Исследования стабильности (акцент на ГЛС)

Всемирная организация здравоохранения
Семинар
«Качество лекарственных средств,
GMP и биоэквивалентность
Киев, Украина
3-7 октября 2005 г.
Исследования стабильности
(акцент на ГЛС)
Theo Dekker, D.Sc., consultant to WHO
Research Institute for Industrial Pharmacy
North-West University, Potchefstroom, South Africa
iiftgd@puk.ac.za
October 2005
1
TG Dekker – WHO, Ukraine
Темы для обсуждения
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Цели исследований стабильности
Глоссарий / определения

Для полноты усвоения - материалы по самоподготовке
Протокол исследования/требования
Примеры противо-туберкулезных и AРВ комбинированных
препаратов с фиксированной дозой (Fixed-dose combination — FDC)

Количественное выражение продуктов распада

Оценка / аналитические требования к распаду
Составление отчета о данных стабильности

См. Приложения 3 и 4 основного пособия – самоподготовка
Оценка данных стабильности
Итоговые замечания
Примечание: 25ºC/60%RH = 25ºC ± 2ºC / 60% RH ± 5% RH
October 2005
2
TG Dekker – WHO, Ukraine
Цели исследований стабильности
Цель испытаний стабильности — найти подтверждения
того, каким образом качество лекарственной субстанции
[AФИ] или лекарственного препарата [ГЛС]
 меняется в зависимости от времени
 под влиянием разнообразных факторов окружающей
среды (температура, влажность и свет)
А также
 Установить период повторного исследования для AФИ
или срок годности для ГЛС и
 рекомендовать условия хранения
ICH QA1(R2)
October 2005
3
TG Dekker – WHO, Ukraine
Глоссарий [ICH QA1(R2)] (1)
Период повторного исследования




