Актуальные вопросы антигипертензивной терапии
реклама
Клиническая фармакология сердечно-сосудистых препаратов, применяемых для лечение артериальной гипертонии и ИБС Профессор А.Л.Хохлов Факторы, определяющие прогноз при АГ: С. Сопутствующие клинические состояния Сосудистое заболевание головного мозга • Ишемический инсульт • Геморрагический инсульт Преходящее нарушение мозгового кровообращения Заболевания сердца • ИМ • Стенокардия • Реваскуляризация коронарных артерий • Застойная СН Оценка поражения органов-мишеней в рекомендациях по АГ последних лет 2003 г. 1. 2. 3. 2004 г. 2007 г. Появление термина «Субклиническое поражение органов-мишеней»; Увеличение числа оцениваемых органов-мишеней; Необходимость оценки поражения органов-мишеней в процессе проводимого лечения. Стратификация факторов риска Рекомендации ESC и ESH, 2007 Категория АД, мм рт. ст. Нормальное, САД 120-129, ДАД 80-84 Высокое нормальное, САД 130-139, ДАД 85-89 Степень 1, САД 140-159, ДАД 90-99 Степень 2 САД 160-179, ДАД 100-109 Степень 3 ≥180/110 Нет Незначимы й риск Незначимы й риск Низкий риск Средний риск Высокий риск 1-2 ФР Низкий риск Низкий риск Средний риск Средний риск Очень высокий риск ≥ 3 ФР, МС, ПОМ или СД Средний риск Высокий риск Высокий риск Высокий риск Очень высокий риск ССЗ или заболевания почек Очень высокий риск Очень высокий риск Очень высокий риск Очень высокий риск Очень высокий риск Основные принципы органопротекции Торможение нейро-гуморальной дисрегуляции Компенсация гемодинамической перегрузки Диуретики ИАПФ, БРА, БАБ Сердце Почки Сосуды Головной мозг Ренин-ангиотензиновая и брадикининовая системы Ангиотензиноген Кининоген Ренин Химазы Калликреин Брадикинин Ангиотензин I АПФ Неактивные пептиды Ангиотензин II АТ1 Вазоконстрикция, пролиферация клеток, увеличение альдостерона, задержка Na и воды АТ2 NO, ТАП, ЭГФ АТ4 Вазодилятация, антипролиферация, увеличение NO, натрийурез PAI-1 СНС Повышение сосудистого тонуса Felmeden D, JRAAS, 2000;1:240-244 Особенности терапии АГ в различных возрастных группах - лечение АГ у молодых и лиц среднего возраста требует пропорционального снижения САД и ДАД (T.Morgan et al., 2004) - при лечении ИСАГ необходимо снижать САД, сохраняя ДАД -в процессе лечения АГ легче контролируется ДАД, нежели САД (D.M.Lloyd-Jones et al., 2000) Выбор стартовой терапии для достижения целевого уровня АД Низкодозовая монотерапия Увеличение дозы Два препарата в малых дозах Переход к другому препарату Комбинированная терапия Увеличение дозы Увеличение дозы Три препарата в малых дозах Комбинация из трех препаратов в эффективных дозах Стратегия выбора первого препарата. (Субклинические состояния) ГЛЖ АРА , иАПФ, АК. ↑ТИМ, ассимптом. течение атеросклероза АК, иАПФ МАУ АРА иАПФ Почечная дисфункция АРА иАПФ Рекомендации к выбору агонистов имидазолиновых рецепторов Препараты Дозы (мг) Показания • Метаболический синдром • Сахарный диабет • Моксонидин Противопоказания • Рилменидин • Тяжелая сердечная недостаточность • А-V блокада 2-3 степени Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, 2004 Какие АРА есть • Лосартан (КОЗААР) • Ирбесартан (АПРОВЕЛЬ) • Вальсартан (ДИОВАН) • Эпросартан (ТЕВЕТЕН) • Кандесартан (АТАКАНД) • Телмисартан (МИКАРДИС) Стратегия выбора первого препарата. (клинические состояния) Перенесенное ОНМК иАПФ Перенесенное ОИМ β-блок. иАПФ, АРА Стенокардия β-блок. АК ХСН Мерц Ар.(парок форма) Д. β-блок. иАПФ, АРА,Спиронолактоны АРА, иАПФ Мерц Ар.