ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
реклама
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ на правах рукописи КАРАПЕТЯН Ани Рафаиловна ТЕНДЕРНЫЕ И ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МЕХАНИЗМОВ ФОРМИРОВАНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ РАЗНЫХ ТИПАХ ПЕРВИЧНОГО ОЖИРЕНИЯ 14.03.03 - патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, Б.Б. Пинхасов Новосибирск - 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4 ВВЕДЕНИЕ 5 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Ожирение - «глобальная эпидемия» ХХ1 века 11 1.1.1. Распространенность ожирения в мире и в России 11 1.1.2. Ожирение определение, причины, классификация 12 1.2. Физиология и морфо-функциональные особенности жировой ткани 16 1.3. Жировая ткань как эндокринный орган 22 1.4. Ожирение и метаболический синдром 26 1.5. Сигнальные молекулы в патогенезе ожирения 35 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 43 2.1. Характеристика обследованного контингента 43 2.2. Клиническое обследование 45 2.3. Антропометрическое обследование 45 2.4. Биохимическое исследование крови 47 2.5. Гормональное обследование 47 2.6. Инструментальное обследование 48 2.7. Психофизиологическое тестирование 49 2.7.1. Выявление психофизиологического стресса 49 2.7.2. Выявление степени стрессорного воздействия 50 2.7.3. Выявление тревоги и депрессии 50 2.8. Выявление метаболического синдрома 51 2.9. Оценка риска и степени тяжести метаболического 51 синдрома 2.10. Статистическая обработка результатов 2 56 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Глава 3. Антропометрические параметры женщин с ожирением, 57 связь их величин со степенью накопления жировой ткани, ее топографией и возрастом обследованных лиц 3.1. Возрастная динамика накопления жировой ткани и 57 формирования разных типов ожирения у мужчин и женщин 3.2. Антропометрические и биохимические характеристики 63 гиноидного и андроидного типов ожирения у мужчин 3.3. Антропометрические и биохимические характеристики 65 гиноидного и андроидного типов ожирения у женщин 3.4. Частота метаболического синдрома и его компонентов у 70 мужчин в зависимости от возраста, массы тела и типа ожирения 3.5. Частота метаболического синдрома и его компонентов у 76 женщин в зависимости от возраста, массы тела и типа ожирения 3.6. Оценка риска развития и степени тяжести 82 метаболического синдрома и его компонентов у мужчин и женщин 3.7 Гормонально-метаболические механизмы развития 86 метаболического синдрома при разных типах ожирения ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 97 ВЫВОДЫ 114 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 114 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 116 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ AHA IDF NHLBI АГ АДД АДС АЛТ АСТ АО ВОЗ ГГНС ЖТ ИБС ИМТ ИР ИРИ МКБ МС МТ ОБ ОТ ОТ/ОБ СД СЖК ССЗ ТГ ХНИЗ ОХС ХС ЛПВП ХСН - американская ассоциация кардиологов международная федерация диабета Национальным Институтом Сердца, Легких и Крови артериальная гипертония диастолическое артериальное давление систолическое артериальное давление аланинаминотрансфераза аспартатаминотрансфераза абдоминальное ожирение всемирная организация здравоохранения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система жировая ткань ишемическая болезнь сердца избыточная масса тела инсулинорезистентность иммунореактивный инсулин международной классификации болезней метаболический синдром масса тела обхват бедер обхват талии отношение обхвата талии к обхвату бедер сахарный диабет свободных жирных кислот сердечно-сосудистые заболевания триглицериды хронические неинфекционные заболевания Общий холестерин холестерин липопротеидов высокой плотности хроническая сердечная недостаточность 4 Актуальность темы Проблема нарастания распространенности ожирения и ассоциированных с ним метаболических нарушений, являющихся основой развития множества хронических неинфекционных заболеваний, на сегодняшний день крайне актуальна (Лавер Б.И. и др., 2006; Титов В.Н., 2014). Научно-технический прогресс существенно изменил структуру заболеваемости и смертности населения развитых стран (Иванова А.Е. и др., 2011; Бойцов С.А., Оганов Р.Г., 2013; Щепин В.О., 2014). В результате этого на настоящий момент начали доминировать заболевания, связанные с нарушениями процессов метаболизма (Дедов И.И. и др., 2014; Bastien M. et. al., 2014; Bonomini F. et. al., 2015). В частности, это метаболический синдром, объединяющий в качестве своих компонентов абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию касающиеся углеводно-жирового и метаболические нарушения, обмена, который рассматривают как кластер основных факторов риска развития и прогрессирования хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ) (Castro A.V.B. et al., 2014; Shimizu I. et al., 2015). Рост распространенности абдоминального ожирения, особенно в развитых странах, отмечен во всех возрастных группах (Liu J. et al., 2010; Bastien M. et al., 2014), однако наибольший рост выявляют у более молодых лиц (Li C. et al., 2007). Процесс формирования возрастного ожирения подвержен множественным влияниям как внешних (рацион питания, двигательная активность, сексуальная активность, психоэмоциональные стрессы и т.д.), так и внутренних (синтез и чувствительность клеток к действию гормонов - инсулина, катехоламинов, глюкокортикоидов, гормона роста, половых стероидов; адипокинов - лептина, адипонектина и др.; активность окислительного стресса) факторов (Scafoglieri A., 2014 Bonomini F. et al., 2015). Возрастная динамика накопления жира в значительной степени зависит от пола человека (Chen S.C., et al., 2014). Абдоминальное ожирение у 5 женщин, схожее по характеристикам с таковым у мужчин, чаще формируется в постменопаузальном периоде, когда снижены синтез и секреция в кровь эстрогенов (Franklin R.M. et al., 2009). На то, что именно половые стероиды оказывают протективное действие у женщин по отношению к формированию абдоминального ожирения, указывают сведения об увеличении встречаемости абдоминального ожирения у молодых женщин с патологией репродуктивной системы (Пинхасов Б.Б. и др., 2010; Pasquali R., 2012). У мужчин основной половой стероидный гормон тестостерон стимулирует нарастание мышечной массы (Sakuma K., Yamaguchi A., 2013), способствует нормализации метаболизма, уменьшает выраженность абдоминального ожирения при старении (Sattler F.R. et al., 2014). Важным фактором риска развития артериальной гипертензии и сахарного диабета 2 типа является региональное распределение жира в организме, а одним из наиболее информативных его показателей, пригодным для скрининговых обследований, может служить отношение обхвата талии к обхвату бедер (ОТ/ОБ) (Dalton M. et al., 2003; Zyriax B.C. et al., 2011). По величине показателя ОТ/ОБ можно разделить лиц с ожирением на группы с верхним и нижним типами распределения жира с формированием андроидного и гиноидного типов ожирения. Андроидный тип ожирения ассоциирован с накоплением висцерального жира, который играет важную роль в развитии метаболических нарушений и, соответственно, сахарного диабета 2 типа, дислипидемий, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и атеросклероза (Matsuzawa Y., 2010). При гиноидном типе ожирения, сопровождающемся преимущественно в накоплением глютеофеморальной области, жировой подкожный ткани жир, возможно, частично компенсирует те метаболические нарушения, которые ассоциированы с андроидным ожирением (McCarty M.F., 2003; Hamdy O. et al., 2006). Однако при исследовании возрастных особенностей формирования ожирения практически не затрагивается вопрос о развитии разных его типов и их ассоциации с основными факторами риска развития соматических 6 заболеваний, которые в настоящее время объединяют в виде метаболического синдрома. Неизвестно также, каковы особенности гормонально-метаболических и адипокиновых механизмов патогенеза ожирения и ассоциированных ХНИЗ при его разных типах. Это особенно важно, так как жировую ткань уже не рассматривают исключительно как энергетическое депо, ее все чаще рассматривают как эндокринный орган, участвующий в энергетическом обмене, репродуктивной функции, выполняющий адаптивную роль (Терешина Е.В. и др. 2014). Цель исследования: изучить патогенетические механизмы формирования метаболического синдрома у мужчин и женщин с первичным ожирением в разные периоды онтогенеза. Задачи исследования 1. Изучить особенности накопления и топографии жировой ткани и ее связь с основными антропометрическими показателями и биохимическими характеристиками углеводно-жирового обмена у мужчин и женщин в разные возрастные периоды онтогенеза. 2. Исследовать частоту встречаемости метаболического синдрома и его компонентов у мужчин и женщин с разными типами ожирения в возрастном аспекте. 3. Изучить гормональные механизмы, определяющие развитие метаболического синдрома при разных типах ожирения у мужчин и женщин. 4. Определить роль лептина и адипонектина в патогенезе разных типов ожирения и метаболического синдрома у мужчин и женщин. Научная новизна Впервые выявлены гендерные и возрастные особенности процесса накопления и топографии жировой ткани у лиц с избыточной массой тела и ожирением. Накопление жировой ткани, сочетающееся с изменением ее топографии с гиноидного на андроидный тип распределения жира, у мужчин с избыточной массой и ожирением приходится на первый период, а у 7 женщин - на второй период зрелого возраста, что во многом предопределяет формирование у женщин в этот возрастной период состояния «метаболического благополучия». Впервые показано, что мужчины и женщины с андроидным типом ожирения по сравнению с гиноидным имеют больший риск развития метаболического синдрома во всех возрастных группах, что может быть обусловлено большим количеством и более высокой метаболической активностью висцерального жира. К механизмам формирования метаболических нарушений, таких как гипертриглицеридемия, гипергликемия, гипоальфахолестеринемия а также развития артериальной гипертензии, при андроидном типе ожирения, как у мужчин, так и у женщин относятся гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, гиперлептинемия и лептинорезистентность, а также гипоадипонектинемия. Меньшая выраженность нарушений гормональнометаболического и адипокинового статусов при гиноидном типе ожирения по сравнению с андроидным позволяет охарактеризовать его как «метаболически здоровое» ожирение, а андроидный тип ожирения, напротив, как вариант ожирения, ассоциированного с развитием хронических неинфекционных заболеваний. Роль гиперкортицизма в развитии метаболических нарушений при ожирении проявляется в формировании гипергликемии и утяжелении сахарного диабета 2 типа, развивающегося при андроидном типе ожирения. Научно-практическая значимость исследования Полученные в ходе выполнения диссертационной работы новые фундаментальные знания об особенностях гормональной и адипокиновой регуляции при гиноидном и андроидном типах ожирения позволили разработать новые патогенетически обоснованные способы повышения эффективности лечения ожирения разных типов. Получен патент РФ № 2531928 «Способ коррекции ожирения гиноидного типа», на основании которого разработана и внедрена в практику работы Научно-практического 8 центра коррекции НИИЭКМ эндокринно-метаболических «Новая медицинская технология нарушений клиники по коррекции ожирения гиноидного типа». Разработана и внедрена в практику работы Научно практического центра коррекции эндокринно-метаболических нарушений клиники НИИЭКМ «Новая медицинская технология по коррекции ожирения абдоминального типа». Основные положения, выносимые на защиту 1. Формирование метаболического синдрома ассоциировано с увеличением абдоминальных жировых депо и накоплением висцерального жира; у мужчин эти процессы приходятся на конец первого периода, а у женщин - на конец второго периода зрелого возраста, что сопровождается сменой доминирования типа ожирения с гиноидного на андроидный. 2. Гормональные механизмы, лежащие в основе формирования метаболического синдрома при андроидном типе ожирения, характеризуются гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, а также гиперандрогенией у женщин и снижением концентрации тестостерона у мужчин; повышение содержания кортизола при андроидной типе ожирения усугубляет нарушения углеводно-жирового обмена и повышает риск развития сахарного диабета 2 типа. 3. Дисбаланс адипокинов, синтезируемых жировой тканью, является звеном патогенеза метаболического синдрома и проявляется в виде гиперлептинемии и гипоадипонектинемии; выраженность выявленных нарушений выше у мужчин по сравнению с женщинами, а внутри гендерных групп - у лиц с андроидным типом ожирения. Апробация результатов исследования Результаты, исследования, полученные обсуждены на: при выполнении V Всероссийской диссертационного научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011); III Всероссийской научно-практической конференции 9 с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2012); VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно- приспособительных процессов» (Новосибирск, 2013); 20st European Congress on Obesity (Liverpool, England, 2013); 21st European Congress on Obesity (Sofia, Bulgaria, 2014); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно- приспособительных процессов» (Новосибирск, 2015); 22st European Congress on Obesity (Prague, Czech Republic, 2015). Публикации По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, из них: 5 статей в журналах (2 статьи в отечественных рецензируемых журналах из списка ВАК и 3 статьи в зарубежных рецензируемых журналах); 1 патент РФ на изобретения. 10 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Ожирение - «глобальная эпидемия» ХХ1 века 1.1.1. Распространенность ожирения в мире и в России Конец ХХ - начало XXI века охарактеризовались существенным изменением спектра заболеваемости. Так, с середины XX века на смену эпидемиям инфекционных заболеваний пришли эпидемии хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ), являющиеся причиной 60% всех смертей в мире (WHO, 2008; Муромцева Г.А. и др., 2014). Практически все ХНИЗ в той или иной мере ассоциированы с избыточным накоплением жировой ткани в организме. Обеспокоенность ростом численности населения, страдающего избыточной массой тела и ожирением, привела к тому, что в 1997г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила ожирение «глобальной эпидемией» (WHO, 1997). В 2006 г. в связи с усиливающейся эпидемией ожирения Европейское региональное бюро ВОЗ организовало Европейскую министерскую конференцию ВОЗ по борьбе с ожирением, где была одобрена Европейская хартия по борьбе с ожирением, содержащая описание руководящих принципов и направлений работы в этой области (WHO, 2006). В то же время, несмотря на все принимаемые усилия, эксперты ВОЗ прогнозируют рост числа больных с ожирением в мире к 2025 г. до 300 млн. человек (WHO, 2013). В последние десятилетия ожирение существенно «молодеет», суммарные данные по численности детей с избыточным весом и ожирением в мире характеризуются повышением численности с 4,2% в 1990 г. до 6,7% в 2010 г. и ожидаемым дальнейшим увеличением к 2020 г. до 9,1%, что составит 60 млн. детей (Lawlor D.A. et al., 2010;_Гурова М.М., 2014). Результаты EUROASPIRE III эпидемиологических свидетельствуют, исследований NHANES что ежегодно I—III и количество лиц, страдающих ожирением, увеличивается в популяции как минимум на 1% (Wildman R.P. et al., 2008; Kotseva K. et al., 2013). По данным на 2014 г. 2,1 млрд. населения планеты имеют избыточную массу тела, в том числе 671 11 млн. - ожирение (Романцова Т.И., 2015). В Российской Федерации распространенность избыточной массы тела среди пациентов трудоспособного возраста с факторами риска ССЗ, по данным целевой диспансеризации составляет 59,2%, а непосредственно ожирения - 24,1%, в США - 67,4% и 33,3%, в Великобритании - 63,6% и 25,8%, соответственно (Ng M. et al., 2014). По данным ВОЗ избыточная масса тела и ожирение предопределяют развитие до 44% всех случаев сахарного диабета 2-го типа, до 23% случаев ишемической болезни сердца (WED, 2013). Следовательно, на взрослое население европейского региона с избыточной массой тела и ожирением ежегодно будет приходиться около 80% случаев диабета 2-го типа, 35% случаев ишемической болезни сердца и 55% случаев гипертонической болезни, а также свыше 1 млн. смертей (Гурова М.М., 2014). Международная Федерация Диабета (IDF) недавно опубликовала обновленные данные, показавшие, что во всем мире диабетом больны уже 347 миллионов человек (IDF, 2013). Эксперты IDF предсказывают, что, если нынешние темпы роста заболеваемости продолжатся, то к 2030 году общее количество больных превысит 435 миллионов. Процент больных диабетом 1 и 2 типов среди населения планеты составляет порядка 4%, в России этот показатель, по разным подсчетам, находится в пределах 3-6%. В начале 2014 года в России такой диагноз суммарно был поставлен 3,96 млн. человек. Однако специалисты указывают, что реальная цифра значительно выше; по неофициальным оценкам количество больных диабетом составляет более 9 млн. человек (Калашникова М.Ф. и др., 2014). 1.1.2. Ожирение определение, причины, классификация Ожирение в настоящее время рассматривают как полиэтиологическое, хроническое, рецидивирующее заболевание, ассоциированное с развитием целого ряда болезней, сокращающих продолжительность жизни человека и снижающих её качество (Комшилова К.А. и др., 2012; Бутрова С.А. и др., 12 2012; Romero-Corral A. et al., 2006; Dessein P.H. et al., 2006; Eiras S. et al., 2008; Lazo M. et al., 2008; Da Cunha V.R et al., 2012). С возрастом рост заболеваемости ожирением, как у мужчин, так и у женщин ускоряется и достигает пика к 55-60 годам (Шальнова С.А. и др., 2005). В пожилом и старческом возрасте частота ожирения снижается (Медведев Д.А. и др., 2010). Данное явление, по мнению большинства ученых, является мнимым и связано отнюдь не с обратным развитием жировых накоплений, а с изменением состава тела (уменьшением мышечной массы при сохранении жировой) с одной стороны, и с более ранней смертностью лиц, страдающих ожирением от сопутствующих заболеваний, с другой. Установлено, что ожирение чаще встречается у жителей крупных городов, чем в сельской местности (Salinardi T.C. et al., 2013). Полагают, что данная зависимость обусловлена условиями трудовой деятельности. Есть и прямые исследования, свидетельствующие, что у занимающихся физическим трудом людей ожирение встречается реже, чем у работников умственного труда (Molenaar E.A. et al; 2009). Вместе с тем, в ряде исследований показано, что вероятность ожирения тем выше, чем ниже уровень образования (Дедов И.И. и др., 2007). Эпидемиологические исследования отчетливо выявляют семейный характер заболеваемости ожирением (Солнцева А.В. и др., 2014; Эйдемиллер Э.Г. и др., 2007). По данным ряда авторов, степень выраженности ожирения у детей довольно четко коррелирует с ожирением у их родителей (Полубояринова И.В., 2008; Фомина И.А., 2009; Madsen K.A. et al., 2015). Показано, что более тесно ожирение у детей связано с ожирением у матери, чем у отца (Valdez R. et al., 2007). Высокая вероятность развития ожирения у детей в семьях родителей, страдающих ожирением, связана с наследственными механизмами, а также с закреплением семейных навыков питания и образа жизни при преобладающем влиянии последнего (Berge J.M. et al., 2015 Щербакова М.Ю., Порядина Г.И., 2012). 13 Ожирение относится к числу полиэтиологических заболеваний, в развитии которых важную роль играют как различные триггеры: модифицируемые, такие как: резкое ограничение двигательной активности, изменение характера питания, стресс, прием лекарственных средств и др., так и немодифицируемые факторы: наследственность, генетические дефекты, эндокринные нарушения, а также их сочетание. Самым распространенным является первичное ожирение алиментарно-конституциональной природы, оно встречается у 80-85 % лиц с ожирением. Вторичный характер ожирения, связанный с некоторыми эндокринными болезнями, поражением центральной нервной системы и другими болезнями, диагностируется лишь в 15-20% случаев (Ожирение..., 2006). Для исключения возможных вторичных причин набора избыточного веса применяют дополнительные методы исследования: определяют концентрацию гормонов в сыворотке крови, таких как: АКТГ, кортизол, пролактин, тестостерон, тиреотропный гормон, тироксин, эстрадиол и другие при необходимости, также определяют суточную экскрецию свободного кортизола в моче. Классификация, использующая этиопатогенетический принцип выделения форм ожирения, используется преимущественно в России (Ожирение., 2006). Наиболее часто ожирение классифицируют только по степени его выраженности. Для этого используют индекс массы тела (ИМТ), достаточно надежно характеризует избыток массы тела у взрослых мужчин и женщин, имеющих рост в пределах средних значений (150-185 см). Специалистами ВОЗ была разработана классификация массы тела основанная на ИМТ (ВОЗ, 1997). Существуют классификации характеризующие распределение жировой ткани в организме (Ожирение клинические очерки., 2007), где выделяют андроидный, гиноидный и смешанный типы ожирения. Также выделяют стадии ожирения: прогрессирующая, стабильная, резидуальная (остаточные явления после стойкого снижения массы тела). 14 Классификации ожирения по характеру распределения жира описывают преимущественно 2 типа ожирения - андроидное и гиноидное. В различных источниках встречается большое количество синонимов, описывающих тот или иной тип ожирения. Так, синонимами андроидного типа ожирения являются: абдоминальное, висцеральное, мужское, верхнее, центральное, тип «яблоко», т.е. такая топография распределения жировой ткани, когда ее основная масса расположена на верхней половине туловища, преимущественно в брюшной полости и на передней брюшной стенке. Синонимами гиноидного типа являются: глютеофеморальное, женское, нижнее, периферическое, тип «груша», когда топография жировой ткани характеризуется преимущественным отложением подкожножировой клетчатки в нижней половине туловища, в основном в области ягодиц и бедер. Показателем, характеризующим тип распределения жира, является отношение ОТ/ОБ. На данный момент нет единой точки зрения о том, какая величина отношения ОТ/ОБ более характерна для гиноидного и андроидного типов ожирения. В национальных рекомендациях по ведению больных с метаболическим синдромом (2013) указано, что при преимущественном глютеофеморальном распределении жира у женщин это отношение < 0,80 у.е.; при абдоминальном - > 0,81 у.е. У мужчин граница разделения на глютеофеморальное и абдоминальное ожирение составляет 1,0 у.е. По данным ВОЗ величина отношения ОТ/ОБ для женщин с гиноидным ожирением должна быть < 0,85 у.е., а с андроидным - > 0,85 у.е.; для мужчин с гиноидным ожирением - <0,90 у.е., а с андроидным - > 0,90 у.е. (WHO, 1999). В работе (Pinkhasov B.B. et al., 2012) гиноидным считают ожирение при величине отношения ОТ/ОБ < 0,85 у.е. для женщин и < 0,95 у.е. для мужчин; андроидным - ожирение при величине отношения ОТ/ОБ > 0,85 у.е. для женщин и > 0,95 у.е. для мужчин. Другие авторы также выделяют два основных типа жировых отложений по сходным критериям: андроидный, если величина ОТ/ОБ превышает 0,82-0,83 у.е. у женщин и 0,95 у.е. у 15 мужчин; гиноидный, если величина ОТ/ОБ - < 0,81 у.е. для женщин и < 0,95 у.е. для мужчин (Киктева Р.Н. и др., 2003). В последнее время абдоминальное накопление жира оценивают преимущественно по окружности талии (ОТ). Согласно критериям IDF (Csaszar A. et al., 2006), при величине ОТ >94 см у мужчин и >80 см у женщин, можно предположить наличие у пациента абдоминального типа ожирения, а согласно критериям ATP III - абдоминальным ожирение будет считаться при ОТ >102 см у мужчин, и >88 см у женщин. Однако, если опираться на величину ОТ, то абдоминальное ожирение согласно критериям IDF выявляется у женщин с избыточной массой тела в 65% случаев, а по критериям ATP III в 17,5%; при наличии ожирения у женщин абдоминальное ожирение будет выявляться в 100% и 81% случаев, соответственно (Пинхасов Б.Б. и др., 2011). Таким образом, получается, что практически все женщины с ожирением будут иметь абдоминальное ожирение. Более точное определение массы абдоминального жира возможно при проведении компьютерной томографии (КТ) или магниторезонансной томографии (МРТ) (Сусляева Н.М., 2010; Сусляева Н.М. и др., 2012; Романцова Т.И. и др., 2012). 1.2. Физиология и морфо-функциональные особенности жировой ткани Основная функция жировой ткани заключается в накоплении, хранении и высвобождении липидов в ответ на потребности организма в соответствии с энергетическим балансом. Кроме энергетической, жировая ткань так же выполняет механическую, тепловую, иммунную, эндокринную и регенераторную функции (Чубриева С.Ю. и др., 2008; Шварц В., 2009; Hoffstedt J. et al., 2010). «Топливная» и «нетопливные» функции жировой ткани варьируют в зависимости от ее депо, размеров и локализации жира. Размер жировых запасов варьирует в диапазоне от 5 до 60% общей массы тела. Жировая ткань включает в себя многочисленные 16 дискретные анатомические депо (Veillex A. et al., 2011). Подкожная жировая ткань составляет более 80% от общего содержания жира в организме. Она разделена слоем соединительной ткани, которая отделяет глубокий и поверхностный слои подкожного жира. Эти слои функционально отличаются и независимо коррелируют с метаболическими осложнениями ожирения (Ledoux S. et al., 2010; Asem H.A. et al., 2011). Интраабдоминальные жировые отложения анатомически и функционально связаны с внутренними органами. У человека интра- и ретроперитонеальные депо составляют 10 - 20% от общего содержания жира в организме у мужчин, и 5 - 10% у женщин (Kuk J.L. et al., 2005; Liu J. et al., 2010). Кроме того, существуют многочисленные небольшие жировые депо, такие как эпикардиальный и межмышечный жир, которые могут выполнять специализированные функции, связанные с соседними с ними тканями (Sacks H., Fain J., 2007). На сегодняшний день доказано наличие бурых жировых отложений не только в эмбриогенезе, но и организме у взрослых людей (Мяделец О.