modern concepts of viral oncogenesis: fundumental and applyied
advertisement
Experimental Oncology 22, 239-245, 2000 (December) 239 LECTURES MODERN CONCEPTS OF VIRAL ONCOGENESIS: FUNDUMENTAL AND APPLYIED ASPECTS Z.A. Butenko*, A.A. Phylchenkov R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, 03022, Kyiv, Ukraine ÑÎÂÐÅÌÅÍÍÛÅ ÏÐÅÄÑÒÀÂËÅÍÈß Î ÂÈÐÓÑÍÎÌ ÎÍÊÎÃÅÍÅÇÅ: ÔÓÍÄÀÌÅÍÒÀËÜÍÛÅ È ÏÐÈÊËÀÄÍÛÅ ÀÑÏÅÊÒÛ Ç.À. Áóòåíêî*, A.À. Ôèëü÷åíêîâ Èíñòèòóò ýêñïåðèìåíòàëüíîé ïàòîëîãèè, îíêîëîãèè è ðàäèîáèîëîãèè èì. Ð.Å. Êàâåöêîãî ÍÀÍ Óêðàèíû, Êèåâ, Óêðàèíà Èçâåñòíî, ÷òî îêîëî 15% îïóõîëåé ÷åëîâåêà èìåþò âèðóñíóþ ýòèîëîãèþ [1].  íàñòîÿùåå âðåìÿ óñòàíîâëåíî, ÷òî ðàê øåéêè ìàòêè âî ìíîãèõ ñëó÷àÿõ àññîöèèðîâàí ñ HPV, ãåïàòîöåëëþëÿðíàÿ êàðöèíîìà ñ HBV è HCV, Ò-êëåòî÷íûé ëåéêîç/ëèìôîìà âçðîñëûõ ñâÿçàíû ñ HTLV-I è HTLV-II, à ðÿä çëîêà÷åñòâåííûõ ëèìôîì è äðóãèõ îïóõîëåé ñ òàêèìè âèðóñàìè êàê EBV, HHV-6, HHV-8. Ïðèìå÷àòåëåí òîò ôàêò, ÷òî â ðàçâèâàþùèõñÿ ñòðàíàõ ïîêàçàòåëè çàáîëåâàåìîñòè â òðè ðàçà ïðåâûøàþò òàêîâûå â ñòðàíàõ ñ ðàçâèòîé ýêîíîìèêîé, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î âàæíîé ðîëè äðóãèõ ôàêòîðîâ, ïðèíèìàþùèõ ó÷àñòèå â ðàçâèòèè âèðóñ-àññîöèèðîâàííûõ íîâîîáðàçîâàíèé, â òîì ÷èñëå ñâÿçàííûõ ñ ýêîëîãè÷åñêîé ñèòóàöèåé, îñîáåííîñòÿìè ïèòàíèÿ è äð. [2, 3]. Âèðóñíûé îíêîãåíåç ÿâëÿåòñÿ ìíîãîñòàäèéíûì ïðîöåññîì. Îáû÷íî ìåæäó ïåðâîíà÷àëüíîé âèðóñíîé èíôåêöèåé è ðàçâèòèåì îïóõîëåâîãî ïðîöåññà ïðîõîäèò äëèòåëüíûé ëàòåíòíûé ïåðèîä. Ñòåïåíü ðåïëèêàöèè è ðàñïðîñòðàíåíèÿ âèðóñà â îðãàíèçìå õîçÿèíà çàâèñèò îò ðÿäà ôàêòîðîâ, âêëþ÷àþùèõ ñâîéñòâà ñàìîãî âèðóñíîãî àãåíòà, òèï èíôèöèðîâàííûõ êëåòîê è ñîñòîÿíèå ïðîòèâîâèðóñíîãî èììóíèòåòà [4]. Âàæíî îòìåòèòü, ÷òî íåêîòîðûå îíêîãåííûå âèðóñû àññîöèèðîâàíû ñ ðàçâèòèåì îïóõîëåé îïðåäåëåííîãî òèïà (íàïðèìåð, HBV òîëüêî ñ ãåïàòîöåëëþëÿðíîé êàðöèíîìîé), òîãäà êàê äðóãèå ñ ðàçíûìè çëîêà÷åñòâåííûìè íîâîîáðàçîâàíèÿìè (íàïðèìåð, EBV ñ ëèìôîìîé Áåðêèòòà, íåêîòîðûìè Ò-êëåòî÷íûìè ëèìôîìàìè, îïóõîëÿìè Â-êëåòî÷íîé ïðèðîäû, ñâÿçàííûìè ñ âðîæäåííûì èëè ïðèîáðåòåííûì èììóíîäåôèöèòîì, ñ íåReceived: March 22, 2000. *Correspondence. Fax: (380-44) 267-1656; E-mail: butenko@onconet.kiev.ua Èñïîëüçóåìûå ñîêðàùåíèÿ: EBV âèðóñ ÝïøòåéíàÁàðð; HPV âèðóñ ïàïèëëîì ÷åëîâåêà; HBV âèðóñ ãåïàòèòà B ÷åëîâåêà; HCMV öèòîìåãàëîâèðóñ ÷åëîâåêà; HCV âèðóñ ãåïàòèòà Ñ ÷åëîâåêà; HHV-6 è HHV-8 ãåðïåñâèðóñû ÷åëîâåêà 6-ãî è 8-ãî òèïîâ; HIV âèðóñ èììóíîäåôèöèòà ÷åëîâåêà; HPV âèðóñ ïàïèëëîìû ÷åëîâåêà; HSV âèðóñ ïðîñòîãî ãåðïåñà; HTLV âèðóñ Ò-êëåòî÷íîãî ëåéêîçà ÷åëîâåêà. äèôôåðåíöèðîâàííûì ðàêîì íîñîãëîòêè, æåëóäêà, ëåãêîãî, ñëþííûõ, îêîëîóøíûõ è ìîëî÷íûõ æåëåç) [5]. Ïî-âèäèìîìó, ýòè îñîáåííîñòè îáóñëîâëåíû òðîïèçìîì âèðóñîâ ê êëåòêàì îïðåäåëåííîãî òèïà. Íåñîìíåííûì ëèäåðîì ñ÷èòàåòñÿ EBV, ñïîñîáíûé èíôèöèðîâàòü Ò- è Â-ëèìôîöèòû, ýïèòåëèàëüíûå êëåòêè è äàæå êëåòêè ãëàäêîìûøå÷íîé òêàíè [5]. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî îíêîãåííûå âèðóñû ñïîñîáíû òàêæå èíäóöèðîâàòü ðàçâèòèå çàáîëåâàíèé, íå ñâÿçàííûõ ñ íåîïëàñòè÷åñêîé òðàíñôîðìàöèåé êëåòîê. Òàê, EBV ÿâëÿåòñÿ ïðè÷èííûì ôàêòîðîì âîçíèêíîâåíèÿ èíôåêöèîííîãî ìîíîíóêëåîçà, à HBV è HCV ó÷àñòâóþò â ðàçâèòèè ãåïàòèòà. Îíêîãåííûå âèðóñû ÿâëÿþòñÿ ïðåäñòàâèòåëÿìè ïÿòè ñåìåéñòâ ÄÍÊ-ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ (àäåíîâèðóñû, ãåðïåñâèðóñû, ïàïîâàâèðóñû, ãåïàäíàâèðóñû è ïîêñâèðóñû) è äâóõ ñåìåéñòâ ÐÍÊ-ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ (ðåòðîâèðóñû è ôëàâèâèðóñû). Ïðè òðàíñôîðìàöèè êëåòîê ÄÍÊ-ñîäåðæàùèì âèðóñîì ïðîèñõîäèò èíòåãðàöèÿ âèðóñíîãî ãåíîìà ñ êëåòî÷íûì è ïåðåäà÷à èçìåíåííîé ãåíåòè÷åñêîé èíôîðìàöèè ïîòîìñòâó êëåòîê. ÐÍÊ-ñîäåðæàùèå îíêîâèðóñû òàêæå ìîãóò èíòåãðèðîâàòü ñâîé ãåíîì ñ ãåíîìîì êëåòêè: íà âèðóñíîé ÐÍÊ ïðè ó÷àñòèè ýíçèìà ðåâåðòàçû îáðàçóåòñÿ ïðîâèðóñíàÿ ÄÍÊ, êîòîðàÿ çàòåì èíòåãðèðóåòñÿ ñ ÄÍÊ êëåòêè ñ ïîìîùüþ âèðóñíîãî ôåðìåíòà èíòåãðàçû. Âàæíî îòìåòèòü, ÷òî â èíèöèàöèè è ïîääåðæàíèè çëîêà÷åñòâåííîé òðàíñôîðìàöèè êëåòîê-ìèøåíåé ó÷àñòâóåò íå âåñü âèðóñíûé ãåíîì, à ëèøü îïðåäåëåííûå åãî ôðàãìåíòû îíêîãåíû. Òðàíñôîðìèðóþùèé ýôôåêò îíêîãåíîâ îáóñëîâëåí ïëåéîòðîïíûì äåéñòâèåì êîäèðóåìûõ èìè áåëêîâûõ ïðîäóêòîâ.  îñíîâíîì èçâåñòíûå ÐÍÊ-ãåíîìíûå îíêîâèðóñû îòíîñÿòñÿ ê ìíî÷èñëåííîìó ñåìåéñòâó ðåòðîâèðóñîâ (çà èñêëþ÷åíèåì HCV, âõîäÿùåãî â ñåìåéñòâî ôëàâèâèðóñîâ). Âàæíî ïîä÷åðêíóòü, ÷òî íå âñå ðåòðîâèðóñû ïðîÿâëÿþò îíêîãåííûå ñâîéñòâà. Ðåòðîâèðóñû îáû÷íî âûçûâàþò ïåðñèñòåíòíûå èíôåêöèè ó åñòåñòâåííûõ õîçÿåâ (æèâîòíûõ è ÷åëîâåêà) è ïîñëå èíòåãðàöèè ðåäêî ïîêèäàþò ãåíîì èíôèöèðîâàí- 240 Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ îíêîëîãèÿ 22, 239-245, 2000 (äåêàáðü) íûõ êëåòîê [6]. Áëàãîäàðÿ îñîáåííîñòÿì ðåïëèêàöèè ðåòðîâèðóñîâ íåêîòîðûå èç íèõ ìîãóò âêëþ÷àòü â ñâîé ãåíîì êëåòî÷íûå îíêîãåíû.  