Варианты течения ОВИН у взрослых Федорущенко Лариса Станиславовна Кафедра аллергологии и профпатологии БелМАПО 17 сентября 2010, Гомель История Первый клинический случай ОВИН описан в 1953г. Janeway и др. – женщина 39лет с бронхоэктазами, рецидивирующими синопульмональными инфекциями, отитами и однократным эпизодом менингита, вызванного Haemophilius influenza. 1955г. Rosecan и др. описали 2 мужчин с гипогаммаглобулинемией и спленомегалией 1968г. Kamin и др. впервые описали дефект Т-клеточного звена у пациентов с гипогаммаглобулинемией 1971г. Cooper и др. - описали случаи гипогаммаглобулинемии у пациентов с нормальным содержанием В-лимфоцитов (дефект дифференцировки Вклеток в плазмоциты) 1974 – Douglas и Geha ввели термин “Общий вариабельный иммунодефицит” Определение Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - это группа болезней, при которых нарушена продукция иммуноглобулинов и защитных антител, которые проявляются повторяющимися обычно бактериальными инфекциями. Общий признак это отсутствие антител к патогену. Эпидемиология 2 место среди всех первичных иммунодефицитов Частота встречаемости от 1:10 000 до 1:2 000 000 (Япония) Редко встречается в Азиатских странах Патогенез Нарушено пост-антигенное развитие Влимфоцитов. Низкий уровень изотип-переключенных Вклеток памяти, Увеличение незрелых В-лимфоцитов, Нарушение переключения классов иммуноглобулинов и дифференцировки Влимфоцитов в плазмоциты В-лимфоциты 90% пациентов нормальное содержание в периферической крови 5-10% - низкое (менее 1%) В слизистой тонкого кишечника: у 65% отсутствуют IgA1 или IgA2, у 41% - IgG2, у 18% - IgM позитивные В-клетки Комбинированный иммунодефицит Дефект взаимодействия Т и Влимфоцитов Низкий пролиферативный ответ Т-лф на ФГА У 56% снижение ИРИ менее 1, за счет уменьшения CD4+ и увеличения CD8+ лимфоцитов Хромосомные дефекты, лежащие в основе ОВИН дефицит ICOS (Inducible CoStimulator of T cell, хромосома 2q33, АР) дефицит дифференцировки В-клеток (хромосома 1бр11.2, АР) дефицит TACI (Transmembrane Activator and Calcium modulator and cyclophilin ligand Interactor, хромосома 17pll.2, AP) дефицит BAFF-R (B cell Activation Factor of the TNF Family Receptor, хромосома 22ql3.1-3.3, АР Данные дефекты описаны в 10-15% случаев ОВИН Диагностические критерии Начало в возрасте 2 лет и старше Снижен IgG и IgA на 2 и более стандартных отклонения от возрастной нормы, возможно снижение IgM Нарушена способность продуцировать специфические антитела после вакцинации (определение концентрации антител к столбнячному и дифтерийному анатоксину перед и после вакцинации) Нарушена продукция антител на полисахариды (определение изогемагглютининов в сыворотке; титр пневмококковых антител перед и после вакцинации) Исключены другие причины недостаточности антител. Синдромы потенциально похожие на ОВИН Гипер-IgM синдромы (тип I-V) Х-сцепленный гипер-IgM с эктодермальной дисплазией Х-сцепленная агаммаглобулинемия Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром Необходимо исключить Ожоговую болезнь Протеин-теряющую энтеропатию Нефротическую протеинурию Опухоли Прием лекарственных препаратов (ингибиторы АПФ; противомалярийные препараты; препараты для лечения эпилепсии – карбамазепин, фенитоин; нестероидные противовоспалительные препараты; препараты золота, пенициламин). Клиническая манифестация синдрома ОВИН имеет два пика манифестации: первый - в детском возрасте (между 5-10 годами), второй - во взрослом (между 20-30 годами). Возможно и более позднее начало (старше 65 лет) Описан ОВИН у 88 летнего пациента Наиболее частыми клиническими проявлениями являются: инфекции респираторного тракта, поражения