(пост форма) β-блок. АК (неДГП) ПУ АРА, иАПФ, Пет. Диур Пораж Периф Артер АК Стратегия выбора первого препарата. (клинические состояния) Изолир Сист АГ Д. АК, (первый опыт АРА) Метаболич. Синдром иАПФ, АРА, АК СД иАПФ, АРА Беременность АК, β-блок. метилдопа Преимущества комбинированной терапии. Потенцирование антигипертензивного эффекта; Уменьшение числа побочных эффектов и улучшение переносимости; Эффективное предотвращение поражения органов-мишеней (HOT, FACET) Возможные комбинации различных классов антигипертензивных препаратов (2007 г) Диуретики -блокаторы АТ1- блокаторы -блокаторы Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ Рациональные (эффективные) комбинации препаратов Ингибитор АПФ + диуретик Блокатор АТ1 – ангиотензиновых рецепторов + диуретик β-адреноблокатор + диуретик Антагонист кальция дигидропиридинового ряда + β-адреноблокатор Антагонист кальция + иАПФ Антагонист кальция + диуретик α-адреноблокатор + β-адреноблокатор Препарат центрального действия + диуретик Национальные рекомендации ВНОК, 2004 Эффекты Комбинации ИАПФ и Диуретика ИАПФ Диуретик модулирование эффектов РААС почечной экскреции Na и воды стимуляция выработки альдостерона обратное всасыванию калия ОЦК Дилатация артерий Активация РААС и/или симпатической нервной системы Наиболее эффективная и частая комбинация Комбинации АРА и Диуретика Гизаар Микардис плюс Лозартан 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг Телмисартан 40 мг или 80 мг + ГХТЗ 12,5мг Теветен плюс Эпросартан 600 мг + ГХТЗ 12,5 мг Ко-Диован Валсартан 80/160 мг + ГХТЗ 12,5 мг Возможные комбинации препаратов Ингибитор АПФ + блокатор АТ1 – ангиотензиновых рецепторов β-адреноблокатор + иАПФ Антагонисты кальция дигидропиридинового + недигидропиридинового ряда Агонист имидазолиновых рецепторов + все антигипертензивные препараты кроме αадреноблокаторов Нерациональные комбинации препаратов β-блокатор + препарат центрального действия Антагонист кальция недигидропиридинового ряда + β-адреноблокатор α-адреноблокатор + диуретик, ингибитор АПФ, БРА, антагонист кальция, АИР Многокомпонентные Гипотензивные Препараты не рекомендованные при лечении АГ Тонорма Атенолол 100 мг + Хлорталидон 25 мг + Нифедипин 10 мг Адельфан эзидрекс Резерпин 0,1 мг + дигидралазин 10 мг + ГХТЗ 10 мг Кристепин Клопамид 5 мг + дигидроэргокристина мезилат 0,58 мг + резерпин 0,1 Норматиск Клопамид 5 мг + резерпин 0,1 мг + дигидроэргокристин 0,5 мг Андипал-В Анальгин 250 мг + бендазола г/х 20 мг + папаверина г/х 20 мг, Частота использования врачами различных комбинаций антигипертензивных препаратов (ПИФАГОР) АК + ИАПФ 19% β-АБ + Д β-АБ 26% α-АБ + β-АБ β-АБ α-АБ 2% Д + БРА 7% β-АБ β-АБ + АК 14% ИАПФ + Д 32% М.В.Леонова, Ю.Д. Белоусов Кач Клин практика, 2002 Влияние гипотензивных препаратов на инсулинорезистентность тканей Неселект. ББ Слабоселективн. ББ Тиазиды Антагонисты Са Инг. АПФ АРА Альфа-бл. -40 -30 -20 -10 0 10 20 Индекс чувствительности к инсулину (%) нарастание ИР 30 устранение ИР 40 Определение ишемической болезни сердца (ИБС) • ИБС – это заболевание сердца, обусловленное • • острым и хроническим несоответствием между потребностью миокарда в кислороде и его реальным коронарным кровообращением. В основе ИБС лежит атеросклеротическое поражение коронарных сосудов. При различных вариантах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, нарушения сердечного ритма, хроническая сердечная недостаточность) в миокарде появляются участки ишемии, дистрофии, некроза и рубцы, что сопровождается нарушением систолической и диастолической функции сердца. Факторы риска ИБС • Гиперлипидемия • Артериальная гипертония • Ожирение • Сахарный диабет Атеросклероз: прогрессирующий процесс (I) Норма Липидная Фиброзная бляшка полоса Разрыв Окклюзирующая бляшки/ атеросклеро- Изъязвление & тическая бляшка тромбоз Нестабильная стенокардия ИМ Коронарная смерть Инсульт Заболевания периферических артерий Возраст Courtesy of P Ganz. Анатомия атеросклеротической бляшки Интима Липидное ядро Фиброзная покрышка Просвет Основание бляшки – T лимфоциты – Макрофаги – Гладкомышечные клетки Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7. Основные направления