Рандомизированное исследование препаратов иммуноглобулина при лечении клещевого

êÖáìãúíÄíõ àëëãÖÑéÇÄçàâ
Рандомизированное исследование препаратов
иммуноглобулина при лечении клещевого
энцефалита с крайне тяжёлым течением заболевания
В.А. Семенов2, И.Ю. Торшин3, О.А. Громова3, О.В. Семенова1, Е.Г. Арефьева2
1
Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО «Кемеровская
государственная медицинская академия Министерства здравоохранения
и социального развития РФ» (Кемерово)
2
ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница» (Кемерово)
3
РСЦ Нейробиология Института Микроэлементов ЮНЕСКО
Использование нормального иммуноглобулина при клещевом энцефалите снижает риск летального исхода в 25 раз.
Ключевые слова: клещевой энцефалит, иммуноглобулины, эффективность терапии
лещевой энцефалит (КЭ) представляет собой
серьёзную проблему для российского здравоохранения. Заболевание отличается тяжёлой неврологической симптоматикой и его осложнения не только приводят к инвалидизации пациентов,
но и повышают риск летального исхода. Поэтому эффективные и безопасные подходы к фармакотерапии
КЭ представляют собой актуальную область клинических и фундаментальных исследований.
В фармакотерапии КЭ широко используются по
меньшей мере три различные группы препаратов:
иммуноглобулины против КЭ, вакцины и иммуноглобулин человека нормальный.
Иммуноглобулин против КЭ представляет собой
содержащую антитела к вирусу клещевого энцефалита (ВКЭ) фракцию белка, выделенную из сыворотки или плазмы иммунизированных доноров. Нейтрализует воздействие ВКЭ; формирует иммунитет в течение одного месяца. К побочным действиям относятся местная реакция в виде незначительной
гиперемии (редко) и повышенная температура до
37,5 °С в течение 24 ч после введения.
На российском рынке также известны вакцины
против различных форм КЭ (центрально-европейского и др.). Принципиальный недостаток вакцин и
иммуноглобулинов против ВКЭ – это тот факт, что
их масштабное производство связано с конкретными штаммами ВКЭ, что значительно снижает эффективность терапии в случае инфицирования другим штаммом; при применении вакцин велик риск
неполной инактивации вируса.
Альтернативным подходом к терапии осложнений КЭ является активация энцефалит-неспецифического иммунитета путём введения т. н. «нор-
К
ÊÛ̇Π«áÂÏÒÍËÈ Ç‡˜» ‹ 1(11)–2012
мального иммуноглобулина человека». Данные препараты используются для заместительной терапии
при первичных иммунодефицитах (агаммаглобулинемии, дефицит подклассов IgG и др) и также для
терапии широкого круга вирусных патологий (A37
Коклюш. A39 Менингококковая инфекция. B00-B09
Вирусные инфекции, характеризующиеся поражениями кожи и слизистых оболочек и др).
Традиционная терапия КЭ представлена иммуноглобулином с антителами к вирусу КЭ. На современном этапе данный подход воспринимается не однозначно. Согласно инструкции, применение специфического иммуноглобулина против КЭ исключается
у ряда больных и ограничено ранним периодом инфекционного заболевания. В тоже время на российском фармацевтическом рынке представлены иммунные препараты, использования которых при энцефалите жизненно важно. Это препараты нормального иммуноглобулина человека, которые содержат
широкий спектр опсонирующих и нейтрализующих
антител против бактерий, вирусов и простейших.
Цель исследования
Оценить эффективность применения человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения у больных с крайне тяжёлым течением очаговой формы КЭ.
Материалы и методы
Был проведен ретроспективный анализ 186 историй болезни пациентов, находившихся на лечении в
ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница»
в период 2001–2011 гг. с диагнозом КЭ, очаговая форма, крайне тяжёлое течение острого периода заболе-
15
ÊÛ̇Π«áÂÏÒÍËÈ Ç‡˜» ‹ 1(11)–2012
вания. Диагноз КЭ верифицирован иммунологическими и вирусологическими методами. Выделено две
группы больных.