Д. и др., 2014). Бурая жировая ткань находится в цервикальной, надключичных, паранефральной и паравертебральной областях. В отличие от белых адипоцитов, которые имеют мезенхимальное происхождение (Mariman E.C., Wang P., 2010), адипоциты бурой жировой ткани дифференцируются либо из миогенной линии, либо трансформируются путем дифференцировки от белых адипоцитов (Bays H.E. et al., 2008; Kajimura S. et al., 2009). Показано, что бурый жир играет важную роль в термогенезе, индуцированном холодом. Однако, его роль в адаптивном термогенезе, регуляции массы тела, а также в метаболических нарушениях изучена недостаточно (Ravussin A., Galgani J., 2011). Жировая внутриутробной ткань у человека начинает жизни. Родоначальной определяться клеткой является с месяца адипобласт, который в дальнейшем дифференцируется в адипоцит. Раньше считалось, что адипоциты делятся до 5-ти летнего возраста, после чего у большинства людей адипоциты теряют митотическую активность и их количество остается 17 постоянным на протяжении всей последующей жизни, меняется лишь их объем. Однако последние исследования показали, что новые жировые клетки могут появляться на протяжении всей жизни (Tang W. et al., 2008; Tchoukalova Y. et al., 2008; Arner E. et al., 2010; Wang Q.A et al., 2013). Клетки-предшественники, называемые преадипоциты, составляют от 15 до 50% клеток в жировой ткани. Преадипоциты, как правило, связаны с кровеносными сосудами и могут быть получены из жировой ткани, эндотелиальных клеток или перицитов (Gupta R. et al., 2012; Wang A. et al., 2013). Они мультипотентны, способны дифференцироваться в макрофаги, мышечные или костные клетки-предшественники, клетки бурого жира и другие типы клеток (Asem H.A. et al., 2011; Berry R., Rodeheffer M.S., 2013). Преадипоциты дифференцируются в жировые клетки под воздействием инсулиноподобного фактора роста - 1 (ИФР-1), липидов, глюкокортикоидов и других сигнальных активаторов (Cristancho A., Lazar M., 2011). ИФР-1, является, пожалуй, основным пусковым сигналом адипогенеза, учитывая, что, пока преадипоциты частично дифференцированы и инсулиновые рецепторы выражены не столь сильно, роль ИФР-1 более весома, чем самого инсулина (Wheatcroft S.B. et al., 2007). Каскад химических реакций с участием связывающих белков, активирует PPARy рецепторы и другие факторы транскрипции, вызывая изменения в экспрессии около 2500 генов адипогенеза (Capel F. et al., 2009). Преадипоциты претерпевают клеточное старение, особенно с возрастом и при ожирении (Meena V. et al., 2014), при этом они внеклеточные высвобождают протеазы, провоспалительные во многом цитокины, хемокины, обуславливая развитие инсулинорезистентности (Shi H. et al., 2006; McLaughlin T. et al., 2007). Масса различных жировых отложений увеличивается в результате гиперплазии адипоцитов, гипертрофии, а также того и другого (Bays H.E. et al., 2008; Drolet R. et al., 2008; Tchoukalova Y. et al., 2010). Регионарные различия преадипоцитов в репликации, дифференцировке, восприимчивости к апоптозу и старению, а также экспрессии генов могут способствовать 18 регионарной вариабельности функции жировой ткани (Sethi J., Vidal-Puig A., 2007; Henegar C. et al., 2008; Mundi M.S. et al., 2010). Основные жировые депо - подкожное и внутриабдоминальное, представлены белыми адипоцитами, которые характеризуются уникальной морфологией в связи с наличием однокамерности для липидных капель, занимающих 95% объема клетки, и тем самым определяющих ее размер (Tang W., 2008; Elattar S., Satyanarayana A., 2015). В жировой ткани (ЖТ), также присутствуют стромальные клетки сосудов, эндотелиальные клетки, а также различные иммунные клетки (макрофаги, Т-клетки, нейтрофилы, лимфоциты), мультипотентные стволовые клетки (Curat C.A. et al.; 2004; Vortuba S., Jensen M., 2007; Capel F. et al., 2009). И хотя общее количество этих клеток больше, чем самих адипоцитов в ЖТ (для сравнения в 1 г ЖТ у человека примерно 1 -2 млн. адипоцитов и 4-6 млн. других клеток), адипоциты составляют около 90% объема ткани (Rosen E.D., MacDougald O.A., 2006; Kiess W. et al., 2008). В ЖТ также находятся многочисленные лимфатические узлы, где сосредоточены лимфоциты (Booth A. et al., 2015). Таким образом, можно предположить, что ЖТ играет особую роль в иммунитете, потенциально объясняя рост ЖТ в ответ на инфекции, такие как ВИЧ (Pond C., 2005). Топографически способность синтеза противовоспалительных различные тех жировые или цитокинов, депо имеют различную иных адипокинов и про- и что посредством паракринных взаимодействий может способствовать изменениям в функции самих адипоцитов. Различия жировых депо также заключаются в иннервации, кровоснабжении, чувствительности к различным гормонам, и как следствие, в способности хранения и выделения жирных кислот. Все это и определяет их уникальную роль в физиологии человека (Shi H. et al., 2006; Hou X. et al., 2009; Mathew M. et al., 2010; Asem H. et al., 2011). К настоящему моменту геномные исследования позволили предположить, что распределение жира связано с изменениями в генах, 19 участвующих в эмбриональном периоде, в процессах ангиогенеза, образования преадипоцитов и развития адипоцитов (Vohl M.C. et al., 2004; Tchkonia T. et al., 2007; Yoon J.H. et al., 2011; Locke A. et al., 2015). Исследования геномного кода доказали наличие генов, определяющих чувствительность к инсулину, активность липазы, активность биосинтеза липидов и др. (Ramachandrappa S., 2011). Женщины, как правило, имеют более высокое содержание жировой ткани, чем мужчины. У здорового человека с нормальной массой тела содержание жировой ткани находится в пределах 10-20 % у мужчин и 1525 % у женщин (Vicennati V. et al., 2006; Macotela Y. et al., 2009; He H. et al., 2011). Женщины накапливают подкожный жир преимущественно в нижней части тела (глютеофеморально), в то время как накопление жира у мужчин, в большей степени, определяется внутриабдоминальным депо (Koska J. et al., 2008; Geer E., Shen W., 2009). Факторы, определяющие этот половой диморфизм, не до конца изучены. При этом, основная роль отводится половым стероидным гормонам (эстрогенам и андрогенам), но и изучение половых стероидов не смогло до конца объяснить механизмы специфики гендерного распределения жира (Чернуха Г.Е. и др., 2007; Геворкян М.А., 2008; Pasquali R. et al., 2008). Jensen's и соавторы показали (2002), что глютеофеморальная ЖТ является более активной в захвате СЖК из циркуляции в отношении к размеру этого депо. На этом основании они предположили, что захват СЖК в большей степени, чем захват жира из пищи или липолитические способности жировой ткани могут объяснять гендерные зависимости распределения жира (Asem H.A. et al., 2011; Ali A.H. et al., 2011; Koutsari C. et al., 2011). Региональные различия в хранении СЖК схожи с половыми различиями в распределении жира (Garaulet M. et al., 2006). Показано, что доля хранения и скорость прямого обратного захвата СЖК в подкожной жировой ткани больше у женщин, чем у мужчин (Steinberg G.R., 2007). Эти свидетельства говорят не только о половых различиях в хранении СЖК висцеральной 20 жировой ткани, но и о потенциальной роли белков (CD-36, FABP и FATP1) и ферментов (ACS и DGAT), как участников этого процесса. В течение онтогенеза значительно изменяется масса жировой ткани и ее распределение в организме. К концу репродуктивного возраста у женщин абсолютная масса жировой ткани существенно увеличивается. С наступлением климакса она достигает максимума, а затем начинает постепенно снижаться. После 75 лет у человека отмечается существенное уменьшение подкожной жировой ткани (Fantin F. et al., 2007), а соотношение между подкожным и внутриабдоминальным жиром изменяется в пользу последнего. Несмотря на снижение абсолютной массы жировой ткани, относительное количество жира в организме с годами только увеличивается. Это происходит вследствие перераспределения жира в «нежировые» ткани (печень, костный мозг, скелетные мышцы, тимус и др.), где в итоге наблюдается их жировое перерождение (Кишкун А.А., 2008). Снижение массы жировой ткани не является следствием редукции числа клеток жировой ткани, так как стромальные клетки сохраняют свой пролиферативный потенциал. У людей старшего возраста во всех жировых депо количество преадипоцитов не снижается, так что баланс между пролиферацией и апоптозом не нарушается (Tchkonia T. et al., 2006; Tchoukalova U. et al., 2010). Основная причина наблюдаемых возрастных изменений - уменьшение размеров адипоцитов. Адипоциты утрачивают способность к липолизу, а вместе с этим и способность аккумулировать ТГ. Первичным является прекращение секреции СЖК в кровь. Такое наблюдение позволяет предположить, что с возрастом происходит накопление в жировой ткани преадипоцитов, т.е. незрелых клеток, неспособных нормальную функцию специализированной клетки. выполнять Действительно, преадипоциты, изъятые у старых животных и человека, не способны дифференцироваться in vitro в зрелые адипоциты и аккумулировать жир, так как в этих клетках отсутствует экспрессия факторов транскрипции, необходимых для прохождения терминальной стадии дифференциации 21 (Berry R., Rodeheheffer M., 2013). Именно поэтому, с возрастом в жировой ткани увеличивается число преадипоцитов. В результате у пожилых людей наблюдается явление, характерное для липодистрофии. Таким образом, не столько возрастное снижение уровня факторов, стимулирующих адипогенез, сколько изменение собственных свойств адипоцитов в жировой ткани стареющего организма является причиной возрастной дисфункции жировой ткани. Преадипоцит теряет возможность отвечать на стимуляцию извне. Одним из последствий подобных изменений является развитие необратимой резистентности к инсулину в жировой ткани (McLaughlin T. et al., 2007; Guilherme A. et al., 2008). 1.3. Жировая ткань как эндокринный орган Исследования последних десятилетий показали, что адипоциты способны синтезировать гормоны, наиболее значимые среди них - лептин и адипонектин, которые моделируют аппетит, обмен веществ, иммунную функцию и размножение (Lang K. et al., 2009; Galic S. et al., 2010). Адипоциты также выделяют факторы комплемента и белки острой фазы, в том числе сывороточный амилоид А и ретинол - связывающий белок 4 (Yang Q. et al., 2005), которые влияют на системное воспаление и резистентность к инсулину. Другие клетки в ЖТ: макрофаги, Т-клетки, нейтрофилы, лимфоциты, фибробласты и т.д. дополнительно синтезируют цитокины, включая оментин, висфатин, резистин, ФНО-а, ИЛ-6, и ИЛ-8. Лептин - пептидный гормон белой жировой ткани, был открыт в 1994 году, продукт экспрессии ob-гена (Zhang Y. et al., 1994). Лептин секретируется преимущественно адипоцитами подкожножировой клетчатки, и циркулирует в плазме в связанном с белком-носителем (макроглобулином а2-М) виде. В меньших количествах лептин синтезируется в висцеральных депо, а также в мышцах и плаценте (Koerner A. et al., 2005). Лептин структурно гомологичен с ФНО-а, ИЛ-6, колониестимулирующим фактором и другими цитокинами, вследствие этого считается цитокиноподобной субстанцией (Ahima R.S., 2006). Лептин кодируется геном LEP, у человека он 22 локализован в хромосоме 7ф31.3, состоит из трех экзонов, разделенных двумя интронами. Повышенная экспрессия гена LEP была выявлена в подкожной жировой ткани и в сальнике у пациентов с ожирением (Беляева О.Д. и др., 2009; Беркович О.А. и др., 2010). Уровень лептина в плазме достоверно коррелирует с количеством жировой ткани. Объем жировой ткани и пол - основные факторы, определяющие экспрессию гена лептина. У женщин он выше, чем у мужчин (Геворкян М.А. и др., 2008; Панков Ю.А., 2013), что может быть связано с особенностями распределения жировой ткани, а также стимулирующим эффектом эстрогенов и прогестерона или подавляющим влиянием андрогенов. У женщин уровень лептина зависит от фазы менструального цикла так показано, что уровень лептина коррелирует с концентрацией прогестерона в плазме (Lundgren M. et al., 2007). Кроме того, изменения лептина синхронны с колебаниями уровня лютеинизирующего гормона. Между уровнем лептина и содержанием кортикотропина и кортизола в плазме крови существует отрицательная корреляционная связь (Bluher S., 2004). Выявлены суточные колебания уровня лептина плазмы крови с отчетливым повышением в ночные часы (Титов В.Н., 2014). Так же показано, что секреция лептина зависит от характера питания (Carlson J. et al., 2009). Физиологическая роль лептина состоит в регуляции аппетита, и соответственно, в предупреждении развития ожирения на фоне избыточного поступления пищевых субстратов (Bluher S., Mantzoros C.S., 2007). Основной его эффект (подавление аппетита и увеличение энергетических затрат) реализуется посредством угнетения продукции нейропептида Y в аркуатном ядре гипоталамуса. Кроме того, участие лептина в регуляции пищевого поведения также осуществляется посредством его влияния на синтез других нейропептидов: а-меланоцитостимулирующего гормона (а-МЦСГ) и его антагониста - агути-связанного пептида (АГСП), проопиомеланокортина (ПОМК) и кокаин-амфетамин-регулируемого пептида (КАСТ), меланоконцентрирующего гормона (МКГ). Лептин воздействует на нейроны, 23 ответственные за экспрессию гена ПОМК, что приводит к увеличению синтеза а-МЦСГ, который, в свою очередь, связываясь с рецепторами к ПОМК в гипоталамусе, оказывает анорексигенное действие (Millington G.W., 2006). Анорексигенный нейропептид КАСТ экспрессируется клетками дугообразного ядра гипоталамуса, его секреция также стимулируется лептином. Орексигенный нейропептид МКГ является антагонистом а-МЦСГ и обнаружен в латеральной части гипоталамуса (центре голода). Лептин, проникая взаимодействует через с рецептором гематоэнцефалический Ob-Rb (длинный рецептор барьер, лептина), локализованном в центре насыщения, подавляет выработку орексигенных гормонов пищевого поведения, и в то же время, стимулирует выделение ПОМК (меланокортина), угнетающего аппетит. Таким образом, лептин через гипоталамус, ствол мозга и лимбическую систему регулирует пищевое поведение: снижает потребность в пище, подавляет аппетит и увеличивает расход энергии (Bouret S.G. et al., 2004). Лептин взаимодействует с рецептором на клеточной мембране, что приводит к образованию гомодимера. Известны пять изоформ рецепторов к лептину (Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Re), они обнаруживаются в головном мозге - аркуатное ядро гипоталамуса, печени, поджелудочной железе, яичниках, эндометрии, трофобласте плаценты, сердце, гемопоэтических клетках (Bouret S. et al., 2012). Под действием лептина в клетках гипоталамуса усиливается транскрипция около 80 генов, что изменяет выработку нейротрансмиттеров и активирует некоторые виды клеток. Одновременно он влияет на секрецию ЛГ, ФСГ, АКТГ, кортизола и активирует центры теплопродукции и норадренергические симпатические механизмы, увеличивающие энергетические затраты. На периферии лептин контролирует Р-окисление жирных кислот в митохондриях (Терешина Е.В., 2014). На уровне перераспределению обменных процессов внутрипеченочной лептин глюкозы путем глюконеогенеа и снижения гликогенолиза (Beltowski J., 2006). 24 способствует усиления Показано, что низкий уровень лептина сопровождается развитием иммунодефицита, включая дисфункцию Т-лимфоцитов и атрофию лимфоидной ткани (Lam Q.L., Lu L., 2007), снижением репродуктивной функции и функции щитовидной железы (Elias C.F., Purohit D., 2013; Duntas L.H., Biondi B., 2013). Адипонектин впервые был описан М. Scherer соавторами в 1995г. Адипонектин - самый многочисленный секреторный белок, образуемый адипоцитами, состоящий из 247 аминокислот. У здоровых людей уровень адипонектина в сыворотке крови колеблется в диапазоне 1-20 нг/мл (Ahima R.S., 2006; Шварц В.Я., 2009; Lang K., Ratke J., 2009). Адипонектин экспрессируется преимущественно в подкожной жировой ткани, и его экспрессия снижена при ожирении (Дедов И.И и др., 2010). Было выявлено, что у детей с избыточной массой тела экспрессия адипонектина снижена в висцеральной жировой ткани (Петеркова В.А. и др., 2011). Согласно экспериментальным данным адипонектин обладает широким спектром метаболических эффектов: в скелетных мышцах способствует окислению СЖК и утилизации глюкозы, снижению синтеза триглициридов, улучшает чувствительность фосфорилирования тирозина к инсулину инсулинового за счет рецептора и повышения уменьшения отложений липидов в миоцитах (Dekker J.M. et al., 2008; Hung W.C. et al., 2010; He H. et al., 2011). В печени адипонектин так же способствует окислению СЖК и утилизации глюкозы, снижению синтеза СЖК, повышает чувствительность к инсулину (D'Agostino R.B. et al., 2004). Таким образом, адипонектин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину и имеет обратную корреляционную связь с массой жировой ткани и степенью инсулинорезистентности (ИР) (Hardy O.T., et al., 2011). Адипонектин регулирует энергетический гомеостаз и оказывает противовоспалительный и антиатерогенный эффекты (Lindberg S. et al., 2011; Митрошина Е.В., Вербовой А.Ф., 2014). Уровень адипонектина снижается при ожирении в отличие от других адипокинов, содержание которых в крови 25 повышается - лептин, резистин (Trayhurn P., Wood I. S., 2005). Адипонектин оказывает антагонистический эффект на активность ФНО-а, выполняет протективную функцию против гипергликемии, инсулинорезистентности и атеросклероза, то есть противодействует формированию метаболического синдрома. Показано, что снижение массы тела сопровождается увеличением уровня адипонектина в крови (He H. et al., 2011). Представляет интерес протективная роль адипонектина в отношении поврежденной сосудистой стенки при атерогенезе. Проведенные экспериментальные данные позволяют предположить, что адипонектин обладает многофакторным действием в отношении атерогенеза (Шевченко О.П. и др., 2011). Он уменьшает сосудистое воспаление, тормозит клеточные провоспалительные феномены (адгезию моноцитов к эндотелию, трансформацию макрофагов в пенистые клетки, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток), подавляет экспрессию молекул адгезии, способных вызвать провоспалительные изменения эндотелия, снижает продукцию цитокинов макрофагами, оказывая протективное действие в отношении развития атеросклероза (Von Eynatten M. et al., 2006). Повышение уровня адипонектина приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину и, как следствие, к снижению ИР и риску развития ангиопатий (Samocha-Bonet D. et al., 2012; Boyraz M. et al., 2013). Среди прочих адипокинов можно выделить: висфатин, резистин, оментин, адипсин, роль которых в последние годы активно изучается (Sethi J.K., Vidal-Puig A., 2005; Jung H.S., 2006; Li M. et al., 2009; Вербовой А.Ф., Решетова О.Н., 2009 Samocha-Bonet D. et al., 2012). 1.4. Ожирение и метаболический синдром В основе современных знаний о метаболическом синдроме лежит представление о патогенетически едином комплексе нарушений углеводножирового обмена, гипертриглицеридемию, включающем абдоминальное гипоальфахолестеринемию, ожирение, гипергликемию в ассоциации с артериальной гипертензией (Grundy S.M. et al., 2005; Alberti 26 K.G. et al., 2005; Ritchie S.A., Connell J.M., 2007; Lin W.Y., 2009; Simmons R.K., 2010). На сегодняшний день эпидемиологические исследования по оценке распространенности метаболического синдрома и его отдельных компонентов выполнялись практически во всех крупных странах мира: HOORN - в Нидерландах, Bothia Study - в Финляндии и Швеции, HUNT - в Норвегии, база данных Швейцарии, Испании, Франции, Великобритании, Италии в исследовании EURALIM; DECODE, NHANES-исследование, Фрамингемское исследование, объединившее данные стран Северной Америки; CUPS, SON и прочие исследования, проведенные в Азии. В Финляндии были получены данные о распространенности МС среди молодых жителей. Было обследовано 2182 здоровых лиц (1007 мужчин и 1175 женщин) в возрасте 24-39 лет. Распространенность МС составила 13,0% по критериям NCEP, 9,8% по EGIR и 14,3% по IDF критериям (Mattsson N. еt al., 2007). В 2005 году появились первые данные исследования PAMELA, проведенном в Италии, многоплановые результаты которого публикуются до сих пор. Всего в исследовании было выявлено 327 больных с МС (критерии АТР III), что составило 16,2% всей популяции PAMELA. Распространенность МС была несколько выше у мужчин, чем у женщин (17,6% против 14,8%). Она повышалась с возрастом, и в группе лиц в возрасте от 65 до 74 лет была в 5 раз выше, чем среди лиц от 25 до 34 лет (5,3% против 27,2%) (Mancia G.. et al., 2007). Во Франции проводилось так называемое Парижское проспективное исследование с анализом коренных жителей Франции в возрасте от 43 до 52 лет. Начало наблюдения пришлось на 1967-1972 годы, длительность проспективного наблюдения составила рекордную цифру 20 лет (до 2004 года). В частности, опубликованы данные наблюдения за 6678 мужчинами, у которых при включении в исследование не было ИБС и СД. Распространенность МС в этой группе составила 14,4% по критериям АТР и 27 17,8% по критериям IDF 2005. Лишь 13% пациентов не имели ни одного фактора риска, 1 компонент МС имело 43%, 2 компонента МС - 29%. За период наблюдения было зарегистрировано 1915 смертей, из них - 556 от сердечно-сосудистых причин. Отмечено 105 внезапных смертей и 180 летальных ИМ. Мужчины с МС имели риск ИБС, на 90% превышающий соответствующий риск в контрольной группе, а также повышение риска внезапной смерти (ВС) на 68% независимо от критерия диагностики МС. Анализ вклада различных компонентов МС в риск ВС показал, что лишь наличие абдоминального ожирения сопровождается столь значимым увеличением риска, сопоставимым с синдромом в целом (Empana J., Jouver X., 2006). В Греции был проведен сравнительный анализ распространенности осложнений при диагностике МС по различным критериям: NCEP ATP-III, IDF и AHA/NHLBI (Athyros V. et al., 2007). Было проведено обследование взрослого населения Греции (n=9669). Распространенность ССЗ в общем составила 11,4%; при этом 23,3% у лиц с МС, отвечающим критериям NCEP ATP-III, 22,6% - AHA/NHLBI и 18,3% - IDF. В Польше МС был диагностирован у 26,6% лиц с сидячим образом жизни, у 23,1% лиц с умеренной активностью и лишь у 8,4% лиц среднего возраста и высокой физической активностью (Drygas W. et al., 2005). В Хорватии оценка распространенности факторов риска проводилась среди жителей Адриатического побережья (случайная выборка по 100 жителей из каждой деревни и по 101 мигранту, набранная в 2002-2003 гг.). Всего 343 (34%) человека отвечали критериям МС при существенных различиях между регионами. Чаще всего МС выявляли на острове Мелет (53%) У женщин МС отмечен чаще, чем у мужчин (39% против 28%; P<0.001) (Kolcic I. et al., 2006). В 2007 году эта популяция была подвергнута реанализу с целью оценить информативность более новых критериев МС - АИА/NHLBI и IDF (Khoo C.M. et al., 2007). МС выявлен у 20,2% по критериям IDF и 26.9 % по AHA/NHLBI. У 6,7% был выявлен МС без ожирения. При применении 28 критериев IDF, которые требуют обязательного наличия абдоминального ожирения, выявлялись пациенты с инсулинорезистентностью и более высоким риском сахарного диабета, тогда как критерии AHA/NHLBI несколько лучше выявляли пациентов с высоким риском сердечно- сосудистых осложнений. Аналогичное исследование проводилось в Таиланде в 2006 году, согласно которому распространенность МС составила 29,3%. Интересно, что эта популяция характеризовалась крайне высокой распространенностью сниженного уровня ЛПВП - 57% (Sy R.G., 2006). Более того, некоторые исследования носили многоцентровой характер и пытались сравнить эпидемиологические данные в различных регионах. Тем не менее, общей статистики по факторам риска пока не существует, что отчасти обусловлено отсутствием единых критериев диагностики МС, а также значительной вариабельностью факторов риска в различных популяциях, о чем говорилось выше (Mancia G. et al., 2006; Mancia G. et al., 2007). Поскольку во многих странах Европы, особенно в крупных городах, в настоящее время проживает большое число лиц, выходцев из других регионов, то многие исследования включают раздельный анализ эпидемиологии в зависимости от этнической группы (Chen H.J. et al., 2006; Chiu M. et al., 2011). Так, в Великобритании было выполнено исследование по анализу эффекта этнической принадлежности на эпидемиологию МС (Tillin T. et al., 2015). Обследованные лица в возрасте 40-69 лет представляли собой смешанную популяцию жителей Лондона: 2346 европейцев (76% мужчин), 1711 выходцев из Южной Азии (83% мужчин) и 803 выходца из Африки и с Карибских островов (57% мужчин). МС оценивали по критериям ВОЗ и NCEP. Распространенность была максимальной у азиатской подгруппы (ВОЗ: мужчины - 46%, женщины - 34%; NCEP мужчины - 29%, женщины - 32%), а самой низкой - среди европейских женщин (ВОЗ - 9%; NCEP - 14%). Распространенность ИБС составила 10% у выходцев из Азии, 29 9% у европейских мужчин, 5-6% у женщин европейской расы и африканок и только 2% у женщин азиатского происхождения. В ряде регионов России также выполнены исследования, касающиеся распространенности эпидемиологические сердечно-сосудистых факторов риска и МС. В Москве, в ходе реализации комплексной программы «Целевая диспансеризация населения г. Москвы» с 1998 года по 2004 год было обследовано 3272272 мужчин и женщин в возрасте 35-55 лет. По результатам целевой диспансеризации факторы риска обнаружены у 60,7% пациентов, прошедших диспансеризацию. В связи с участием в ряде международных проектах, в частности в программе ВОЗ MONICA, наиболее репрезентативные данные по России получены в Сибири (Оганов Р.Г., и др., 2002; Оганов Р.Г., и др., 2011). В частности, было проведено обследование одного из районов Новосибирска - Кировского, в котором была сформирована репрезентативная выборка лиц в возрасте 25-64 года. В этой выборке распространенность избыточной массы тела составила 66,3%, АГ 30%, НТГ - 7,3%, снижение ЛПВП - 7,2% и повышения уровня триглицеридов - 9,6%. У 75,5% жителей района были обнаружены отдельные признаки синдрома. Три и более компонента МС выявлены у 10,7% лиц (Никитин Ю.П. и др., 2001). Также у мужчин жителей Сибири с коронароангиографически документированным коронарным атеросклерозом выявлена высокая распространенность МС - 89% случаев, что свидетельствует о его значимом вкладе в развитие атеросклероза в сибирском регионе (Воевода М.И. и др., 2010). В период с 1991 по 2007 г., в соответствии с протоколом международной программы Европейского регионального бюро Всемирной организации здравоохранения WHO/CINDI, было троекратно проведено скрининговое обследование трудящихся промышленных предприятий г. Мирного Западно-Якутского промышленного района с целью выявления факторов риска развития хронических неинфекционных заболеваний (Селятицкая В.Г и др., 2008). Всего был обследован 2221 человек, МС 30 определяли по критериям американских экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP-ATPIII) в модификации 2005 г. Распространенность МС за 17 лет выросла более чем в 3 раза как у мужчин (с 6,3% до 23%), так и у женщин (с 9,2% до 32,4%). Динамику распространенности МС можно охарактеризовать как неуклонно возрастающую. В структуре МС в 1991 г. как у мужчин, так и у женщин наиболее часто встречающимися компонентами были артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение и гипергликемия, в 2000 и 2007 гг. артериальная гипертензия, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, абдоминальное ожирение, а у мужчин - дополнительно гипертриглицеридемия (Митрофанов И.М. и др., 2012). В рамках международного проекта «Детерминанты сердечно- сосудистых заболеваний в Восточной Европе: многоцентровое когортное исследование» фонда Welcome Trust (Великобритания) впервые в России по данным крупномасштабного популяционного исследования получены сведения о распространенности МС по критериям NCEP ATP III на большой выборке, которая составила 26% жителей Новосибирска в возрасте 45-69 лет. По предварительным данным распространенность МС у населения 45-69 лет составила 26% (18% - у мужчин и 33% - у женщин). Закономерно, что частота МС нарастает от более молодых к старшим возрастным группам. Распространенность ожирения и избыточной массы тела составили 34% и 31% соответственно, абдоминального ожирения у женщин - 60%, у мужчин 24%. Частота гипергликемии натощак составила 18%, распространенность АГ у мужчин - 67%, у женщин - 64%, гипертриглицеридемии 26% и 31%, низкий уровень ЛПВП встречался в 5,3 и 20,8%, соответственно (Симонова Г.