Хронический панкреатит: современные подходы к лечению Актуальность проблемы Заболеваемость ХП: 4-8 случаев на 100 тыс. населения в год, распространенность в Европе – 25 случаев на 100 тыс. населения. Lohr J.M., 1998 ХРП: 25% всех обращающихся к гастроэнтерологу, 9-12% гастроэнтерологических коек. Н.Б.Губергриц, 1998 Н.Б.Губергриц, Т.Н.Христич, 2000 З.Н.Шмигель и соавт., 1999 Увеличение распространенности заболеваний ПЖ в Украине на 97,2% (2003 г. против 1997 г.) Ю.О.Філіппов, І.О.Скирда, 2005 Диагностика ХП : ► Абдоминальный болевой и диспепсический синдром ► Синдром мальабсорбции ► Физикальные данные (при неосложненном ХП малоинформативны) ► Развитие сахарного диабета или нарушение толерантности к глюкозе ► Инструментальная диагностика (УЗИ, КТ, ЭРХПГ, релаксационная дуоденография) ► Лабораторная диагностика (определение эластазы-1 в кале, сывороточной амилазы, нарушений внешнесекреторной функции ПЖ) ► Дыхательные панкреатические тесты Инструментальная диагностика ХП : ► УЗИ – наличие кальцинатов, расширения панкреатического и желчного протоков, псевдокист, неровности контуров, неоднородности эхоструктуры, увеличения или уменьшения размеров различных отделов ПЖ ► ЭРХПГ – выявление деформации, структур протоков, кальцификатов ► Компьютерная томография – выявление кальцинатов, некроза и кист ПЖ, оценка степени ее плотности ► Обзорная рентгенография ОБП – выявление кальцинатов Принципы лечения ХП (P.G. Lankisch, 1999) 1. Алкогольная абстиненция. 2. Диета: → низкое содержание жира; → дробное питание небольшими порциями; → исключение продуктов, к которым снижена толерантность; → при рефрактерной стеаторее – среднецепочечные триглицериды; → при эндокринной недостаточности – диабетическая диета. 3. Устранение болевого синдрома. Создание функционального покоя поджелудочной железе и купирование боли Ингибирование панкреатической секреции ПРЯМОЕ соматостатин даларгин глюкагон холинолитики ОПОСРЕДОВАННОЕ Угнетение секреции HCl (холинолитики, Н2-блокаторы, ИПП) Уменьшение синтеза секретина и ХЦК Уменьшение объема и ферментной активности панкреатического сока Снижение протокового и тканевого давления Купирование боли Лечебный комплекс при ХРП ► Фамотидин ► 40 мг в/в капельно – 10 дней, 40 мг per os – 24-30 дней. Преимущество – таблетированная и инфузионная формы. ► Пиренцепин 20 мг инфузионно – 10 дней, 50 мг per os – 24-30 дней. ► Панкреатин 10000 ЕД 3 раза в день ► Эглонил 100мг/сут – 28 дней Улучшение клинической картины – 5-10-й день отсутствие жалоб – 14-18 день УСГ: - уменьшение размеров ПЖ; - повышение оптической плотности в области головки И.И.Дегтярева, И.Н.Скрыпник, В.М.Потяженко и соавт., 2001 Механизмы действия Н2-гистаминоблокаторов ► Эффективное ингибирование продукции HCl путем воздействия на гистаминовые рецепторы 2-го типа, локализующиеся в париетальных клетках дна и тела желудка. ► Блокада мембранной гистаминзависимой аденилатциклазы париетальных, главных клеток желудка и панкреацитов способствует снижению образования цАМФ, который наряду с Ca2+ и кальмодулином, является основным секреторным циклом, ответственным за синтез Н+ и панкреатических ферментов. Поколения Н2-блокаторов гистамина: 1. Циметидин (гистодил, тагамет, нейтронорм, примамет и т.д.) 2. Ранитидин (зантак, гистак, ранисан, рантак и т.д.) 3. Фамотидин (квамател , ульфамид, гастросидин, ульцеран, фамосан и т.