гастроинтестинального тракта аутоиммунные заболевания лимфопролиферативные осложнения злокачественные новообразования. Инфекции респираторного тракта Рецидивирующие синуситы, отиты, бронхиты, пневмонии – у 2/3 пациентов – USA, Великобритания: 75-90% ОВИН минифестация с инфекций ВДП и НДП Дания – преимущественно инфекции НДП Характеризуются быстрой хронизацией процесса, тяжелым течением, устойчивостью к АБ терапии Формирование бронхоэктазов, интерстициального фиброза легких ХОБЛ Этиология Haemophilus influenza Streptococcus pneumonia Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus Pneumocystis carinii Mycoplasma pneumonia Гастроинтестинальная патология Сочетание аутоиммунных и инфекционных механизмов Описана ~20% больных ОВИН Salmonella, Campylobacter, Giardia Lamblia– 10% H. pylori – 40% пациентов ОВИН с диспепсическим синдромом Спру-подобный синдром – 2-3% Болезнь крона – 5% Cytomegalovirus и Cryptosporidium enteritis Неспецифический язвенный колит – 2% Гистология слизистой кишечника у пациентов с диарейным синдромом – у 19% обнаружены гранулемы, 50% картина, напоминающая целиакию. Лимфоидная гиперплазия кишечника – 20-30% пациентов Гепатиты Атрофический гастрит, ахлоргидрия, пернициозная анемия Вирусные инфекции Herpes simplex Herpes Zoster 20% Энтеровирусы (энцефаломиелиты) ЦМВ по частоте не более, чем у здоровых Парвивирус В19, приводящий к апластической анемии Аутоиммунные заболевания 20% пациентов с ОВИН Поражения кожи (алпеция, ветилиго, псориаз) Гематологические заболевания (иммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоимунная нейтропения) Эндокринологические заболевания (гипо-, гипертиреоидизм) Ревматологические заболевания (ревматоидный артрит, васкулиты, СКВ, ювенильный ревматоидный артрит) Гастроинтестинальная патология (аутоиммунный гепатит, пернициозная анемия, атрофический гастрит, первичный билиарный цирроз) Доброкачественная лимфоидная гиперплазия Спленомегалия Лимфоаденопатия Исследуется роль Herpes virus 8 Злокачественные новообразования Частая ассоциация с EBV, ретровирусной инфекцией Неходжкинская лимфома (чаще Вклеточные лимфомы) аденокарцинома желудка – риск в 50 раз выше, чем в здоровой популяции ходжкинская лимфома, меланома Данные исследовательского института иммунологии Бразилия, Сан-Пауло Характеристика выборки Включены пациенты с ОВИН за период 1980 по 2003 год 38 мужчин и 33 женщины Возраст от 15 до 78 лет Время наблюдения от 2 месяцев до 23 лет 70% пациенты белой расы; 20 – смешанной, 1 – афроамериканец Средний возраст начала заболевания – 20 лет 11 месяцев Средний возраст на период установления заболевания – 30 лет 11 месяцев Путь к диагнозу – 10 лет Клиническая манифестация В исследование включены центры Gothenberg и Stockholm Freiburg Oxford и Royal Free Hospital, London Brno Paris Изначально анализировались данные 536 пациентов Окончательный анализ - 424 пациента Возраст от 11 до 90 лет (49,4±16,3) Начало заболевания ̴ 24 года Установлен диагноз к 33 годам Путь к диагнозу более 15 лет у 20% пациентов Индивидуальные осложнения ассоциированные с ОВИН в % ко всем пациентам 5 клинических фенотипов Аутоиммунная патология (органоспецифическая иммунопатология и цитопении) Поликлональная лимфоидная инфильтрация (персистирующая лимфоаденопатия, необъяснимая гранулема, гепатомегалия, лимфоидный интерстициальный пневмонит) Лимфоидная неоплазия Необъяснимая энтеропатия Группа без осложнений Клинический случай 1 Женщина 1962г рождения Клиническая манифестация в 38 лет, Синопульмональные инфекции (рецидивирующие синуситы с обострениями 3-4 раза в год, хроническй необструктивный бронхитас обострениями 2-3 раза в год, 5 раз перенесла пневмонию); пневмонии