И. и др., 2006). Важно отметить, что при сравнительном анализе распространенности МС по критериям NCEP-ATP III и IDF, критерии IDF оказались в Российской популяции менее чувствительными. Прежде чем говорить о сравнительной эпидемиологии МС и его прогностическом значении, следует упомянуть, 31 что в проводимых исследованиях использовали около 10 различных систем критериев МС, что существенно затрудняет их интерпретацию. Первые критерии были предложены экспертами ВОЗ в 1998 (утверждены в 1999 году), которые поставили во главу угла диагностики МС инсулинорезистентность (ИР) (WHO, 1999). Затем в 1999 году появились критерии ECIR (Европейской группы по изучению инсулинорезистентности) (Balkau B., Charles M.A., 1999). Эти критерии также отталкивались от наличия инсулинорезистентности, диагностируемой в данном случае на основании гиперинсулинемии. Одной из главных особенностей такого подхода стало исключение из синдрома инсулинорезистентности больных с сахарным диабетом (СД). Далее в 2001 появились NCEP-ATP III - критерии, которые были нацелены, прежде всего, на выявление пациентов высокого риска, нуждающихся в активном изменении образа жизни (NCEP, 2001). Эти критерии не ставили своей задачей диагностику инсулинорезистентности как таковой. Для эпидемиологических исследований в основном использовали критерии ВОЗ и критерии NCEP-АТР III (Mattsson N. et al., 2007). В 2005 году появились критерии Международной Федерации сахарного диабета (IDF), которые служат основой большинства последних эпидемиологических исследований, а в некоторых популяциях произведен перерасчет показателей распространенности и риска с учетом новых критериев (Шляхто Е.В., Конради А.О., 2007). Все это рождает большие противоречия в имеющихся данных, особенно прогностических, и дает основу для проведения множества сравнений и сопоставлений. В ответ на введение критериев IDF в 2005 Американская ассоциация Кардиологов (AHA) совместно с Национальным Институтом Сердца, Легких и Крови (NHLBI) опубликовали новый консенсус по диагностике и ведению метаболического синдрома, в котором были обновлены критерии NCEP-ЛТР III (AHA/NHLBI) и подчеркнуто отсутствие обязательного фактора для диагностики синдрома (Grundy S.M. et al., 2005). Сравнительная характеристика критериев МС по разным системам 32 его определения приведена в таблице 1. Ряд исследований последнего года уже провели сравнительный анализ распространенности МС, диагностируемого по критериям IDF и AHA/NHLBI (Шляхто Е.В., Конради А.О., 2007). В 2009 году экспертами национальных и международных обществ, занимающихся изучением МС, на базе систем критериев IDF 2005 и NCEPATP III 2005, были согласованы новые гармонизированные критерии выявления МС, учитывающие этническую принадлежность обследуемых лиц (Alberti K.G. et al., 2009), в которых абдоминальное ожирение рекомендовано применять как один из равноправных компонентов МС, а разные граничные величины обхвата талии по системам критериев NCEP-ATP III 2005 и IDF 2005 соотносить с риском развития МС у лиц только с ожирением, либо с ожирением и избыточной массой тела. Таким образом, накоплено достаточно много данных по распространенности МС и его отдельных составляющих среди населения самых различных регионов планеты. Влияние демографических показателей (возраст, пол, этническая принадлежность) на распространенность синдрома очевидно, но не все исследования учитывают эти факторы при оценке эпидемиологических данных. 33 Таблица 1 Показатель Ожирение Триглицериды Альфа- холестерин Сравнительная характеристика критериев метаболического синдрома Система критериев NCEP-ATP III AACE IDF ВОЗ ИМТ ОТ ОТ ОТ/ОБ М >0,90 М> 94 см М>102 см более 25 кг/м2 Ж >0,85 Ж>80 см Ж >88 см >1,7 ммоль/л >1,7 ммоль/л > 150 мг/дл 155 мг/дл (1,7 ммоль/л) М<0,9 ммоль/л М<1,0 ммоль/л Ж<1,0 ммоль/л Ж <1,3 ммоль/л М<40 мг/дл Ж<50 мг/дл М < 39 мг/дл (1,03 ммоль/л) Ж<50 мг/дл (1,29 ммоль/л) > 101 мг/дл (5,6 ммоль/л) 110-126 мг/дл Глюкоза сыворотки > 6,1 в модификации > 5,6 ммоль/л > 140/90 мм.рт. > 130/85 мм.рт.ст > 135/85 мм.рт.ст. > 130/85 мм.рт.ст. АД ст. >20 мкг/мин Экскреция альбумина с мочой >30 мг/г или отношение альбумин/креатинин Глюкоза ECIR ОТ М >94 см Ж> 80 см >2 ммоль/л < 1,0 ммоль/л > 6,1 ммоль/л > 140/90 мм.рт.ст. 1.5. Сигнальные молекулы в патогенезе ожирения Исследованиями последних лет показано, что в регуляции энергетического обмена в организме человека принимают участие не только центральные и периферические эндокринные регуляторы, а именно гормоны и медиаторы гипоталамуса, гипофиза, щитовидной и поджелудочной желез, надпочечников, половых желез, но также гормоны и цитокины, синтезируемые в жировой ткани и клетках кишечника энтероцитах (Pasquali R. et al., 2006; Rosen E.D., Spiegelman B.M., 2006; Nieuwenhuizen A.G., Rutters F., 2008; Hillman J.B. et al., 2012; Smith M.M., Minson C.T., 2012). В связи с этими сведениями в последние годы меняется и основной взгляд на патогенез первичного ожирения. С современных позиций первичное ожирение можно рассматривать как болезнь, вызванную нарушением адипоцитарно- гипоталамических информационных взаимодействий, которые влияют на энергетический гомеостаз, пищевое поведение, психологию и выбор определенного образа жизни человека с избыточным весом. Убедительно доказана и обоснована роль гипоталамуса в качестве центрального интегратора и эффектора энергетического баланса в организме млекопитающих и человека. Многочисленный нейроанатомические исследования, проведенные на гипоталамусе показали, что центр регуляции энергетического гомеостаза представлен кортико-лимбической системой, стволом мозга и гипоталамусом, и связан с его вентро-латеральными и вентро-медиальными ядрами, в которых расположены так называемые центры голода и насыщения (Bose M. et al., 2009; Pasquali R., 2012; Veldhuis J.D. et al., 2013). Интегрированная работа этих центров основывается на множестве «информационных»: нейропептидных, гормональных, цитокиновых, субстратных, пептидных и др. воздействий, результатом которых является поддержание энергетического гомеостаза. С открытием целого ряда гормонов и адипокинов, участвующих в регуляции энергетического обмена, наибольшее признание получила липостатическая теория Кеннеди, согласно которой между депо жира и ядрами гипоталамуса 35 существует сигнальная связь, связанная с накоплением энергии и поддерживающая жировую массу в предполагаемом диапазоне (Kennedy G.C., 1953). Открытие лептина - гормона, секретируемого жировой тканью, подтвердило правомерность существования данной гипотезы (Zhang Y. et al., 1994). Среди механизмов патогенеза ожирения и метаболического синдрома большое значение придается теории «экономного генотипа», согласно которой инсулинорезистентность обеспечивала накопление энергии в виде жира, позволяющее пережить периоды голода (Neel J.V., 1962). В настоящее время, утратив эволюционное значение, инсулинорезистентность из защитного механизма превратилась в звено патогенеза метаболического синдрома (Bergman R.N. et al., 2006; Александров О.В. и др., 2006; Despres J.P., Lemieux I., 2006; Маколкин В.И., 2010; Hoffstedt J. et al., 2010). Инсулинорезистентность - это специфическое нарушение биологического действия инсулина. Рассматривают следующие варианты развития ИР: пререцепторный, рецепторный, пострецепторный и комбинированный (Shi H. et al., 2006; Franck N. et al., 2007; Guilherme A. et al., 2008; Holland W.L. et al., 2011). Пререцепторная ИР как правило связана с синтезом инсулина с изменённым аминокислотным составом, нарушением превращения проинсулина в инсулин, нарушением процессинга инсулина, подавлением распада инсулина, нарушением фазности секреции инсулина Рподжелудочной железы. Рецепторная ИР возникает в результате синтеза рецепторов с изменённой структурой, что может снижать прочность связи гормон-рецептор; снижением тирозинкиназной активности Р-субъединиц рецепторов, что приводит к замедлению поступления глюкозы в клетку; уменьшением количества рецепторов на клеточных мембранах адипоцитов. Пострецепторная ИР возникает в результате нарушения сигнального каскада инсулинового рецептора, повреждения на уровне транспортёров глюкозы, блокады синтеза гликогена, блокады гликолиза, активации печёночного глюконеогенеза, стимуляции гликогенолиза. 36 Ведется активный поиск генов-кандидатов, мутации в которых приводят к формированию инсулинорезистентности, инсулинового рецептора, гликогенсинтетазы, в их числе ген гормон-чувствительной липазы, липопротеинлипазы, ФНО-а, гены белков семейства субстрата инсулинового рецептора (Frayling T.M., 2007; Florez J.C., 2008). Патогенез ожирения и метаболического синдрома во многом определяется также состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, как интегральной системы, обеспечивающий приспособление организма к меняющимся условиям и особенно ее участие в ответ на стрессовые воздействия. Центральными компонентами нейроэндокринной регуляции системы стресса являются ядра, расположенные в гипоталамусе и стволе головного высвобождающийся мозга. Кортикотропин рилизинг-гормон в гипоталамо-гипофизарную портальную (КРГ), систему, является основным регулятором деятельности кортикотропных клеток передней доли гипофиза, секретирующих адренокортикотропный гормон (АКТГ) (Kudielka B.M. et al., 2005; Uhart M. et al., 2006; Buckinx R. et al., 2011; Pasquali R., 2012;). В условиях покоя КРГ и АКТГ согласовано секретируются в портальную систему в циркадном пульсирующем ритме (Cakir M. et al., 2005; Therrien F. et al., 2007; Lightman S.L. et al., 2008). Амплитуда импульсов КРГ и АКТГ увеличивается рано утром, что, в конечном счете, приводит к увеличению амплитуды и частоты секреторных подъемов АКТГ, а, следовательно, и кортизола в общем кровотоке (Anagnostis P. et al., 2009). Важную роль в суточной вариабельности ритма секреции играют изменения освещения, графика приема пищи, физической активности. При воздействии стрессорного фактора циркадный ритм нарушается (Meewisse M.L., 2007; Lightman S.L., 2008). Кора надпочечников является основной мишенью для АКТГ, а глюкокортикоидные гормоны являются окончательными эффекторами гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС). По механизму отрицательной обратной связи возросший уровень кортизола приводит к 37 снижению продукции КРГ, АДГ и АКТГ (Riedemann T.et al., 2010; Vicennati V. et al., 2011). Функционирование отрицательной обратной связи нарушается в условиях стресса, при ряде патологических процессов, таких как диабет и синдром Иценко-Кушинга, когда происходит нарушение описанных выше механизмов регулирования функционирования ГГНС, и наблюдается активация биосинтеза кортикостероидных гормонов, несмотря на их уже усиленную продукцию корой надпочечников (Roelfsema F. et al., 2011). Предшественником всех стероидных гормонов является холестерин (Blouin K. et. al., 2009; Funder J.W., 2012). Холестерин превращается в прегненолон при гидроксилировании, прегненолон вновь подвергается гидроксилированию и последовательно превращается в прогестерон, 17агидроксипрогестерон, 11 -дезоксикортикостерон и 11 -дезоксикортизол. В клетках коры надпочечников человека из них образуются два наиболее важных представителя соответственно (Lee кортикостероидов M.J., 2009). В - крови альдостерон происходит и кортизол связывание кортикостероидных гормонов с кортикостероид-связывающим глобулином или транскортином (Lewis J.G. et al., 2005; Klieber M.A. et al., 2007), липопротеинами (Vihma V., Tikkanen M.J., 2011). Около 90% секретируемого клетками коры надпочечников кортизола находится в крови в связанном состоянии. Глюкокортикоидные гормоны увеличивают доступность субстратов глюконеогенеза, глюкозы, усиливают липолиз и высвобождение глицерина и свободных жирных кислот, поддерживают сердечный выброс и сосудистый тонус, усиливают эффект вазоконстрикторов, влияют на клубочковую фильтрацию почек. Кортизол уменьшает захват глюкозы жировой клетчаткой и другими тканями и увеличивает синтез глюкозы в печени. Повышенное образование глюкозы в печени отчасти является следствием вызванного ГКС распада белка мышц и увеличения доставки в печень аминокислот. В жировой ткани кортизол 38 угнетает липогенез и усиливает липолиз, что обеспечивает дополнительные субстраты для глюконеогенеза в печени. Известно, что глюкокортикоидные гормоны оказывают множественные эффекты на ренин-ангиотензиновую систему (РАС), гормоны и медиаторы которой выступают важнейшими регуляторами гемодинамики, артериального давления и водно-солевого баланса и играют важную роль в развитии сосудистых сосудистой патологии, осложнений при диабетической сахарном диабете, нефропатии и сердечно - ретинопатии (Шестакова М.В., 2011; Hawkins U.A. et al., 2012). Физиологически активные глюкокортикоидные гормоны регулируют экспрессию генов ангиотензиногена (Sekuri C., et al., 2005), ренина, АПФ, рецепторов ангиотензина, оказывая свое действие через системную циркуляцию и паракринно (Muller H. et. al., 2007; Romero D.G. et. al., 2010). Выше мы уже обсуждали вопросы о роли адипокинов в патогенезе ожирения и метаболического синдрома, которые обладают центральным действием, регулируя пищевое поведение, так и периферическим, контролируя процессы липилиза и липогенеза. Адипокины также могут участвовать в регуляции энергетического обмена, изменяя активность ГГНС. Показана возможность лептина уменьшать экспрессию ферментов биосинтеза стероидных гормонов в надпочечнике, он прямо ингибирует секрецию глюкокортикоидов, участвуя в регуляции ГГНС по механизму отрицательной обратной связи (Mantzoros C.S. et. al., 2011). Кишечные пептиды также активно участвуют в процессах регуляции энергетического обмена, а нарушение их действия также может привести к развитию ожирения и метаболического синдрома. В дополнение к сигналам растяжения кишечника, секреция кишечных пептидов стимулируется промежуточным насыщением через центры в стволе мозга при потреблении пищи (Далантаева Н.С. и др., 2012). Сигналы, полученные стволом мозга, взаимодействуют с центрами длительного регулирования массы тела через нервные связи с гипоталамусом для контроля ежедневного приема пищи, 39 регулируя калорийность пищи, ее количество или оба эти фактора. Необходимо также учитывать кишечные факторы, которые стимулируют потребление пищи. Грелин идентифицирован как эндогенный лиганд для рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста. Его секреция желудком регулируется приемом пищи, а сам он обладает мощным действием на аппетит (Cummings D.E. et al., 2005; Черныш О.В., Мохорт Т.В, 2007). Уровень грелина заметно снижен при приеме пищи как у грызунов, так и у людей, но он восстанавливается до исходного уровня до следующего приема пищи или повышается после ночного голодания. Периферическое или гипоталамическое введение фармакологических доз грелина крысам стимулирует прием пищи с развитием ожирения, противодействуя эффектам лептина (Shintani M. et al., 2001). Показано, что у людей введение грелина возбуждает аппетит и прием пищи более чем на 4,5 ч (Wren A.M. et al., 2000). Кроме того, грелин вызывает опустошение желудка. Особенности грелина делают его уникальным среди сигнальных молекул, выделяемых кишечником. В отличие от других энтеропанкреатических сигналов, связанных с энергетическим гомеостазом, секреция грелина ингибируется в ответ на поступление пищи, и вместо того, чтобы действовать как сигнал насыщения (подобно ХЦК или ПYY), грелин стимулирует аппетит, возможно посредством передачи сигналов через дугообразные нейроны. Эти свойства позволяют рассматривать грелин как кандидата, инициирующего прием пищи. Показано, что натощак уровень грелина обратно пропорционален массе тела, он выше у тех, чей вес ниже нормы (у больных нервной анорексией и кардиальной кахексией) по сравнению с людьми с нормальной массой тела. Подавление синтеза грелина у людей, страдающих ожирением, предполагает адаптивный ответ на избыток массы тела, в то время как повышение уровня грелина у людей с небольшой массой соответствует «противорегулирующей» роли для восстановления жировых отложений. Эти свойства обратно пропорциональны действию инсулина, секреция которого стимулируется при приеме пищи. 40 Холецистокинин, синтезируясь в ЖКТ в ответ на поступление пищи, стимулирует синтез панкреатических ферментов и усиливает кишечную подвижность, ингибирует перистальтику желудка и быстро подавляет желание есть (Stengel A, Tache Y., 2011). Описано два подтипа рецептора ХЦК, принадлежащих к семейству рецепторов ассоциированных с G-белком: ХЦК A и ХЦК В (Cawston Е.Е. et al., 2010). Центральное введение инсулина и лептина увеличивает насыщение от периферически введенного ХЦК (Emond M. et al., 2001), а при повторных инъекциях приводит к длительной потере массы, превышающей ту, которая наблюдается при введении агентов по отдельности (Matson C.A., 2000). Пептид YY ^ Y Y ) относится к нейропептиду Y и панкреатическому пептиду, синтезируется постпрандиально эндокринными клетками подвздошной кишки и толстого кишечника, в пределах физиологического диапазона он оказывает множество эффектов, включая ингибирование опорожнения желудка, секрецию кислоты желудочного сока, экзокринную секрецию поджелудочной фармакологических дозах железы. оказывает Периферийное введение анорексигенный ПYY в эффект как на грызунов, так на людей (Abbott C.R. et al., 2005; Lavebratt C. et al., 2006; Kuo L.E. et al., 2007), поэтому предположили, что этот пептид функционирует еще и как фактор насыщения. В двух исследованиях с нокаутными животными было показано, что удаление гена, кодирующего пептид, приводит к развитию гиперинсулинемичных мышей, страдающих ожирением (Batterham R.L. et al., 2006; Boey D. et al., 2006). Эти данные наводят на мысль, что пептид может также играть важную роль в регуляции длительного накопления запасов энергии. Таким образом, можно говорить о том, что в процессах регуляции массы тела участвует множество гормонально активных веществ и нарушение в синтезе или рецепторной передаче действия любой из этих сигнальных молекул может способствовать изменению пищевого поведения, 41 нарушению энергетического баланса в организме, и, как следствие, развитию ожирения и метаболического синдрома. Обобщая приведенные в литературном обзоре сведения, можно резюмировать, что исследования ассоциированных развиваются с ним чрезвычайно в области хронических патогенеза ожирения и неинфекционных заболеваний активно, и это определяется их высокой актуальностью для медицинской науки и практического здравоохранения. Однако, и в этой области есть множество вопросов, ответы на которые пока не известны. В частности, крайне важно понять, как ассоциированы разные типы ожирения с метаболическим синдромом, выявить роль адипокинов, инсулина и инсулинорезистентности, глюкокортикоидных гормонов в патогенезе ожирения у лиц с андроидным и гиноидным типами ожирения в зависимости от пола и возраста. Эти задачи необходимо решать, поскольку в них заложен ответ, как все эти факторы в их взаимодействии участвуют в придании ожирению свойств «метаболически патологического ожирения. 42 здорового» или ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Характеристика обследованного контингента При выполнении диссертационного исследования были обследованы мужчины и женщины, экспериментальной и госпитализированные клинической медицины в клинику НИИ (г. Новосибирск), для прохождения обследования и лечения. Исследование одобрено локальным Комитетом по биомедицинской этике и соответствует этическим стандартам, разработанным в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилам клинической утвержденными Приказом практики в Российской Минздрава РФ от 19.06.2003 Федерации», г. №266. Предварительно с пациентами проводили беседу, объясняющую цели и задачи исследования, от всех лиц было получено информированное согласие на проведение необходимых обследований и лечение. В анализ включены результаты обследования пациентов, прошедших лечение за период с 2012 по 2015 год. Выявление ожирения и его типирование проводили на основе клинического обследования и анализа лабораторных данных. Общее число обследованных пациентов составило 603 человека из них 251 мужчина и 352 женщины. Общая характеристика обследованных пациентов в зависимости от индекса массы тела представлена в таблице 1. При анализе функциональной активности надпочечников в исследование дополнительно были включены мужчины и женщины с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. 43 Таблица 2 Общая характеристика обследованных мужчин и женщин в зависимости от индекса массы тела (M±SD) Показатель Должная масса тела Избыточная масса тела Ожирение 1 степень 2 степень 3 степень Сахарный диабет Мужчины N Возраст, лет Рост, см Масса тела, кг ИМТ, кг/м 2 ОТ/ОБ, усл.ед. 14 48 105 44 28 12 44,4±13,6 45,0±13,5 46,6±11,1 45,3±10,2 43,4±8,9 62,1±7,2 173,0±6,2 175,2±6,9 176,1±6,4 177,1±6,8 177,8±6,7 168,4±4,1 74,5±10,5 87,0±7,7 100,1±9,1 117,1±10,3 142,9±22,8 102,4±6,5 23,9±1,1 28,3±0,98 32,3±1,4 37,2±1,4 45,0±5,1 36,1±1,3 0,90±0,06 0,94±0,07 0,97±0,06 1,01±0,05 1,03±0,07 1,02±0,06 Женщины N Возраст, лет Рост, см Масса тела, кг ИМТ, кг/м 2 ОТ/ОБ, усл.ед. Для 53 97 101 53 31 17 32,1±8,3 42,3±11,1 45,6±11,9 46,6±12,8 40,8±12,1 64,1±5,6 164,8±6,2 162,9±6,8 161,8±5,8 160,8±6,2 162,5±7,4 161,7±4,8 59,2±5,5 71,8±6,8 84,8±6,7 96,4±8,7 119,6±18,9 88,2±5,5 21,7±1,5 27,0±1,5 32,3±1,4 37,1±1,4 45,2±5,5 33,7±1,5 0,73±0,04 0,79±0,06 0,84±0,06 0,87±0,07 0,88±0,07 0,89±0,06 анализа изменения антропометрических и гормонально - метаболических показателей в возрастном аспекте использовали возрастную периодизацию онтогенеза, принятую на VII Всесоюзной конференции по проблемам возрастной морфологии, изменения в онтогенезе (Хрисанфова Е.Н., 2005). Всех пациентов разделили на 3 возрастные группы: в группу 1 отнесли мужчин и женщин первого периода зрелого возраста (от 22 лет до 35 лет), в группу 2 - второго периода зрелого возраста (от 36 до 60 лет, для мужчин и до 55 лет для женщин), в группу 3 - периода пожилого возраста (от 61 года до 74 лет для мужчин и от 56 лет до 74 лет для женщин). 44 2.2. Клиническое обследование Клиническое обследование включало сбор анамнеза заболевания: начало, длительность заболевания, анализ результатов ранее проводимого обследования и лечения, выявление наследственной предрасположенности и факторов риска по набору веса. Пациенты были осмотрены врачомтерапевтом, врачом-эндокринологом, диетологом и другими узкими специалистами при необходимости. Всем пациентам выполняли стандартное общеклиническое обследование: измеряли артериальное давление, проводили термометрию, выполняли лабораторные анализы, необходимые для подтверждения сопутствующей патологии, а также для выявления противопоказаний к проведению тех или иных лечебных мероприятий. Перечень необходимых лабораторных исследований включал: • общий анализ крови; • анализ крови на свертываемость (коагулограмма); • общий анализ мочи; • кал на яйца глист. 2.3. Антропометрическое обследование Антропометрические пациента в клинику. измерения Все линейные производили размеры при поступлении и обхваты измеряли сантиметровой лентой с точностью до 0,5 см, поперечные костные параметры акушерским циркулем с точностью до 1 мм. Измеряли следующие показатели: • массу тела (МТ), измерение производили на медицинских весах в утреннее время натощак в нижнем белье с точностью до 100 г; • рост стоя (РСТ) измеряли при помощи ростомера; • длину нижней конечности (ДН) измеряли сантиметровой лентой от вертельной точки (вертельный бугор бедренной кости) до пола; 45 • обхват груди (ОГ) измеряли на паузе после спокойного вдоха по нижним углам лопаток и под грудью; • обхват талии (ОТ) измеряли на середине расстояния между нижним краем грудной клетки и гребнем подвздошной кости; • обхват бедер (ОБ) измеряли на уровне вертельных бугров; • плечевой диаметр (ПД) измеряли при помощи акушерского циркуля как расстояние между правой и левой акромиальными точками (акромиальный отросток ключицы); • тазогребневый диаметр (ТГД) измеряли при помощи акушерского циркуля в положении стоя как расстояние между правым и левым гребнями тазовых костей; • трохантерный диаметр (ТРД) измеряли при помощи акушерского циркуля в положении стоя как расстояние между правым и левым вертельными буграми бедренных костей; • толщину кожно-жировых складок (ТКЖС) измеряли с помощью калипера при стандартном давлении на кожно-жировую складку, равном 10 Л г/мм ; использовали калипер Harpendena (British Indicators, GB) откалиброванный на усилие 10 г/мм2; измеряли следующие кожные складки: - на задней поверхности правого плеча над трицепсом, - на спине под правой лопаткой, - на животе, на уровне пупка по переднеаксилярной линии, - на передней поверхности средней трети бедра в положении стоя. Абсолютное (Жир_кг) и относительное (Жир_%) содержание жира в организме измеряли методом импедансометрии с применением прибора фирмы «ОМКО№> (Япония), использующего встроенную программу расчёта. По данным антропометрии рассчитывали ряд индексов: • индекс массы тела, ИМТ = МТ (кг)/РСТ2(м); • отношение обхвата талии к обхвату бедер, ОТ (см)/ОБ (см); 46 На основании данного отношения мужчин и женщин с избыточной массой и ожирением разделяли на группы с гиноидным типом ожирения: при показателях данного отношения менее 0,95 у.е. для мужчин и 0,85 у.е. для женщин, и группы с андроидным типом ожирения при показателях данного отношения более или равно 0,95 у.е. для мужчин и более или равно 0,85 у.е. для женщин. Первичные антропометрические данные обрабатывали с использованием разработанной программы «Соматоник» (свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ Рег.№ 2007614197 от 03.10.2007 г.). 2.4. Биохимическое исследование крови Содержание в сыворотке крови триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), мочевой кислоты (МК) измеряли ферментативными и колориметрическими методами на автоматическом биохимическом анализаторе «Konelab 30i» Thermo Electron Corp. (Финляндия). По отношению концентраций ХС ЛПНП к ХС ЛПВП рассчитывали коэффициент атерогенности (КАТ). Содержание глюкозы определяли в крови с использованием ферментативного метода на анализаторе «Photometer 5010», Boehringer Mannheim (Германия). Индекс висцеральной активности жировой ткани VAI вычисляли по формулам для мужчин и женщин (Amato M.C. et. al., 2010): Мужчины: VAI = ОТ/(39,68+(1,88*ИМТ))*ТГ/1,03*1,31/ЛПВП Женщины: VAI = ОТ/(36,58+(1,89*ИМТ))*ТГ/0,81*1,52/ЛПВП Измерения биохимических показателей осуществляли на базе клиникобиохимической лаборатории клиники эндокринологии НИИЭКМ. 47 НИИЭКМ и лаборатории 2.5. Гормональное обследование Кровь для определения содержания гормонов забирали из локтевой вены утром натощак в вакуумную пробирку, центрифугировали при охлаждении 20 минут при 3000 об/мин. Для измерения гормонов в крови использовали коммерческие наборы для радиоиммунного и иммуноферментного анализов: > Инсулин (Insulin Test System, Monobind Inc., USA) // интервал нормативных величин 0,7-9,0 мкМЕд/мл. > Кортизол (Стероид ИФА-кортизол, Алкор Био, С-Петербург) // интервал нормативных величин: 150-660 нмоль/л. > Тестостерон (Стероид ИФА-тестостерон,Алкор Био, С-Петербург) // интервал нормативных величин: 12,1-38,3 нмоль/л (муж); 0,5-4,3 нмоль/л (жен). > Лептин (Leptin ELISA, Diagnostics Biochem Canada Inc) // интервал нормативных величин: 2,0-5,6 нг/мл (худощавые муж); 3,7-11,1 нг/мл (худощавые жен). > Адипонектин (AssayMax Human Adiponectin ELISA Kit, ASSAYPRO) // интервал нормативных величин: 8,3-13,9 мкг/мл. > Определение неметаболизированных кортикостероидных гормонов в моче проводили методом микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии. > Индекс инсулинорезистентности НОМА-IR рассчитывали по формуле: НОМА-IR = ИРИ *глюкоза /22,5; Измерения содержания гормонов в сыворотке крови проводили в лаборатории эндокринологии НИИЭКМ совместно с к.