Группа 1 с традиционной терапией заболевания –
84 человека (56 мужчин, 28 женщин в возрасте от
17 до 68 лет; с энцефалитической формой – 3 человека, энцефало-полиоэнцефалитической формой –
24 человека, энцефало-полиомиелитической формой – 46 человек, полиоэнцефалитической формой –
3 человека, полиоэнцефало-миелитической формой –
8 человек).
Группа 2 – в комплексе терапевтических мероприятий применялся иммуноглобулин человека нормальный (производства РФ), а иммуноглобулин с антителами к вирусу КЭ из-за противопоказаний, изложенных в инструкции по применению (стволовые нарушения, коматозное состояние) не использовался.
В группе 2 – 102 больных (67 мужчин и 35 женщин
в возрасте от 17 до 70 лет; с энцефалитической формой – 11 человек, энцефало-полиоэнцефалитической
формой – 26 человек, энцефало-полиоэнцефаломиелитической формой – 60 человек), полиоэнцефалитической формой – 5 человек, полиоэнцефало-миелитической формой – 10 человек.
Разделение было случайным по наличию или отсутствию препарата в больнице на момент лечения.
Значимых различий в группах по демографическим
показателям (пол, возраст), по эпидемиологическим
показателям (давность укуса, давность начала заболевания до обращения за медицинской помощью,
вакцинация, первичная серопрофилактика) не было.
Всем больным с первого дня терапии парентерально
комбинированно вводились антибиотики групп пенициллинов и аминогликозидов. Всем больным проводилась ИВЛ.
Больным Группы 1 вводился гомологичный иммуноглобулин с титром антител к ВКЭ 1:80 по 9,0 мл в
сутки в течение трех-четырех дней. Также больные
получали инъекции рибонуклеазы по 20–30 мг шесть
раз в сутки в течение периода лихорадки и первых
двух дней периода апирексии.
У больных Группы 2 применялся иммуноглобулин
человека нормальный в суточной дозе 0,1 г на кг
массы тела в сутки, курсом 3–5 дней, независимо от
дня заболевания.
Результаты и обсуждение
Эффективность лечения больных оценивалась по
клиническим критериям: летальности; для умерших
больных – длительность жизни в условиях ИВЛ; у
выживших больных – длительность периода угнетения сознания, длительность бульбарного синдрома,
длительность центральных парезов конечностей,
длительность менингеального синдрома, длительность лихорадки; определялся период санации цереброспинальной жидкости, наличие гнойно-септических осложнений реанимационного периода, ин-
16
Таблица. Показатели эффективности способов лечения КЭ
№
Показатели
Группа 1 Группа 2
Р
(n = 84) (n = 102)
32
2
1,9 × 10–8
1 Летальность (%)
Длительность жизни в условиях
2
5,4 ± 1,6
ИВЛ (дни)
Период угнетения сознания
3
6,2 ± 1,9
(дни)
Длительность центральных
4
17,5 ± 7,8
парезов (дни)
Длительность бульбарного
5
5,3 ± 2,2
синдрома (дни)
Длительность менингеаль-ного
6
17,7 ± 2,7
синдрома (дни)
7 Длительность лихорадки (дни) 9,0 ± 1,6
8 Период санации ЦСЖ (дни)
31,1 ± 3,0
Гнойно-септические
9
88
осложнения (%)
Группа 1 – «гомологичный» иммуноглобулин.
Группа 2 – «нормальный» иммуноглобулин.
5,0 ± 1,7
0,14
3,7 ± 1,5 2,4 × 10–9
13,0 ± 3,6 2,5 × 10–5
4,0 ± 1,9
0,002
15,7 ± 2,1
0,005
8,6 ± 1,1
0,15
23,0 ± 3,6 2,7 × 10–14
28
2,6 × 10–16
валидизирующий неврологический дефицит. Результаты исследования суммированы в таблице. Статистическая достоверность установленных корреляций оценивалась стандартными гетероскедастическими тестами хи-квадрат и тест Стьюдента.
Группы пациентов были однородны по полу, возрасту и форме КЭ – не было установлено достоверных различий между группами по полу (~ 70 % мужчин, р = 0,44), возрасту (45 ± 10 лет, р = 0,45) и форме энцефалита (энцефалит, полиоэнцефалит и др).