ðåòðîâèðóñàõ, ñïîñîáíûõ âûçûâàòü òðàíñôîðìàöèþ êëåòîê è îáðàçîâàíèå îïóõîëåé ó æèâîòíûõ, èäåíòèôèöèðîâàíî áîëåå 30 îíêîãåíîâ [7]. Íàïðèìåð, âèðóñ ñàðêîìû êóð Ðàóñà ñîäåðæèò îíêîãåí src, âèðóñ ìèåëîöèòîìàòîçà ïòèö MC29 îíêîãåí myc, âèðóñ ñàðêîìû ìûøåé Õàðâè îíêîãåí ras, à âèðóñ ñàðêîìû ìûøåé Àáåëüñîí îíêîãåí abl. Ðåòðîâèðóñû, ñîäåðæàùèå òðàíñôîðìèðóþùèå îíêîãåíû, ëèøåíû èíòðîíîâ è äåôåêòíû ïî ðåïëèêàöèè. Äëÿ âîññòàíîâëåíèÿ èõ ôóíêöèé, íåîáõîäèìûõ äëÿ ðåïëèêàöèè, òðåáóåòñÿ ó÷àñòèå âèðóñîâ-ïîìîùíèêîâ. Îíêîãåíñîäåðæàùèå ðåòðîâèðóñû ïîñëå êîðîòêîãî ëàòåíòíîãî ïåðèîäà âûçûâàþò îáðàçîâàíèå îïóõîëåé ó æèâîòíûõ. Ðåòðîâèðóñû äðóãîé ãðóïïû (âèðóñ îïóõîëåé ìîëî÷íîé æåëåçû ìûøåé, âèðóñ ëåéêåìèè ìûøåé, HTLV-I, HIV-I è äð.) íå ñîäåðæàò ÿâíûõ îíêîãåíîâ è ñïîñîáíû ê ðåïëèêàöèè. Äëÿ òàêèõ ðåòðîâèðóñîâ õàðàêòåðíà èíòåãðàöèÿ ñâîåãî ÄÍÊ-ïðîâèðóñà â ó÷àñòêè ãåíîìà õîçÿèíà, íàõîäÿùèåñÿ âáëèçè êëåòî÷íûõ ïðîòîîíêîãåíîâ, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ïîñëåäíèå àêòèâèðóþòñÿ. Èçâåñòíî, ÷òî áîëåå 70 ïðîòîîíêîãåíîâ àêòèâèðóþòñÿ ñ ïîìîùüþ òàêîãî ìåõàíèçìà, ïîëó÷èâøåãî íàçâàíèå ïðîâèðóñíîãî èíñåðöèîííîãî ìóòàãåíåçà [7]. Òàêèå ðåòðîâèðóñû íå ñïîñîáíû òðàíñôîðìèðîâàòü ôèáðîáëàñòû â êóëüòóðå (çà èñêëþ÷åíèåì HTLV-I), íî âûçûâàþò ðàçâèòèå îïóõîëåé in vivo ïîñëå äëèòåëüíîãî ëàòåíòíîãî ïåðèîäà. Íåñìîòðÿ íà íàëè÷èå áîëüøîãî ÷èñëà ðåòðîâèðóñîâ, ïðîÿâëÿþùèõ îíêîãåííûå ñâîéñòâà ó æèâîòíûõ, îáíàðóæåí òîëüêî îäèí ðåòðîâèðóñ HTLV-I, àññîöèèðîâàííûé ñ îïóõîëåâûì ïðîöåññîì ó ÷åëîâåêà (HIV-I ïðèíèìàåò ëèøü îïîñðåäîâàííîå ó÷àñòèå â ðàçâèòèè ñàðêîìû Êàïîøè, ëèìôîì è äðóãèõ íîâîîáðàçîâàíèé, âîçíèêàþùèõ íà ôîíå ïðèîáðåòåííîãî èììóíîäåôèöèòà). HTLV-I àññîöèèðîâàí ñ ðàçâèòèåì Ò-êëåòî÷íîãî ëåéêîçà/ëèìôîìû ó âçðîñëûõ. Îñîáåííîñòüþ ýòîãî çàáîëåâàíèÿ ÿâëÿåòñÿ âûñîêèé óðîâåíü ñìåðòíîñòè, êîòîðûé îáúÿñíÿþò ðàçâèòèåì îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé íà ôîíå èììóíîñóïðåññîðíîãî äåéñòâèÿ HTLV-I [8]. Äëÿ êëåòîê ÷åëîâåêà ýòîò ðåòðîâèðóñ ÿâëÿåòñÿ ýêçîãåííûì è ìîæåò ïåðåäàâàòüñÿ ñ ìîëîêîì, ïàðåíòåðàëüíî ñ êðîâüþ è ïîëîâûì ïóòåì. Ãëàâíîé ìèøåíüþ äåéñòâèÿ HTLV-I ñëóæàò Ò-ëèìôîöèòû ñ èììóíîôåíîòèïîì Ò-õåëïåðîâ. Èíòåãðàöèÿ ïðîâèðóñà â êëåòî÷íûé ãåíîì ïðîèñõîäèò â ðàçëè÷íûõ åãî ó÷àñòêàõ, òî åñòü ÿâëÿåòñÿ íåñïåöèôè÷åñêîé. ×åòêî äîêàçàíà ìîíîêëîíàëüíîñòü HTLV-I-òðàíñôîðìèðîâàííûõ êëåòîê: íà ïîçäíèõ ñòàäèÿõ çàáîëåâàíèÿ â ëåéêîöèòàõ áîëüíûõ âûÿâëÿåòñÿ îäíà êîïèÿ ïðîâèðóñà, èíòåãðèðîâàííîãî â îäèíàêîâûé ó÷àñòîê ÄÍÊ êëåòîê õîçÿèíà. ÄÍÊ-ãåíîìíûå îíêîãåííûå âèðóñû, â îòëè÷èå îò ðåòðîâèðóñîâ, èìåþò áîëåå ñëîæíóþ ñòðóêòóðó è áîëüøèé ãåíîì. Ðåïëèêàöèÿ íåáîëüøèõ ÄÍÊ-ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ (ïàïîâàâèðóñû, àäåíîâèðóñû) çàâèñèò îò ðåïëèêàöèè ÄÍÊ â êëåòêå õîçÿèíà. Ïðè ýòîì âèðóñíûå áåëêè ñòèìóëèðóþò ïåðåõîä èíôèöèðîâàí- íîé êëåòêè â S-ôàçó êëåòî÷íîãî öèêëà, íåîáõîäèìûé äëÿ àêòèâàöèè êëåòî÷íûõ ôåðìåíòîâ, ó÷àñòâóþùèõ â ðåïëèêàöèè âèðóñíîé ÄÍÊ. Òàê, òðàíñôîðìèðóþùèé áåëîê âàêóîëèçèðóþùåãî âèðóñà SV-40 áîëüøîé Ò-àíòèãåí îáåñïå÷èâàåò êàê èíèöèàöèþ ðåïëèêàöèè âèðóñà, òàê è ñòèìóëÿöèþ êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè [9]. Âèðóñíûå áåëêè ñïîñîáíû âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ êëåòî÷íûìè áåëêàìè, âûïîëíÿþùèìè ðàçëè÷íûå ôóíêöèè. Êàê îêàçàëîñü, îïóõîëåðîäíîå äåéñòâèå îíêîãåííûõ áåëêîâ ÄÍÊ-ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ îáåñïå÷èâàåòñÿ, â òîì ÷èñëå, èõ ñïîñîáíîñòüþ âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ áåëêàìè p53 è pRb. Áåëîê ð53, êîäèðóåìûé îäíîèìåííûì ãåíîì-ñóïðåññîðîì îïóõîëåâîãî ðîñòà, ÿâëÿåòñÿ ðåãóëÿòîðîì ìíîãèõ êëåòî÷íûõ ôóíêöèé, âêëþ÷àÿ ìèòîòè÷åñêèé öèêë, ðåïàðàöèþ ïîâðåæäåííîé ÄÍÊ, äèôôåðåíöèðîâêó êëåòîê è àïîïòîç [10]. Îí ïîñòîÿííî ñèíòåçèðóåòñÿ êëåòêàìè, íî î÷åíü áûñòðî ðàñùåïëÿåòñÿ, ïîýòîìó åãî êîíöåíòðàöèÿ â áîëüøèíñòâå íîðìàëüíûõ êëåòîê è òêàíåé íèçêà. Êîãäà â êëåòêå ïðîèñõîäèò ïîâðåæäåíèå ÄÍÊ, ñîäåðæàíèå áåëêà ð53 ðåçêî ïîâûøàåòñÿ âñëåäñòâèå åãî ñòàáèëèçàöèè. Ïðè íåçíà÷èòåëüíîì ïîâðåæäåíèè ñòðóêòóðû ÄÍÊ p53 âûçûâàåò îñòàíîâêó êëåòî÷íîãî öèêëà, ÷òî ïîçâîëÿåò êëåòêå ðåïàðèðîâàòü ïîâðåæäåííóþ ÄÍÊ.  