м.н. Кузьминовой О.И. Определение неметаболизированных кортикостероидных гормонов в моче (совместно с д.б.н. Черкасовой О.П.), за помощь в работе своим коллегам автор приносит большую благодарность. 48 2.6. Инструментальное обследование Выполняли стандартные общеклинические инструментальные исследования, необходимые для подтверждения сопутствующей патологии, а также для выявления показаний и противопоказаний к проведению тех или иных лечебных воздействий. Они включали: • ЭКГ в 12 отведениях; • УЗИ внутренних органов проводили на аппарате Shimadzy SDU 2200; фирмы Shimadzy, конвексным датчиком 3-5 МГц датчиком; • Остальные инструментальные исследования проводились по показаниям. Исследования выполняли врачи отделения функциональной диагностики клиники НИИЭКМ. 2.7. Психологическое тестирование 2.7.1. Выявление психологического стресса Уровень психологического стресса оценивали с помощью шкалы РSМ - 25 Лемура-Тесье-Филлиона (Lemyr-Tessier-Fillion), предназначенной для измерения феноменологической структуры переживаний стресса. Цель измерение стрессовых ощущений в соматических, поведенческих и эмоциональных показателях. Опросник описывает состояние человека, переживающего стресс, вследствие чего отпала необходимость в определении таких переменных, как стрессоры или патологии. Опросник предназначен для нормальной популяции в возрасте от 18 до 65 лет применительно для разных профессиональных групп. Адаптация русского варианта опросника проведена Водопьяновой Е.Н. (2009). Обработка и интерпретация результатов. Подсчитывается сумма всех ответов — интегральный показатель психической напряженности (ППН). Вопрос 14 оценивается в обратном порядке. Чем больше ППН, тем выше уровень психологического стресса. ППН больше 155 баллов — высокий уровень стресса, свидетельствует 49 о состоянии дезадаптации и психического дискомфорта, необходимости применения широкого спектра средств и методов для снижения нервнопсихической напряженности, психологической разгрузки, изменения стиля мышления и жизни. ППН в интервале 154-100 баллов — средний уровень стресса. ППН меньше 100 баллов, Низкий уровень стресса. Свидетельствует о состоянии психологической адаптированности к рабочим нагрузкам. 2.7.2. Выявление степени стрессорного воздействия Степень стрессорного воздействия на организм оценивали с помощью шкалы стресса (шкала социальной адаптации Холмса и Рея) (Holmes T.H., Rahe R.H., 1967). Шкала направлена на выявления зависимости заболеваний (в том числе инфекционных болезней и травм) от различных жизненных событий в течение последнего года. Сумма баллов отражает уровень стрессовых нагрузок в течение последнего года и определяет степень сопротивляемости стрессу. Чем выше сумма баллов, тем выше степень стрессовой нагрузки и угроза для здоровья. 2.7.3. Выявление тревоги и депрессии Тревогу и депрессию выявляли с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (ГШТД). Шкала разработана Zigmond A.S. и Smith R.P. в 1983 г. для выявления и оценки тяжести депрессии и тревоги в условиях общемедицинской практики. Шкалы заполняется пациентом самостоятельно. Обработка результатов Шкала составлена из 14 утверждений, обслуживающих 2 подшкалы. Каждому утверждению соответствуют 4 варианта ответа, отражающие градации выраженности признака и кодирующиеся по нарастанию тяжести симптома от 0 (отсутствие) до 3 (максимальная выраженность). Интерпретация результатов При интерпретации результатов учитывается суммарный показатель по каждой подшкале, при этом выделяются 3 области его значений: 1. 0-7 - норма (отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги 50 и депрессии), 2. 8-10 - субклинически выраженная тревога/депрессия, 3. 11 и выше — клинически выраженная тревога/депрессия 2.8. Выявление метаболического синдрома. МС определяли по критериям американских экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP-ATPIII) в модификации 2005 г (Grundy S.M. et al., 2005). Граничные значения компонентов метаболического синдрома: • Абдоминальное ожирение: обхват талии больше или рано 102 см, у женщин больше или равно 88 см. • Гипертриглицеридемия - содержание триглицеридов в крови 1,7 ммоль /л и более (или прием препаратов). • Гипоальфахолестеринемия - содержание альфа-холестерина в крови у мужчин 1,0 ммоль/л и менее, у женщин - 1,3 ммоль/л и менее (или прием препаратов). • Гипергликемия натощак - содержание глюкозы в крови натощак 5,6 ммоль/л и более (или прием препаратов). • Артериальная гипертензия - при значениях АД 130/85 мм.рт.ст. и более (или прием препаратов). Метаболический синдром выявляют при превышении граничных значений у любых 3 и более компонентов. 2.9. Оценка риска и степени тяжести метаболического синдрома. Оценку риска и степени выраженности МС проводили на основе патента РФ № 2444298 (Лутов Ю.В., Селятицкая В.Г., 2012). Для этого у пациентов определяли следующие параметры: окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ), массу тела, рост, измеряли систолическое (АДС) и диастолическое артериальное давление (АДД), определяли содержание в 51 крови натощак глюкозы, триглицеридов (ТГ), альфа-холестерина (альфа-ХС), общего холестерина трансаминаз (ХС), (АЛТ, мочевой ACT), кислоты, определяли ферментов печени содержание в - крови иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак. Рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), отношение ОТ/ОБ, индекс НОМА-IR (см. выше). Проводили ультразвуковое исследование печени для выявления характерных для неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) изменений: гепатомегалия, диффузное усиление эхогенности, дистальное затухание эхосигнала. На основании проведенного исследования оценивали наличие основных и дополнительных компонентов МС. К основным компонентам МС относили: артериальную гипертензию (АГ) (при АД 130/85 мм.рт.ст. и более), гипергликемию натощак (содержание глюкозы в крови натощак 5,6 ммоль/л и более), гипертриглицеридемию (ГТГ) (содержание триглицеридов в крови 1,7 ммоль/л и более), гипоальфахолестеринемию (ГАХС) (содержание альфа-холестерина в крови у мужчин 1,0 ммоль/л и менее, у женщин - 1,3 ммоль/л и менее) и абдоминальное ожирение (АО) (ОТ/ОБ у мужчин 0,95 и более, у женщин - 0,85 и более), инсулинорезистентность (ИР) (индекс HOMA-IR 2,77 и более). К дополнительным компонентам МС относили: избыточную массу тела (индекс массы тела в интервале 25,0 - 29,9 кг/м2 ) или ожирение независимо от типа жироотложения (индекс массы тела 30,0 кг/м 2 и более); гиперурикемию (ГУ) (при содержании мочевой кислоты в крови у мужчин 401 мкмоль/л и более, у женщин - 341 мкмоль/л и более), гиперхолестеринемию (ГХС) (при содержании общего холестерина в крови 5,3 ммоль/л и более), неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП). Диагноз НАЖБП ставили при наличии только характерных ультразвуковых изменений в печени или их сочетания с повышенным по сравнению с верхней границей нормы содержанием трансаминаз (аланиновая трансаминаза - АЛТ, аспарагиновая трансаминаза - ACT) в крови. 52 Определяли степень выраженности каждого компонента МС в баллах в соответствии со значениями, приведенными ниже. Легкой степени выраженности МС присваивали 1 балл для основных компонентов и 0,5 балла для дополнительных компонентов; средней степени выраженности - 2 балла для основных компонентов и 1 балл для дополнительных компонентов; тяжелой степени выраженности - 3 балла для основных компонентов и 1,5 балла для дополнительных компонентов. Диагностировали МС при наличии не менее трех основных компонентов независимо от наличия дополнительных и общей сумме баллов не менее 6, или двух основных и не менее двух дополнительных компонентов и общей сумме баллов не меньше 6, или при выявлении инсулинорезистентности любой степени выраженности и любом наборе других компонентов с общей суммой баллов не меньше 6. Диагностировали степени тяжести МС при следующих общих суммах баллов: легкую - 6-8,5 баллов, среднюю - 9-11,5 баллов, тяжелую - 12 баллов и более. Диагностировали степень риска развития МС при следующих общих суммах баллов: незначительный риск - 0,5-1,5 балла, умеренный - 2-3,5 балла, высокий - 4-5,5 баллов, а также 6,0 и выше баллов при отсутствии необходимого набора компонентов МС. При разработке градуированной шкалы степени выраженности избыточной массы тела или ожирения, а также степени выраженности артериальной гипертензии опирались на рекомендации ВОЗ. Так, избыточной массе тела без ожирения по критериям ВОЗ (индекс массы тела в пределах 25,0-29,9) присваивали 0,5 балла. Степени выраженности ожирения независимо от типа жироотложения, соответствующему ожирению 1 степени по критериям ВОЗ (индекс массы тела в пределах 30-34,9) присваивали 1,0 балл. Степени выраженности ожирения независимо от типа жироотложения, соответствующей ожирению 2-3 степени по критериям ВОЗ (индекс массы тела 35,0), присваивали 1,5 балла. 53 Степени выраженности артериальной гипертензии, соответствующей артериальной гипертензии 1 степени по критериям ВОЗ (АД в пределах 130/85-159/99 мм.рт.ст.), присваивали 1,0 балл. Степени выраженности артериальной гипертензии, соответствующей артериальной гипертензии 2 степени по критериям ВОЗ (АД в пределах 160/100-179/109 мм.рт.ст.), присваивали 2,0 балла. Степени выраженности артериальной гипертензии, соответствующей артериальной гипертензии 3 степени по критериям ВОЗ (АД 180/110 мм.рт.ст.), присваивали 3,0 балла. Степени выраженности абдоминального ожирения присваивали следующие баллы в зависимости от соотношения ОТ/ОБ: • для мужчин при 0,950-0,999 - 1 балл; 1,0-1,049 - 2 балла; 1,05 и более - 3 балла; • для женщин при 0,850- 0,896 - 1 балл; 0,897-0,931 - 2 балла; 0,932 и более 3 балла. Степени выраженности гипергликемии натощак присваивали следующие баллы в зависимости от содержания глюкозы в крови натощак (ммоль/л): • 5,6-6,0 - 1 балл; 6,1-6,9 - 2 балла; 7,0 и более - 3 балла. Степени выраженности инсулинорезистентности присваивали следующие баллы в зависимости от величины индекса HOMA-IR (усл. ед): • 2,77-3,70 - 1 балл; 3,71-5,31 - 2 балла; 5,32 и более - 3 балла. Степени выраженности гипертриглицеридемии присваивали следующие баллы в зависимости от содержания триглицеридов в крови (ммоль/л): • 1,7-1,97 - 1 балл; 1,98-2,67 - 2 балла; 2,68 и более - 3 балла. Степени выраженности гипоальфахолестеринемии присваивают следующие баллы в зависимости от содержания альфа-холестерина в крови (ммоль/л): 54 • для мужчин при 0,89-0,82 - 1 балл; 0,81-0,76 - 2 балла; 0,75 и менее - 3 балла; • для женщин при 0,99-0,93 - 1 балл; 0,92-0,80 - 2 балла; 0,79 и менее - 3 балла. Степени выраженности гиперурикемии присваивали следующие баллы в зависимости от содержания мочевой кислоты в крови (мкмоль/л): • для мужчин при 401-440 - 0,5 балла; 441-468 - 1,0 балл; 469 и более - 1,5 балла; • для женщин - 341-379 - 0,5 балла; 380-426 - 1,0 балла; 380-426 - 1 балл; 427 и более - 1,5 балла. Степени выраженности гиперхолестеринемии присваивали следующие баллы в зависимости от содержания общего холестерина в крови (ммоль/л): • при 5,3-5,9 - 0,5 балла; 6,0-6,6 - 1 балл; 6,7 и более - 1,5 балла. Градация степеней выраженности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) базируется на данных ультразвукового исследования печени и результатах биохимического исследования содержания ферментов печени в крови: трансаминаз (АЛТ, ACT). При наличии ультразвуковых признаков изменений печени (гепатомегалия, диффузное усиление эхогенности, дистальное затухание эхо-сигнала) и различной степени отклонения от нормы содержания ферментов печени в крови делают заключение о степени выраженности НАЖБП: • при наличии ультразвуковых признаков изменений печени и нормальном содержании ферментов степени выраженности НАЖБП присваивают 0,5 балла. • при наличии ультразвуковых признаков изменений печени и повышении в сравнении с нормой содержания в крови трансаминаз и/или ГГТП не более, чем в 1,5 раза, степени выраженности НАЖБП присваивают 1,0 балл. 55 • при наличии ультразвуковых признаков изменений печени и повышении в сравнении с нормой содержания трансаминаз и/или ГГТП в крови более, чем в 1,5 раза, степени выраженности НАЖБП присваивают 1,5 балла. Поскольку в разных клиниках и лабораториях используют различные единицы измерения содержания ферментов печени в крови и, соответственно, указывают различные диапазоны нормы, в заявленном способе принципиальны не абсолютные значения и единицы измерения, а сам факт превышения нормы по содержанию ферментов печени в крови и его кратность. 2.10. Статистическая обработка результатов Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft, США). При статистической обработке полученных материалов применяли критерий Краскела-Уоллиса для множественного сравнения; достоверность различий между средними значениями показателей в группах оценивали при помощи критерия Манна-Уитни. Для сравнения качественных признаков в группах использовали критерий %2 Пирсона (для двух групп с поправкой Йейтса). Корреляционный коэффициента ранговой анализ проводили корреляции Спирмана с использованием (г). Вероятность справедливости нулевой гипотезы (р) принимали при 5% уровне значимости (p<0,05). Величины параметров в таблицах и рисунках представлены как средняя величина признака (М) + 56 стандартное отклонение (SD). ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Возрастная динамика накопления жировой ткани и формирования разных типов ожирения у мужчин и женщин Для изучения динамики изменения количества жировой ткани и ее топографии выборку мужчин (n=239) со средним индексом массы тела 33,4±5,8 кг/м2 разделили на 3 возрастные группы в соответствии с возрастной периодизацией онтогенеза. В группу 1 отнесли мужчин первого периода зрелого возраста (от 22 лет до 35 лет, n=54), в группу 2 - второго периода зрелого возраста (от 36 до 60 лет, n=129), в группу 3 -пожилой возраст (от 61 года до 74 лет, n=56). Выборку женщин (n=335) со средним индексом массы тела 31,1±6,9 л кг/м также разделили на 3 возрастные группы. В группу 1 отнесли женщин первого периода зрелого возраста (от 21 года до 35 лет, n=97), в группу 2 второго периода зрелого возраста (от 36 до 55 лет, n=181), в группу 3 пожилой возраст (от 56 лет до 74 лет, n=57). На рисунке 1 представлены результаты, отражающие закономерности нарастания содержания и изменения топографии жировой ткани, в организме мужчин, в динамике исследуемых возрастных периодов. В первом периоде зрелого возраста отмечается выраженное увеличение относительного содержания жировой ткани и отношения ОТ/ОБ, которое между возрастными группами 21-25 - 31-35 лет достигает достоверных различий (p<0,05). Существенное увеличение исследуемых параметров выявлено на переходе между первым и вторым зрелыми возрастами. На этом возрастном отрезке все группы мужчин первого зрелого возраста, по относительному содержанию жировой ткани и отношению ОТ/ОБ, достоверно отличаются от групп второго периода зрелого возраста. Выявленный факт свидетельствует о том, что в возрасте от 35 до 40 лет, в организме мужчин существенно увеличивается содержание жировой ткани, с ее преимущественной локализацией в абдоминальной области. Во втором периоде зрелого возраста 57 продолжается постепенное увеличение исследуемых параметров, а вот в пожилом возрасте, на фоне небольшого увеличения относительного содержания жировой ткани после 60 лет среди мужчин, отмечается тенденция уменьшения отношения ОТ/ОБ. а 45,0 1,05 * т Ч и 40,0 -- 35,0 -- 30,0 25,0 20,0 0,75 21-25 лет 1 26-30 лет 31-35 лет 36-40 лет 3 4 2 Первый период зрелого возраста 41-45 лет 46-50 лет 51-55 лет 5 6 7 Второй период зрелого возраста •—Жир% 56-60 I 61-65 лет ; лет 8 9 66 лет и f 10 Период пожилого возраста - -•- - ОТ/ОБ Рисунок. 1 Возрастная динамика относительного содержания жировой ткани (%) и величины отношения ОТ/ОБ (M±m) у мужчин (n=239). Примечание: # - р<0,05 - различие между группами 1 - 3; * - р<0,05 различие между группами 1,2,3 - 4,5,6,7,8,9,10 Возрастная динамика относительного содержания жировой ткани и величины отношения ОТ/ОБ, во многом и будут определять формирование типа ожирения в разные возрастные периоды онтогенеза. Из результатов, приведенных на рисунке 2, видно, что в начале первого периода зрелого возраста у мужчин с избыточной массой тела и ожирением, по частоте встречаемости преобладает гиноидный тип ожирения. Однако уже к концу этого периода отмечается перекрест и далее начинает доминировать андроидный тип ожирения. Смена типов ожирения совпадает с описанным 58 выше периодом резкого увеличения относительного содержания жировой ткани в организме и отношения ОТ/ОБ (рис. 1). В дальнейшем в периоде 41-45 лет отмечается некоторое уменьшение встречаемости андроидного типа ожирения, а далее следует новый подъем, продолжающийся до окончания, периода второго зрелого возраста. В пожилом возрасте, особенно после 60 лет, у мужчин с избыточной массой тела и ожирением отмечается уменьшение частоты встречаемости андроидного, и небольшое увеличение гиноидного типа ожирения. Встает вопрос, с чем может быть связанно уменьшение частоты встречаемости андроидного типа ожирения у мужчин с избыточной массой тела и ожирением в возрастные периоды 41-45 лет и 61-65 лет? Не исключено, что уменьшение частоты встречаемости андроидного типа ожирения в данные возрастные периоды, обусловлено сосудистыми катастрофами, приводящими к смерти лиц, имеющих андроидный тип ожирения. Г • Гиноидный тип - • - Андроидный тип Рис. 2 Возрастная динамика частоты гиноидного и андроидного типов ожирения у мужчин с избыточной массой тела и ожирением (n=225). Закономерности накопления относительного содержания жировой ткани и отношения ОТ/ОБ у женщин в исследуемые возрастные периоды, представлены на рисунке 3. Видно, что в первом периоде зрелого возраста нарастание величин обеих исследованных параметров выражено слабо и 59 статистически недостоверно. Аналогичная ситуация отмечена и в пожилом возрасте. Наиболее выраженное и статистически значимое нарастание величин исследованных показателей, отмечено во втором периоде зрелого возраста, когда окончательно сформированы типично женские черты строения и психики, а так же еще возможно осуществление репродуктивной деятельности. Было показано, что у женщин репродуктивная деятельность (беременность, роды, кормление) является одним из ключевых факторов, приводящих к развитию ожирения (Пинхасов Б.Б., 2011). лет лет лет лет лет лет — • — Жир% лет лет лет - • - ОТ/ОБ Рис. 3 Возрастная динамика относительного содержания жировой ткани (%) и величины отношения ОТ/ОБ (M±m) у женщин (n=335). Примечание: * - p<0,05 различие между группами 1,2,3,4-5; ** - р<0,005 различие между группами 1,2,3,4 - 6,7,8,9,10; # - p<0,05 различие между группами 1,2,3,4,5-7,8,9,10 Наступление климакса у женщин совпадает с окончанием второго периода зрелого возраста. Уменьшение уровня эстрогенов и относительное увеличение уровня жироотложения. андрогенов Это постклимактерическом существенно проявляется периоде в том, отмечается 60 влияют на что у существенное топографию женщин в увеличение отношения ОТ/ОБ, отражающего накопление висцеральной жировой ткани, преимущественно в абдоминальных депо. Соотношение гиноидного и андроидного типов ожирения, в динамике исследуемых возрастных периодов онтогенеза, наиболее наглядно отражены на рисунке 4. Показано, что в первом периоде зрелого возраста, у женщин по частоте доминирует гиноидный тип ожирения, в начале второго периода зрелого возраста также гиноидный тип, однако, к 50 годам ситуация меняется на противоположную - и в последующие годы резко нарастает частота андроидного типа ожирения. То есть окончание репродуктивного периода у женщин, как правило, характеризуется сменой доминирующего типа ожирения и началом преобладания андроидного типа ожирения. • Гиноидный тип - • - Андроидный тип Рис. 4 Возрастная динамика частоты гиноидного и андроидного типов ожирения у женщин с избыточной массой тела и ожирением (n=282). Сравнительный анализ гендерных отличий подтвердил фундаментальные различия, заключающиеся в достоверно более высоком относительном накоплении жировой ткани в организме женщин, представленном в большей степени подкожножировой клетчаткой, и более высоком накоплении висцерального жира у мужчин, практически во все возрастные периоды (Таблица 3). 61 Показано, что у мужчин и женщин с избыточной массой тела и ожирением частота гиноидного и андроидного типов ожирения существенно отличаются в разные возрастные периоды. Возраст, после которого частота встречаемости андроидного типа ожирения сравнивается с гиноидным типом, и в дальнейшем продолжает увеличиваться андроидный тип как у мужчин и женщин, различаются примерно на 2 десятилетия. У мужчин эти изменения приходится примерно на окончание первого периода зрелого возраста, в то время как у женщин - на окончание второго периода зрелого возраста. Таблица 3. Относительное содержание жировой ткани (Жир%) и отношение ОТ/ОБ у мужчин и женщин с ожирением в возрастные периоды (M±SD) Возрастные периоды 21-25 лет 26-30 лет 31-35 лет 36-40 лет 41-45 лет 46-50 лет 51-55 лет 56-60 лет 61-65 лет Более 66 лет Жир% Мужчины Женщины 25,3±7,2 33,0±9,5 26,8±4,2 30,7±6,8 27,1±6,9 33,3±7,8 31,8±6,5 34,2±7,1 29,9±5,5 37,2±5,9 31,6±4,6 39,0±5,6 32,3±7,0 41,1±4,2 31,3±4,7 42,7±4,9 32,2±8,1 44,1±5,9 32,0±4,5 43,4±5,5 0,019 0,026 0,005 0,100 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 ОТ/ОБ у.е. Мужчины Женщины 0,89±0,06 0,78±0,07 0,93±0,07 0,77±0,07 0,95±0,05 0,79±0,08 0,98±0,08 0,80±0,07 0,98±0,06 0,82±0,07 0,99±0,06 0,84±0,06 1,01±0,07 0,86±0,05 1,00±0,06 0,89±0,07 0,98±0,05 0,89±0,05 0,002 1,03±0,05 р р 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,90±0,07 Таким образом, можно говорить о том, что у мужчин, особенно с андроидным типом ожирения, дебют метаболических изменений углеводножирового обмена начнется уже после 30-ти летнего возраста, приводя к развитию выраженных патологических нарушений, которые нередко заканчиваются сосудистыми катастрофами уже во втором периоде зрелого возраста. У женщин андроидный тип ожирения, а соответственно, и развитие метаболических нарушений, начинает возрастать с окончанием репродуктивного периода и началом климакса. Более позднее начало 62 развития метаболических нарушений у женщин во многом предопределяет большую продолжительность жизни. 3.2. Антропометрические и биохимические характеристики гиноидного и андроидного типов ожирения у мужчин В исследовании приняли участие 224 мужчины, в возрасте от 21 года до 74 лет, с индексом массы тела > 25 кг/м2, что указывало на наличие у них избыточной массы тела и ожирения. Мужчин с избыточной массой тела и ожирением, на основании отношения ОТ/ОБ, разделили на гиноидный тип ожирения при ОТ/ОБ < 0,95 у.е. и андроидный тип ожирения - при ОТ/ОБ > 0,95 у.е. В общей выборке соотношение гиноидного и андроидного типов ожирения составило 28,5% и 71,5%, соответственно. Характеристика антропометрических показателей гиноидным и андроидным типами ожирения (M±SD) Показатель Возраст, лет Рост, см Длина ноги, см Плечевой диаметр, см Тазогребневой диаметр, см Трохантерный диаметр, см Обхват груди, см Обхват талии, см Обхват бедер, см Масса тела, кг Жир, % Жир, кг Тощая масса тела, кг ТКЖС на плече, мм ТКЖС на спине, мм ТКЖС на животе, мм ТКЖС на бедре, мм Индекс массы тела, кг/м2 Отношение ОТ/ОБ, у.е. у Таблица 4 мужчин с Ожирение Гиноидный тип Андроидный тип n=22 n=69 33,8±6,7 36,1±8,6 177,8±8,2 177,4±6,3 91,1±5,6 90,9±5,0 44,3±3,1 44,4±3,8 31,9±2,5 33,8±3,7 33,8±1,9 33,5±2,6 108,1±8,2 114,8±10,0 107,3±10,5 116,9±13,5 118,6±5,7 115,2±6,1 111,6±20,7 115,7±23,2 30,0±4,6 31,6±4,2 34,1±11,6 36,5±11,1 77,4±10,6 77,2±9,5 Р <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 - 39,0±6,4 40,1±11,8 - 40,8±10,4 35,3±10,3 45,4±8,1 35,2±4,2 0,91±0,02 42,5±10,7 38,0±11,1 43,1±8,7 36,6±4,9 1,01±0,04 <0,05 <0,001 Примечание: ТКЖС - толщина кожножировой складки 63 Для анализа антропометрических параметров, характерных для мужчин с гиноидным и андроидным типами ожирения, были сформированы подгруппы, не различающиеся по возрасту и индексу массы тела. Соотношение гиноидного и андроидного типов ожирения, в данной выборке мужчин с ожирением, составило 24% и 76% соответственно. Из данных, представленных в таблице 4, видно, что мужчины с андроидным и гиноидным типами ожирения не различались по продольным костным параметрам, а именно росту и длине ноги. Среди поперечных костных параметров не было выявлено различий по плечевому и трохантерному диаметру, в то же время, тазогребневый диаметр был достоверно больше у мужчин с андроидным типом. Среди обхватных параметров обхват груди и талии достоверно выше у мужчин с андроидным типом ожирения, в то время как обхват бедер выше у мужчин с гиноидным типом ожирения. Относительно размеров кожножировых складок на плече, спине, животе показано, что их параметры имеют тенденцию к увеличению в группе мужчин с андроидным типом и, наоборот, у мужчин с гиноидным типом размер складки на бедре достоверно выше. Полученные результаты указывают, что отношение ОТ/ОБ наиболее показательно отражает топографию жироотложения в исследуемых группах. Тот факт, что толщина кожножировой складки на животе достоверно не различается у мужчин сравниваемых групп, а отношение ОТ/ОБ возрастает статистически значимо у мужчин с андроидным типом ожирения, по сравнению с гиноидным типом (табл.4), позволяет говорить об увеличении именно висцерального жира. Анализ ключевых биохимических параметров, отражающих состояние углеводно-жирового и пуринового обменов, а также активность трансаминаз в сыворотке у мужчин групп с андроидным и гиноидным типами ожирения, представлен в таблице 5. 64 Таблица 5 Характеристика биохимических показателей у мужчин с гиноидным и андроидным типами ожирения (M±SD) Ожирение Гиноидный тип Андроидный тип Показатель Р n=22 4,84±0,61 2,15±1,54 6,44±1,19 1,15±0,25 356,4±84,5 32,8±3,1 38,5±5,2 Глюкоза, моль/л ТГ, ммоль/л ОХС, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л Мочевая кислота, мкмоль/л АСТ, Ед/л АЛТ, Ед/л n=69 5,59±1,22 2,73±1,83 6,92±1,25 1,05±0,30 423,9±98,7 37,3±5,9 50,1±7,7 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 Из данных, представленных в таблице 5, видно, что у мужчин с андроидным типом ожирения достоверно более высокие уровни ключевых метаболических показателей, характеризующих углеводно-жировой обмен, а именно - глюкозы и триглицеридов, на фоне сниженного уровня холестерина ЛВПВ, также повышен уровень мочевой кислоты. Высокие уровни трансаминаз - АСТ и АЛТ, сочетающиеся с данными УЗИ (жировой гепатоз выявлен: гиноидный тип n=11 андроидный тип n=67 - %2=2,71 p<0,09), характеризуют накопление триглицеридов в гепатоцитах - клетках, для которых накопление жиров не является органоспецифической характеристикой. Накопление триглицеридов в гепатоцитах приводит к нарушению их функций, и как следствие, усугублению метаболических нарушений. 3.3. Антропометрические и биохимические характеристики гиноидного и андроидного типов ожирения у женщин В исследовании приняли участие 282 женщины в возрасте от 21 года до 74 лет, с индексом массы тела более 25 кг/м2, что указывало на наличие у них избыточной массы тела и ожирения. Женщин с избыточной массой тела и ожирением, на основании отношения ОТ/ОБ разделили на гиноидный тип 65 ожирения, при ОТ/ОБ < 0,85 у.е. и андроидный тип распределения жира ОТ/ОБ > 0,85 у.