характеризовались упорным затяжным течением и протекали с осложнениями, такими как сепсис, вторичный гнойный менингит, парапневмонический плеврит, кровохарканье, распространенная герпетическая инфекция. Лимфопролиферативный синдром увеличение подчелюстных, подмышечных, паховых лимфоузлов, прогрессирующее увеличение селезенки - в 2006г. произведена спленэктомия (некроз селезенки), После 2006 сохраняется увеличение паховых, подчелюстных, внутрибрюшных лимфоузлов и гепатомегалия В периферической крови – лейкоцитоз с относительным лимфоцитозом Иммунологическое исследование CD3+ CD3+HLA-DR+ CD4+CD8CD4-CD8+ CD4+/CD8+ CD3-CD8+ CD4+CD8+ CD19+ CD16+CD56+ CD3+CD16+CD56+ CD3+CD25+ CD8+HLA-DR+ CD19+CD27+IgDLeucocytes. *109 Lymphocytes., % IgG, g/l IgM, g/l IgA, g/l 09/2002 59 20 32 29 6 13 3 4,33 27 1,38 0,165 0,245 29/01/2010 85,3 29,8 34,5 50,3 0,69 0,7 3,5 8,6 0,4 1,4 0,4 15,8 61 0,22 0,044 0,056 03/2010 83,5 9,94 36,6 47,3 0,77 REF. 58-85 3-15 30-56 18-45 0,6-2,3 3,9 10,6 0-1 7-20 5-25 0-5 3,51 13,4 51 0,98 0,03 0,01 15-30 4-9 19-37 7,2-16,3 1,9-5,3 0,6-2,0 Клинический случай 2 Мужчина 1980 г рождения Клиническая манифестация в 25 лет респираторные инфекции (отиты, синуситы, пневмонии) Выраженный лимфопролиферативный синдром (гепатоспленомегалия) Гастроинтестинальный синдром – хронический панкреатит, энтеропатия Аутоиммунный синдром – артрит коленного сустава, инфицирование – сепсис Гибель в возрасте 29 лет Иммунограмма в динамике ПОКАЗАТЕЛЬ Т-лимфоциты, Е-РОК, % Т- лимфоциты, Е-РОК,*109 Т- лимфоциты активные, % Т- лимфоциты активные *109 В- лимфоциты, М-РОК,% В- лимфоциты, М-РОК *109 Т-хелперы СД4 Т-супрессоры СД8 ИРИ Ig G г/л Ig A г/л Ig M г/л Титр комплемента по 50 % гемолизу Иммунные комплексы, усл. ед. Фагоцитарная активность нейтрофилов, % Лизосомально - катионный тест, усл. ед. ФНО-альфа НОРМА 14.09.06 24.10.06 6.08.07 12.12.07 58-63 1,0-1,2 24-30 0,4-0,5 5-7 0,1-0,2 50-65 5-20 1,2-2,0 7,2-16,3 1,9-5,3 0,6-2,0 50-55 54 40 14 2,8 7,5 2,9 1,6 83 62 0,82 18 0,24 6 0,08 48 14 3,42 3,3 1,05 3,6 66 до 38 40-95 3 78 2 56 1,091,34 1,28 1,02 30 2 4,94 0,05 0,05 2,20 0,02 0,03 2,86 Иммунограмма 22.11.2007 Э 1 Б П - 32 С 48 Лф 15 ПОКАЗАТЕЛИ Лейкоциты *109 кл/л Лимфоцит % *109 кл/л Т-лимфоциты CD3+ % *109 кл/л Т-хелперы CD4+ % *109 кл/л Т-цитотоксические/супрессоры CD8+ % *109 кл/л Соотношение CD4+/CD8+ Естественные киллеры CD16+ % *109 кл/л R к трансферрину CD71+ % *109 кл/л Апоптоз CD95+ % *109 кл/л R к интерлейкину-2 CD25+ % *109 кл/л Лейко-Т-клеточный индекс (ЛТИ) М 4 НОРМА 4,0-80, 22,0-38,0 1,20-2,40 50,-75,0 0,80-1,60 33,0-46,0 0,45-0,90 23,0-36,0 0,32-0,70 1,2-2,0 9,0-16,0 0,17-0,40 6,0-11,0 0,07-0,30 5,0-15,0 0,10-0,38 10-18 0,10-0,45 4,0-8,0 РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ 5,0 15,0 0,75 52,0 0,39 30,0 0,23 24,0 0,18 1,25 14,0 0,11 17,0 0,13 11,0 0,08 12,0 0,09 12,8 Функциональная активность Тлимфоцитов: ФГА-индуцированная пролиферация Продукция цитокина воспаления (фактор торможения миграции гранулоцитов), % В-лимфоциты CD22+ % *109 кл/л Функциональная активность Влимфоцитов, Ig, г/л G A M Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), усл. ед. Размер ЦИК Функциональная активность гранулоцитов: НСТ-тест Кислородный метаболизм спонтанный (опт. пл.) Активированный (опт. пл) Коэффициент стимуляции Фагоцитоз Фагоцитарный показатель (%) 30?/120? Фагоцитарное число, у.е. 30?/120? Индекс завершенности фагоцитоза 1,22-1,75 46,0-80,0 1,28 31,0 11.0-19.0 0.17-0.45 13.0 0.10 8,0-16,0 1,2-4,2 0,61-2,2 3,04 Отсут. Отсут. 40,0-80,0 2,0 0,90-1,50 0,00 0,070-0,150 0,280-0,400 2,0-3,5 0,099 0,323 3,3 60-80 4-9 1,0 77/76 9,7/9,9 0,98 Благодарю за внимание!