ñëó÷àå çíà÷èòåëüíîãî ïîâðåæäåíèÿ ÄÍÊ áåëîê p53 èíäóöèðóåò â êëåòêàõ àïîïòîç, â òîì ÷èñëå ïóòåì àêòèâàöèè ýêñïðåññèè ãåíà ïðîàïîïòè÷åñêîãî áåëêà Bax [11]. Îíêîáåëîê HBx âèðóñà HÂV ñïîñîáåí îáðàçîâûâàòü êîìïëåêñû ñ ÿäåðíûì áåëêîì p53, èíãèáèðóÿ ñïåöèôè÷åñêîå ñâÿçûâàíèå ïîñëåäíåãî ñ ÄÍÊ in vitro è åãî òðàíñêðèïöèîííóþ àêòèâíîñòü in vivo [12]. Îíêîáåëêè E1B-55K àäåíîâèðóñîâ, E6 HPV è áîëüøîé T-àíòèãåí SV-40 òàêæå ñïîñîáíû ñâÿçûâàòüñÿ ñ áåëêîì p53, áëîêèðóÿ åãî äåéñòâèå. Ïîäîáíî ýòîìó îíêîáåëêè E1A àäåíîâèðóñîâ, E7 HPV è áîëüøîé T-àíòèãåí SV-40 îáðàçóþò êîìïëåêñû ñ áåëêîì pRb.  ñòàäèè G1 êëåòî÷íîãî öèêëà áåëîê pRb ñâÿçàí ñ òðàíñêðèïöèîííûì ôàêòîðîì E2F. Ïîñëå ôîñôîðèëèðîâàíèÿ pRb öèêëèíçàâèñèìûìè êèíàçàìè ôàêòîð E2F âûñâîáîæäàåòñÿ èç êîìïëåêñà ñ pRb è àêòèâèðóåò ñèíòåç ÄÍÊ â êëåòêå. Áîëüøîé T-àíòèãåí âèðóñà SV-40 âûçûâàåò íåñâîåâðåìåííóþ äèññîöèàöèþ êîìïëåêñîâ pRb/E2F [13].  ðåçóëüòàòå âûñâîáîäèâøèéñÿ ôàêòîð E2F ñòèìóëèðóåò ïðîëèôåðàöèþ êëåòîê, íåîáõîäèìóþ äëÿ ðåïëèêàöèè ÄÍÊ âèðóñà. Êðîìå òîãî, îäíîâðåìåííîå áëîêèðîâàíèå áîëüøèì T-àíòèãåíîì âèðóñà SV-40 àêòèâíîñòè áåëêà p53 ïðèâîäèò ê óòðàòå ïîñëåäíèì ñïîñîáíîñòè èíäóöèðîâàòü àïîïòîç â îòâåò íà àíîìàëüíóþ ñòèìóëÿöèþ ïðîëèôåðàöèè êëåòêè.  ðåçóëüòàòå îáåñïå÷èâàåòñÿ ïðîäëåíèå æèçíè èíôèöèðîâàííûõ è çëîêà÷åñòâåííî òðàíñôîðìèðîâàííûõ êëåòîê. Ïàïèëëîìàâèðóñû ÿâëÿþòñÿ ñåìåéñòâîì ýïèòåëèîòðîïíûõ ÄÍÊ-ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ, êîòîðîå ñîñòîèò èç 85 òèïîâ è áîëåå ÷åì 120 èçîëÿòîâ âèðóñîâ [14]. Ñðåäè íèõ âûñîêîîíêîãåííûìè ñâîéñòâàìè îáëàäàþò òèïû 16 è 18 HPV (à òàêæå íåêîòîðûå äðóãèå), àññîöèèðîâàííûå ñ ðàçâèòèåì ó ÷å- Experimental Oncology 22, 239-245, 2000 (December) ëîâåêà òàêèõ îïóõîëåé, êàê ðàê øåéêè ìàòêè, âåðõíåé ÷àñòè ãëîòêè, îáëàñòè ãîëîâû è øåè, êîæè, à òàêæå, âîçìîæíî, ðàê ïèùåâîäà [14, 15]. Âàæíîé îñîáåííîñòüþ ïàïèëëîìàâèðóñîâ ÿâëÿåòñÿ çàâèñèìîñòü ðåïëèêàöèè âèðóñà îò óðîâíÿ äèôôåðåíöèðîâêè êëåòêè-õîçÿèíà. Óñòàíîâëåíî, ÷òî âèðóñíûå îíêîãåííûå áåëêè E6 è E7 HPV ñïîñîáíû âûçûâàòü èììîðòàëèçàöèþ êåðàòèíîöèòîâ, êîòîðàÿ ÿâëÿåòñÿ ðàííåé ñòàäèåé âèðóñíîãî îíêîãåíåçà [16]. Áåëêè E6 è E7 ìîãóò èììîðòàëèçèðîâàòü êëåòêè íåçàâèñèìî äðóã îò äðóãà, íî ïðè êîìáèíèðîâàííîì èõ äåéñòâèè èììîðòàëèçàöèÿ êëåòîê ïðîèñõîäèò áîëåå ýôôåêòèâíî. Êðîìå áåëêîâ p53 è pRb, êîòîðûå áûëè ðàññìîòðåíû âûøå, ìèøåíÿìè âèðóñíûõ òðàíñôîðìèðóþùèõ áåëêîâ E6 è E7 ìîãóò ñëóæèòü è äðóãèå êëåòî÷íûå áåëêè. Íàïðèìåð, âûÿâëåíî, ÷òî áåëîê E6 HPV ñïîñîáåí ñâÿçûâàòüñÿ ñ èíòåðôåðîí-ðåãóëÿòîðíûì ôàêòîðîì-3, èíãèáèðóÿ åãî òðàíñêðèïöèîííóþ àêòèâíîñòü [17]. Äðóãîé ðàííèé áåëîê ïàïèëëîìàâèðóñà E5, íå ïðîÿâëÿþùèé ñâîéñòâà îíêîáåëêà, îáðàçóåò êîìïëåêñû ñ ðåöåïòîðîì ôàêòîðà ðîñòà òðîìáîöèòîâ-β, ÷òî ìîæåò àêòèâèðîâàòü ïðîëèôåðàòèâíûé ñèãíàë äàæå â îòñóòñòâèå ëèãàíäà [18]. Òàêèì îáðàçîì, áåëêè ïàïèëëîìàâèðóñîâ ïðîÿâëÿþò ìóëüòèôóíêöèîíàëüíûå ñâîéñòâà, íàïðàâëåííûå íà ðåãóëÿöèþ ðàçëè÷íûõ ôóíêöèé â êëåòêå-õîçÿèíå. Ê ÄÍÊ-ñîäåðæàùèì îíêîãåííûì âèðóñàì ñ áîëüøèì ãåíîìîì îòíîñÿòñÿ EBV (172 òûñ. ïàð íóêëåîòèäîâ ò. ï. í. è îêîëî 90 ãåíîâ), HHV-8 (165 ò. ï. í. è îêîëî 90 ãåíîâ) è âèðóñ êîíòàãèîçíîãî ìîëëþñêà (190 ò. ï. í. è îêîëî 180 ãåíîâ). Ðàññìîòðèì áîëåå äåòàëüíî ïåðâûé èç íèõ, ïîñêîëüêó âîïðîñ ïàòîýòèîëîãè÷åñêîé ðîëè HHV-8 è âèðóñà êîíòàãèîçíîãî ìîëëþñêà â ðàçâèòèè çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé ó ÷åëîâåêà ïîêà îñòàåòñÿ ñïîðíûì [19, 20]. EBV ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ãåðïåñâèðóñ ÷åëîâåêà, ñïîñîáíûé ïðåâðàùàòü Â-ëèìôîöèòû â èììîðòàëèçîâàííûå êëåòî÷íûå ëèíèè in vitro [21]. Âèðóñ ìîæåò òàêæå òðàíñôîðìèðîâàòü in vivo íîðìàëüíûå, íàõîäÿùèåñÿ â ïîêîå Â-êëåòêè (â òîì ÷èñëå öèðêóëèðóþùèå Â-ëèìôîöèòû), â èììóíîáëàñòû [22]. Äëÿ êëåòîê ÷åëîâåêà åãî òðàíñôîðìèðóþùàÿ (èììîðòàëèçóþùàÿ) ñïîñîáíîñòü ïðåâûøàåò âîçìîæíîñòè äðóãèõ èçâåñòíûõ òðàíñôîðìèðóþùèõ âèðóñîâ [23]. Ïðè ëàòåíòíîé èíôåêöèè EBV â êëåòêàõ ñóùåñòâóåò â ýïèñîìàëüíîé (âíåõðîìîñîìíîé) ôîðìå, õîòÿ â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ âèðóñ ìîæåò âñòðàèâàòüñÿ â êëåòî÷íûé ãåíîì. Ðàçëè÷àþò 3 òèïà ëàòåíòíîñòè EBV in vivo: I òèï õàðàêòåðåí äëÿ EBV-ïîëîæèòåëüíûõ êëåòîê ëèìôîìû Áåðêèòòà; II òèï äëÿ áîëüøèíñòâà äðóãèõ íîâîîáðàçîâàíèé, êëåòêè êîòîðûõ ñîäåðæàò EBV (ðàê íîñîãëîòêè, áîëåçíü Õîäæêèíà, ðàê æåëóäêà è äð.); III òèï äëÿ ëèìôîáëàñòîèäíûõ êëåòîê è Â-êëåòî÷íûõ ëèìôîì, ðàçâèâøèõñÿ â óñëîâèÿõ èììóíîñóïðåññèè [24]. Êàæäûé èç òèïîâ ëàòåíòíîñòè EBV îòëè÷àåòñÿ îñîáåííîñòÿìè ýêñïðåññèè âèðóñíîãî ãåíîìà. Ïðè I òèïå ëàòåíòíîñòè îòìå÷åíà ýêñïðåññèÿ ÿäåðíîãî àíòèãåíà EBNA-1, îïðåäåëÿþòñÿ òðàíñêðèïòû BARF-0 è 241 EBER. Áåëîê EBNA-1 íåîáõîäèì äëÿ ðåïëèêàöèè ÄÍÊ âèðóñà è ñîõðàíåíèÿ åå ýïèñîìàëüíîé ôîðìû, òîãäà êàê ôóíêöèÿ EBER ñâîäèòñÿ, ñêîðåå âñåãî, ê áëîêèðîâàíèþ àïîïòîçà. Ïðè II òèïå ëàòåíòíîñòè EBV, â äîïîëíåíèå ê ÿäåðíîìó àíòèãåíó EBNA-1, â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ îñóùåñòâëÿåòñÿ ñèíòåç ìåìáðàííûõ áåëêîâ LMP-1 è LMP-2. Äëÿ III òèïà ëàòåíòíîñòè EBV õàðàêòåðíà ýêñïðåññèÿ 6 âèðóñ-ñïåöèôè÷åñêèõ ÿäåðíûõ áåëêîâ (EBNA-1, 2, 3A, 3B, 3C, LP), 3 ìåìáðàííûõ áåëêîâ (LMP-1, 2A è 2B) è ó÷àñòêà íåòðàíñëèðîâàííîé ÐÍÊ EBER. Ïðè ýòîì áåëîê EBNA-2 ìîæåò òðàíñàêòèâèðîâàòü òðàíñêðèïöèþ äðóãèõ âèðóñíûõ è êëåòî÷íûõ ãåíîâ.  