е. В общей выборке соотношение гиноидного и андроидного типов распределения жира составило 54,6% и 45,4%, соответственно. Для анализа антропометрических параметров, характерных для гиноидного и андроидного типов ожирения, были сформированы подгруппы женщин, не различающиеся по возрасту и индексу массы тела. Соотношение гиноидного и андроидного типов ожирения в данной выборке женщин с ожирением составило 65% и 35%, соответственно. Анализ антропометрических параметров показал, что у женщин с андроидным типом ожирения величина плечевого диаметра достоверно больше, а тазогребневого достоверно меньше по сравнению с женщинами, имеющими гиноидный тип ожирения. Был выявлен параметр, который более точно отражает гиноидность женской фигуры и высоко коррелирует с обхватом бедер - это трохантерный диаметр (r=0,46; p<0,01). Данный параметр был достоверно выше в группе женщин с гиноидным типом ожирения. Таким образом, поперечные костные параметры, отражающие конституцию, во многом предопределяют гетерогенность топографии жировой ткани. Это хорошо заметно при оценке обхватных параметров и размеров толщины кожножировых складок. Толщина кожножировых складок на плече, спине и животе в группах женщин практически не различалась, а достоверно большие величины обхвата бедер и толщины кожножировой складки на бедре у женщин с гиноидным типом ожирения, отражают преимущественное накопление подкожножировой клетчатки в глютеофеморальной области. Группа женщин с андроидным типом ожирения имела достоверно более высокие размеры обхватов груди и талии, которые в большей степени свидетельствуют о накоплении жировой ткани на верхней половине туловища, а также абдоминальных жировых депо (табл. 6). Таблица 6 66 Характеристика антропометрических показателей гиноидным и андроидным типами ожирения (M±SD) Показатель Возраст, лет Рост, см Длина ноги, см Плечевой диаметр, см Тазогребневой диаметр, см Трохантерный диаметр, см Обхват груди, см Обхват талии, см Обхват бедер, см Масса тела, кг Жир, % Жир, кг Тощая масса тела, кг ТКЖС на плече, мм ТКЖС на спине, мм ТКЖС на животе, мм ТКЖС на бедре, мм Индекс массы тела, кг/м2 Отношение ОТ/ОБ, у.е. у женщин Ожирение Гиноидный тип Андроидный тип n=69 n=37 34,3±6,7 35,4±5,6 162,8±6,0 163,6±4,9 82,7±4,2 84,4±3,7 39,4±2,0 40,3±1,6 33,5±3,2 32,1±3,9 35,4±2,3 33,9±1,9 92,1±5,1 97,3±5,2 91,3±4,7 100,9±6,7 117,3±5,7 114,3±6,1 89,1±8,6 91,4±8,3 38,6±2,9 39,1±2,5 34,3±5,2 35,5±5,6 58,1±11,5 58,5±8,8 36,7±9,4 35,8±8,6 39,1±6,2 41,7±6,4 29,5±11,2 31,0±11,3 53,7±10,0 48,1±10,7 33,6±2,6 34,1±2,8 0,77±0,04 0,88±0,04 с P <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,001 <0,001 <0,05 <0,05 <0,001 Исследование влияния топографически различных жировых депо на состояние углеводно-жирового и пуринового обменов, а также уровень печеночных трансаминаз в группах женщин с гиноидным и андроидным типами ожирения приведены в таблице 7. Из данных, представленных в таблице 7, видно, что у женщин с андроидным типом ожирения, относительно женщин с гиноидным типом ожирения, изменения оцениваемых показателей, аналогичные изменениям в группах мужчин с андроидным и гиноидным типами ожирения. У женщин с андроидным типом выявлены достоверно более высокие уровни глюкозы, триглицеридов, на фоне сниженного уровня холестерина ЛВПВ, тенденция к более высокому уровню мочевой кислоты, а также более высокие уровни трансаминаз - АСТ и АЛТ, сочетающиеся с данными УЗИ (жировой гепатоз гиноидное ожирение n=27 андроидный тип n= 29 %2=4,32 p<0,03). 67 Таблица 7 Характеристика биохимических показателей у женщин с гиноидным и андроидным типами ожирения (M±SD) Ожирение Гиноидный тип Андроидный тип n=69 n=37 Показатель Глюкоза, моль/л ТГ, ммоль/л ОХС, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л Мочевая кислота, мкмоль/л АСТ, Ед/л АЛТ, Ед/л P 4,45±0,38 1,28±0,58 5,77±0,99 1,48±0,35 5,12±0,81 1,62±0,86 5,84±1,15 1,20±0,34 <0,05 <0,05 <0,05 294,0±73,5 340,4±92,2 <0,07 20,4±2,1 24,3±4,7 38,6±5,2 40,6±6,7 <0,05 <0,05 Сравнительный анализ групп мужчин и женщин с разными типами ожирения представлен на рисунках 5 и 6. 8 • Мужчины • Женщины 7 6 5 4 3 2 1 0 Глюкоза Триглицериды Общий холестерин Холестерин ЛПВП Рисунок 5. Уровни основных показателей углеводно-жирового обмена у мужчин и женщин с андроидным типом ожирения. Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 - различие между группами мужчин и женщин. 68 8 • Мужчины • Женщины 7 * 6 ** 5 Н - —I— 4 3 Hh ** 2 1 0 Глюкоза Триглицериды Общий холестерин Холестерин ЛПВП Рисунок 6. Уровни основных показателей углеводно-жирового обмена у мужчин и женщин с гиноидным типом ожирения. Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 - различие между группами мужчин и женщин. Показано, что степень выявленных нарушений вне зависимости от типа ожирения у мужчин выше относительно женщин. При этом, у мужчин и женщин с андроидным типом ожирения, изменения углеводно-жирового обмена выражены в большей степени, чем у лиц с гиноидным типом ожирения. 3.4. Частота метаболического синдрома и его компонентов у мужчин в зависимости от возраста, массы тела и типа ожирения Ожирение обусловливает развитие многих хронических неинфекционных заболеваний человека, таких как ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2 типа, неалкогольная жировая дистрофия печени, онкологические заболевания и т.д. Ожирение тесно ассоциировано с метаболическим синдромом (МС), который представляет собой кластер взаимосвязанных факторов риска сердечнососудистых и эндокринно-обменных заболеваний, в связи с чем, выявлению 69 МС и анализу соотношения его отдельных компонентов, как в популяционных, так и в выборочных исследованиях у лиц с разной массой тела, или с определенными нозологиями, в последние годы уделяют большое внимание. Однако, в выборочных исследованиях анализ встречаемости МС проводят преимущественно у лиц старших возрастных групп, тем самым изначально ограничивая исследование периодом завершения репродуктивной деятельности. Выше нами было показано, что у мужчин и женщин накопление избыточной жировой ткани происходит на протяжении, как первого, так и второго периодов зрелого возраста. В связи с этим, изучение динамики развития метаболического синдрома в разные возрастные периоды, представляется особенно перспективным с точки зрения изучения патогенеза данного синдрома. В таблице 8 представлены результаты частоты встречаемости МС и его отдельных компонентов у мужчин с должной массой тела (ИМТ=21,8±0,2 Л кг/м ), а также в разных возрастных группах мужчин с избыточной массой тела и ожирением. Среди мужчин с должной массой тела не было ни одного случая выявления такого компонента как АО, в данной группе самым распространенным компонентом была артериальная гипертензия, далее следовали: гипертриглицеридемия и низкий уровень холестерина ЛПВП. Метаболический синдром в данной группе был выявлен у 14,3% мужчин. Величина ИМТ у мужчин с избыточной массой тела и ожирением в возрастных группах не различалась между собой (32,8±0,7; 34,9±0,5 и 32,7±0,6 кг/м2 в первом и втором периодах зрелого, а также в пожилом возрасте соответственно). В возрастной группе первого периода зрелого возраста в структуре МС доминировали гипертриглицеридемия - 55,3%, артериальная гипертензия - 53,2% и низкий уровень холестерина ЛПВП 44,7% (Табл. 8). Частота встречаемости МС в данной возрастной группе составила 40,4%. В возрастной группе второго периода зрелого возраста существенно увеличивается встречаемость АО до 76,6%, данный компонент выходит в 70 лидеры. Менее 1% ему уступает артериальная гипертензия, которая встречается в 75,8% случаев, высока встречаемость и гипертриглицеридемии, частота данного компонента достигает 71,1%. Обращает внимание, что в возрастной группе второго периода зрелого возраста почти в 3 раза, по сравнению с группой первого периода зрелого возраста, увеличилась встречаемость гипергликемии до 27,3%. Все это, конечно, отразилось и на частоте МС, который в данной возрастной группе увеличился практически на четверть и составил 64,1%. В группе пожилого возраста, на фоне несущественного снижения частоты АО, отмечается рост частоты встречаемости артериальной гипертензии до 81,6%. Это самый распространенный компонент МС в этом возрастном периоде. И если, встречаемость гипергликемии, сохраняется практически на том же уровне, то обращает на себя внимание существенное снижение частоты встречаемости гипоальфахолестеринемии, гипертриглицеридемии относительно возрастной группы и второго периода зрелого возраста. В результате и частота встречаемости самого метаболического синдрома снижается до 51%. Не исключено, что уменьшение метаболического синдрома в данной возрастной группе связано с относительно увеличившимся количеством лиц с гиноидным типом ожирения в данной возрастной группе. 71 Таблица Встречаемость метаболического синдрома и его компонентов у мужчин в зависимости от массы тела и возраста Показатель Абдоминальное ожирение Гипертриглицеридемия Низкий уровень ХС ЛПВП Гипергликемия Артериальная гипертензия Метаболический синдром Должная масса тела (n=14) Избыточная масса тела и ожирение Первый период Второй период Пожилой зрелого возраста зрелого возраста возраст (n=49) (n=47) (n=128) 2 3 абс. абс. абс. % % % число число число Х2 для 1,2,3 р абс. число % 0 0 20 42,6 98 76,6 35 71,4 3,97 0,15 5 35,7 26 55,3 91 71,1 28 57,1 1,16 0,65 3 21,4 21 44,7 66 51,6 13 26,5 3,75 1,6 1 7,1 4 8,5 35 27,3 11 22,4 4,84 0,08 6 42,9 25 53,2 97 75,8 40 81,6 2 0,3 2 14,3 19 40,4 82 64,1 25 51,0 4,21 0,084 72 Выше было показано, что выраженность нарушений углеводножирового обмена у лиц с разными типам ожирения существенно различаются, поэтому был проведен анализ частоты МС и его компонентов в целом по всей выборке мужчин (рис. 7), и в разных возрастных группах у мужчин, в зависимости от типа ожирения (табл. 9). На рисунке 7 показано, что в целом по выборке мужчин выраженность всех компонентов МС преобладает у лиц с андроидным типом ожирения. Достоверные отличия были выявлены по компоненту АО (%2 = 17,5, р<0,0000) и компоненту гипергликемия (%2 = 9,5, р<0,0021), и в итоге по частоте МС (х2 = 10,3, р<0,0013). • Гиноидный тип 100,0 • Андроидный тип * * * 90,0 80,0 * * 70,0 60,0 50,0 40,0 * * 30,0 20,0 10,0 4 3 0,0 7 evW.0* „«V»"" »»«<*** л\е'с*' С*1 Рисунок 7. Частота встречаемости метаболического синдрома и его компонентов в выборке мужчин с избыточной массой тела и ожирением, имеющих гиноидный и андроидный тип ожирения. Примечание: * - р<0,005; ** - р<0,0001 - различие между группами мужчин с андроидным и гиноидным типами ожирения. 73 Таблица Встречаемость метаболического синдрома и его компонентов у мужчин с гиноидным и андроидным типами ожирения в зависимости от возраста - n (%) Первый период зрелого возраста (n=47) Показатель Гиноид. тип (n=28) абс. чис % ло Абдоминальное ожирение Гипертриглицери демия Низкий уровень ХС ЛПВП Гипергликемия Артериальная гипертензия Метаболический синдром Примечание: типами ожирения. Андроид. тип (n=19) абс. чис % ло 16* 84,2 4 14,3 11 39,3 15 8 28,6 2 Второй период зрелого возраста (n=128) 2 Гиноид. Андроид. тип тип (n=27) (n=101) абс. абс. числ % числ % о о Первый пожилого возраста (n=49) 3 Гиноид. Андроид. тип тип (n=8) (n=41) абс. абс. чис % числ % ло о При гиноидном типе ожирения При андроидном типе ожирения Х2 для 1,2,3 р для 1,2,3 Х2 для 1,2,3 р для 1,2,3 10 37,0 88* 87,1 1 12,5 34 82,9 2,76 0,25 0,04 0,96 78,9 19 70,4 72 71,3 3 45 27 65,9 3,79 0,15 0,19 0,85 13 68,4 12 44,4 54 53,5 1 12,5 13 31,7 3,56 0,16 3,01 0,2 7,1 2 10,5 1 3,7 33* 32,6 0 0 11 26,8 0,75 0,85 2,63 0,26 13 46,4 12 63,2 16 59,3 81 80,2 6 75,0 34 82,9 0,64 0,91 0,42 0,8 5 17,9 14* 73,7 10 37,0 72 71,3 1 12,5 25 61 3,71 0,15 0,32 0,75 * # - p<0,1; * - p<0,05; ** - p<0,01; внутри возрастной группы между женщинами с гиноидным и андроидым 74 Отношение числа мужчин с гиноидным типом ожирения к числу мужчин с андроидным типом ожирения в 1, 2 и 3 возрастных группах составило 1,5:1; 0,3:1 и 0,2:1, соответственно. Анализ МС и его компонентов среди мужчин с разными типами ожирения в исследуемые периоды онтогенеза показал, что частота АО среди мужчин с гиноидным типом, в первом периоде зрелого возраста и в пожилом возрасте, находились в пределах 14,3% и 12,5%, соответственно. При этом, во втором периоде зрелого возраста у мужчин с данным типом ожирения, встречаемость АО увеличивалась в 2,5-3 раза до 37%. В тоже время, у мужчин с андроидным типом ожирения частота выявления АО во все изучаемые периоды, практически не изменялась, находясь в пределах 83%87%. Частота гипертриглицеридемии у мужчин с гиноидным типом ожирения в 1 и 2 возрастных группах была ниже, чем у мужчин с андроидным типом ожирения в 2-3 раза. Частота низкого уровня ХС ЛПВП у мужчин с гиноидным типом ожирения, во все возрастные периоды так же была ниже по сравнению с андроидным типом, однако, достоверных отличий по данному параметру выявлено не было. Гипергликемия выявлялась в единичных случаях у мужчин с гиноидным типом ожирения в первом и во втором периоде зрелого возраста, и ни у одного - в пожилом возрасте. В то время как данный компонент у мужчин с андроидным типом ожирения во втором периоде зрелого возраста и периоде пожилого возраста, увеличился относительно периода первого зрелого возраста в 3 и 2,5 раза, соответственно. Частота артериальной гипертензии прогрессивно нарастала в возрастных группах мужчин, как с гиноидным, так и с андроидным типами ожирения, но во все исследуемые периоды, была выше у мужчин с андроидным типом ожирения. В итоге, частота МС у мужчин с андроидным типом ожирения во всех возрастных группах была значительно выше, чем у мужчин с гиноидным типом ожирения (в 1,9 - 4,9 раза). Однако, эта разница была достоверной 75 только в возрастной группе первого периода зрелого возраста, в остальных на уровне тенденции. 3.5. Частота метаболического синдрома и его компонентов у женщин в зависимости от возраста, массы тела и типа ожирения В таблице 10 представлены результаты определения частоты встречаемости МС и его отдельных компонентов у женщин с должной массой тела (ИМТ=21,8+0,2 кг/м2), а также в возрастных группах женщин с избыточной массой тела и ожирением. Среди женщин с должной массой тела были выявлены лишь единичные случаи наличия отдельных компонентов МС, в результате чего сам МС, характеризующийся одновременным присутствием не менее чем трех его компонентов, не был определен ни в одном случае. Величина ИМТ у женщин с избыточной массой тела и ожирением в возрастных группах не различалась между собой (32,6+0,9; 32,5+0,5 и 33,4+0,7 кг/м2 в первом и втором периодах зрелого, а также в пожилом возрасте, соответственно). В возрастной группе первого периода зрелого возраста в структуре МС доминировали АО - 61% и низкий уровень ХС ЛПВП - 50,8%. Частота встречаемости МС в этой группе составила 28,8%. В возрастной группе второго периода зрелого возраста также доминировало АО, частота которого, практически не отличалась от величины показателя в 1 возрастной группе. Частота низкого уровня ХС-ЛПВП снизилась в небольшой степени. Существенно в 1,8 раза относительно 1 возрастной группы, повысилась частота артериальной гипертензии до 45,8%. Общая частота МС, изменилась незначительно и составила 31,3%. Следовательно, можно говорить о том, что во втором периоде зрелого возраста в организме женщин еще достаточно эффективно функционируют механизмы компенсации негативных эффектов ожирения на процессы метаболизма, но уже снижается эффективность компенсации сосудистых нарушений. В группе пожилого возраста повысилась частота АО, относительно второго периода зрелого возраста в 76 2,5 раза увеличилась частота гипертриглицеридемии, в 1,5 раза - низкого уровня ХС ЛПВП, в 2 раза артериальной гипертензии и драматически, в 7,8 раза, повысилась частота гипергликемии. Результаты указывают на срыв компенсаторных возможностей организма у женщин в пожилом возрасте. Анализ МС и его компонентов в зависимости от типа ожирения представлен на рисунке 8. Показано, что в целом по выборке женщин выраженность всех компонентов МС преобладает у женщин с андроидным типом ожирения. Достоверные отличия выявлены по всем компонентам, так АО х2 = 11,8 (р<0,0006), гипертриглицеридемия х2 = 12,7 (р<0,0004), гипоальфахолестеринемия %2 = 4,2 (р<0,05), гипергликемия %2 = 14,6 (р<0,0001), артериальная гипертензия %2 = 12,9 (р<0,0003), и в итоге по самому МС х2 = 22,84 (р<0,0000). 100,0 • Гиноидный тип * * • Андроидный тип 90,0 80,0 * * 70,0 * * * * 60,0 * * 50,0 40,0 30,0 * * * 20,0 10,0 0,0 Л r cW ,yW Рисунок 8. Частота встречаемости метаболического синдрома и его компонентов в выборке женщин с избыточной массой тела и ожирением, имеющих гиноидный и андроидный тип ожирения. Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,0005 *** - р<0,0001 различие между группами женщин с андроидным и гиноидным типами ожирения. 77 Таблица 1 Встречаемость метаболического синдрома и его компонентов у женщин в зависимости от массы тела и возраста - n(%) Показатель Должная масса тела^=53) абс. числ о Абдоминальное ожирение Гипертриглице ридемия Низкий уровень ХС-ЛПВП Гипергликемия Артериальная гипертензия Метаболический синдром % 0 2 (3,8%) 2 (3,8%) 0 4 0 (7,6%) Избыточная масса тела и ожирение: первый период период пожилого второй период зрелого возраста возраста зрелого возраста (n=59) (n=57) (n=166) 2 3 X 2 2 для 1,2,3 р абс. число % абс. число % абс. число % 36 (61,0%) 109 (65,7%) 49 (86,0%) 1,78 0,61 14 (23,7%) 42 (25,3%) 36 (63,2%) 13,32 0,004 30 (50,8%) 71 (42,8%) 37 (64,9%) 2,73 0,25 1 (1,7%) 6 (3,6%) 16 (28,1%) 28,66 <0,000 15 (25,4%) 76 (45,8%) 52 (91,2%) 16,13 <0,000 17 (28,8%) 52 (31,3%) 42 (73,7%) 13,19 0,005 78 Отношение числа женщин с гиноидным типом ожирения к числу женщин с андроидным типом ожирения в 1, 2 и 3 возрастных группах составило 2,7:1; 1,3:1 и 0,2:1 соответственно. Частота АО у женщин с гиноидным типом ожирения во всех трех возрастных группах составила около 48%, а с андроидным типом - около 93%. Частота гипертриглицеридемии у женщин с гиноидным типом ожирения в 1 и 2 возрастных группах была ниже, чем у женщин с андроидным типом ожирения в 2-3 раза. В 3 возрастной группе частота гипертриглицеридемии увеличилась у женщин как с андроидным, так и гиноидным, типами ожирения в 1,5 - 2,3 раз, по сравнению с 1 и 2 возрастными группами с аналогичным типом ожирения. Частота низкого уровня ХС ЛПВП у женщин как с гиноидным, так и с андроидным типами ожирения, существенно не отличалась в разных возрастных группах. Гипергликемия была выявлена у одной женщины с гиноидным типом ожирения во втором периоде зрелого возраста, и у одной - в пожилом возрасте. В то время как, у женщин с андроидным типом ожирения в пожилом возрасте частота гипергликемии выросла в 4 раза, относительно женщин с этим типом ожирения из 1 и 2 возрастных групп. Частота артериальной гипертензии прогрессивно нарастала в возрастных группах женщин как с гиноидным, так и с андроидным типами ожирения, хотя и была существенно ниже у женщин с гиноидным типом ожирения, особенно в 1 и 2 группах. 79 Таблица 11 Встречаемость метаболического синдрома и его компонентов у женщин с гиноидным и андроидным типами ожирения в зависимости от возраста - n (%) Показатель Абдоминальное ожирение Гипертриглицеридем ия Низкий уровень ХС-ЛПВП Гипергликемия Артериальная гипертензия Метаболическ ий синдром Первый период зрелого возраста (n=59) 1 Гиноид. Андроид. тип тип (n=43) (n=16) Второй период зрелого возраста (n=166) 2 Гиноид. Андроид. тип тип (n=95) (n=71) Период пожилого возраста (n=57) 3 Гиноид. Андроид. тип тип (n=10) (n=47) 21 48,8 15** 93,8 44 46,3 65** 91,5 5 50,0 44** 7 16,3 7 48,3 17 17,9 25* 35,2 4 40,0 32 68,1 3,16 0,25 12,37 0,005 17 39,5 13* 81,3 35 36,8 36 50,7 5 50,0 32 67,4 0,69 0,70 6,86 0,05 1 6,3 1 1,1 5 7,0 1 10,0 15 31,9 6,26 0,05 14,46 0,001 7 43,8 32 33,7 44** 62,0 8 80,0 44 93,6 14,15 0,001 20,21 0,001 62,5 18 18,9 34** 47,9 3 30,0 39** 83,0 1,00 0,50 14,77 0,001 0 8 18,6 7 16,3 10** При гиноидном типе ожирения 2 При андроидном типе ожирения 2 X для р для X для р для 1, 2, 3 1, 2, 3 1, 2, 3 1, 2, 3 93,6 0,11 0,90 0,21 0,80 Примечание. * - p<0,05; ** - p<0,01; внутри возрастной группы между женщинами с гиноидным и андроидым типами ожирения. 80 В итоге, частота МС у женщин с андроидным типом ожирения во всех возрастных группах была значительно выше, чем у женщин с гиноидным типом ожирения (в 2,5 - 3,8 раза), причем эта разница была наибольшей в возрастной группе первого периода зрелого возраста. Несмотря на то, что у женщин в пожилом возрасте частота МС, относительно женщин второго периода зрелого возраста, увеличилась в равной степени, вне зависимости от типа ожирения (в 1,7 раза), при его гиноидном типе величина этого показателя оказалась ниже, чем при андроидном типе в 2,8 раза. Таким образом, женщины с гиноидным типом ожирения имеют значительно меньший риск развития МС во всех возрастных группах. Полученные нами результаты согласуются со сведениями из научной литературы. Так, в работах (Zyriax B.C. et al., 2011) показано, что именно отношение ОТ/ОБ, т.е. тот критерий, величина которого используется для выявления гиноидного и андроидного типов ожирения, в наибольшей степени ассоциирован с риском развития кардиоваскулярных заболеваний. В работе (Wildman R.P. et al., 2008) показано, что наличие кластера кардиометаболических нарушений у лиц с должной массой тела ассоциировано с возрастом, низкой физической активностью и повышенной величиной ОТ. В ходе исследования был выявлен целый ряд гендерных и возрастных различий, а именно суммарный анализ встречаемости отдельных компонентов МС показал, что во-первых, у мужчин достоверно чаще встречаются гипертриглицеридемия %2 = 17,8 (р<0,0000), гипергликемия Х2 = 14,1 (р<0,0002), и артериальная гипертензия %2 = 5,6 (р<0,02), и как результат в исследуемой выборке частота МС у мужчин составила 56,3%, а у женщин 39,4% (%2=4,78, р=0,03) (рис. 9). Во-вторых, частота МС достоверно выше при наличии андроидного типа ожирения у женщин во все анализируемые возрастные периоды, у мужчин достоверно в первый период зрелого возраста, и тенденция во втором периоде зрелого и пожилом 81 возрасте. В-третьих, у мужчин наибольшая частота МС приходилась на второй период зрелого возраста, в то время как у женщин - на пожилой возраст. % 100,0 • Мужчины 90,0 • Женщины 80,0 * 70,0 60,0 * 50,0 ft 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 ш ZJ ^ АЛ*0 А*1 С0> ta Рисунок 9. Частота основных компонентов и самого метаболического синдрома в выборке мужчин и женщин с избыточной массой тела и ожирением. Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,0001 - различие между группами мужчин и женщин. 3.4. Оценка риска развития и степени тяжести метаболического синдрома и его компонентов у мужчин и женщин Наиболее известные в современной медицине системы критериев диагностики МС позволяют лишь констатировать его наличие. Если с эпидемиологической точки зрения, используемые системы критериев выявления МС достаточно адекватны и сопоставимы, то клиницистам в практической деятельности одной, лишь констатации факта наличия МС явно недостаточно. Вероятно, этим можно объяснить отсутствие данного 82 синдрома в международной классификации болезней МКБ-Х. Критериев отражающих риск развития, а также степень тяжести МС практически нет. В связи с этим, является актуальным выявление степени риска развития и степени тяжести МС. Это позволит выявлять группы риска пациентов, а, следовательно, и более целенаправленно осуществлять превентивные мероприятия на доклинической, или ранних стадиях МС, что значительно повысит их эффективность. Данный подход может быть использован в качестве интегрального критерия оценки качества лечения, лиц с МС и ассоциированными заболеваниями. Согласно патенту РФ № 2444298 на «Способ диагностики метаболического синдрома» были обследованы пациенты терапевтического профиля (67 человек), из них 26 мужчин и 41 женщина. МС различной степени выраженности был выявлен у 13 мужчин (50%) и 21 женщины (51%). Из них 15,4% мужчин и 42,8% женщин имели МС легкой степени тяжести, 46,1% мужчин и 33,3% женщин - МС средней степени тяжести, и 39,5% мужчин и 23,9% женщин - МС тяжелой степени, соответственно. Параллельно метаболический синдром оценивали по критериям АТР III (2005), согласно которым МС был выявлен у 12 мужчин (46%) и 17 женщин (41%). Несмотря на отсутствие достоверных различий, можно говорить о том, что способ по оценке тяжести МС был более чувствительным для выявления синдрома. На рисунке 10 представлена встречаемость МС различной степени тяжести, в зависимости от индекса массы тела у мужчин и женщин. Видно, что по мере увеличения ИМТ растет и степень выраженности отклонений оцениваемых параметров, и соответственно, степень тяжести МС. 83 100% 80% 60% 40% 20% 0% ^ — — I — — I — — i — — i Избыточная Ожирение I ст. Ожирение II ст. Ожирение III ст. масса тела • Легкая степень • Средняя степень • Тяжелая степень Рисунок 10. Степень тяжести метаболического синдрома у мужчин и женщин в зависимости и выраженности ожирения. Учитывая, что не столько выраженность, сколько топография жироотложения сказывается на риске развития и тяжести МС, был произведен анализ в данной выборке с учетом типа ожирения. На рисунке 11 показано, что пациенты с андроидным типом ожирения имеют более высокий риск развития МС на уровне тенденции %2=2,43 (p<0,1), а так же среднюю степень тяжести МС %2=3,22 (p<0,072), достигая достоверных различий при тяжелой степени МС %2=7,16 (p<0,007). 84 100% 80% 60% 40% 20% 0% з5 2 5 л а ч 3 v 5 Рн Е= « 5 м V X 35 2 5 X V а г ^ и о.5 35 5Й 5О W 2 ва 35 О 5иЙ ш П ы 35 ш аЧв 55 а 5 и v и & 35 оп аЫ 5 S 5 U 13 и 5 РЧ • Гиноидный тип • Андроидный тип Рисунок 11. Риск развития и степень тяжести метаболического синдрома у мужчин и женщин в зависимости типа ожирения. Риск развития МС различной степени был выявлен у 13 мужчин (50%) и 20 женщин (49%). Их них незначительный риск развития МС выявлен у 23% мужчин и 25% женщин, умеренный риск развития - у 38,5% мужчин и 15% женщин, и высокий риск развития МС - у 38,5% мужчин и 60% женщин. Обращает внимание, что и выраженность риска развития МС у мужчин и женщин, также увеличивается в зависимости от индекса массы тела (рис. 12). 85 100% 80% 60% 40% 20% 0% Н 1 Должная масса тела 1 — Ожирение I ст. Избыточная масса тела • Незначительный риск • Умеренный риск • Высокий риск Рисунок 12. Риск развития метаболического синдрома у мужчин и женщин в зависимости от выраженности ожирения. По результатам проведенного обследования пациентам с умеренным и высоким риском развития МС была скорректирована диетическая программа, подобрана адекватная ежедневная двигательная активность, назначены медикаментозные препараты, регулирующие уровень АД, корригирующие липидный и углеводный обмены. 3.6. Гормонально-метаболические механизмы развития метаболического синдрома при разных типах ожирения Накопление абдоминальной, избыточного ассоциировано инсулинорезистентности. количества с жировой развитием ткани, особенно гиперинсулинемии Инсулинорезистентность - и состояние, сопровождающееся снижением чувствительности периферических тканей к биологическому действию инсулина. Анализ уровня инсулина и индекса НОМА-IR, отражающего инсулинорезистентность, приведен в таблице 12. 