести БА Средняя степень тяжести БА Тяжелая БА 63,6 84,4 72,4 37 71 73 Комбинированные (Омск) 34,1 57,9 54,1 Комбинированные (Россия) 4 3 12 иГКС (Омск, 2008) иГКС (+ГКС, +LABA) (Россия, 2005) “В выборе вина я прост… …мне нравится лучшее” Уинстон Черчиль БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!