ñëîæíîé öåïè ñîáûòèé Â-êëåòî÷íîãî ëèìôîìîãåíåçà âàæíîå ìåñòî çàíèìàåò ýêñïðåññèÿ ãåíîâ EBV, è â óñëîâèÿõ in vitro äëÿ èììîðòàëèçàöèè Â-ëèìôîöèòîâ òðåáóåòñÿ ýêñïðåññèÿ 6 âèðóñíûõ ãåíîâ: EBNA-1, 2, 3A, 3C, LP è LMP1 [25]. Îíêîáåëîê LMP1 ìîæåò èíèöèèðîâàòü òðàíñôîðìàöèþ êëåòîê è èíäóöèðîâàòü ýêñïðåññèþ àíòèàïîïòè÷åñêèõ êëåòî÷íûõ ãåíîâ (bcl-2, mcl-1, A20 è äð.). Íåäàâíî áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî àíòèñìûñëîâûå îëèãîíóêëåîòèäû ïðîòèâ ãåíà LMP1 áëîêèðóþò ïðîëèôåðàöèþ è ñòèìóëèðóþò àïîïòîç EBV-èììîðòàëèçîâàííûõ Â-ëèìôîöèòîâ [24]. Äðóãîé êîäèðóåìûé EBV áåëîê BHRF1 ÿâëÿåòñÿ ôóíêöèîíàëüíûì ãîìîëîãîì áåëêà Bcl-2, êîòîðûé ñïîñîáåí èíãèáèðîâàòü àïîïòîç, âûçûâàåìûé ÔÍÎ èëè àíòèòåëàìè ïðîòèâ ðåöåïòîðà Fas [26]. Çíà÷åíèå âèðóñà EBV â ôîðìèðîâàíèè çëîêà÷åñòâåííîãî ôåíîòèïà êëåòîê ëèìôîìû áûëî íåäàâíî óáåäèòåëüíî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî J. Komano et al. [27]. Èç EBV-ïîëîæèòåëüíîé ëèíèè Akata êëåòîê ëèìôîìû Áåðêèòòà ìåòîäîì êîíå÷íûõ ðàçâåäåíèé áûëè îòîáðàíû êëîíû, íå ñîäåðæàùèå EBV, êîòîðûå çàòåì ïîäâåðãàëèñü ïîâòîðíîìó çàðàæåíèþ ýòèì âèðóñîì. Êàê îêàçàëîñü, òàêèå êëîíû (â îòëè÷èå îò íåèíôèöèðîâàííûõ âèðóñîì EBV) ñïîñîáíû ðàñòè â ñðåäå ïîëóæèäêîãî àãàðà è îáðàçîâûâàòü îïóõîëè in vivo. Ïðè ýòîì EBV-ïîëîæèòåëüíûå êëîíû êëåòîê ëèìôîìû Áåðêèòòà ïðîÿâëÿëè çíà÷èòåëüíî áóëüøóþ ðåçèñòåíòíîñòü ê àïîïòîçó, ÷åì EBV-íåãàòèâíûå êëîíû. Ïîýòîìó àâòîðû ïðèøëè ê âûâîäó, ÷òî äëÿ ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííîãî ôåíîòèïà è óñòîé÷èâîñòè ê àïîïòîçó â êëåòêàõ ëèìôîìû Áåðêèòòà íåîáõîäèìî ïîñòîÿííîå ïðèñóòñòâèå EBV.  ïðîöåññå ýâîëþöèè ó ìëåêîïèòàþùèõ âîçíèêëî íåñêîëüêî ìåõàíèçìîâ ïðîòèâîâèðóñíîé çàùèòû, íàïðàâëåííîé êàê íà óäàëåíèå èç îðãàíèçìà ñàìîãî ïàòîãåííîãî àãåíòà, òàê è íà ýëèìèíàöèþ êëåòîê, èíôèöèðîâàííûõ âèðóñàìè. Èììóííûå ðåàêöèè ïðè ðàçëè÷íûõ âèðóñíûõ èíôåêöèÿõ îáû÷íî áûâàþò òðåõ òèïîâ: ñïåöèôè÷åñêèå (ïðîäóêöèÿ àíòèòåë èëè èíäóêöèÿ Ò-êëåòî÷íîãî îòâåòà), íåñïåöèôè÷åñêèå (íàïðèìåð, àêòèâàöèÿ ñèíòåçà èíòåðôåðîíîâ èëè èíäóêöèÿ àïîïòîçà) è êîìáèíèðîâàííûå, êîòîðûå ñî÷åòàþò â ñåáå äâà ïåðâûõ ñïîñîáà çàùèòû [28]. Âèðóñû ñïîñîáíû âûçûâàòü ñïåöèôè÷åñêèå èçìåíåíèÿ â êëåòêàõ-ìèøåíÿõ, íàïðàâëåííûå íà ïðåäîòâðàùåíèå èõ ðàñïîçíàâàíèÿ èììó- 242 Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ îíêîëîãèÿ 22, 239-245, 2000 (äåêàáðü) íîêîìïåòåíòíûìè êëåòêàìè è/èëè áëîêèðîâàíèå ìåõàíèçìîâ àïîïòîçà. Ìåõàíèçìû, ñ ïîìîùüþ êîòîðûõ áåëêè îíêîãåííûõ âèðóñîâ ìîãóò ìàñêèðîâàòü èíôèöèðîâàííûå êëåòêè, ïîðàæàþò ñâîèì ðàçíîîáðàçèåì. Îòìåòèì ëèøü íåêîòîðûå èç íèõ: ïðîäóêöèÿ èçîôîðì âèðóñíûõ èëè âèðóñàññîöèèðîâàííûõ àíòèãåíîâ, êîòîðûå íå ðàñïîçíàþòñÿ àíòèòåëàìè èëè Ò-ëèìôîöèòàìè (íàïðèìåð, HIV-I); ïîäàâëåíèå ýêñïðåññèè àíòèãåíîâ ãëàâíîãî êîìïëåêñà ãèñòîñîâìåñòèìîñòè I êëàññà (ÃÊÃ-I) ïóòåì óäåðæàíèÿ âíîâü ñèíòåçèðóþùèõñÿ ìîëåêóë ÃÊÃ-I â ýíäîïëàçìàòè÷åñêîì ðåòèêóëóìå (íàïðèìåð, àäåíîâèðóñû) èëè ïåðåõîäà ìîëåêóë ÃÊÃ-I èç ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà â öèòîïëàçìó êëåòêè äëÿ ïîñëåäóþùåé èõ äåãðàäàöèè (íàïðèìåð, HIV-I); èíãèáèðîâàíèå ïðîöåññèíãà âèðóñíûõ àíòèãåíîâ èëè ïðåçåíòàöèè ÃÊÃ-I (íàïðèìåð, EBV); ýêñïðåññèÿ Fc-ôðàãìåíòà ðåöåïòîðà èììóíîãëîáóëèíà G, ïðåïÿòñòâóþùàÿ ôàãîöèòîçó èíôèöèðîâàííûõ êëåòîê (íàïðèìåð, HCMV); áëîêèðîâàíèå ôóíêöèè ñèñòåìû êîìïëåìåíòà (íàïðèìåð, ãåðïåñâèðóñû) è äð. [2934]. Öèòîòîêñè÷åñêèå Ò-ëèìôîöèòû è åñòåñòâåííûå êèëëåðíûå êëåòêè âûïîëíÿþò ñâîè ýôôåêòîðíûå ôóíêöèè ïðîòèâ èíôèöèðîâàííûõ êëåòîê ñ ïîìîùüþ ðåöåïòîð-îïîñðåäîâàííîãî è ðåöåïòîðíåçàâèñèìîãî ìåõàíèçìîâ [35].  ïåðâîì ñëó÷àå ëèãàíä-ðåöåïòîðíîå âçàèìîäåéñòâèå (íàïðèìåð, ñèñòåìà Fas-ëèãàíä/ ðåöåïòîð Fas) âûçûâàåò àêòèâàöèþ ðåöåïòîðîâ ñìåðòè è ïîñëåäóþùóþ èíèöèàöèþ êàñêàäà ðåàêöèé ñ ó÷àñòèåì êàñïàç. Àäåíîâèðóñíûå áåëêè E3-10.4K è E314.5K èíäóöèðóþò áûñòðóþ èíòåðíàëèçàöèþ ðåöåïòîðà Fas c ïîâåðõíîñòè èíôèöèðîâàííûõ êëåòîê è åãî äåãðàäàöèþ â ëèçîñîìàõ [36].  