д.) 4. Низатидин (аксид) 5. Роксатидин (роксан) Эквивалентные дозы различных Н2-блокаторов: 1. Циметидин - 800 - 1000 мг 2. Ранитидин - 300 мг 3. Фамотидин - 40 - 80 мг 4. Низатидин - 300 мг 5. Роксатидин - 150 мг При ночной гиперсекреции НCl: ИПП в стандартных дозах + Н2-блокаторы гистамина вечером (фамотидин 20-40 мг) ИПП – угнетают секрецию НCl Н2-блокаторы гистамина – ингибируют синтез НCl Н2-гистаминоблокаторы фамотидин при ХРП: ► обладает выраженным антисекреторным эффектом; ► обеспечивает функциональный «покой» ацинарным клеткам ПЖ; ► повышает резистентность панкреацитов; ► обратное развитие аутолиза ткани ПЖ; ► улучшает микроциркуляцию в ткани ПЖ; М1-селективный холинолитик – пиренцепин: ► ↓ синтеза НСl; ферментов ПЖ; ► устраняют дуоденостаз, спазм сфинктера Одди; ► улучшение микроциркуляции в ПЖ на 50%. 20-30 мг/сутки через 12 ч. в/в или в/м 50 мг per os через 12 ч. ИПП: одинаковы ли они или имеются различия? Да, они одинаковы по механизму действия Омепразол Ланзопразол Пантопразол Рабепразол Эзомепразол Другие создаваемые ИПП → → → → → → → Нет, они отличаются: по химической структуре по метаболизму по фармакокинетике по рН-селективности по быстроте действия по времени удержания рН>4 по профилю межлекарственных взаимодействий → по безопасности → по антигеликобактерному эффекту → по клинической эффективности (при ГЭРБ и язвах желудка) Ингибиторы протонной помпы ► протонные помпы постоянно регенерируют max. ↓ кислотопродукции, если РРI воздействуют на париетальные клетки в момент выделения HCl; ► после нагрузочной дозы РРI (болюсно) непрерывная инфузия (инактивация вновь генерированных протонных помп) ↑ рН ↓ внутрипротоковой гипертензии в ПЖ; ► РРI поддерживают рН>6,0 в течение 84-99% времени суток. Как лечить НР-инфекцию у больных ХП? (Маастрихтский консенсус III – 2005) Терапия «первой линии» : ► ИПП – 2 раза в сутки ► кларитромицин – 500 мг 2 раза в сутки ► амоксициллин – 1000 мг 2 раза в сутки (если в регионе первичная резистентность НР к кларитромицину < 15-20%) или ► ИПП – 2 раза в сутки ► кларитромицин – 500 мг 2 раза в сутки ► метронидазол – 500 мг 2 раза в сутки (если резистентность НР к метронидазолу < 40%) Длительность – 14 дней. P. Malfertheiner et al., 2002. Как лечить НР-инфекцию у больных ХП? Терапия «второй линии» : ► ИПП – 2 раза в сутки ► висмута субцитрат – 120 мг 4 раза в сутки или – 240 мг 2 раза в сутки ► метронидазол – 500 мг 2 раза в сутки ► тетрациклин – 500 мг 4 раза в сутки Терапия «третьей линии» : После 2-х курсов различной терапии – определение чувствительности к антибиотикам. P. Malfertheiner et al., 2002. Синдром «возврата клиники», постэрадикационный синдром Возобновление старых симптомов или появление новых симптомов после проведения курса антигеликобактерной терапии (в разные сроки) Возможные причины «возврата клиники» после эрадикации Нр-инфекции Кислотная гиперсекреция из-за симптома «рикошета», гиперплазии энтерохромафинных и париетальных клеток Повышение функции париетальных клеток вследствие регрессии воспаления в теле желудка и антральном отделе Исчезновение связанных с Нр-инфекцией ощелачивающих субстанций (аммония) Прекращение приема антисекреторных препаратов Сохранение дисмоторных нарушений в желудке и 12-перстной кишке Синдром «возврата клиники», постэрадикационный синдром В чем надо быть уверенным? Нет ли реинфекции Действительно ли симптоматика обусловлена наличием открытой язвы, или это следствие дисмоторной или язвенноподобной диспепсии, сопутствующих заболеваний, особенно ГЭРБ Возможно, это появление язвы с другой причиной (медикаментозной и т.д.) Одним из путей нивелирования симптомов кислотного рикошета является назначение антацидов после отмены АХБ-терапии, антисекреторной терапии Оптимальным антацидом в этой ситуации является маалокс Метаболизм ИПП Неэнзиматическое превращение Рабепразол, Пантопразол Эзомепразол Деметилированные производные CYP 2C19 P 450 CYP 3A4 рабепразол сульфон Тиоэфир рабепразола S-гидрокси CYP 3A4 CYP 2C19 Омепразол лансопразол Лопина О.