Не наблюдалось также достоверных различий между двумя видами терапии в длительности жизни в
условиях ИВЛ (5,4 ± 1,6 и 5,0 ± 1,7 дней, р = 0,14) и
длительности лихорадки (9,0 ± 1,6 и 8,6 ± 1,1 дней,
р = 0,15). Однако наблюдались значительные различия в летальности, риске осложнений и выраженности симптоматики КЭ.
Прежде всего, следует отметить, что использование нормального иммуноглобулина снижало риск летального исхода почти в 25 раз (О.Ш. 0,04, 95 % Д.И.
0,01–0,19). Использование препаратов нормального
иммуноглобулина также снижало риск гнойно-септических осложнений в 20 раз (О.Ш. 0,05, 95 % Д.И.
0,02–0,12), период угнетения сознания (3,7 ± 1,5 дней
по сравнению с 6,2 ± 1,9 днями при терапии гомологичным иммуноглобулином, р = 2,4 × 10–9), период
санации ЦСЖ (23,0 ± 3,6 дней – нормальный,
31,1 ± 3,0 дней – гомологичный, р = 2,7 × 10–14).
В группе лечения нормальным иммуноглобулином наблюдалась также положительная динамика
симптоматики – сокращение длительности центральных парезов (13,0 ± 3,6 – нормальный, 17,5 ± 7,8 –
гомологичный, р = 2,5 × 10–5), длительности бульбарного синдрома (р = 0,002) и длительности менингеального синдрома (р = 0,005).
Таким образом, результаты данного исследования
однозначно показывают, что наиболее эффективным
было использование в комплексной терапии у больных с тяжелым течением КЭ именно нормального
иммуноглобулина человека. Основной результат исследования состоит в том, что при использовании
препарата нормального иммуноглобулина в комплексе лечебных мероприятий (антибиотики пенициллинового ряда и аминогликозиды, десенсибилизирующая и дезинтоксикационная терапия, ИВЛ) летальность снизилась в 25 раз в остром периоде заболевания. Риск гнойно-септических осложнений снизился
в 20 раз. В значительной степени уменьшилась тяжесть клинических проявлений острого периода заболевания: период угнетения сознания сократился
почти в 2 раза, длительность центральных парезов
конечностей уменьшилась в 1,4 раза, длительность
бульбарного синдрома – в 1,3 раза, санация ЦСЖ
ускорилась в 1,4 раза. В заключение приведём интересный, с нашей точки зрения, клинический пример.
Клинический случай
Пациент Н. 32 лет, история болезни № Г 2472, поступил в клинику на второй день заболевания с диагнозом клещевой энцефалит, энцефало-полиоэнцефалитическая форма. Клинические проявления: на
фоне гипертермии на третий день заболевания после
однократного эпилептического пароксизма развилось коматозное состояние 1 степени. ИВЛ проводилась с третьего по пятый день болезни. На четвертый
день заболевания больному проведена внутривенная
инфузия иммуноглобулина человека нормального в
суточной дозе 0,1 г/кг массы тела, курсом 3 дня. В течение суток после начала применения препарата у
больного в связи с восстановлением спонтанного дыхания прекращена ИВЛ. На пятый день болезни восстановилось сознание, активные движения в конечностях восстановились к шестому дню болезни. Больной выписан на двадцать третий день болезни без
симптоматики неврологического дефицита.
Заключение
Значительный положительный эффект применения иммуноглобулина человека нормального при
крайне тяжёлом течении КЭ дает основание для
дальнейшего исследования и уточнения схемы введения препарата. С этической точки зрения следует подчеркнуть, что использование нормального иммуноглобулина человека позволяет спасать жизнь
пациентов при тяжёлом течении заболевания.
Randomized research of preparations immunoglobulin at
treatment InfectionFlavivirus with the heaviest current of disease
V.A. Semenov, I.U. Torshin, O.A. Gromova, O.V. Semenova, E.G. Arefieva
Use of a normal immunoglobulin at InfectionFlavivirus reduces
risk of a lethal outcome in 25 times.
ÊÛ̇Π«áÂÏÒÍËÈ Ç‡˜» ‹ 1(11)–2012