ðåçóëüòàòå ñîäåðæàùèå âèðóñ êëåòêè íå ïîäâåðãàþòñÿ Fas-îïîñðåäóåìîìó àïîïòîçó, îáóñëîâëåííîìó äåéñòâèåì öèòîòîêñè÷åñêèõ Ò-ëèìôîöèòîâ è åñòåñòâåííûõ êèëëåðíûõ êëåòîê. Íåêîòîðûå γ-ãåðïåñâèðóñû è âèðóñ êîíòàãèîçíîãî ìîëëþñêà èíäóöèðóþò â èíôèöèðîâàííûõ êëåòêàõ ïðîäóêöèþ àíòèàïîïòè÷åñêèõ âèðóñíûõ áåëêîâ vFLIP, ñïîñîáíûõ áëîêèðîâàòü àêòèâàöèþ êàñïàçû-8 [37]. Âûæèâàíèå èíôèöèðîâàííûõ âèðóñàìè êëåòîê îáåñïå÷èâàåò äîëãîâðåìåííîñòü äåéñòâèÿ îíêîãåííûõ âèðóñîâ, ÷òî â çíà÷èòåëüíîé ìåðå ïîâûøàåò èõ òðàíñôîðìèðóþùèé ïîòåíöèàë.  ñëó÷àå ðåöåïòîðíåçàâèñèìîé ýëèìèíàöèè èíôèöèðîâàííûõ âèðóñîì êëåòîê àêòèâèðóåòñÿ ãðàíçèì-ïåðôîðèíîâûé ìåõàíèçì èíäóêöèè àïîïòîçà. Êàê èçâåñòíî, ãðàíóëû öèòîòîêñè÷åñêèõ ëèìôîöèòîâ ñîäåðæàò ìåìáðàíîëèòè÷åñêèé áåëîê ïåðôîðèí è ñåðèíîâûå ïðîòåàçû, îáðàçóþùèå ñåìåéñòâî ãðàíçèìîâ [38]. ×åðåç ïîðû, ôîðìèðóþùèåñÿ â ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå êëåòîê-ìèøåíåé, ãðàíçèì  èç öèòîòîêñè÷åñêèõ ëèìôîöèòîâ ïðîíèêàåò â öèòîïëàçìó êëåòîê-ìèøåíåé, ãäå ïîñëå àêòèâàöèè êàñïàçû-3 ðàçâèòèå êàñêàäà àïîïòè÷åñêèõ ñîáûòèé ñòàíîâèòñÿ íåîáðàòèìûì [39]. Êàê îêàçàëîñü, èíãèáèòîð êàñïàç CrmA âèðóñà îñïû êîðîâ òàêæå ñïîñîáåí èíãèáèðîâàòü ïðîàïîïòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü ãðàíçèìà B [40]. Âàæíî îòìåòèòü, ÷òî åñëè öèòîòîê- ñè÷åñêîå äåéñòâèå åñòåñòâåííûõ êèëëåðíûõ êëåòîê è CD8+ Ò-ëèìôîöèòîâ ðåàëèçóåòñÿ â îñíîâíîì ñ ïîìîùüþ ãðàíçèì-ïåðôîðèíîâîãî ìåõàíèçìà, òî äëÿ CD4+ Ò-ëèìôîöèòîâ õàðàêòåðíû àêòèâàöèÿ ðåöåïòîð-îïîñðåäîâàííîãî ìåõàíèçìà èíäóêöèè àïîïòîçà èíôèöèðîâàííûõ êëåòîê [41]. Èçâåñòåí åùå îäèí ìåõàíèçì áëîêèðîâàíèÿ ïðîòèâîâèðóñíîé àêòèâíîñòè êëåòîê èììóííîé ñèñòåìû. Âèðóñ ïðîñòîãî ãåðïåñà (HSV) 2-ãî òèïà ñïîñîáåí âëèÿòü íà ýêñïðåññèþ Fas-ëèãàíäà [42]. Ïðè ýòîì èíôèöèðîâàíèå T-êëåòîê HSV-2 ïðèâîäèò ê òîìó, ÷òî Fas-ëèãàíä óäåðæèâàåòñÿ âíóòðè êëåòêè è íå ýêñïðåññèðóåòñÿ íà ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå.  ðåçóëüòàòå òàêèå êëåòêè óòðà÷èâàþò öèòîòîêñè÷åñêóþ àêòèâíîñòü, ðåàëèçóþùóþñÿ ïóòåì Fas-îïîñðåäóåìîãî àïîïòîçà. Õîòÿ äëÿ íåêîòîðûõ âèðóñîâ (HCMV è äð.) áûëà îïðåäåëåíà ñïîñîáíîñòü òðàíñôîðìèðîâàòü êëåòêè æèâîòíûõ èëè ÷åëîâåêà, ÄÍÊ ýòèõ âèðóñîâ â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ âûÿâèòü íå óäàåòñÿ. Âîçìîæíî, ÷òî ïðèñóòñòâèå âèðóñíûõ ãåíîâ â êëåòêå íåîáõîäèìî äëÿ ðàííèõ ýòàïîâ òðàíñôîðìàöèè, à êëåòêè ñôîðìèðîâàâøèõñÿ îïóõîëåé ñïîñîáíû ê àâòîíîìíîìó ðîñòó, êîòîðûé ïðîèñõîäèò è â îòñóòñòâèå âèðóñíûõ îíêîáåëêîâ. Åñëè ýòî òàê, òî íåêîòîðûå îíêîãåííûå âèðóñû íåîáõîäèìû òîëüêî äëÿ èíèöèàöèè îïóõîëåâîãî ïðîöåññà (íàïðèìåð, ïóòåì èíäóêöèè ìóòàãåíåçà) è çàòåì èñ÷åçàþò èç êëåòîêìèøåíåé. Íåëüçÿ òàêæå èñêëþ÷èòü îïîñðåäîâàííîå âëèÿíèå âèðóñíîé èíôåêöèè íà ïðîöåññû òðàíñôîðìàöèè êëåòîê. Ñóïðåññèÿ èììóííîé ñèñòåìû âñëåäñòâèå õðîíè÷åñêîé âèðóñíîé èíôåêöèè èëè âûçâàííûå âèðóñîì âîñïàëèòåëüíûå ðåàêöèè ÷àñòî ÿâëÿþòñÿ áëàãîïðèÿòíûì ôîíîì äëÿ íà÷àëà çëîêà÷åñòâåííîãî ïåðåðîæäåíèÿ êëåòîê.  ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå àêòèâèçèðîâàëèñü èññëåäîâàíèÿ, íàïðàâëåííûå íà èñïîëüçîâàíèå ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ â îíêîëîãè÷åñêîé ïðàêòèêå. Ñåãîäíÿ ìîæíî âûäåëèòü äâà îñíîâíûõ íàïðàâëåíèÿ òàêèõ èññëåäîâàíèé. Ïåðâîå èç íèõ ñâÿçàíî ñ ðàçðàáîòêîé ïîäõîäîâ ê ïðîôèëàêòèêå âèðóñàññîöèèðîâàííûõ îïóõîëåé. Ïðèìåðîì óñïåøíîãî ïðèìåíåíèÿ òàêîãî ïîäõîäà ñëóæèò ïðîãðàììà âàêöèíàöèè íîâîðîæäåííûõ ïðîòèâ HÂV, ïðîâîäèìàÿ â Òàéâàíå ñ 1984 ã. [43]. Ñîãëàñíî ðåçóëüòàòàì ïðîâåäåííûõ èññëåäîâàíèé, ñðåäíåãîäîâàÿ ÷àñòîòà çàáîëåâàíèé ãåïàòîöåëëþëÿðíîé êàðöèíîìîé ñðåäè äåòåé â âîçðàñòå 69 ëåò ñíèçèëàñü ñ 0,52 íà 100 000 äåòåé, ðîäèâøèõñÿ â 19741984 ãã., äî 0,13 íà 100 000 äåòåé, ðîäèâøèõñÿ â 19861988 ãã. Îáíàäåæèâàþùèå ðåçóëüòàòû ïîëó÷åíû ïðè òåñòèðîâàíèè âàêöèí ïðîòèâ âèðóñà ïàïèëëîìû [44]. Âàêöèíàöèÿ âèðóñ-ïîäîáíûìè ÷àñòèöàìè, ñîäåðæàùèìè êàïñèäíûé áåëîê ïàïèëëîìàâèðóñîâ L1, ñïîñîáñòâóåò ïîÿâëåíèþ ó æèâîòíûõ âûñîêîãî òèòðà àíòèòåë, íåéòðàëèçóþùèõ âèðóñ ïàïèëëîìû, è çàùèùàåò èõ îò ïîñëåäóþùåãî èíôèöèðîâàíèÿ ýòèì âèðóñîì.  íàñòîÿùåå âðåìÿ íà÷àòû êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ óêàçàííîé âàêöèíû. Experimental Oncology 22, 239-245, 2000 (December) Ïðîòèâîâèðóñíûå âàêöèíû ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ íå òîëüêî ñ ïðîôèëàêòè÷åñêîé, íî è ñ òåðàïåâòè÷åñêîé öåëüþ. Òàê, Jochmus et al. [45] íàáëþäàëè òîðìîæåíèå ðîñòà êëåòîê, òðàíñôîðìèðîâàííûõ âèðóñîì ïàïèëëîìû ÷åëîâåêà 16-ãî òèïà, ïîñëå èõ ââåäåíèÿ ñèíãåííûì æèâîòíûì, êîòîðûå áûëè âàêöèíèðîâàíû õèìåðíûìè âèðóñ-ïîäîáíûìè ÷àñòèöàìè CVLP. Ýòè ÷àñòèöû áûëè ïîëó÷åíû ãåííîèíæåíåðíûì ìåòîäîì.  ñîñòàâ CVLP áûë ïîìåùåí êàïñèäíûé áåëîê ïàïèëëîìàâèðóñîâ L1 è âèðóñíûé îíêîáåëîê E7.  