86 Показано, что как мужчины, так и женщины с андроидным типом ожирения, имеют достоверно более высокий уровень инсулина в крови, а соответственно, и более высокий индекс НОМА-IR. При одинаковой степени накопления избыточной жировой ткани, у мужчин и женщин с гиноидным типом выраженность гормонально-метаболических нарушений меньше, чем у женщин и мужчин с андроидным типом, у которых уровень инсулина и величина индекса НОМА-IR указывали на наличие сформированной инсулинорезистентности. Кроме того, показано, что мужчины относительно женщин, вне зависимости от типа ожирения, имеют более высокий уровень инсулина в сыворотке крови и индекс НОМА-IR. Более высокие параметры данных показателей объясняются большей выраженностью абдоминальных жировых депо у мужчин, относительно женщин. Таблица 12 Уровень инсулина, тестостерона, выраженность инсулинорезистентности и метаболическая активность жировой ткани у мужчин и женщин с гиноидным и андроидным типами ожирения (M±SD) Показатель ИРИ, мкЕд/мл НОМА-IR, усл. Ед. Тестостерон, моль/л VAI, усл. ед. ИРИ, мкЕд/мл НОМА-IR, усл. ед. Тестостерон, моль/л VAI, усл. ед. Мужчины Гиноидный тип Андроидный тип n=17 n=20 10,26±2,51** 17,71±10,93* 2,29±0,67 5,32±3,26 23,4±5,2*** 18,6±4,1*** 2,44±1,33 4,05±2,96 Женщины n=69 n=37 6,48±5,16 12,64±7,53 1,96±1,51 4,54±2,36 1,80±0,9 3,27±3,0 2,32±2,11 3,42±2,53 P <0,005 <0,001 <0,05 <0,05 P <0,05 <0,01 <0,01 <0,01 Примечание. * - р<0,05 и ** - р<0,01 *** - р<0,0001 достоверность различия между группами мужчин и женщин Данные изменения связаны с повышенным индексом VAI, который характеризует метаболическую активность висцеральной жировой ткани. Данный индекс достаточно точно показывает, что именно висцеральная жировая ткань, обладает высокой метаболической активностью, которая в 87 условиях спонтанного, или стресс-индуцированного липолиза, продуцирует в большом количестве СЖК. Эти энергетические субстраты, проникая в клетки инсулинозависимых тканей, монополизируют окисление в цикле Кребса. Особого внимания заслуживают показатели уровня тестостерона, в целом у мужчин он находится в пределах нормативных значений, однако у лиц с андроидным типом ожирения его уровень ниже, это может являться одной из причин накопления висцерального жира. У женщин картина обратная, повышенный уровень андрогенов, ассоциирован с андроидным типом ожирения. Характеристика адипокинового статуса мужчин гиноидным и андроидным типами ожирения (M±SD) Показатель Лептин, нмоль/л Лептин/кг жира Адипонектин Адипонектин/кг жира Лептин/Адипонектин Показатель Лептин, нмоль/л Лептин/кг жира Адипонектин Адипонектин/кг жира Лептин/Адипонектин и Мужчины Гиноидный тип Андроидный тип n=10 N=10 41,7±24,1* 1,03±0,52 4,9±1,5* 0,13±0,09 9,7±6,9 Женщины Гиноидный тип Андроидный тип 19,5±7,1** 0,58±0,29* 6,7±1,8* 0,19±0,06 3,2±1,4 n=69 n=37 43,9±34,7 1,14±0,70 12,77±4,41 0,35±0,14 5,47±4,84 53,0±28,9 1,39±0,80 8,38±2,93 0,22±0,10 8,71±10,67 Таблица 13 женщин с P <0,001 <0,01 <0,05 <0,05 <0,005 Р 0,01 <0,005 <0,005 - Примечание. * - р<0,05 и ** - р<0,01 достоверность различия между группами мужчин и женщин Сформировавшиеся в последние годы представления о жировой ткани как об эндокринном органе, определяют актуальность исследования основных адипокинов - лептина и адипонектина. Содержание указанных адипокинов в сыворотке крови было проанализировано в группах мужчин и женщин с гинодным и андроидным типами ожирения. определения адипокинового статуса представлены в таблице 13. 88 Результаты Из данных, представленных в таблице 13, видно, что уровень лептина в группе мужчин с андроидным типом ожирения достоверно выше, а уровень адипонектина достоверно ниже по сравнению с мужчинами, имеющими гиноидный тип ожирения. Величина отношения концентраций лептина к адипонектину у мужчин с гиноидным типом ожирения, почти в 3 раза ниже. Интересным является факт выявления практически нормального уровня лептина у мужчин с гиноидным типом ожирения. Учитывая, что по количеству жировой ткани группы достоверно не отличаются, можно предполагать, что у мужчин с гиноидным типом ожирения чувствительность клеток к лептину сохранена. С другой стороны, у мужчин с андроидным типом ожирения высокий уровень лептина указывает на формирующуюся лептинорезистентность, когда низкая функциональная активность данного адипокина по механизму обратного биологического действия приводит к увеличению его синтеза. Таким образом, нормальный уровень лептина, и достоверно более высокий уровень адипонектина у мужчин с гиноидным типом ожирения, инсулинорезистентностью, ассоциирован и с соответственно, менее меньшей выраженной частотой встречаемости метаболического синдрома. Сравнительный анализ содержания в сыворотке крови указанных адипокинов у женщин с гиноидным и андроидным типами ожирения, показал ту же направленность в изменении их концентраций при разных типах ожирения, что и у мужчин. Был выявлен более высокий уровень лептина у женщин с андроидным типом ожирения, в то время как уровень адипонектина был выше у женщин с гиноидным типом ожирения. Сравнивая уровни адипокинов между мужчинами и женщинами, можно говорить о том, что уровень лептина достоверно ниже у мужчин с гиноидным типом. В то же время, уровень адипонектина в обеих группах мужчин достоверно ниже, чем в группах женщин. Следовательно, можно предположить, что метаболические риски развития ССЗ и сахарного диабета 2 типа у женщин с ожирением меньше. Роль адипонектина в предотвращении развития ССЗ 89 подтверждается сведениями, что введение индукторов его синтеза, рекомбинантного адипонектина, или агонистов его рецепторов, способствует предотвращению негативных проявлений дефицита этого адипокина. Можно предположить, что более высокая концентрация адипонектина у пациентов с гиноидным типом ожирения, способствует меньшему развитию метаболических нарушений, и поддержанию чувствительности к инсулину периферических тканей. В патогенезе ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа важная роль отводится контринсулярным глюкокортикоидным гормонам. Несмотря на большое количество исследований, посвященных роли кортикостероидов в развитии ожирения и сочетанных неинфекционных заболеваний, остается недостаточно изученным их вклад в развитие метаболических рисков разных типов ожирения. Ранее были выявлены изменения надпочечникового нарастающем снижении (предшественника стероидогенеза, содержания в синтезе основного в проявляющиеся крови в 11 -дезоксикортизола глюкокортикоидного гормона кортизола) при прогрессировании тяжести нарушений углеводного обмена у женщин с ожирением (Ануфриенко Е.В. и др., 2010). Оценка кортикостероидного статуса по содержанию надпочечниковых стероидных гормонов в сыворотке крови затруднена в связи с циркадными ритмами секреции кортикостероидов. Поэтому, в диссертационном исследовании, измеряли суточную экскрецию с мочой неметаболизированных кортикостероидов с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. Использование этого метода позволило определить не только количество экскретируемого кортизола предшественников в реакциях стероидогенеза - (F), но и его 17а-оксипрогестерона (17 аОП) и 11-дезоксикортизола (S), а также его обратимого метаболита кортизона (E). 90 Было обследовано три группы людей: группа 1 - мужчины и женщины с должной массой тела; группа 2 - мужчины и женщины с ожирением; группа 3 - мужчины и женщины с сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения. ** 50,0 * 40,0 • Группа 1 • Группа 2 • Группа 3 30,0 20,0 # 10,0 "Г 0,0 4,5 17аОП,мкг/сут S, мкг/сут F, мкг/сут E, мкг/сут Рисунок 13. Суточная экскреция с мочой неметаболизированных кортикостероидов у мужчин с должной массой тела, ожирением и сахарным диабетом 2 типа. На рисунке 13 показано, что у мужчин группы 2 с ожирением, относительно мужчин группы 1, выраженных изменений в экскреции изучаемых кортикостероидов не было отмечено. У мужчин группы 3 - с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, относительно мужчин групп 1 и 2, уровни предшественников 17а-оксипрогестерона и 11-дезоксикортизола имеют тенденцию к повышению. Экскреция кортизола в группе 3 увеличивается очень существенно - в 7,8 и 4,8 раза относительно величины показателя в группах 1 и 2, соответственно. Пациенты группы 3 также имеют достоверно более высокий уровень экскреция обратимого метаболита кортизона, приблизительно в 2 раза, относительно групп 1 и 2. 91 В целом у женщин картина экскреции неметаболизированных кортикостероидов практически идентична той, которую определили у мужчин. Экскреция 17а-оксипрогестерона в группах 1, 2 и 3 не различалась. Экскреция 11-дезоксикортизола (предшественника кортизола) у женщин группы 3 была выше в 3-4 раза по сравнению с женщинами группы 1 и 2 -с должной массой тела и ожирением, соответственно (рис. 14). Экскреция кортизола у женщин группы 3 (аналогично мужчинам с сахарным диабетом 2 типа) была выше, относительно величины показателя у женщин группы 1, в 18 раз, а группы 2 - в 16 раз. Экскреция кортизона у женщин групп 1 и 2 была несколько выше экскреции кортизола, в то время как у женщин группы 3 она была существенно ниже, и практически не отличалась от групп 1 и 2. 50,0 ** 40,0 • Группа 1 • Группа 2 • Группа 3 30,0 20,0 10,0 т 4,8 5,3 т 4,9 5,6 6,6 20,7 14,2 16,3 256,2 24,9 26,3 37,0 0,0 17аОП,мкг/сут S, мкг/сут F, мкг/сут E, мкг/сут Рисунок 14. Суточная экскреция с мочой неметаболизированных кортикостероидов у женщин с должной массой тела, ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Полученные результаты позволяют говорить о том, что ожирение, ассоциированное с диабетом, как у мужчин, так и у женщин, сопровождается гиперкортицизмом, для которого характерно увеличение надпочечникового 92 синтеза кортизола. А относительно более низкая экскреция кортизона, по сравнению с кортизолом, в группе 3 у лиц с сахарным диабетом 2 типа, может быть связана с активацией его превращения в кортизол в печени, что в свою очередь, является одним из механизмов развития гипергликемии и сахарного диабета 2 типа на фоне ожирения. * 50,0 45,0 . • ДМТ • Гиноидное • Андроидное 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 1 15,0 10,0 5,0 0,0 4,7 ~г 3,7 4,8 17аОП,мкг/сут 7,6 6,2 10,5 23,9 S, мкг/сут 47,7 22,8 F, мкг/сут 21,3 14,9 24,4 E, мкг/сут Рисунок 15. Суточная экскреция с мочой неметаболизированных кортикостероидов у мужчин с должной массой тела и ожирением андроидного и гиноидного типов Анализ суточной экскреции с мочой неметаболизированных кортикостероидов у мужчин с андроидным и гиноидным типами ожирения, выявил достоверно более высокий уровень экскреции кортизола у мужчин с гиноидным типом ожирения, на фоне более низкого уровня экскреции кортизона, относительно мужчин с андроидным типом ожирения. 93 50,0 • ДМТ • Гиноидное 45,0 • Андроидное 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 "Г" ~Г X 4,8 4,3 6,0 17аОП,мкг/сут 1 "Г т 5,6 5,8 6,6 14,2 S, мкг/сут 15,1 18,9 24,9 F, мкг/сут 23,8 27,5 E, мкг/сут Рисунок 16. Суточная экскреция с мочой неметаболизированных кортикостероидов у женщин с должной массой тела и ожирением андроидного и гиноидного типов. У женщин суточная экскреция с мочой кортикостероидов, характеризующих разные неметаболизированных этапы стероидогенеза, в группах с андроидным и гиноидным типами ожирения и должной массой тела, достоверно не различалась. Следует отметить, что в отличие от мужчин, уровень экскреции кортизона был выше уровня экскреции кортизола у женщин всех трех групп. Подобные гендерные различия могут быть связаны с доминирующими у мужчин и женщин половыми стероидами, андрогенами и эстрогенами, которые являются индукторами синтеза белков, включая ферменты энергетического обмена, рецепторы кортикостероидов и т.д., спектры которых различаются, однако, этот вопрос требует дальнейшего изучения. Поскольку глюкокортикоидные гормоны являются основными гормонами стресса, данные о состоянии кортикостероидного статуса у 94 обследованных женщин и мужчин, сопоставили с результатами психофизиологических опросников, направленных на выявление стрессовых изменений в соматических, поведенческих и эмоциональных областях. Для этого использовали шкалу PSM-25 (Лемура-Тесье-Филлиона), оценивали стрессоустойчивость по опроснику Холмса и Раге, а также выраженность тревожно-депрессивных нарушений по госпитальной шкале тревоги и депрессии. Проведенный анализ показал, что выраженность психофизиологического стресса по шкале PSM-25 у женщин, относительно мужчин, достоверно выше - 97,8±25,3 против 78,8±27,9 баллов (p<0,001). При этом, стрессоустойчивость у женщин также была ниже - 191,4±140,2 против 156,4± 128,4 баллов у мужчин (обратная шкала, на уровне тенденции, p=0,112). Все вышеперечисленное ассоциировано у женщин с более выраженными тревожно-депрессивными нарушениями - 13,1±6,0 против 12,2 ±3,7 баллов у мужчин (p<0,048). При оценке особенностей выраженности стресса в группах мужчин и женщин с разными типами ожирения, показано, что выраженность психофизиологического стресса была выше у мужчин с гиноидным типом ожирения - 87,8±21,3 против 70,3±23,9 баллов у мужчин с андроидным типом ожирения (p<0,05). У женщин, наоборот, выраженность стресса имела тенденцию к повышению у женщин с андроидным типом ожирения 106,2±24,3 против 91,4,3±23,8 баллов (p<0,11). Такая же ситуация была определена и в отношении выраженности тревоги и депрессии, уровень которых был выше у мужчин с гиноидным типом ожирения, по сравнению с андроидным - 10,1±3,1 и 14,5±3,2 балла (p<0,05), соответственно. У женщин с андроидным типом ожирения выраженность тревожно-депрессивных нарушений была достоверно выше по сравнению с женщинами с гиноидным типом ожирения - 15,1±5,6 и 11,1±3,6 балла(р<0,05). Причем, как у мужчин, так и у женщин с ожирением в структуре 95 тревожно-депрессивного расстройства преобладал тревожный компонент. По стрессоустойчивости, группы мужчин и женщин с разными типами ожирения, не различались. Таким образом, полученные результаты позволяют говорить, что женщины с ожирением в большей степени подвержены воздействию психофизиологического стресса, у них менее выражена стрессоустойчивость, они в большей степени подвержены тревожно-депрессивным расстройствам, чем мужчины с ожирением. При этом, мужчины и женщины с нехарактерными для данного пола типами ожирений (гиноидный для мужчин и андроидный для женщин), в большей степени подвержены психофизиологическому стрессу и тревожно-депрессивным нарушениям, что может быть связано с несоответствием импринтированным в критические периоды онтогенеза стереотипам социальной и личностной гендерной идентичности. 96 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Метаболический синдром является острейшей медико-социальной проблемой современности, так как представляет собой кластер гормональных и метаболических нарушений, взаимосвязанных факторов риска развития большинства хронических неинфекционных заболеваний человека, таких как: артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа, атеросклеротическое поражение сосудов и др., объединённых общим патофизиологическим механизмом - инсулинорезистентностью (Ожирение., 2006; Alberti K.G. et al., 2005; Boden G., 2011). В связи с этим, проблема метаболического синдрома вызывает большой интерес у специалистов как фундаментальной, так и прикладной медицины. Ведь воздействие на основной механизм патогенеза, во многом, будет определять эффективность лечения большого числа терапевтических заболеваний, особенно коморбидных (Castro A.V.B. et al., 2014). Особое внимание, уделяемое данному синдрому, обусловлено его высокой распространённостью в популяции: она составляет от 14 до 24%, причём число людей из группы риска, непрерывно растёт (Ford E.S., Capewell S., 2007; Smith C.J., Ryckman K.K., 2015). Эпидемиологические исследования последнего десятилетия прошлого века и начала нынешнего, демонстрируют устойчивый рост метаболического синдрома среди молодого поколения (Zimmet P., Alberti K.G., 2008), растет количество работ, посвященных особенностям протекания МС у детей (Бокова Т.А., 2014; Гурова М.М., 2014). В целом, МС начинает охватывать большую часть людей трудоспособного возраста, которая наиболее продуктивная и значимая для общества. Этот прогрессивный рост МС обусловлен, прежде всего, увеличением в популяции лиц с избыточной массой тела и ожирением и особенно абдоминальным (Bastien M. et al., 2014). Таким образом, абдоминальное ожирение как локомотив на рельсах инсулинорезистентности тянет за собой состав, сформированный из различного числа компонентов 97 входящих в метаболический синдром. Несмотря на то, что существует европейский вариант МС без ожирения, все же классическим вариантом является сочетание: абдоминального ожирения, дислипидемии (в виде гипоальфахолестеринемии и гипертриглицеридемии), артериальной гипертензии и нарушений углеводного обмена (Alberti K.G. et al., 2006; Assmann G., et al., 2007; Маколкин В.И. 2010; Bluher M., 2010). В этой пятерке именно абдоминальное ожирение является наиболее дискуссионным компонентом синдрома (Шляхто Е.В. и др., 2009). В работе (Пинхасов Б.Б. и др., 2011) показано, что у женщин репродуктивного возраста с нормальной массой тела, несмотря на наличие АО, МС не встречается. Однако, как Л только у пациента ИМТ начинает превышать 25 кг/м , частота АО резко Л возрастает, а при ИМТ более 30 кг/м , АО по критериям IDF и NCEP-ATP III выявляется в 100% и 91% случаев, а МС в 44,3% и 43,6% случаев, соответственно. В случае разделения пациентов на разные типы, согласно критериям IDF и NCEP-ATP III МС при гиноидном и андроидном типах составил 30,0% и 57% случаев, соответственно. То есть, частота МС практически в 2 раза различалась в зависимости от типа ожирения. В настоящем исследовании соотношение МС у мужчин и женщин с гиноидным и андроидным типами ожирения составило 1:2,7 и 1:3,2, соответственно. Это свидетельствует о том, что именно жировая ткань различных депо вносит существенное влияние на частоту встречаемости и выраженность метаболических нарушений. Следовательно, для выявления абдоминального ожирения опираться лишь на один параметр ОТ не правильно. Так как не исключаем компенсаторную роль подкожножировой ткани в минимизации метаболических нарушений у лиц с избыточной массой тела и ожирением. На фоне большого количества литературных данных посвященных ожирению и посвященных метаболическому вопросам синдрому, динамики крайне накопления мало жировой сведений, ткани и формирования разных типов ожирения у мужчин и женщин с избыточной массой тела и ожирением в онтогенезе. Притом что данный вопрос, с 98 патогенетической точки зрения, в плане развития и прогрессирования метаболических нарушений, является крайне важным. Результаты проведенного исследования показали, что на протяжении исследуемых периодов онтогенеза, отмечается постоянный рост относительного содержания жировой ткани в организме, как мужчин, так и женщин. При этом, у мужчин кривая роста наиболее крутая в первый период зрелого возраста, во втором периоде зрелого возраста кривая становится более пологой. В период с 55 до 65 лет относительное содержание жировой ткани практически не меняется, а после 65-летнего возраста количество жировой ткани начинает несколько уменьшаться. Если у здоровых мужчин, с возрастом, количество жировой массы плавно увеличивается до периода 51 55 лет, когда достигает максимума (Шевцов В.И. и др., 2005), то у мужчин с избыточной массой тела и ожирением, максимальное количество жировой массы приходится на возрастную группу 36-40 лет. Разница содержания абсолютного количества жировой ткани у здоровых мужчин и мужчин с избыточной массой тела и ожирением, в отдельные возрастные периоды, колеблется в пределах от 3 до 4 раз. У женщин, так же как и у мужчин, на протяжении исследуемых возрастных периодов, показан постоянный рост относительного содержания жировой ткани в организме. Однако, в отличие от мужчин, наибольшее накопление отмечено во втором периоде зрелого возраста. На этот период у женщин, как правило, приходятся 2 или 3 роды, а также преклимакс и климакс (Мычка В.Б. и др., 2015). В пожилом возрасте у женщин кривая становится практически пологой. Характер изменение абсолютного содержания жировой ткани в организме женщин наглядно показывает, что максимальное накопление жировой ткани, как у здоровых женщин (данные Шевцов В.И. и др., 2005), так и у женщин с избыточной массой тела и ожирением, приходится на возрастной период 56-60 лет. Таким образом, пики максимального абсолютного содержания жировой ткани у мужчин и 99 женщин с избыточной массой тела и ожирением различаются в 2 десятилетия, и находятся в разных возрастных периодах. Относительно топографии жироотложения, было показано, что у мужчин с избыточной массой тела и ожирением отношение ОТ/ОБ увеличивается на большей части исследуемых возрастных периодов, и лишь после достижения 65-летнего возраста, отмечается некоторое уменьшение отношения ОТ/ОБ. Не исключено, что это может быть связано с существенным снижением уровня тестостерона в этот возрастной период (Novikova E., et al., 2014). Было показано, что андроидный тип ожирения у мужчин начинает доминировать в возрастном периоде 31-35 лет. Далее, в период 41-45 лет, отмечается небольшое снижение частоты андроидного типа ожирения, в этот период отмечается и уменьшение содержания абсолютного содержания жировой ткани в организме. Не исключено, что это связано с ранней элиминацией мужчин, имеющих морбидное ожирение (Вершинина А.М. и др., 2010). Наиболее частые фатальные катастрофы этого периода приходятся на инфаркты миокарда или внезапную смерть (Желтова И.Н., Сукманова И.А., 2014). Вторая волна снижения количества андроидного типа ожирения начинается с периода 56-60 лет, в данный период количество сосудистых катастроф у мужчин также достаточно велико (Шальнова С.А. и др., 2005; Benderly M. et al., 2010; WHO, 2014). У женщин картина совершенно иная, прежде всего, это связанно с тем, что гиноидный тип ожирения для них является характерным гендерным признаком. Для женщин с должной массой тела характерна большая или меньшая гиноидность распределение фигуры. Преимущественное жировой ткани обусловлено ягодично-бедренное действием эстрогенов (Прилепская В.Н., Гогаева Е.В. 2002). Несмотря на прогрессирующее увеличение отношения ОТ/ОБ во все изучаемые онтогенетические периоды, абдоминальный тип ожирения у женщин в большинстве случаев начинает доминировать лишь с возрастного периода 51-55 лет, который совпадает с 100 наступлением климакса. Таким образом, во многом именно эстрогены обеспечивают женщинам практически двадцатилетний лаг метаболического благополучия (Сметник В.П., 2002). Различная гетерогенность жировой ткани, как у мужчин, так и у женщин, предопределяет предрасположенность к развитию того, или иного типа ожирения (Потемкин В.В., Троицкая С.Ю., 2007; Fox C.S. et al., 2007). В связи с этим, ведутся постоянные поиски дефиниций, характерных для того, или иного типа ожирения. В повседневной практике наиболее простым и доступным методом является оценка конституции или соматотипа. Так для большинства астеников характерно наличие нормальной массы тела, у большинства нормостеников выявлено наличие избыточной массы, для большей части гиперстеников характерно наличие ожирения. Абдоминальное ожирение чаще встречается у гиперстеников, по сравнению с нормостениками и астениками.В работах на здоровых пациентах показано, что прибавка веса в период от 20 до 80 лет у разных конституциональных типов происходит в разное время, и на разную величину: у гиперстеников в 21-60 лет - на 11%, у нормостеников 26-60 лет на - 9%, а у астеников 31-51 год - на 3% (Свешников А.А., Парфенова И.А., 2006). После 60 лет у всех соматотипов отмечается уменьшение тощей массы тела на фоне увеличения жировой. Однако, наибольшее уменьшение тощей массы тела отмечено у астеников - на 17%, нормостеников - на 14%, и гиперстеников - на 12%. Частные проявления наследственностью, и общей проявляются конституции через обусловлены многие устойчивые фенотипические признаки. По данным ряда авторов, чаще всего ишемическая болезнь сердца развивается при соматотипах со значительным развитием жировой компоненты, или жировой и мускульной ткани, одновременно при пикническом (Шорова Т.В., 1989), или брюшно-мускульном и мускульнобрюшном вариантах (Valkov J. et al., 1996). Кроме того, гиперстенический тип конституции повышает вероятность развития острой сердечной недостаточности по Killip, и рецидивирующего течения инфаркта миокарда, 101 а нормостенический тип конституции повышает вероятность возникновения нарушений ритма (Янкин М.Ю. и др., 2011). Поиск маркеров, характерных для разных типов ожирения, также ведется. В работе (Пинхасов Б.Б., 2011) показано, что гиноидное ожирение у женщин ассоциировано с увеличением тазогребневого диаметра тела, и проявляется увеличением подкожножировой клетчатки, преимущественно, в глютеофеморальной области, андроидное ожирение ассоциировано с увеличением плечевого диаметра тела, и проявляется увеличением жировой клетчатки в абдоминальной области. В настоящей работе также исследовались костные маркеры, с которыми может быть ассоциирована топография жироотложения. Как показали результаты настоящего исследования, таким маркером у женщин может быть трохантерный диаметр, который более точно отражал гиноидность именно женской фигуры, и высоко коррелировал с обхватом бедер, у мужчин с гиноидным и андроидным типом ожирения данный параметр не отличался. Мужчины с андроидным типом ожирения имели достоверно больший тазогребневый диаметр. Конечно, методика измерения поперечных диаметров с использованием акушерского циркуля менее точна, по сравнению с рентгеновской двухэнергетической абсорбциометрией, так как у лиц с выраженным ожирением жировая прослойка вносит погрешности при измерении оцениваемых параметров. Гетерогенность жировой ткани откладывает существенный отпечаток не только на антропометрические характеристики, но и на показатели, характеризующие состояние углеводно-жирового обмена. В настоящее время у исследователей получивший вызывает название интерес «метаболически особый фенотип здоровое заболевания, ожирение» (МЗО) (Романцова Т.И., 2015). Концепция данного типа ожирения впервые была сформулирована E. Sims в 1982 г., на основании результатов ранее проведенных эпидемиологических исследований, продемонстрировавших, что избыточная масса тела и ожирение не всегда ассоциированы с 102 повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний и смерти (Sims E., 1982). В последние годы проводится подробная детализация этого фенотипа. На наш взгляд, именно гиноидный тип ожирения, можно рассматривать как один из важных маркеров, предопределяющих формирование МЗО. Проведенный анализ показателей углеводно-жирового обмена у мужчин и женщин с андроидным и гиноидным типами ожирения, подтверждает это. Показано, что у мужчин и женщин с андроидным типом ожирения, относительно мужчин и женщин с гиноидным типом ожирения, выявляются более выраженные изменения оцениваемых показателей, а именно, достоверно более высокий уровень глюкозы, ТГ, холестерина, мочевой кислоты, печеночных трансаминаз, на фоне более низкого уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. Кроме того, показано, что степень выявленных нарушений вне зависимости от типа ожирения, у мужчин выше относительно женщин. Полученные данные, во многом, согласуются с данными других авторов (Шаварова Е.К. и др., 2003; Чернуха Г.Е. и др., 2007; Беспалова И.Д. и др.,2012). Хотя можно констатировать тот факт, что гиноидному типу ожирения в проводимых исследованиях посвящается гораздо меньше внимания. Это и понятно, так как большинство хронических неинфекционных заболеваний в большей степени ассоциировано с андроидным типом ожирения и метаболическим синдромом (Оганов Р.