Предположительный период времени, в течение которого AФИ
остается в пределах своих спецификаций, следовательно, может
использоваться для производства определенного лекарственного
препарата, если при этом AФИ хранится в надлежащих условиях
По истечении этого периода, серию AФИ , предназначенную для
производства ГЛС, следует повторно исследовать на соответствие
спецификациям, после чего незамедлительно использовать
Серия активного ингредиента может быть повторно исследована много
раз и каждая часть серии используется после каждого повторного
исследования — до тех пор, пока сохраняется соответствие
спецификации
Для большинства биотехнологических/биологических субстанций,
известных как нестабильные, правильнее устанавливать срок
годности, чем период повторного исследования.То же касается
некоторых антибиотиков
October 2005
4
TG Dekker – WHO, Ukraine
Глоссарий [ICH QA1(R2)] (2)
Дата повторного исследования
Дата, по истечении которой образцы AФИ подлежат
проверке для подтверждения того, что материал попрежнему соответствует спецификации, а значит, пригоден
для производства определенного лекарственного
препарата, (при соблюдении надлежащих условий
хранения)
Дата окончания (истечения) срока годности
Дата, проставленная на маркировке контейнера с ГЛС и
указывающая время, до наступления которого
предполагается сохранение у серии соответствия
утвержденной спецификации срока годности ГЛС
 при соблюдении надлежащих условий хранения, и по
истечении которой его нельзя использовать {без
повторного исследования !!}
October 2005
5
TG Dekker – WHO, Ukraine
Глоссарий [ICH QA1(R2)] (3)
Исследования в ухудшенных (стрессовых) условиях
(AФИ)
 Исследования по выявлению внутренней стабильности
AФИ. Являются составной частью стратегии разработки и
обычно проводятся в более неблагоприятных условиях,
чем при ускоренных исследованиях.
Стрессовые исследования (готовые препараты)
 Исследования по оценке влияния ухудшенных условий на
готовый препарат. Они включают исследования
светоустойчивости (см. ICH Q1B) и специальные
исследования для определенных препаратов, (напр.,
дозированных ингаляторов, кремов, эмульсий, препаратов
жидких лекарственных форм, требующих холодильного
хранения).
October 2005
6
TG Dekker – WHO, Ukraine
Глоссарий [ICH QA1(R2)] (4)
Ускоренные исследования
 Исследования, спланированные для интенсификации
химического разложения или провоцирования физических
изменений AФИ или ГЛС с помощью гипертрофированных
условий хранения, и рассматриваемые как часть
официальных исследований стабильности
 Оценить долговременные химические эффекты в
неускоренных условиях (реального времени)
 оценить эффект краткосрочных отклонений от
указанных в маркировке (моделирование условий
морских грузоперевозок)
 Результаты ускоренных исследований не всегда могут
предопределить физические изменения
Принятые ускоренные условия для твердых пероральных
форм: 40ºC/75%RH
October 2005
7
TG Dekker – WHO, Ukraine
Примеры условий, моделирующих морские перевозки
(возможные отклонения от требуемых условий хранения)
UNICEF ↔ Kampala (1989):
Температура
October 2005
8
Относительная
влажность
TG Dekker – WHO, Ukraine
Стабильность серий (ГЛС)
 Данные стабильности трех первичных серий к
моменту подачи
 Одна серия должна быть минимум промышленного
масштаба, две другие — минимум пилотного
 Состав и производственные процессы должны
совпадать с предложенными для маркетинга
 Система укупорки контейнера как предложено для
маркетинга
 Предпочтительно произведенные с использованием
разных серий API
 Полная информация об исследуемой серии
(табличный формат)
 Следующий слайд
October 2005
9
TG Dekker – WHO, Ukraine
Требуемая информация о стабильности серий
Примерная таблица
1я
2я
3я
Номер серии
Дата производства
Производитель
Объем серии (kg)
Размер серии (кол-во единиц)
Вид серии (полноценная,
пилотная, etc.)
Первичная упаковка
Первичный анализ данных
Номер серии AФИ
October 2005
10
TG Dekker – WHO, Ukraine
Спецификации стабильности
Исследования стабильности должны включать
определение тех свойств (параметров) ГЛС, которые
 чувствительны к изменениям во время хранения, что, в
свою очередь,
 может сказываться на качестве, безопасности и/или
эффективности
 Исследование должно охватывать физические,
химические, биологические и микробиологические
параметры, а также содержание стабилизаторов
(например, антиоксидантов, противомикробных
агентов), и функциональные испытания (например, для
систем модифицированного высвобождения)
From ICH Q1A(R2)
October 2005
11
TG Dekker – WHO, Ukraine
Пример: спецификации ГЛС – непокрытая таблетки
Параметр
Внешний вид
Идентификация
Размеры
Средняя
молекулярная
масса
Однородность
массы
Содержание воды
Прочность
таблетки*
October 2005
Пределы
высвобождения
Полное описание
Минимум 1 метод
Диаметр, etc
Ссылка на лит.
данные
Пределы
стабильности
Как для высвобожд.
Для исследований
стабильности не
требуется. Не
рассматриваются
как изменение
препарата.
Ph.Eur/USP/Int.Ph
Специфика
препарата
Специфика
препарата
12
Как для
высвобожд.?
Как для
высвобожд.
TG Dekker – WHO, Ukraine
Пример: спецификации ГЛС – непокрытая таблетка (прдолж.)
Параметр
Пределы
высвобождения
Пределы стабильности
Хрупкость *
≤ 1 % (обычно)
Как для высвобожд.
Растворение
Устанавливаются для
каждого препарата
Как для высвобожд.
Распад
Не требуется при выполнении растворения
Сопутствующие в-ва
(продукты распада)
Только при их
выделении во время
производства
Требуется. Предел до
одной/двух десятых
Оценка (содержание)
95.0-105.0%, если не
обосновано иное
Возможно 90.0-105.0%
если указано
Микробные пределы
Экспресс-тест
Истечение срока
годности
*
В исследовании нет необходимости, если оно проводилось в процессе
October 2005
13
TG Dekker – WHO, Ukraine
Спецификации стабильности ГЛС
Специально для FDCs
 Продукты распада следует измерять в %
относительно AФИ, а не виде суммы AФИ, напр.,
 Таблетки rifampicin / isoniazid
• Rifampicin quinone (продукт распада) в % of rifampicin.
 Таблетки Lamivudine + Stavudine + Nevirapine
• Thymine (продукт распада) as % of stavudine
 Если 2 AФИ реагируют друг с другом, продукт
распада следует указывать с учетом худшего,
например
 Rifampicin / isoniazid tablets. Из двух AФИ образуется
Isonicotinyl hydrazone. Спецификация: % hydrazone
относительно rifampicin.
 Неизвестные продукты распада – с учетом худшего
варианта
October 2005
14
TG Dekker – WHO, Ukraine
Аналитические методы определения
стабильности
 Аналитические методы должны удовлетворять
целям исследования стабильности (указания
стабильности), особенно в случаях
 Оценки AФИ в составе ГЛС
 Определения продуктов распада
 Определения стабилизаторов
 Фармакопейные методы
 Могут не подходить (напр., неспецифичные
типа титрования)
 Могут не существовать для рассматриваемых
целей (например, продукты распада)
October 2005
15
TG Dekker – WHO, Ukraine
Оценка FDC препаратов, содержащих rifampicin,
методом распада (1)
Рассмотрение отдельных продуктов
распада:
1.
2.
3.
4.
5.
Isonicotinyl hydrazone
Rifampicin quinone
Rifampicin N-oxide
3-Formyl rifamycin (присутствует в FDCs?)
25-Desacetyl rifampicin