ðåçóëüòàòå ñ ïîìîùüþ ïðîòèâîïàïèëëîìíîé âàêöèíû ìîæíî áëîêèðîâàòü êàê ïåðâè÷íóþ âèðóñíóþ èíôåêöèþ (ïóòåì âûðàáîòêè íåéòðàëèçóþùèõ àíòèòåë ïðîòèâ áåëêà L1), òàê è ðàçâèòèå îïóõîëåâîãî ïðîöåññà (âûðàáîòêîé Ò-ëèìôîöèòîâ, ýëèìèíèðóþùèõ êëåòêè ñ âèðóñíûì îíêîáåëêîì). Èíòåðåñíî, ÷òî àâòîðû íàáëþäàëè óãíåòåíèå ðîñòà óæå ñóùåñòâóþùèõ îïóõîëåé ó æèâîòíûõ ïîñëå èõ âàêöèíàöèè CPLV [45]. Ýòî ïîäòâåðæäàåò âîçìîæíîñòü èñïîëüçîâàíèÿ óêàçàííîé âàêöèíû äëÿ ïðîòèâîîïóõîëåâîé òåðàïèè. Ðàçðàáîòêà íîâûõ ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ è äåòàëüíûé àíàëèç ñïåêòðà èõ äåéñòâèÿ ïîçâîëèëè âûÿâèòü ãðóïïó ñîåäèíåíèé, ïðîÿâëÿþùèõ, êðîìå ïðî÷åãî, âûðàæåííûé ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò. Àöèêëè÷åñêèå ôîñôîíàòû íóêëåîçèäîâ (öèäîôîâèð, àäåôîâèð, PMEA è äð.) ÿâëÿþòñÿ àíàëîãàìè ìîíîôîñôàòîâ äåçîêñèíóêëåîçèäîâ ñ øèðîêèì ñïåêòðîì ïðîòèâîâèðóñíîãî äåéñòâèÿ [46]. Òàê, öèäîôîâèð âûñîêîýôôåêòèâåí ïðîòèâ èíôåêöèè, âûçâàííîé ãåðïåñâèðóñàìè, àäåíîâèðóñàìè, ïîêñâèðóñàìè, âèðóñàìè ïàïèëëîìû è ïîëèîìû, òîãäà êàê àäåôîâèð ïðîòèâ èíôåêöèè, îáóñëîâëåííîé ãåðïåñâèðóñàìè, ðåòðîâèðóñàìè è ãåïàäíàâèðóñàìè. Ãëàâíûé ìåõàíèçì ïðîòèâîâèðóñíîãî äåéñòâèÿ ôîñôîíàòîâ íóêëåîçèäîâ ñâÿçàí ñ íàðóøåíèåì ñèíòåçà ÄÍÊ âèðóñîâ ïóòåì áëîêèðîâàíèÿ èõ ÄÍÊ-ïîëèìåðàçû è îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû. Óêàçàííûå ïðåïàðàòû ïðîÿâëÿþò ïðîòèâîâèðóñíóþ è/èëè ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ, êîòîðàÿ ìîæåò ñîõðàíÿòüñÿ íåñêîëüêî íåäåëü ïîñëå îäíîðàçîâîãî ââåäåíèÿ. Ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü ôîñôîíàòîâ íóêëåîçèäîâ îòìå÷åíà íà ìîäåëè õîðèîíêàðöèíîìû è ãåìàíãèîìû ó êðûñ, à òàêæå â ñëó÷àå ïàïèëëîìàòîçíûõ íîâîîáðàçîâàíèé ó ÷åëîâåêà [46]. Ïðè èçó÷åíèè äåéñòâèÿ ïðåïàðàòà öèäîôîâèð íà ðîñò EBV-àññîöèèðîâàííîé êàðöèíîìû íîñîãëîòêè ó áåñòèìóñíûõ ìûøåé óñòàíîâëåíî, ÷òî ýòîò ïðåïàðàò âûçûâàåò áûñòðóþ èíäóêöèþ àïîïòîçà EBVòðàíñôîðìèðîâàííûõ ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê [47]. Ýôôåêòèâíîñòü è öåëåñîîáðàçíîñòü èñïîëüçîâàíèÿ ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ áûëè ïîêàçàíû è ïðè ïðîâåäåíèè êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé. Òàê, íàïðèìåð, ïÿòü áîëüíûõ ñî ÑÏÈÄ-àññîöèèðîâàííîé ëèìôîìîé öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû, ó êîòîðûõ áûë âûÿâëåí EBV â îïóõîëåâîé òêàíè è ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè, ïîëó÷àëè ïàðåíòåðàëüíî ãàíöèêëîâèð, çèäîâóäèí (èíãèáèòîð îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû âèðóñà) è èíòåðëåéêèí-2 243 [48]. Ñóùåñòâåííàÿ ðåãðåññèÿ îïóõîëè áûëà îòìå÷åíà ó ÷åòûðåõ áîëüíûõ, ó äâóõ èç íèõ ñòîéêàÿ ðåìèññèÿ áûëà äîñòèãíóòà ÷åðåç 13 è 22 ìåñ ñîîòâåòñòâåííî. Ó îäíîãî ïàöèåíòà êóðñ ïðèøëîñü ïðåêðàòèòü â ñâÿçè ñ ðàçâèâøèìñÿ â ðåçóëüòàòå ëå÷åíèÿ óãíåòåíèåì êîñòíîìîçãîâîãî êðîâåòâîðåíèÿ, òîãäà êàê ó îñòàëüíûõ áîëüíûõ âûðàæåííûõ ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé îòìå÷åíî íå áûëî. Ïðîòèâîâèðóñíûå ïðåïàðàòû áûëè óñïåøíî èñïîëüçîâàíû è äëÿ òåðàïèè áîëüíûõ ñ íà÷àëüíûìè ñòàäèÿìè ðàêà øåéêè ìàòêè, àññîöèèðîâàííîãî ñ HPV [49]. Øåñòèêðàòíûå àïïëèêàöèè ïðîòèâîâèðóñíîãî ïðåïàðàòà âèäàðàáèíà (â êîìáèíàöèè ñ ïîäîôèëëèíîì) íà ñëèçèñòóþ îáîëî÷êó øåéêè ìàòêè ñïîñîáñòâîâàëè èñ÷åçíîâåíèþ ÄÍÊ HPV 16-ãî èëè 18-ãî ñåðîòèïà èç êëåòîê ýïèòåëèÿ, à òàêæå ãèñòîëîãè÷åñêè ïîäòâåðæäåííîé ðåãðåññèè îïóõîëè III ñòàäèè â 81% ñëó÷àåâ (ó 17 èç 21 áîëüíîãî) [49]. Íàêîíåö, åùå îäíî ïåðñïåêòèâíîå íàïðàâëåíèå èñïîëüçîâàíèÿ â òåðàïèè áîëüíûõ îíêîëîãè÷åñêîãî ïðîôèëÿ ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ ñâÿçàíî ñ èõ ñïîñîáíîñòüþ ïîâûøàòü ÷óâñòâèòåëüíîñòü âèðóññîäåðæàùèõ îïóõîëåâûõ êëåòîê ê äåéñòâèþ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Èçâåñòíî, ÷òî àíòèáëàñòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ìíîãèõ èç ýòèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ñâÿçàíà ñî ñïîñîáíîñòüþ èíäóöèðîâàòü àïîïòîç â êëåòêàõ-ìèøåíÿõ [50]. Îäíàêî âñëåäñòâèå ãåíåòè÷åñêèõ èçìåíåíèé, ïðîèñõîäÿùèõ âî âðåìÿ îíêîãåíåçà, òðàíñôîðìèðîâàííûå êëåòêè ÷àñòî ïðèîáðåòàþò óñòîé÷èâîñòü ê õèìèî- è ëó÷åâîé òåðàïèè [51]. Çíà÷åíèå ïðîäóêòîâ âèðóñíûõ ãåíîâ â ðàçâèòèè ëåêàðñòâåííîé ðåçèñòåíòíîñòè áûëî óáåäèòåëüíî ïîäòâåðæäåíî ýêñïåðèìåíòàìè, ïîêàçàâøèìè, ÷òî àíòèñìûñëîâûå îëèãîíóêëåîòèäû ïðîòèâ ãåíà LMP1 EBV ïîâûøàþò ÷óâñòâèòåëüíîñòü EBV-èììîðòàëèçîâàííûõ Â-ëèìôîöèòîâ ê äåéñòâèþ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ [24]. Ïðè äëèòåëüíîì êóëüòèâèðîâàíèè êëåòîê íåéðîáëàñòîìû, èíôèöèðîâàííûõ HCMV, âûðàáàòûâàåòñÿ óñòîé÷èâîñòü ê äåéñòâèþ öèñïëàòèíà è ýòîïîçèäà [52]. Òàêàÿ ðåçèñòåíòíîñòü îêàçàëàñü ñâÿçàííîé ñ ãèïåðýêñïðåññèåé áåëêà Bcl-2 è ïîñòîÿííîé ðåïëèêàöèåé âèðóñà. Îäíàêî ïîäàâëåíèå ïðîäóêöèè âèðóñíûõ ÷àñòèö ïîñëå îáðàáîòêè êëåòîê ïðåïàðàòîì ãàíöèêëîâèð ïîëíîñòüþ âîññòàíàâëèâàåò èõ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äåéñòâèþ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ öèòîñòàòèêîâ. Òàêèì îáðàçîì, â ïîñëåäíèå ãîäû äîñòèãíóò çíà÷èòåëüíûé ïðîãðåññ â ïîíèìàíèè ìîëåêóëÿðíûõ ìåõàíèçìîâ âèðóñíîãî êàíöåðîãåíåçà.  ÷àñòíîñòè, ñòàëî èçâåñòíî, êàê èìåííî ôóíêöèîíèðóþò è âçàèìîäåéñòâóþò âèðóñíûå è êëåòî÷íûå îíêîãåíû, à òàêæå ãåíûñóïðåññîðû îïóõîëåâîãî ðîñòà. Ýòè ñâåäåíèÿ ïîçâîëèëè íà÷àòü ðàçðàáîòêó íîâûõ ïîäõîäîâ ê ëå÷åíèþ áîëüíûõ ñ âèðóñ-àññîöèèðîâàííûìè íîâîîáðàçîâàíèÿìè.  íàñòîÿùåå âðåìÿ ðÿä ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ íîâîãî ïîêîëåíèÿ ïðîõîäèò êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ, êîòîðûå ïîçâîëÿò îïðåäåëèòü öåëåñîîáðàçíîñòü èõ èñïîëüçîâàíèÿ â îíêîëîãè÷åñêîé ïðàêòèêå äëÿ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ áîëüíûõ. 244 Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ îíêîëîãèÿ 22, 239-245, 2000 (äåêàáðü) ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ 1. zur Hausen H. Viruses in human cancers. Eur J Cancer 1999; 35: 187885. 2. Parkin DM, Pisani P, Munoz N, Ferlay J. The global health burden of infection associated cancer. Cancer Surv 1999; 33: 533. 3. Áóòåíêî ÇÀ. Ãåíû è îïóõîëåâûé ðîñò. ˳êóâàííÿ ³ ä³àãíîñòèêà 1999; (1): 68. 4. Relman DA. Chronic host-parasite interaction. In: J Parsonnet, ed. Microbes and Ìalignancy: Infection as a Cause of Human Cancers. Oxford: Oxford University Press, 1999: 1934. 5. Àôàíàñüåâà ÒÀ, Ãóðöåâè÷ ÂÝ. Ìîëåêóëÿðíî-áèîëîãè÷åñêèå àñïåêòû êàíöåðîãåíåçà, àññîöèèðîâàííîãî ñ âèðóñîì Ýïøòåéíà-Áàðð. Ìîëåêóëÿðíàÿ áèîëîãèÿ 1998; 32: 9407. 6. Êèñåëåâ ÔË. Âèðóñ-àññîöèèðîâàííûå îïóõîëè ÷åëîâåêà. Áèîõèìèÿ 2000; 65: 6877. 7. Coffin JM, Rosenberg N. Retroviruses. Closing the joint. Nature 1999; 399: 413, 4156. 8. Tsukasaki K, Koeffler P, Tomonaga M. Human T-lymphotropic virus type 1 infection. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000; 13: 23143. 9. Pipas JM. Common and unical features of T antigens encoded by the polyomavirus group. J Virol 1992; 66: 397985. 10. Wiman KG. p53: emergency brake and target for cancer therapy. Exp Cell Res 1997; 237: 148. 11. Mitry RR, Sarraf CE, Wu CG, et al. Wild-type p53 induces apoptosis in Hep3B through up-regulation of bax expression. Lab Invest 1997; 77: 36978. 12. Wang XW, Gibson MK, Vermeulen W, et al. Abrogation of p53-induced apoptosis by the hepatitis B virus X gene. Cancer Res 1995; 55: 60126. 13. Butel JS, Lednicky JA. Cell and molecular biology of simian virus 40: implications for human infections and disease. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 11934. 14. zur Hausen H. Papillomaviruses in human cancers. Proc Assoc Am Physicians 1999; 111: 5817. 15. Herrero R, Munoz N. Human papillomavirus and cancer. Cancer Surv 1999; 33: 7598. 16. Hawley-Nelson P, Vousden KH, Hubbert NL, et al. HPV16 E6 and E7 proteins cooperate to immortalize human foreskin keratinocytes. EMBO J 1989; 8: 390510. 17. Ronco LV, Karpova AY, Vidal M, Howley PM. Human papillomavirus 16 E6 oncoprotein binds to interferon regulatory factor-3 and inhibits its transcriptional activity. Genes Dev 1998; 12: 206172. 18. DiMaio D, Lai CC, Klein O. Virocrine transformation: the intersection between viral transforming proteins and cellular signal transduction pathways. Annu Rev Microbiol 1998; 52: 397421. 19. Niepel F, Albrecht JC, Fleckenstein B. Human herpesvirus 8: is it a tumor virus? Proc Assoc Am Physicians 1999; 111: 549601. 20. Bugert JJ, Darai G. Recent advances in molluscum contagiosum virus research. Arch Virol Suppl 1997; 13: 3547. 21. Miller G. Biology of EpsteinBarr virus. In: G Klein, ed. Viral Oncology. New York: Raven Press, 1980: 71338. 22. Yao QY, Ogan P, Rowe M, et al. EpsteinBarr virus-infected B cells persist in the circulation of acyclovir-treated virus carriers. Int J Cancer 1989; 43: 6771. 23. Klein G, Klein E. EpsteinBarr virus and human lymphomas. In: G Canellos, T Lister, J Sklar, eds. The Lymphomas. Philadelphia: WB Saunders Comp, 1998: 6373. 24. Kenney JL, Guinness M.E, Curiel T, Lacy J. Antisense to the EpsteinBarr virus (EBV)-encoded latent membrane protein 1 (LMP-1) suppresses LMP-1 and bcl-2 expression and promotes apoptosis in EBV-immortalized B cells. Blood 1998; 92: 17217. 25. Farrell PJ, Cludts I, Stuhler A. EpsteinBarr virus genes and cancer cells. Biomed Pharmacother 1997; 51: 258267. 