Г. и др., 2002). В сфере наших интересов, преимущественно находились пациенты с избыточной массой тела и ожирением, в довольно широком возрастном диапазоне от 20 до 75 лет, который был разделен на 3 периода: первый и второй периоды зрелого возраста, а также пожилой возраст. В ходе исследования в целом по выборке, и в каждом периоде отдельно мы оценили встречаемость метаболического синдрома и его компонентов у мужчин и женщин. Был выявлен целый ряд гендерных и возрастных особенностей МС. Суммарный анализ встречаемости МС и его компонентов по выборке мужчин и женщин показал, что, во-первых, у мужчин достоверно чаще 103 встречаются гипертриглицеридемия, гипергликемия и артериальная гипертензия. Во-вторых, частота МС достоверно выше при наличии андроидного типа ожирения у женщин во все анализируемые возрастные периоды, у мужчин достоверно в первый период зрелого возраста, и тенденция во втором периоде зрелого и пожилом возрасте. В-третьих, у мужчин наибольшая частота МС приходилась на второй период зрелого возраста, в то время как у женщин - на период пожилого возраста. Полученные данные «метаболически-здорового во многом ожирения». проливают Таким свет образам, на фенотип использование параметра - обхват талии в качестве показателя, по которому выделяют абдоминальное ожирение (Козиолова Н.В., Конради А.О., 2007), во многом нивелирует гетерогенность жировой ткани и затушевывает патогенетический подход, к проблеме ожирения и метаболического синдрома. В последние десятилетия появляется большое количество работ, посвященных еще одному феномену - «парадоксу» ожирения (Lavie C.J, 2009; Kang W.Y., 2010; McAuley P.A., 2010). Первая работа появляется в 1982 году, в которой показано, что ожирение не ухудшает прогноз выживаемости у пациентов, находящихся на гемодиализе (Degoulet P., 1982). Проводимые исследования ставят под сомнение негативную роль избыточной массы тела в отношении течения многих хронических неинфекционных заболеваний. Так, в работе Buettner H.J. (2007) показано, что пациенты с более высоким ИМТ имели более низкий риск смертельных исходов после острых инфарктов миокарда, независимо от применяемых методов лечения, по сравнению с людьми с нормальной массой тела. Так же было показано, что у полных пациентов с ИБС, перенесших эндоваскулярное лечение коронарных артерий, процент рестенозов, и летальность от сердечно-сосудистых причин достоверно ниже, чем у больных с нормальной массой тела (Hassani S.E. et al., 2006). В обзоре, результирующем данные более чем 40 исследований, включающем более 250152 пациентов с хронической ИБС, лучшие 104 результаты лечения за 3,8 года, в плане меньшей сердечно-сосудистой и общей смертности, опять-таки, были выявлены у пациентов с избыточной массой тела и ожирением легкой степени, по сравнению с пациентами, имеющими нормальный ИМТ (Romero-Corral A., 2006). В литературе обсуждается ряд гипотез, пытающихся объяснить благоприятное действие ожирения при ХСН: жировая ткань - метаболический резерв, противостоящий кахексии при ХСН (Lavie C.J. et al., 2009); жировая ткань продуцирует повышенное количество рецепторов к ФНО-альфа и связывает повышенное содержание последнего (буферизирует) при ХСН ишемического типа (Arena R. et al., 2009); увеличенные уровни холестерина и детоксифицируют триглицеридов у бактериальные лиц с ожирением липополисахариды, связывают и являющиеся стимуляторами индукции провоспалительных цитокинов у больных с ХСН (Horwich T.B. et al., 2001); ожирение сопровождается одышкой, что позволяет выявлять ХСН на более ранних стадиях и стимулирует более агрессивную тактику лечения (Lavie C.J. et al., 2010); ожирение ведет к периферическим несердечным отекам, обследование по поводу которых, может выявить скрытую ХСН (Oreopoulos A. et al., 2008); ожирение снижает экспрессию натрийуретического предсердного пептида типа В у больных с ХСН, что ведет к задержке жидкости и отекам у больных с ХСН, потенцирует более эффективную терапию ХСН (Mehra M.R. et al., 2004). Кроме того, можно выделить и другие факторы: лица с избыточной массой тела и ожирением считают себя больными, и вызывают повышенное внимание врачей как группа риска, а это приводит к более раннему выявлению хронических заболеваний, и соответственно, раннему лечению; пациенты с ожирением получают меньшую лекарственную терапию в перерасчете на килограмм массы тела, что минимизирует риск нежелательных лекарственных реакций; антистрессовая роль жира - жировые отложения повышают адаптацию организма к острым и хроническим болезненным состояниям за счет доступности энергетического субстрата; влияние ожирения на общее 105 здоровье может зависеть и от физических факторов, а именно, увеличением количества мышечной ткани у лиц с ожирением, за счет тренирующего действия избыточного веса (Пинхасов Б.Б. и др., 2006; Носков С.М. и др., 2010). Для проявления влияния ожирения на развитие мышечной гипертрофии необходим определенный уровень физической активности. У малоподвижных лиц с ожирением, или без него, развивается мышечная гипотрофия, являющаяся независимым фактором риска развития опухолей и повышенной смертности от CC3 (Cruz-Jentoft A.J., 2010). В результате, последнее время появилось мнение, что ярлык о вреде ожирения для общего уровня здоровья в настоящее время не имеет достаточно веских подтверждений (Носков С.М. 2010). Выдвигается гипотеза, что у людей с небольшим количеством острых и хронических заболеваний, избыточная масса тела и ожирение могут иметь защитный, а не вредный потенциал, либо наличием кардиопротективного эффекта жировой ткани (Шпагина О.В, Бондаренко И.З., 2013). И все же большое количество исследований демонстрировало негативное влияние избыточной массы тела и ожирения на развитие сердечно-сосудистой патологии (Habbu A., 2006; Amato M.C. et al., 2010; Bastien M. et al., 2014). Таким образом, феномен «парадокс ожирения» наглядно показывает, что в вопросах патогенеза ожирения и течения, ассоциированных с ним заболеваний, остается еще много белых пятен. Хотелось бы отметить, что практически во всех проведенных исследованиях, не учитывался тип ожирения. Большая роль в патогенезе ожирения и МС отводится регуляторным системам, а именно, гормональной и адипокиновой. И если патогенез инсулинорезистентности в целом понятен, то в отношении адипокиновой регуляции остается много неизученных моментов. Известно, что жировая ткань секретирует большое количество адипокинов, при этом, висцеральная жировая ткань в сравнении с подкожной жировой тканью обладает уникальными молекулярными свойствами 106 с высокой липолитической активностью, и усиленной секрецией провоспалительных цитокинов (Trayhurn P., Wood I.S., 2005; Inoue K. et al. 2011; Boyraz M. et al., 2013). Преадипоциты секретируют множество адипоцитокинов, вовлеченных в патогенез развития артериальной гипертензии, дислипидемии и воспаления. Важно, что висцеральное ожирение ответственно не только за риск развития СД 2 типа, и его прогрессирование, но и обусловливает связанную с этим заболеванием высокую смертность (Шальнова С.А. и др. 2005; WHO, 2014). Многочисленные исследования показывают повышение лептина у пациентов с ожирением. В проспективном уровня исследовании WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) повышенный уровень лептина строго коррелировал с риском развития ИБС (Wallace A.M., 2001; Beltowski J., 2006; Lieb W. et al., 2009). Лептин способен непосредственно стимулировать гиперплазию кардиомиоцитов, таким образом, принимая участие в развитии гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и ХСН. Уровень лептина в сыворотке крови коррелирует с повышенной толщиной стенки и массой ЛЖ, подтверждая участие этого гормона в развитии гипертрофии миокарда ЛЖ (Wallerstedt S.M., 2004). Кроме того, лептин может оказывать негативные эффекты на структуру и функцию миокарда через симпатическую нервную систему: по принципу отрицательной обратной связи лептин воздействует на гипоталамус, что приводит к активации симпатической нервной системы, увеличению выброса адреналина из клеток мозгового слоя надпочечников (Bluher S., Mantzoros C.S., 2004). Возможен и другой механизм: активация симпатической нервной системы подавляет высвобождение лептина из клеток жировой ткани (Hall J.E., 2001). В настоящем, как и во многих других исследованиях, выявлена гиперлептинемия у лиц с ожирением. Показаны гендерные отличия, а именно, женщины имеют более высокий уровень лептина относительно мужчин, что согласуется с данными (Беляева О.Д и др., 2009; Беспалова И.Д. и соавт., 2013). Впервые было показано, что уровень лептина достоверно выше у мужчин и женщин с андроидным типом ожирения, хотя считается, 107 что лептин преимущественно синтезируется адипоцитами подкожножировой ткани. Другим ключевым адипокином считается адипонектин, который секретируется исключительно адипоцитами и является одним из нескольких адипокинов, который оказывает защитное действие в отношении сердечнососудистых заболеваний (Hung W.C. et al., 2010; He H., et al., 2011; Lindberg S., et al., 2013). Показано, что уровень адипонектина снижен при ожирении, СД 2 типа, АГ, ИБС. В этом случае возникает своего рода противоречие: чем более выражено ожирение и увеличено количество адипоцитов, тем ниже концентрация в крови адипонектина. Исследователи объясняют это наличием ингибиторов экспрессии или секреции адипонектина, секретируемых адипоцитами (Boyraz M. et al., 2013). Сравнительный анализ уровня адипонектина в проведенном исследовании выявил гендерные отличия, а именно, женщины с ожирением имеют достоверно более высокий уровень адипонектина, кроме того, его уровень выше у лиц с гиноидным типом ожирения. Можно предположить, что более высокая концентрация адипонектина у пациентов с гиноидным типом ожирения способствует меньшему развитию метаболических нарушений, поддержанию чувствительности к инсулину периферических тканей. Таким образом, показано, что андроидный тип ожирения, как у мужчин, так и у женщин, относительно гиноидного типа, характеризуется более высоким уровнем лептина и более низким уровнем адипонектина. Более низкий уровень адипонектина при андроидном типе ожирения может быть связан с тем, что ФНО-а, интерлейкин-6, секретируемые висцеральной жировой тканью, а также 11 - глюкокортикоиды и катехоламины, снижают экспрессию адипонектина (Maeda N., 2001). Действительно, кортикостероиды вносят существенный вклад в патогенетический каскад метаболических нарушений. Не исключено, что на начальных стадиях развития ожирения эффект глюкокортикоидов выполняет адаптивную роль, но затем контринсулярный эффект глюкокортикоидов, во многом 108 может определять тяжесть метаболических нарушений (Ануфриенко Е.В. и др., 2010). Это было подтверждено и в настоящем исследовании. Показано, что ожирение, ассоциированное с диабетом, как у мужчин, так и у женщин, сопровождается гиперкортицизмом, для которого характерно увеличение надпочечникового синтеза кортизола. Относительно более низкая экскреция кортизона по сравнению с кортизолом у лиц с сахарным диабетом 2 типа, может быть связана с активацией его превращения в кортизол в печени, что в свою очередь, является одним из механизмов развития гипергликемии и сахарного диабета 2 типа на фоне ожирения (Bose M. et al., 2009). У женщин суточная экскреция с мочой кортикостероидов, характеризующих разные неметаболизированных этапы стероидогенеза, в группах с андроидным и гиноидным типами ожирения и должной массой тела, достоверно не различалась. В отличие от мужчин, уровень экскреции кортизона был выше уровня экскреции кортизола у женщин всех трех групп. Подобные гендерные различия могут быть связаны с доминирующими у мужчин и женщин половыми стероидами, андрогенами и эстрогенами, которые являются индукторами синтеза белков, включая ферменты энергетического обмена, рецепторы кортикостероидов и т.д., спектры которых различаются, однако, этот вопрос требует дальнейшего изучения (Faulds M.H. et al., 2012). При изучении гормональной регуляции метаболических и адаптационных стратегий организма крайне важно учитывать и психоэмоциональное состояние пациента, поскольку психоэмоциональный стресс является одним из ведущих стрессирующих факторов современного человека (Dockray S. et al., 2009). Полученные новые знания, касающиеся особенностей накопления и топографии жировой ткани в онтогенезе у мужчин и женщин, позволили уточнить отдельные звенья гормонально-адипокиновой регуляции в механизмах патогенеза, развития и формирования инсулинорезистентности, метаболического синдрома при андроидном и гиноидном типах ожирения (Рис. 17). Основные звенья патогенеза развития метаболических нарушений, 109 можно разделить на ранние и поздние. К ранним звеньям патогенеза метаболических нарушений можно отнести гиперинсулинемию и инсулинорезистентность, а также нарушение синтеза и действия адипокинов, проявляющихся в виде гиперлептинемии и лептинорезистентности, а также гипоадипонектинемии. Скорее всего, в основе адипокинового звена патогенеза может лежать воспаление в висцеральной жировой ткани, которое предопределяет дисбаланс секретируемых адипоцитокинов, которые ассоциированы с развитием патологических изменений метаболизма при ожирении. К позднему патогенетическому звену относится чаще гиперкотицизм, который приводит к повышенному спонтанному липолизу в висцеральной жировой ткани, стимуляции глюконеогенеза и другим контринсулярным эффектам. Половые гормоны, в данном механизме во многом будут определять фазность, особенности накопления подкожной или внутриабдоминальной жировой ткани и как следствие сроки и выраженность метаболических нарушений. Описанные нарушения приводят к развитию и усугублению инсулинорезистентности, а, следовательно, и метаболического синдрома. На схеме представлена частота встречаемости компонентов МС в зависимости от типа ожирения. Показано, что встречаемость всех компонентов, и самого МС, достоверно выше у пациентов с андроидным типом ожирения. Все это в очередной раз подтверждает существенные отличия функционирования жировых депо, Подкожножировая имеющих клетчатка различную метаболически топографию инертна, отложения. и в основном представляет собой именно энергетическим депо. Не исключено, что именно подкожножировая клетчатка может улучшать гомеостаз, путем депонирования избытка липидов и углеводов. Но как показало настоящее исследование, этому должен способствовать адипокиновый статус. 110 особенный гормонально- Основные звенья гормонально-адипокиновой регуляции при гиноидном и андроидном типах первичного ожирения у мужчин и женщин рн з Абдоминальное Гиперожирение триглицеридеми оI и с тпК у Гипоальфахолестеринемия Гипергликемия Артериальная гипертензия МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ а я Я реви ч н о г о о ах н и з и .S Рен и я 0 р МЕТАБОЛИЧЕСКИИ СИНДРОМ со и т и я ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ от а об ли ч ес ок ог си н ЖИРОВАЯ ТКАНЬ Гиперлептинемия, гипоадипонектинемия ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА Гиперинсулинемия АТО $и $ Инсулин ГТО $и $ Инсулин НОМА-IR НОМА-IR АТО $и $ Лептин Адипонектин > < ГТО $и $ Лептин Адипонектин рд о а м н ен и щ н ПОЛОВЫЕ СТЕРОИДЫ $ гипоандрогения, $ гиперандрогения АТО $ Тестостерон | $ Тестостерон | Корти ГТО $ Кортизол рти<зонКортизол $ Кортизон > Кортизон АТО $Кортизол $Кортизон у у и и НАДПОЧЕЧНИК Кортизол Кортизон ПЕЧЕНЬ Активация глюконеогенеза ГТО Тестостерон N Тестостерон N $ и $ Кортизон | 111 АТО ^Кортизол \ * Глюконеогенез \ Кроме описанных выше звеньев гормональной регуляции, необходимо упомянуть важную роль эстрогенов, которые во многом определяют накопление жировой ткани именно в глютеофеморальной области (Franklin R.M., 2009). По мере снижения у женщин уровня эстрогенов, ожирение начинает прогрессировать по андроидному типу, с характерной гормональнометаболической картиной. Таким образом, выявленные особенности гормонально-метаболической регуляции, а также направленность адипокинового статуса у мужчин и женщин с избыточной массой тела и ожирением, имеющих гиноидный тип ожирения позволяют охарактеризовать как его «метаболически здоровое ожирение». Полученные данные подтверждают ранее выдвинутую нами гипотезу о компенсаторной роли подкожножировой ткани в минимизации метаболических нарушений у лиц с избыточной массой тела и ожирением. И наоборот, андроидный тип ожирения, как у мужчин, так и у женщин стоит рассматривать как вариант ожирения, ассоциированный с развитием хронических артериальная неинфекционных заболеваний, таких как гипертония, ИБС, сахарный диабет 2 типа, которые резко повышают инвалидизацию и смертность населения 112 трудоспособного возраста. ВЫВОДЫ 1. У мужчин максимальное накопление жировой ткани с ее преимущественной локализацией в абдоминальной области приходится на окончание первого периода зрелого возраста, а у женщин - на окончание второго периода зрелого возраста, что совпадает с ростом частоты преимущественно андроидного типа ожирения и дебютом метаболических нарушений. 2. Частота встречаемости метаболического синдрома, ассоциированного с андроидным типом ожирения, у мужчин выше в первом и втором периодах зрелого возраста; эта разница обусловлена большей встречаемостью по сравнению с женщинами гипертриглицеридемии и гипергликемии, но не абдоминального ожирения. 3. Гендерная принадлежность является важным фактором, определяющим интенсивность накопления избыточной жировой ткани, ее топографию и степень ассоциированных метаболических нарушений. 4. В основе патофизиологических механизмов, определяющих более высокую степень метаболических нарушений у мужчин и женщин с андроидным типом ожирения по сравнению с гиноидным, лежат гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, повышение метаболической активности висцеральной жировой ткани, ассоциированные с гиперлептинемией и гипоадипонектинемией. 5. Развитие сахарного диабета и его тяжесть у лиц с андроидным типом ожирения ассоциированы с повышением синтеза кортизола в надпочечниках и образования гормона из его обратимого метаболита кортизона. 6. Частота выявления метаболического синдрома и его компонентов, а также особенности гормонально-адипокиновой регуляции при гиноидном типе ожирения позволяют охарактеризовать его как «метаболически здоровое» ожирение, и, напротив, андроидный тип ожирения как вариант ожирения, ассоциированного с развитием хронических неинфекционных заболеваний. 113 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для повышения эффективности диагностики метаболического синдрома обязательным является ожирения и антропометрическая оценка типа ожирения на основе определения величины отношения обхват талии / обхват бедер. 2. Обоснованным является выявление у пациентов терапевтического профиля не только основных, но и дополнительных компонентов метаболического синдрома, что необходимо для последующей оценки степени риска развития и степени его тяжести. 3. Лечение пациентов с ожирением должно основываться не только на оценке степени ожирения, но и учитывать особенности гормональноадипокиновой регуляции, свойственной тому или иному типу ожирения. Для этого в перечень обследования следует включать определение уровней инсулина, лептина и адипонектина. 114 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. Москва. ГЭОТАР-Медиа. - 2012. - 704 с. 2. Ануфриенко Е.В., Черкасова О.П., Селятицкая В.Г. Кортикостероидный профиль сыворотки крови женщин с ожирением и нарушениями углеводного обмена // Бюлл. СО РАМН. - 2010. - Т.30. - №5. - С. 137142. 3. Беляева О.Д., Баженова Е.А., Березина А.В. и др. Уровень лептина, распределение генотипов и встречаемость аллелей A19G полиморфизма гена лептина у пациентов с абдоминальным ожирением // Артериальная гипертензия. - 2009. - №4. - С. 441-444. 4. Беспалова И.Д., Калюжин В.В., Медянцев Ю.А. Бессимптомная гиперурикемия как компонент метаболического синдрома // Бюл. сиб. медицины. - 2012. - № 3. - С. 14-18. 5. Беспалова И.Д., Рязанцева Н.В., Калюжин В.В. и др. Системное воспаление в патогенезе метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний // Сиб. мед. журн. - 2013. - № 2. - С. 5-9. 6. Бойцов С.А., Оганов Р.Г. Четверть века в поисках оптимальных путей профилактики неинфекционных заболеваний и новые задачи на будущее (к 25-летнему юбилею образования Государственного научнопрофилактической медицины) // исследовательского центра Профилактическая медицина. - 2013. - Т.16. - №5. - C. 3-8. 7. Бокова Т.А. Метаболический синдром у детей: особенности формирования и клинического течения, подходы к диагностике, профилактике и лечению / Автореф. дис.. доктора мед. наук. - 2014. - Москва. - 42 С. 8. Бутрова С.А., Берковская М.А. Современные аспекты терапии ожирения // Поликлиника. - 2012. - N 5.- С.24-26. 9. Вербовой А.Ф., Решетова О.Н. Грелин и гормонально-метаболические показатели у юношей с ожирением и избыточной массой тела // Проблемы эндокринологии. - 2009. - № 2. - С. 23-26. 10.Вершинина А.М., Гапон Л.И., Бусарова Е.С. и др. Метаболический синдром и сердечно-сосудистый риск // Медицинская наука и образование Урала. - 2010. - Т. 11. - №2. - С. 119-126. 11. Водопьянова Н.Е. Психодиагностика стресса. СПб., Питер, 2009. - 225 с. 12.Воевода М.И., Рагино Ю.И., Чернявский А.М. и др. Высокая распространенность метаболического синдрома у мужчин с коронарным атеросклерозом в Сибири // Российский кардиологический журнал. 2010.-№1. - С.65-69. 13.Геворкян М.А. Ожирение и репродуктивное здоровье женщины // Ожирение и метаболизм. - 2008. - №3. - С. 12-14. 14.Геворкян М.А., Чагай Н.Б., Тумилович А.Г. Лептин и репродуктивные органы-мишени // Проблемы репродукции. - 2008. - N 3.- С. 29-34. 15.Гурова М.М. Эпидемиология ожирения у детей на современном этапе// 115 Вопросы детской диетологии. - 2014. - № 3. - С. 36-45. 16.Далантаева Н.С., Пигарова Н.С., Дзеранова Н.С. Центральные механизмы, регулирующие энергетический обмен, и сибутрамин // Ожирение и метаболизм. - 2012. - №3. - С. 33-36. 17.Дедов И.И, Петеркова В.А, Сосунов В.В. и др. Экспрессия гена адипонектина (ADIPOQ) в подкожной и висцеральной жировой ткани и уровень адипонектина в сыворотке крови у детей // Проблемы эндокринологии. - 2010. - № 6.-С.3-8. 18.Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Бутрова С.А. и др. Ожирение в подростковом возрасте. Результаты российского эпидемиологического исследования // Терапевтический архив. - 2007. - № 10. - С. 28-33. 19. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., и др. Морбидное ожирение // Под редакцией академика РАН И.И. Дедова. Москва. - 2014.- 608 с. 20.Желтова И.Н., Сукманова И.А. Гендерные и возрастные особенности факторов риска инфаркта миокарда // кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13. - №S2. - С. 37. 21.Звенигородская Л. А., Кучеренко Т.В. Типы пищевого поведения и гормоны пищевого поведения у больных с метаболическим синдромом // Эксперимент. и клинич. гастроэнтерология. - 2007. - №1. - С. 24-27. 22.Иванова А.Е., Павлов Н.Б., Михайлов А.Ю. Тенденции и региональные особенности здоровья взрослого населения России // Социальные аспекты здоровья населения. - 2011. - Т. 19. - № 3. - С. 25-28. 23.Калашникова М.Ф., Сунцов Ю.И., Белоусов Д.Ю. и др. Анализ эпидемиологических показателей сахарного диабета 2 типа среди взрослого населения города Москвы // Сахарный диабет. - 2014. - №3. С. 5-16. 24.Киктева Р.Н., Петеркова В.А. Особенности секреции инсулина и динамика антропометрических показателей при различных типах ожирения // Сахарный диабет. - 2003. - №4. - С. 18-21. 25.Кишкун А.А. Биологический возраст и старение: возможности определения и пути коррекции // ГЭОТАР-Медиа. - 2008. - 976 с. 26.Козиолова Н.В., Конради А.О. Оптимизация критериев метаболического синдрома. Российский институт метаболического синдрома согласованная позиция // Артериальная гипертензия. - 2007. - Т. 13. - №3. - С. 134-141. 27.Комшилова К.А., Трошина Е.А. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени // Лечение и профилактика. - 2012. - № 1. - С. 99-108. 28.Лавер Б.И., Родионова О.М. Метаболический синдром и другие болезни цивилизации в России за период с 1900 по 2000 г // Вестник РУДН. Сер. Экология и безопасность жизнедеятельности - 2006. - №1. (13). С. 101108. 29.Лутов Ю.В. Пат. 2444298 Рос. Федерация, МПК А61В10/00. Способ диагностики метаболического синдрома / Ю.В. Лутов, В.Г. Селятицкая. Опубл. 10.03.2012. Бюл. №3. 116 30.Маколкин В.И. Метаболический синдром // Москва. МИА. - 2010. - 144 с. 31.Медведев Д.А., Кременцова А.В., Москалев А.А. и др. Системная схема старения человека // Клиническая геронтология. - 2010. - Т.16. - №9-10. С. 52-56. 32.Митрофанов И.М., Селятицкая В.Г., Николаев Ю.А. и др. Распространенность метаболического синдрома в организованной популяции // Клиническая медицина. - 2012. - № 11. - С.47-50. 33.Митрошина Е.В., Вербовой А.Ф. Метаболические эффекты адипонектина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - № 6. - С.68-72. 34.Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В. и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013гг. Результаты исследования ЭССЕРФ 2014 // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - № 6. - С. 4-11. 35.Мычка В.Б., Толстов С.Н., Салов И.А. Особенности формирования метаболического синдрома у женщин в разные фазы климактерического периода // Российский кардиологический журнал. - 2015. - №4. - С. 7378. 36.Мяделец О.Д., Мяделец В.О., Соболевская И.С. и др. Белая и бурая жировые ткани взаимодействие со скелетной мышечной тканью // Вестник ВГМУ. - 2014. - Т. 13. - №5. - С. 32-38. 37.Никитин Ю.П., Казека Г.Р., Симонова Г.И. Распространенность компонентов метаболического синдрома X в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование) // Кардиология. - 2001. № 9. - С. 37-40. 38.Носков С.М., Маргазин В.А., Носкова А.С. Парадокс ожирения: мышечная гипотеза и тактика физической реабилитации // Лечеб. физкультура и спорт мед. - 2010. - №6. - С. 53-60. 39.Оганов Р.Г., Константинов В.В., Тимофеева Т.Н и др. Распространенность избыточной массы тела и ее связь со смертностью от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди мужского населения в городах разных регионов // Кардиология. - 2002. - № 10. - С. 45-49. 40.Оганов Р.Г., Константинов В.В., Тимофеева Т.Н., и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 1. - С. 9-13. 41.Огарков М.Ю., Барабаш О.Л., Казачек Я.В. и др. Распространенность компонентов метаболического синдрома у коренного и некоренного населения Горной Шории // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - Т. 1. - С. 108111. 42.Ожирение (клинические очерки) / Под ред. проф. Барановского А.Ю., Ворохобиной Н.В. СПб. «Издательство «Диалект». - 2007. - 240 с. 43.Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. 117 Дедова И.И., Мельниченко Г.А. М.: ООО «Мед. Информ. агентство». 2006. - 456 с. 44.Панков Ю.А. Мутации в генах лептина и его медиаторов: индукция ожирения в сочетании с разной патологией // Проблемы эндокринологии. - 2013. - T. 59. - №2. - С. 49-59. 45.Петеркова В.А, Косыгина А.В., Васюкова О.В. Адипонектин сыворотки крови при ожирении у детей и подростков // Проблемы эндокринологии. 2011. - № 6. - С. 9-14. 46.Пинхасов Б.Б. Патогенетические особенности первичного ожирения и его типов у женщин репродуктивного возраста. Автореф. докт. диссертации. 2011. - 45 с. 47.Пинхасов Б.Б., Селятицкая В.Г., Обухов И.В. Метаболический синдром у женщин с разными типами ожирения // Вестник НГУ. - 2011. -Т. 9. - № 2. - С. 36-43. 48.Пинхасов Б.Б., Шорин Ю.П., Скосырева Г.А., Селятицкая В.