Д. гидроксисульфон P 450 CYP 3A4 3-гидрокси Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 2002, № 2, с. 38-44 CYP 2C19 СИОЗС – III поколение антидепрессантов (пароксетин) Эффекты : ► ► тимоаналептик; стимулирующий; ► ► ► седативный; анксиолитик; антифобический; Преимущества : ► ► ► высокая степень безопасности; кардиотоксичность (-); холинолитические эффекты (-); Пароксетин– лидер по силе ► ► ► блокады ОЗС : ↓ основной депрессивной симптоматики; ↓ тревоги; ↓ боли (антиноцицептивный эффект). Пароксетин – антидепрессант сбалансированного действия. Механизм действия : блокада пресинаптического захвата преимущественно серотонина : ► ► ► ► слабое действие на дофамин крайне слабо связывается с Н1 и Н2рецепторами блокирует М-рецепторы отсутствие активных метаболитов ↓ риск побочных эффектов. Дозы 10 мг : 20 мг (пожилой возраст) утром – до 4-х недель Эффективность лечения: Контроль- Основная ная группа группа 1. Улучшение клинической картины, дни 2. Устранение тревоги, депрессии, дни 3. Отсутствие жалоб, дни 4. Тревожность, баллы 5–10 4–7 10–14 7–9 14–18 16,4±1,1 10–15 10,3±0,9 УСГ : ► уменьшение размеров ПЖ ► ↑ оптической плотности в области головки ПЖ І.М.Скрипник, О.Ф.Гопко, 2006 Эглонил – атипичный нейролептик и центральный холинолитик ЦЕНТРАЛЬНОЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ действия ■ устранение действия ■ ■ внешних стрессфакторов ↓ тревоги и депрессии (тимолептическое действие) антиэметический эффект ■ улучшение ■ ■ кровоснабжения ЖКТ ↑ продукции нейтральной слизи СОЖ и СОДК нормализация моторики ЖКТ не влияет на кислотообразование в СОЖ Схемы назначения Эглонила при хроническом панкреатите ► Начало лечения – 100 мг в сутки парентерально – 3-5 дней ► При необходимости, в условиях стационара – 100 мг 2 раза в сутки парентерально ► Через 5-7 дней следует перевести больного на суточную дозу 50 мг 2 раза в сутки в капсулах ► При легком течении ХП – 50 мг 2 раза в сутки в капсулах Синтетические пептиды : ► даларгин (лей-энкефалин): – ↓ желудочной и панкреатической секреции; – антиноцицептивное действие; – стресспротекторный эффект 15-25 мкг/кг веса в/в или в/м 2 раза в сутки ► соматостатин (стиламин, сандостатин): – ↓ входа Са2+ в клетку (париетальные, гастриноциты, панкреациты и главные); – ↓ гастринемии; – ↓ спланхнокровотока (ОП, ЖКК) – ↑ микроциркуляции в ПЖ регрессия аутолиза и панкреонекроза ОП – инфузия 3-3,5 мкг/кг/ч – 12 часов затем 100-200 мкг п/к 2-3 раза 5-7 дней ХРП – 0,05-0,1 мг п/к 2 раза в день 5-7 дней Дротаверина гидрохлорид 40-80 мг в первые сутки в/в; в/м Спазмолитический эффект на гладкие мышцы более выражен, чем у папаверина. Зупанец И.А., Черных В.Ф., Черных В.П., Коваленко С.Н., 1995 В эксперименте : Дротаверин превосходит метамизол Na Стефанюк А.Г. и соавт., 1998 Миогенные спазмолитики : Мебеверин (дуспаталин) – миогенный спазмолитик с селективным действием на ЖКТ: ► > 90% адсорбируется в кишечнике при приеме per os; ► активно метаболизируется в стенке кишечника и печени неактивные метаболиты; ► блокада Na+-каналов препятствие спазма; ► блокада Сa2+-депо ограничение выхода К+ из клетки препятствие гипотонии. 200 мг 2 раза в сутки за 30 мин. до еды – 15 дней Ингибиторы протеаз : ► недостаточно проникают в паренхиму ПЖ и не ингибируют активные в ней протеазы; ► антибрадикининовый эффект устранение болевого синдрома. При с-ме «уклонения» ферментов: – – гордокс 100-300 тыс. ЕД/сут. контрикал 50000 ЕД/сут. в/в капельно дробно Аллергические реакции при многократном введении Препараты EPL : эссенциале форте Н 5-10 мл в/в струйно №5-10; затем 2 капс. 3 р. в деь – до 2-3 мес. Хронический алкогольный панкреатит Традиционная терапия: ► ► ► ► антисекреторные ферменты антибиотики спазмолитики ► ► ↓ клинических проявлений ↓ «уклонения» ферментов в кровь + эссенциале форте Н (в/в 10 мл – 10 дней; per os 6 капс./сутки – 3 мес.) ► улучшение внешне- и внутрисекреторной функций ПЖ (↓ частоты верхнего обтурационного типа панкреатической секреции) ► ↑ однородности ткани ПЖ при сонографии Н.