October 2005
Все следует определить и выразить по
отношению к рифампицину
16
TG Dekker – WHO, Ukraine
Оценка FDC препаратов, содержащих rifampicin,
методом распада (2)
Примеры методов:
 Фармакопея США 28 (2, 3, 4 FDC
капсулы/таблетки)
 Метод оценки (определение стабильности при
исследовании в нашей лаборатории)
 Отсутствие спецификаций/тестов для продуктов
распада
 S. Singh et al. (NIPER)
 Различные методы HPLC, относящтеся в основном к
определению isonicotinyl hydrazone, одновременно с
rifampicin и isoniazid (примеры см. далее)
 Внутренний анализ HPLC
 Для оценки rifampicin и продуктов распада
 Другие APIs по отдельным методикам
October 2005
17
TG Dekker – WHO, Ukraine
FDC препараты, содержащие rifampicin
A NIPER HPLC method
S. Singh et al., Pharm. Pharmacol. Commun., 6, 405-410 (2000)
October 2005
18
TG Dekker – WHO, Ukraine
FDC препараты, содержащие rifampicin
Внутренняя HPLC хроматограмма
27.413 - Rifampicin
DAD1 A, Sig=254,4 Ref=360,100 (AMR_RIF\07090407.D)
3-Formyl rifamycin
mAU
50
0
0
5
10
15
24.070 - 3-Formylrifamycin
10
14.171 - Hydrazone
7.389 - Rifampicin N-Oxide
20
Quinone
30
18.861 - Rifampicin Quinone
N-Oxide
Hydrazone
40
rifampicin
20
25
30
min
C-18: methanol/phosphate buffer pH 7.0 : 6/4
Сигналы четко обособлены
October 2005
19
TG Dekker – WHO, Ukraine
Lamivudine + Stavudine + Nevirapine табл.
150 mg
40 mg
200mg
Согласно WHOPAR of TRIOMUNE
 Lamivudine и nevirapine совместимы (стабильны)
 Stavudine демонстрирует несовместимость с обоими
APIs
 Основным продуктом распада считается
 thymine (продукт распада stavudine)
 HPLC (по лит. данным с изм.) для образцов, хранящихся
при 30°C/60%RH на протяжении 12 месяцев, приведен на
след. стр.
 Гипотетический пример и сигнал для thymine
 Допущение: все субстанции выявляют одинаковую
чувствительность
 Высчитайте процентную долю распада для thymine
 Как вы выразите “определенные сопутствующие
вещества”
October 2005
TG Dekker – WHO, Ukraine
20
Thymine
Lamivudine + Stavudine + Nevirapine табл.
HPLC хроматограмма (по лит. данным с изм.)
mAU
Substance
Stavudine
Lamivudine
Thymine
Nevirapine
Sum of areas
October 2005
Peak
1
2
4
3
Area (mAU)
300
970
6.0
524
1800
21
% degradation
→
?
TG Dekker – WHO, Ukraine
Исследование частоты и условий хранения
Пример: таблетки и капсулы
Условия▼
Месяц►
30ºC / 65% RH (зона IV)
40ºC / 75% RH
(катализатор)
0
X
25ºC / 60% RH (зона II)