в в ведении бильных ИБС • Профилактика и лечение атеросклероза • Лечение клинических проявлений ИБС • (стабильная и нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, нарушения ритма, хроническая сердечная недостаточность) Вторичная профилактика (предупреждение повторных коронарных событий) Целевые уровни липидов в плазме крови Европейские Рекомендации* XC XC ЛПНП ХС ЛПВП ТГ ммоль/л <5 <3 >1 мг/дл <200 <115 >40 <2 <177 Европейские Рекомендации III пересмотр 2003* ммоль/л мг/дл <5 <200 XC ЛПНП <3 (2,6 США) <115 (100 США) ХС ЛПВП >1,0 (муж); 1,2 (жен) >40 (муж); 46 (жен) <1,77 <155 XC ТГ * Eur Heart J 1998 ** Eur Heart J 2003 Как устранить дислипидемию? • Гипохолестериновая диета • Статины • Фибраты • Ионообменные смолы и секвестранты желчных кислот • Никотиновая кислота • Альфа-омега 3 – жирные кислоты Почему Статины? • Статины ХС ЛПНП до 41-51% • Доказаны преимущества статинов при различных • • исходных уровнях ХС ЛПНП смертности от всех причин при вторичной профилактике и сердечно-сосудистой смертности при первичной профилактике Исследования подтвердили эффективность статинов в различных группах пациентов – женщины – пожилые – диабетики Действие статинов больше, чем просто липидснижающий эффект Улучшение функции эндотелия Противовоспалительное действие Уменьшение окислительного стресса и ингибирование окисления ЛНП и ЛВП Нестабильная атеросклеротическая бляшка Стабильная атеросклеротическая бляшка Bonetti PO et al. European Heart Journal 2003; 24:225-48. Увеличение стабильности атеросклеротической бляшки Антитромботическое действие Эффективное снижение уровня общего ХС и холестерина ЛНП Reiner Ž et al. Krka Med Farm 2002; 23: 19-32. Влияние статинов на смертность (метаанализ 38 исследований, GREACE, 2004) • Снижение общей смертности на 33% • Уменьшение сердечно-сосудистой смертности на 60-83% • Остаточный риск – 60-83% Влияние статинов на уровень ЛПНП № Препарат Доза, мг % снижения ЛПНП 1 Аторвастатин 10 39 2 Ловастатин 40 31 3 Правастатин 40 3 4 Симвастатин 20-40 35-41 5 Флювастатин 40-80 25-35 6 Розувастатин 5-10 39-45 FDA: частота рабдомиолиза (на 100000) за 6 месяцев: розувастатин - 0,3; аторвастатин – 0,06 Все статины принимаются раз в сутки Метаболиз Метаболиты м Аторвастати CYP 3A4 Активны н й Флувастатин CYP 2C9 Неактивный T½ (ч) Выделени Выделение с калом е с мочой 15 – 30 2 70 0,5 – 2,3 6 90 Флувастатин ER CYP 2C9 Неактивный 4,7 6 90 Ловастатин CYP 3A4 Активный 2,9 10 83 1,3 – 2,8 20 71 2-3 13 58 Правастатин Сульфатировани Неактивный е Симвастатин CYP 3A4 Активный Параметры определялись при использовании пероральной дозы 40 мг для всех препаратов, за исключением флувастатина ER (80 мг); Т ½ - конечный период полувыведения Комбинированая гиполипидемическая терапия Комбинации • Статины+ секвестранты желчных кислот Эффекты ↓ХСЛПНП • Статины + никотиновая кислота ХСЛПНП ↓ ↑ХСЛВП ↓ТГ • Статины + фибраты ХСЛПНП ↓ ↑ХСЛВП ↓ТГ Риск побочных эффектов возрастает Комбинированные препараты статинов • Статин+ ингибитор абсорбции холестерина (Эзетрол, Виторин – 10 мг симвастатина+10 мг эзетимаба) • Статин + ингибитор белка, переносящего холестерин –СЕТР (JTT-705, Торсетрапиб) • Статин+гипотензивный препарат (Кадуэт) • Статин+никотиновая кислота (Адвикор) • Попытки ингибировать микросомального переносящего белка, секреции апопротеина В Пример: Эзетимиб и др. 10 мг + Аторвастатин 10 мг = Аторвастатин 80 мг Критерии безопасности применения гиполипидемического препарата • Уровень печеночных ферментов не более, чем в 3 раза – Аланинаминотрансферазы (АЛТ) – Аспарагинаминотрансферазы (АСТ) • Уровень специфичного фермента мышечной ткани не более, чем в 10 раз – Креатинфосфокиназы (КФК) Взаимодействия Аторвастатин метаболизируется через CYP 3A4, поэтому может развиться лекарственное взаимодействие с: циклоспорином, антибиотиками (эритромицином, кларитромицином, квинупристином/дальфопристином) ингибиторами протеазы (ампренавиром, индинавиром, ритонавиром) антимикотиками (флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом) или нефазодоном Malhotra HS et al. Drugs 2001; 61: 1835–81. Лечение стабильной стенокардии напряжения (комплекс лечебно профилактических, лекарственных и, при необходимости, хирургических методов) • Купирование приступов стенокардии • Предупреждение приступов стенокардии • Вторичная профилактика ИБС и улучшение прогноза жизни • Улучшение качества жизни Купирование приступов стенокардии • Некоторые лекарственные формы нитратов (нитроглицерин: сублингвальные, буккальные формы, аэрозоли; изосорбида динитрат: аэрозоли, таблетки для разжевывания; молсидомин : разжевать таблетку) Предупреждение приступов стенокардии • Бета-адреноблокаторы • Нитраты, молсидомин • Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, • амлодипин, нифедипин) Другие препараты: метаболического действия – триметазидин (предуктал), милдронат; антиаритмик, увеличивающий продолжительность потенциала действия амиодарон. Вторичная профилактика стабильной стенокардии • Бета-адреноблокаторы • Антиагреганты (аспирин, тиклопидин, плавикс) • Статины • Ингибиторы АПФ (периндоприл 8 мг) Фармакотерапия различных ФК стабильной стенокардии • При любом функциональном классе • • • стенокардии показано применение антиагрегантов, статинов При I ФК начинают с монотерапии одним из основных групп (бета-адреноблокаторы, нитраты, антагонисты кальция). При возможности предпочтение отдается бетаадреноблокаторам, т.к. они увеличивают продолжительность жизни. При II-III ФК при неэффективности монотерапии прибегают к комбинированной терапии При IV ФК применяют, как правило, комбинированную терапию. Сочетание нитратов, бетаадреноблокаторов и антагонистов кальция • Рационально сочетание нитратов с БАБ или верапамилом, т.к. устраняется тахикардия, уменьшаются головные боли, вызываемые нитратами. • Комбинация нитратов с нифедипином нежелательна, т.к. приводит к тахикардии Сочетания антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов • Сочетание БАБ с верапамилом повышает риск брадикардии, атриовентрикулярной блокады, артериальной гипотонии, сердечной недостаточности. • Нифедипин ретард можно сочетать с БАБ или верапамилом Алгоритм лечения ОКС (инфаркта миокарда) Подозрение на ОКС Нет стойких подъемов ST Стойкие подъемы ST Алгоритм лечения ОКС. Нет стойких подъемов ST Аспирин Нитраты При сильной боли морфин БАБ Гепарин (НФГ или НМГ) Стабилизация. Симптоматическая и патогенетическая терапия стенокардии Повышение тропонина, высокий риск. Гепарин. Коронарография. ЧКВ или АКШ Алгоритм лечения ОКС. Стойкие подъемы ST • Тромболизис (стрептокиназа, альтеплаза, • ретеплаза и др.) . Показания: длительность ишемии более 30 мин, подъем сегмента ST более 1 мм по крайней мере в 2 стандартных отведениях и более и более 2 мм в смежных грудных отведениях).Предпочтительней раннее начало тромболизиса ( в течение первого часа с момента приступа) Тромболитическая терапия не рекомендуется больным с ОКС без стойких подъемов ST Ингибиторы АПФ при инфаркте миокарда • Применяют при переднем ИМ (в том числе в • • • анамнезе) При наличии сердечной недостаточности Начинают с малых доз, постепенно увеличивая дозировку Улучшают прогноз. Снижают ремоделирование левого желудочка, уменьшают риск сердечной недостаточности Антиаритмические препараты при инфаркте миокарда • Антиаритмическим эффектом обладают применяемые в обязательном порядке (при отсутствии противопоказаний) БАБ • При развитии аритмий возможно в/в введение кордарона Вторичная профилактика после ИМ • БАБ • Статины • Антиагреганты • Среди АК только верапамил (у больных с мелкоочаговым ИМ и без признаков ХСН)