Б.Губергриц, Ю.А.Загоренко, 2003 Прокинетики : 10 мг 3 раза в сут. – домперидон за 30 мин. до еды. – цизаприд Антибиотики : Антидепрессанты : – макролиды – Эглонил, пароксетин – цефалоспорины – фторхинолоны Синтетические аналоги Pg Е2 : – энпростил – мизопростол – 800 мкг/сут. Улучшение микроциркуляции в СОЖ и СОДК, ПЖ : – кавинтон – пентоксифилин – низкомолекулярные гепарины (↓ активацию трипсиногена) Диагностика экзокринной недостаточности поджелудочной железы 1. Клинические признаки нарушения всасывания (возникают при потере 90% функционирующей массы ПЖ): → Жиров и белков (жирный стул, нарушение пищеварения, потеря веса) → Витамина В12 (анемия) и других жирорастворимых витаминов (А, Е, К, Б) → Кальция (боли в костях, остеопороз) → Стеаторея более 10 г/сутки при пребывании больного на рационе, содержащем не менее 100 г жира (не позволяет разграничить панкреатическую и кишечную стеаторею) 2. Функциональные исследования экзокринной функции): ► Прямые тесты : → Секретин-холецистокининовый тест (чувствительность 75%) → Тест Лунда (чувствительность — 70%) ► Непрямые тесты : → РАВА-тест → Эластаза-1 в кале (чувствительность и специфичность – 95%) → Химотрипсин в кале → Нейтральный жир в кале, суточный вес кала ► Дыхательные тесты : → 13С-триглицеридный дыхательный тест → 13С-амилазный дыхательный тест → Тест с 13С-меченным яичным белком Основные современные требования к заместительной терапии при ХП со стеатореей : ► высокое содержание липазы; ► умеренное – амилазы, незначительное – протеаз; ► отсутствие желчных кислот; ► ферменты животного происхождения; ► панкреатин в минимикросферической форме (d = 0,8-1,6 мм); Основные современные требования к заместительной терапии при ХП со стеатореей : ► липаза / колипаза < 1; ► кислотоустойчивая оболочка минимикросфер (98,6% активности липазы после инкубации в 0,1 н. HCl) ► оптимум действия при рН желудка 4-7; ► создание в 12-перстной кишке содержания ферментов – 10-20% от выделяющихся при максимальной стимуляции ПЖ у здоровых. ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ Включение Н2-гистаминоблокаторов, ИПП в эрадикационные комплексы ► снижение дозы ферментных препаратов; ► повышение эффективности заместительной терапии. При стеаторее ИПП ↑ всасывание жиров: ► омепразол – на 40%; ► рабепразол – на 70%. Ю.А.Кучерявый, 2004 E. DiMagno et al., 2001 В развитии экзокринной недостаточности ПЖ важную роль играет: ► избыточный бактериальный рост в 12-перстной кишке; ► ↓ интрадуоденального уровня рН. А.В.Яковенко, Н.А.Агафонова, Э.П.Яковенко и соавт., 2005 Микробиоценоз кишечника у больных ХП в сочетании с СРК, ассоциированным с КД 92% больных ХП – кишечный дисбиоз I-III стадии. lg КОЕ/г фекалий И.И.Дегтярева, И.Н.Скрыпник, 2004 10 8 6 4 2 0 Bifidobacterium Lactobacillus Str. faecalis - практически здоровые - до лечения E. coli - после лечения Эндотоксин - важный фактор в патогенезе ХП : Эндотоксин – специфический ЛПС, продуцируется гр (-) протеолитической флорой толстой кишки. Стимулятор продукции TNFα, IL-1,4 моноцитами и макрофагами: ► активация иммуновоспалительных процессов; ► ↑ коллагенообразования, ↑ фибротизации ПЖ. КД усиленная транслокация эндотоксина системная эндотоксемия Лактулоза 20-40 мг/сутки: ► закисление рН кишечника; ► ↓ кишечного эндотоксина.