3
X
6
X
X
X
X
X
9
X
12 18 24 36
X X X X
X
X
X
X
X
Зона IV: условия для исследований в реальном времени в
рамках проекта преквалификации, если не указано другое
Зона II: только если указано (можно прибегнуть к зоне IV)
Предложения ASEAN для зоны IV: 30ºC / 75% RH
 Данные реального времени должны охватывать минимум
12 месяцев
 Тем не менее, см. Приложение 2 к Руководству
• Данные за 6 месяцев для некоторых FPPs,
содержащих стабильные APIs
October 2005
22
TG Dekker – WHO, Ukraine
Существенные изменения стабильности
1. Изменение содержания на 5% от исходного уровня
2. Любой продукт распада, превышающий свой критерий
приемлемости
3. Невозможность получить критерии приемлемости для
внешних характеристик, физических параметров и
функциональных исследований (напр., цвет,
ресуспендизация, прочность)
4. и, если применимо к лекарственной форме:
 Невозможность получить критерии приемлемости для
pH; или
 Невозможность получить критерии приемлемости для
растворения 12 единиц приема
Спецификации растворения для высвобождения и
стабильности должны совпадать (в противном случае
возможны изменения BE)
October 2005
23
TG Dekker – WHO, Ukraine
Подводные рифы
 Ценность анализа все еще имеет пределы

но изменение стабильности превышает 5.0%
 Пример
 Предел оценки высвобождения: 95.0 – 105.0%
 Предел оценки стабильности : 92.5 – 105.0%
 Оценка высвобождения: 101.0% (по специф.)
 24-месячная оценка:
93.0% (по специф.)
 Снижение активности:
8.0% !!
Это существенное изменение !!
October 2005
24
TG Dekker – WHO, Ukraine
Оценка данных стабильности
1.
2.
3.
Данные демонстрируют отсутствие/ незначительные изменения во
времени

Статистический анализ не требуется

Предлагаемый срок годности = 2 x данные реального времени
(R), но не более чем R + 12 месяцев (max — 30 мес.)
• Исключение из правил: см. Приложение 2 Руководства
Данные демонстрируют отклонение(я)

Требуется статистический анализ [см. ICH Q1A(R2)]

Предлагаемый срок годности основан на статистическом анализе
Обязательства

Для подтверждения предварительного (экспериментального)
срока годности требуются данные реального времени

Первые 3 производственные серии для определения
стабильности

Последующие исследования стабильности (FUST) – одна серия в
год
October 2005
25
TG Dekker – WHO, Ukraine
Заключительные комментарии
 Исследование стабильности — одна из важных
составляющих гарантии того, что пациент получает
препарат, соответствующий установленным стандартам
безопасности, эффективности и качества
 Для исследований стабильности важны четкое
планирование и выполнение
 Если получены неудовлетворительные данные —
потеря драгоценного времени
 Всегда включайте все параметры, которые могут
меняться в зависимости от времени (в т.ч., содержание
воды, хрупкость и прочность в случае непокрытой
таблетки) – платить авансом, чтобы сэкономить
впоследствии
 Обратите внимание на анализ и расчет содержания
продуктов распада в препаратах FDCs
October 2005
26
TG Dekker – WHO, Ukraine