26. Kawanishi M. EpsteinBarr virus BHRF1 protein protects intestine 407 epithelial cells from apoptosis induced by tumor necrosis factor alpha and anti-Fas antibody. J Virol 1997; 1: 331922. 27. Komano J, Sugiura M, Takada K. EpsteinBarr virus contributes to the malignant phenotype and to apoptosis resistance in Burkitts lymphoma cell line Akata. J Virol 1998; 72: 91506. 28. Ñåìåíîâ ÁÔ, Êàóëåí ÄÐ, Áàëàíäèí ÈÃ. Êëåòî÷íûå è ìîëåêóëÿðíûå îñíîâû ïðîòèâîâèðóñíîãî èììóíèòåòà. Ìîñêâà: Ìåäèöèíà, 1982. 240 ñ. 29. Thale R, Lucin P, Schneider K, et al. Identification and expression of a murine cytomegalovirus early gene coding for an Fc receptor. J Virol 1994; 68: 775765. 30. Wiertz EJ, Jones TR, Sun L, et al. The human cytomegalovirus US11 gene product dislocates MHC class I heavy chains from the endoplasmic reticulum to the cytosol. Cell 1996; 84: 76979. 31. Levitskaya J, Coram M, Levitsky V, et al. Inhibition of antigen processing by the internal repeat region of the EpsteinBarr virus nuclear antigen-1. Nature 1995; 375: 6858. 32. Schwartz O, Marechal V, Le Gall S, et al. Endocytosis of major histocompatibility complex class I molecules is induced by the HIV-1 Nef protein. Nat Med 1996; 2: 33842. 33. Tomasec P, Braud VM, Rickards C, et al. Surface expression of HLA-E, an inhibitor of natural killer cells, enhanced by human cytomegalovirus gpUL40. Science 2000; 287: 10313. 34. Schouten GJ, van der Eb AJ, Zantema A. Downregulation of MHC class I expression due to interference with p105-NF kappa B1 processing by Ad12E1A. EMBO J 1995; 14: 1498507. 35. Ôèëü÷åíêîâ ÀÀ, Ñòîéêà ÐÑ. Àïîïòîç è ðàê. Êèåâ: Ìîðèîí, 1999. 184 ñ. 36. Elsing A, Burgert HG. The adenovirus E3/10.4K14.5K proteins down-modulate the apoptosis receptor Fas/ Apo-1 by inducing its internalization. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 100727. 37. Thome M, Schneider P, Hofmann K, et al. Viral FLICE-inhibitory proteins (FLIPs) prevent apoptosis induced by death receptors. Nature 1997; 386: 51721. 38. Edwards KM, Davis JE, Browne KA, et al. Antiviral strategies of cytotoxic T lymphocytes are manifested through a variety of granule-bound pathways of apoptosis induction. Immunol Cell Biol 1999; 77: 7689. 39. Atkinson EA, Barry M, Darmon AJ, et al. Cytotoxic T lymphocyte-assisted suicide. Caspase 3 activation is primarily the result of the direct action of granzyme B. J Biol Chem 1998; 273: 212616. 40. Komiyama T, Quan LT, Salvesen GS. Inhibition of cysteine and serine proteinases by the cowpox virus serpin CrmA. Adv Exp Med Biol 1996; 389: 1736. 41. Shresta S, Pham CT, Thomas DA, et al. How do cytotoxic lymphocytes kill their targets? Curr Opin Immunol 1998; 10: 5817. 42. Sieg S, Yildirim Z, Smith D, et al. Herpes simplex virus type 2 inhibition of Fas ligand expression. J Virol 1996; 70: 874751. Experimental Oncology 22, 239-245, 2000 (December) 43. Huang K, Lin S. Nationwide vaccination: A success story in Taiwan. Vaccine 2000; 18 (Suppl 1): S358. 44. Lowy DR, Schiller JT. Papillomaviruses: prophylactic vaccine prospects. Biochim Biophys Acta 1999; 1423: M18. 45. Jochmus I, Schafer K, Faath S, et al. Chimeric virus-like particles of the human papillomavirus type 16 (HPV 16) as a prophylactic and therapeutic vaccine. Arch Med Res 1999; 30: 26974. 46. De Clercq E, Andrei G, Balzarini J, et al. Antitumor potential of acyclic nucleoside phosphonates. Nucleosides Nucleotides 1999; 18: 75971. 47. Neyts J, Sadler R, De Clercq E, et al. The antiviral agent cidofovir [(S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonyl-methoxypropyl)cytosine] has pronounced activity against nasopharyngeal carcinoma grown in nude mice. Cancer Res 1998; 58: 3848. 48. Raez L, Cabral L, Cai JP, et al. Treatment of AIDS-related primary central nervous system lymphoma 245 with zidovudine, ganciclovir, and interleukin 2. AIDS Res Hum Retroviruses 1999; 15: 7139. 49. Okamoto A, Woodworth CD, Yen K, et al. Combination therapy with podophyllin and vidarabine for human papillomavirus positive cervical intraepithelial neoplasia. Oncol Rep 1999; 6: 26976. 50. Ôèëü÷åíêîâ ÀÀ. Ñîâðåìåííûå ïðåäñòàâëåíèÿ î ðîëè àïîïòîçà â îïóõîëåâîì ðîñòå è åãî çíà÷åíèè äëÿ ïðîòèâîîïóõîëåâîé òåðàïèè. Ýêñïåðèì îíêîë 1998; 20: 25970. 51. Schmitt CA, Lowe SW. Apoptosis and therapy. J Pathol 1999; 187: 12737. 52. Cinatl J Jr, Cinatl J, Vogel JU, et al. Persistent human cytomegalovirus infection induces drug resistance and alteration of programmed cell death in human neuroblastoma cells. Cancer Res 1998; 58: 36772.