Г. Характер ожирения и скорость старения у женщин с нарушениями репродуктивной функции / Успехи геронтологии. - 2010. - Т. 23. - №4. - С. 564-569. 49.Полубояринова И.В. Антропометрические, метаболические и гормональные особенности течения ожирения, дебютировавшего в детском, подростковом и репродуктивном периодах // Автореф. дис. канд. мед. наук. - 2008. - 24 с. 50.Потемкин В.В., Троицкая С.Ю. Жировая ткань: ее значение в норме и патологии // Российский медицинский журнал. - 2007. - №4. - С. 54-56. 51.Прилепская В.Н., Гогаева Е.В. Ожирение у женщин в различные возрастные периоды // Гинекология. - 2002. - № 1. - C. 30-32. 52. Рекомендации по ведению больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями / под ред. Чазовой И.Е. // Кардиологический вестник. - 2014. - №1. - С. 3-57. 53.Романцова Т.И., Островская Е.В. Метаболически здоровое ожирение: дефиниции, протективные факторы, клиническая значимость // Альманах клинической медицины. - 2015. - Т. 13 - № 21 - С. 75-87. 54.Романцова Т.И., Полубояринова И.В., Роик О.В. Динамика состояния жировой ткани по данным MP-томографии у больных ожирением на фоне лечения Редуксином // Ожирение и метаболизм. - 2012. - № 4. - С.39-43. 55. Свешников А.А., Парфенова И.А. Влияние соматотипа на минеральную плотность костей скелета, массу мышечной, соединительной и жировой тканей // Остеопароз и остеопатии. - 2006. - №3. - С. 7-10. 56.Селятицкая В.Г., Николаев Ю.А., Митрофанов И.М., и др. Динамика распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у трудящихся г. Мирного (Республика Саха—Якутия). // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2008. - Т. 11. - № 6. - С. 30-34. 57.Симонова Г.И., Печенкина Е.А., Щербакова Л.В. и др. Распространенность метаболического синдрома и его компонентов в Сибири // Тезисы докладов конференции «Актуальные вопросы 118 диагностики и лечения метаболического синдрома» Москва. - 2006. - № 17.- С. 45. 58.Сметник В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему // Consilium Medicum, экстравыпуск. - 2002. - №1. - С. 3-6. 59.Сусляева Н.М. Возможности лучевых методов исследования в диагностике висцерального ожирения // Бюллетень Сибирской медицины. - 2010. - Т. 9. - № 5. - С. 121-128. 60.Сусляева Н.М., Завадовская В.Д., Шульга О.С. Возможности ультразвукового исследования в диагностике висцерального ожирения // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2012. - № 4. - С.24-29. 61.Терешина Е.В., Иваненко С.И. Возрастное ожирение - наследие эволюционного прошлого // Биохимия. - 2014. - Т. 79. - Вып. 7. - С. 739752. 62.Титов В.Н. Биологическая функция трофологии (питания) и патогенез метаболического синдрома физиологичного переедания. Филогенетическая теория общей патологии, лептин и адипонектин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2014. - № 2. - С. 68-79. 63.Титов В.Н. Совершенство биологии и не преодоленные в филогенезе несоответствия гуморальной регуляции. Единый алгоритм патогенеза метаболических пандемий» - «Болезней цивилизации» // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - Т. 59. - № 8. - С. 4-12. 64.Фомина И.А. Взаимосвязь лептина и метаболических показателей при пубертатно-юношеском диспитуитаризме у юношей // Дисс. канд. мед. наук. Самара. - 2009. - 22 с. 65.Хрисанфова Е.Н., Перевозчиков И.В. Антропология: учебник. 4-е изд. М.: Изд-во МГУ: Наука. - 2005. - 400 с. 66.Чернуха Г.Е., Кузнецов С.Ю., Купрашвили М.И. Характер распределения жировой ткани - предиктор эндокринно-метаболических нарушений у женщин с ожирением // Проблемы репродукции. - 2007. - № 5. - С.57-62. 67.Черныш О.В., Мохорт Т.В. Вариабельность базальных уровней грелина с различными нарушениями углеводного обмена при метаболическом синдроме // Ожирение и метаболизм. - 2007. - T. 1. - №10. - C. 30-34. 68.Чубенко Е.А., Беркович О.А., Баранова Е.И. и др. Лептин и метаболический синдром // Российский физиологический журнал. - 2010. - N 10. - С. 945-965 69.Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик А.М. Жировая ткань как эндокринный регулятор (обзор литературы) // Вестник СанктПетербургского университета. Сер. 11. Медицина. - 2008. - Вып. 1. - С. 32-43 70.Шаварова Е.К. Никитина Е.А., Смирнова Е.В. и др. Эффективность обучающей программы как немедикаментозного метода лечения больных ожирением // Артериальная гипертензия. - 2003. - Т. 9. - № 2. - С. 54-58. 71.Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г Факторы, влияющие на смертность 119 от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т. 4. - № 1. - С.4-9. 72.Шварц В. Жировая ткань как орган иммунной системы // Цитокины и воспаление. - 2009. Т. 8. - № 4. - С. 3-10. 73.Шварц В.Я. Синдром хронического воспаления жировой ткани. // Патологическая физиология и экспериментальная медицина. - 2014. - № 1. - С. 85 - 90. 74.Шевцов В.И., Свешников А.А., Овчинников В.Н. и др. Возрастные изменения массы мышечной, соединительной и жировой тканей у здоровых людей // Гений ортопедии. - 2005. - №1. - С. 58-66. 75.Шевченко О.П., Шевченко А.О., Шин Е.В. и др. Адипонектин и показатели атеросклеротического ремоделирования сонных артерий // Российский кардиологический журнал. - 2011. - № 4. - C. 38-41. 76.Шестакова М.В. Ренин-ангиотензин- альдостероновая система. Эволюция представлений от открытия ренина до наших дней. Перспективы ее терапевтической блокады // Терапевтический архив. - 2011. - № 4. - С. 71-77. 77.Шляхто Е.В., Конради А.О. Эпидемиология метаболического синдрома в различных регионах. Зависимость от используемых критериев и прогностическое значение // Артериальная гипертензия. - 2007. - Т. 13. № 2. - C. 95-112. 78.Шпагина О.В., Бондаренко И.З. «Парадокс ожирения» - еще один взгляд на проблему сердечно- сосудистых заболеваний // Журнал Ожирение и метаболизм. - 2013. - №4. - С. 3-9. 79.Щепин В.О. Госпитализированная заболеваемость и смертность взрослого населения Российской Федерации. Сообщение 1 // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2014. - № 2. - С. 3-8 80.Щербакова М.Ю., Порядина Г.И. Современный взгляд на проблему ожирения у детей и подростков // Педиатрия. - 2012. - № 3. - С. 122-130. 81.Эйдемиллер Э.Г., Билецкая М.П. Системная семейная психотерапия при ожирении и заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей. Ожирение (клинические очерки) // Под ред. А.Ю. Барановского, Н.В. Ворохобиной. - СПб.: Диалект. - 2007. - С. 211-229. 82.Abbott C.R., Small C.J., Kennedy A.R. et al. Blockade of the neuropeptide Y Y2 receptor with the specific antagonist BIIE0246 attenuates the effect of endogenous and exogenous peptide YY(3-36) on food intake. // Brain Res. 2005. - Vol. 1043. - Suppl. (1-2). - P. 139-144. 83.Aguilar-Salinas C.A., Garcia E.G., Robles L. et al. High adiponectin concentrations are associated with the metabolically healthy obese phenotype // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 93. - №10. - Р. 4075-4079. 84.Ahima R.S. Adipose tissue as an endocrine organ // Obesity. - 2006. - 14 (Suppl 5). - P. 242S-249S. 85.Alam I., Ng T., Larbi A. Does inflammation determine whether obesity is metabolically healthy or unhealthy? The aging perspective // Mediators 120 Inflamm. - 2012. - №4. - Р. 456-459. 86.Alberti K.G , Eckel R.H., Grundy S.M. et al. International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - №16. - P. 1640-1645. 87.Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. Metabolic syndrome: a new world-wide definition. A consensus statement from the International Diabetes Federation // Diabet. Med. - 2006. - Vol. 23. - Р. 469-480. 88.Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome - a new worldwide definition // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1059-1062. 89.Ali A.H., Koutsari C., Mundi M. et al. Free fatty acid storage in human visceral and subcutaneous adipose tissue: role of adipocyte proteins // Diabetes. - 2011. - Vol. 60. - P. 2300-2307. 90.Amato M.C., Giordano C., Galla M. et al. Visceral adiposity index. A reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - №4. - Р. 920-922. 91.Anagnostis P., Athyros V.G., Tziomalos K. et al. Clinical review: the pathogenetic role of cortisol in the metabolic syndrome: a hypothesis // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 2692-2701. 92.Angeras O., Albertsson P., Karason K. Evidence for obesity paradox in patients with acute coronary syndromes: a report from the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry // Eur. Heart J. - 2013. -. Vol. 34. (5). P. 345-353. 93.Aniszewski P.M., Janssen I., Ross R. Does waist circumference predict diabetes and cardiovascular disease beyond commonly evaluated cardiometabolic risk factors // Diabetes Care. 2007. - Vol. 30. - №12. - Р. 3105-3109. 94.Arena R., Myers J., Abella J. et al. Influence of etiology of heart failure on the obesity paradox // Am. J. Cardiol. - 2009. - Vol. 104. - №8. - Р. 1116-1121. 95.Arner E., Westermark P.O., Spalding K.L. et al. Adipocyte turnover: relevance to human adipose tissue morphology // Diabetes. - 2010. - Vol. 59. - Р. 105109. 96.Asem H.A., Koutsari C., Manpreet Mundi M. et al. Free Fatty Acid Storage in Human Visceral and Subcutaneous Adipose Tissue Role of Adipocyte Proteins // Diabetes. - 2011. - Vol. 60. - Р.345-359. 97.Assmann G., Guerra R., Fox G. et al. Harmonizing the definition of the metabolic syndrome: comparison of the criteria of the Adult Treatment Panel III and the International Diabetes Federation in United States American and European populations // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99. - Р. 541-548. 121 98.Athyros V.G., Ganotakis E.S., Elisaf M.S. et al. Prevalence of vascular disease in metabolic syndrome using three proposed definitions // Int. J. Cardiol. 2007. - Vol. 117. - № 2. - P. 204-210. 99.Balkau B., Charles M.A. Comment on the provisional report from the WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) // Diabet Med. - 1999. - Vol. 16. - P. 442-443. 100. Bastien M., Poirier P., Lemieux I. et al. Overview of epidemiology and contribution of obesity to cardiovascular disease // Prog Cardiovasc Dis. 2014. - 56(4). - Р. 369-381. 101. Batterham R.L., Heffron H., Kapoor S. et al. Critical role for peptide YY in protein-mediated satiation and body-weight regulation // Cell Metab. - 2006. Vol. 4. - №3. - P. 223-233. 102. Bays H.E., Gonzalez-Campoy J.M., Bray G.A. et al. Pathogenic potential of adipose tissue and metabolic consequences of adipocyte hypertrophy and increased visceral adiposity // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2008. - Vol. 6. - P. 343-368. 103. Beltowski J. Leptin and atherosclerosis // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 189 - P. 47-60. 104. Benderly M., Boyko V., Goldbourt U. Relation of Body Mass Index to Mortality Among Men With Coronary Heart Disease // Am. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 106. - № 3. - Р. 297-304. 105. Berge J.M., Jin S.W., Hannan P. et al. Structural and Interpersonal Characteristics of Family Meals: Associations with Adolescent Body Mass Index and Dietary Patterns // J. Acad. Nutr. Diet. - 2013. - Vol. 5. - Р. 22122672. 106. Berge J.M., Trofholz A., Fong S. et al. A qualitative analysis of parents' perceptions of weight talk and weight teasing in the home environments of diverse low-income children // Body Image. - 2015. - Vol. 15. - P. 8-15. 107. Bergman R.N., Kim S.P., Catalano K.J. et al. Why visceral fat is bad: mechanisms of the metabolic syndrome // Obesity. - 2006. - Vol. 14. - (Suppl. 1). - P. 16S-19S. 108. Berry R., Rodeheffer M.S. Characterization of the adipocyte cellular lineage in vivo // Nat. Cell Biol. - 2013. - Vol. 15. - P. 302-308. 109. Blouin K., Veilleux A., Luu-The V. et al. Androgen metabolism in adipose tissue: recent advances // Mol. Cell. Endocrinol. - 2009. - Vol. 301. - P. 97103. 110. Bluher M. The distinction of metabolically 'healthy' from 'unhealthy' obese individuals // Curr. Opin. Lipidol. - 2010. - Vol. 21. - P. 38-43. 111. Bluher S., Mantzoros C.S. Leptin in reproduction // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. - 2007. - Vol. 14. - №6. - Р. 458-464. 112. Bluher S., Mantzoros C.S. The Role of Leptin in Regulating Neuroendocrine Function in Humans // J. Nutr. - 2004. - Vol. 134. P. 2469S-2474S. 113. Boden G. Obesity, Insulin Resistance and Free Fatty Acids / G. Boden // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2011. - Vol. 18. - №2. - P. 139-143. 122 114. Boey D., Lin S., Karl T. et al. Peptide YY ablation in mice leads to the development of hyperinsulinaemia and obesity // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49. - №6. - P. 1360-1370. 115. Bonomini F., Rodella L.F., Rezzani R. Metabolic syndrome, aging and involvement of oxidative stress // Aging and Disease. - 2015. - Vol. 6. - №2. P. 109-120. 116. Booth A., Magnuson A., Fouts J. et al. Adipose tissue, obesity and adipokines: role in cancer promotion // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. - 2015. - Vol. 21. - № 1. - P. 57-74. 117. Bose M., Olivan B., Laferrere B. Stress and obesity: the role of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in metabolic disease // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2009. - Vol. 16. - P. 340-346. 118. Bouret S.G., Bates S.H., Chen S. et al. Distinct roles for specific leptin receptor signals in the development of hypothalamic feeding circuits // The Journal of Neuroscience. - 2012. - Vol. 32. -№4. - P. 1244-1252. 119. Bouret S.G., Draper S.J., Simerly R.B. Trophic Action of Leptin on Hypothalamic Neurons That Regulate Feeding // Science. - 2004. - Vol. 304. P. 108-111. 120. Boyraz M., Cekmez F., Karaoglu A. et al. Relationship of adipokines (adiponectin, resistin and RBP4) with metabolic syndrome components in pubertal obese children // Biomark Med. - 2013. - Vol. - 7. - №3. - P. 423428. 121. Buckinx R., Adriaensen D., Van Nassauw L. et al. Corticotrophin-releasing factor, related peptides, and receptors in the normal and inflamed gastrointestinal tract // Front. Neurosci. - 2011. - Vol. 5. - P. 54-58. 122. Buettner H.J., Mueller C., Gick M. et al. The impact of obesity on mortality in UA/non-ST-segment elevation myocardial infarction // Eur.Heart. J. - 2007. - Vol. 28. - Р. 1694-1701. 123. Caban A.J., Lee D.J., Fleming D.E. et al. Obesity in US Workers: The National Health Interview Survey, 1986 to 2002 // Am. J. Public Health. 2005. - Vol. 95. - P. 1614-1622. 124. Cabrera M.A., Gebara O.C., Diament J. et al. Metabolic syndrome, abdominal obesity, and cardiovascular risk in elderly women // Int. J. Cardiol. 2007. - Vol. 114. - Р. 224-229. 125. Cakir M., Sari R., Tosun O. et al. Cortisol levels during an oral glucose tolerance test in lean and obese women // Endocr Res. - 2005. - Vol. 31. - №3. P. 213-218. 126. Cannon B. Brown adipose tissue: function and physiological significance / B. Cannon, J. Nedergaard // Physiol Rev. - 2004. - Vol. 84. - P. 277-359. 127. Capel F., Klimcakova E., Viguerie N. et al. Macrophages and adipocytes in human obesity: adipose tissue gene expression and insulin sensitivity during calorie restriction and weight stabilization // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. - P. 1558-1567. 128. Carlson J., Turpin A., Wiebke G. et al. Pre- and post- prandial appetite 123 hormone levels in normal weight and severely obese women // Nutrition & Metabolism. - 2009. - Vol.6:32 doi: 10.1186/1743-7075-6-32. 129. Castro A.V.B., Kolka C.M., Kim S.P. et al. Obesity, insulin resistance and comorbidities - mechanisms of association // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2014. - Vol. 58. - № 6. - P. 600-609. 130. Cawston E., Miller L. Therapeutic potential for novel drugs targeting the type 1 cholecystokinin receptor // Br J Pharmacol. - 2010. - Vol. 159. - №5. - Р. 1009-1021. 131. Chen H.J., Bai C.H., Yen W.T. et al. Influence of metabolic syndrome and general obesity on the risk of ischemic stroke // Stroke. - 2006. - Vol. 37. - P. 1060-1064. 132. Chen S.C., Lo T.C., Chahg J.H., Kuo H.W. Variations in aging, gender, menopause, and obesity and their effects on hypertension in Taiwan // Int. J. Hypertension. - 2014. -Article ID515297. 7 pages. 133. Chen S.C., Lo T.C., Chahg J.H., Kuo H.W. Variations in aging, gender, menopause, and obesity and their effects on hypertension in Taiwan // Int. J. Hypertension. - 2014. - Article ID515297. - 7 pages. 134. Chiu M., Austin P.C., Manuel D.G. et al. Deriving ethnic-specific BMI cutoff points for assessing diabetes risk // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34. - P. 1741-1748. 135. Cristancho A.G., Lazar M.A. Forming functional fat: a growing understanding of adipocyte differentiation // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2011. Vol. 12. - №11. - P. 722-734. 136. Csaszar A., Kekes E., Abel T. et al. Prevalence of metabolic syndrome estimated by International Diabetes Federation criteria in a Hungarian population // Blood Press. - 2006. - Vol. 15. - P. 101-106. 137. Cummings D.E., Foster-Schubert K.E., Overduin J. Ghrelin and energy balance: focus on current controversies // Curr Drug Targets. - 2005. - Vol. 6. № 2. - P. 153-169. 138. Curat C.A., Miranville A., Sengenes C. et al. From blood monocytes to adipose tissue-resident macrophages: induction of diapedesis by human mature adipocytes // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - Р. 1285-1292. 139. D'Agostino R.B., Wilson P.W., Meigs J.B. Associations of adiponectin, resistin, and tumor necrosis factoralpha with insulin resistance // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 93. - №8. - P. 3165-3172. 140. Da Cunha V.R., Brenol C.V., Brenol J.C.T. et al. Metabolic syndrome prevalence is increased in rheumatoid arthritis patients and is associated with disease activity // Scand J Rheumatol. - 2012. - Vol. 41. - P. 186-191. 141. Dalton M., Cameron A.J., Zimmet P.Z. et al. Waist circumference, waist-hip ratio and body mass index and their correlation with cardiovascular disease risk factors in Australian adults // J Intern Med. - 2003. - Vol. 254. - № 6. Р. 555563. 142. Dalton M., Cameron A.J., Zimmet P.Z., Shaw J.E., Jolley D., Dunstan D.W., Welborn T.A., Committee S.AD. Waist circumference, waist-hip ratio and 124 body mass index and their correlation with cardiovascular disease risk factors in Australian adults // J Intern Med. - 2003. - Vol. 254. №6. -Р. 555-563. 143. Dekker J.M., Funahashi T., Nijpels G. et al. Prognostic value of adiponectin for cardiovascular disease and mortality // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. Vol. 93. - №4. - Р. 1489-1496. 144. Dekker М., Girman С., Rhodes Т. et al. Metabolic Syndrome and 10 Year Cardiovascular Disease Risk in the Hoorn Study // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - Р. 666-673. 145. Demerath E.W., Sun S.S., Rogers N. et al. Anatomical patterning of visceral adipose tissue: race, sex, and age variation // Obesity. - 2007. - Vol. 15. № 12. - P. 2984-2993. 146. Despres J.P., Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome // Nature. - 2006. - Vol. 444. - P. 881-887. 147. Dessein P.H., Tobias M., Veller M.G. Metabolic syndrome and subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis // J Rheumatol. - 2006. - Vol. 33. - P. 2425-2432. 148. Dockray S., Susman E.J., Dorn L.D. Depression, cortisol reactivity and obesity in childhood and adolescence // J. Adolesc. Health. - 2009. - Vol 45. № 4. - P. 344-350. 149. Dorner T.E., Rieder A. Obesity paradox in elderly patients with cardiovascular diseases // Obesity. - 2012. - Vol. 155. - №1. - Р. 56-65. 150. Drolet R., Richard C., Sniderman A.D. et al. Hypertrophy and hyperplasia of abdominal adipose tissues in women // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32. - P. 283291. 151. Droyvold W.B., Nilsen T.I., Kruger O. Change in height, weight and body mass index: Longitudinal data from the HUNT Study in Norway // Int. J. Obes. - 2006. - Vol. 30. - Р. 935-939. 152. Druml W., Metnitz B., Schaden E. et al. Impact of body mass on incidence and prognosis of acute kidney injury requiring renal replacement therapy // Intensive Care Med. - 2010. - Vol. 5. - P. 935-939. 153. Drygas W., Jegier A., Bednarek Gejo A. et al. Physical activity volume as a key factor influencing obesity and metabolic syndrome prevalence in middleaged men. Long-term prospective study // Przegl Lek. - 2005. - Vol. 62. Suppl 3. - P. 8-13. 154. Duntas L.H., Biondi B. The interconnections between obesity, thyroid function, and autoimmunity: the multifold role of leptin // Thyroid. - 2013. Vol. 23. - №.6. - Р. 646-653. 155. Eiras S., Teijeira-Fernandez E., Shamagian L.G. et al. Extension of coronary artery disease is associated with increased IL-6 and decreased adiponectin gene expression in epicardial adipose tissue // Cytokine. - 2008. - Vol. 43. - № 2. Р. 174-180. 156. Elattar S., Satyanarayana A. Can Brown Fat Win the Battle against White Fat? // J Cell Physiol. - 2015. - Mar 11. doi: 10.1002/jcp.24986. 157. Elias C.F., Purohit D. Leptin signaling and circuits in puberty and fertility // 125 Cell Mol Life Sci. - 2013. - Vol. 70. - №5. - P. 841-862. 158. Emond M., Ladenheim E.E., Schwartz G.J. et al. Leptin amplifies the feeding inhibition and neural activation arising from a gastric nutrient preload // Physiol Behav. - 2001. -Vol. 72. - Suppl. (1-2). - P. 123-128. 159. Empana J.P., Jouver X. Metabolic syndrome and risk of sudden cardiac death in asymptomatic subjects // Met. Insights. - 2006. - Vol. 9. - P. 11-15. 160. Enzi G., Gasparo M., Biondetti PR. et al. Subcutaneous and visceral fat distribution according to sex, age, and overweight, evaluated by computed tomography // Am. J. Clin. Nutr. - 1986. - Vol.44. - P. 739-746. 161. Enzi G., Gasparo M., Biondetti PR. et al. Subcutaneous and visceral fat distribution according to sex, age, and overweight, evaluated by computed tomography // Am. J. Clin. Nutr. - 1986. - Vol. 44. - P. 739-746. 162. Fantin F., Di Francesco V., Fontana G. et al. Longitudinal body composition changes in old men and women: Interrelationships with worsening disability // Journals of Gerontology. Series A (Biological Sciences and Medical Sciences). - 2007. - Vol. 62. - P. 1375-1381. 163. Faulds M.H., Zhao C., Dahlman-Wright K. et al. The diversity of sex steroid action: regulation of metabolism by estrogen signaling // J. Endocrinol. - 2012. - Vol. 212. - P. 3-12. 164. Florez J.C. Newly identified loci highlight p-cell dysfunction as a key cause of type 2 diabetes: where are the insulin resistance genes? // Diabetologia. 2008. - Vol. 51. - №7. - P. 1100-1110. 165. Ford E.S., Capewell S. Coronary heart disease mortality among young adults in the US from 1980 through 2002: concealed levelling of mortality rates // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50. - P. 2128-2132. 166. Fox C.S., Massaro J.M., Hoffmann U. et al. Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments: association with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - Р. 39-48. 167. Franck N., Stenkula K.G., Ost A. et al. Insulin-induced GLUT 4 translocation to the plasma membrane is blunted in large compared with small primary fat cells isolated from the same individual // Diabetologia. - 2007. Vol. 50. - P. 1716-1722. 168. Franklin R.M., Ploutz-Snyder L., Kanaley J.A. Longitudinal changes in abdominal fat distribution with menopause // Metabolism Clinical and Experimental. - 2009. - Vol.58. - P. 311-315. 169. Franklin R.M., Ploutz-Snyder L., Kanaley J.A. Longitudinal changes in abdominal fat distribution with menopause // Metabolism Clinical and Experimental. - 2009. - Vol. 58. - P. 311-315. 170. Frayling T.M. Genome-wide association studies provide new insights into type 2 diabetes aetiology // Nat Rev Genet. - 2007. - Vol. 8. - P. 657-662. 171. Funder J.W. Aldosterone and mineralocorticoid receptors: a personal reflection. // Mol Cell Endocrinol. - 2012. - Vol. 350. - P. 146-150. 172. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G. R. Adipose tissue as an endocrine organ // 126 Mol Cell Endocrinol. - 2010. - Vol. 316. - P. 129-139. 173. Garaulet M., Hernandez-Morante J.J., Lujan J.J. et al. Relationship between fat cell size and number and fatty acid composition in adipose tissue from different fat depots in overweight/obese humans // Int J Obes (Lond). - 2006. Vol. 30. - P. 899-905. 174. Geer E.B., Shen W. Gender differences in insulin resistance, body composition, and energy balance // Gender Medicine. - 2009. - Vol. 6. - P. 6075. 175. Gorgey A.S., Mather K.J., Gater D.R. Central adiposity associations to carbohydrate and lipid metabolism in individuals with complete motor spinal cord injury // Metabolism. - 2011. - Vol. 60. - P. 843-851. 176. Grandy S., Brewer H., Cleeman J. et al. Definition of metabolic syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute / American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition // Circulation. - 2004. - Vol.109. - P.433-438. 177. Gray S.L., Nora E.D., Grosse J. et al. Leptin deficiency unmasks the deleterious effects of impaired peroxisome proliferator-activated receptor-g function (P465L PPAR-g) in mice // Diabetes. - 2006. - Vol. 55. - P. 26692677. 178. Grudell A.B., Sweetser S., Camilleri M. et al. A controlled pharmacogenetic trial of sibutramine on weight loss and body composition in obese or overweight adults // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135. - № 4. - Р. 11421154. 179. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome: An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 2735-2752. 180. Gu D., Reynolds K., Wu X. et al. Prevalence of metabolic syndrome and overweight among adults in China // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - Р. 13981405. 181. Guilherme A., Virbasius J.V., Puri V., Czech M.P. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2008. - Vol. 9. - № 5. - P. 367-377. 182. Gupta R.K., Mepani R.J., Kleiner S. et al. B.M.Zfp423 expression identifies committed preadipocytes and localizes to adipose endothelial and perivascular cells // Cell Metab. - 2012. - Vol. 15. - P. 230-239. 183. Hadaegh F., Zabetian A., Harati H. et al. Metabolic syndrome in normal weight Iranian adults // Ann. Saudi Med. - 2007. - Vol. 27. - Р. 18-24. 184. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases // Eur. Heart. J. - 2008. - Vol. 29. - Р. 2959-2971. 185. Halford J.C., Harrold J.A. Neuropharmacology of human appetite expression // Dev. Disabil. Res. Rev. - 2008. - Vol. 14. - №2. - Р. 158-164. 186. Hall J.E., Hildebrandt D.A., Kuo J. Obesity hypertension: role of leptin and 127 sympathetic nervous system // Am J Hypertens. - 2001. - Vol. 14 (6 Pt 2). - P. 103S-115S. 187. Hamdy O., Porramatikul S., Al-Ozairi E. Metabolic obesity: the paradox between visceral and subcutaneous fat // Curr Diabetes Rev. - 2006. - Vol. 2. №4. - Р. 367-373. 188. Hamman R.F., Wing R.R., Edelstein S.L. et al. Effect of weight loss with lifestyle intervention on risk of diabetes // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. Р. 2102-2107. 189. Hardy O.T., Perugini R.A., Nicoloro S.M. et al. Body mass indexindependent inflammation in omental adipose tissue associated with insulin resistance in morbid obesity // Surg Obes Relat Dis. - 2011. - Vol. 7. - №1. P. 60-67. 190. Harman-Boehm I., Bluher M., Redel H. et al. Macrophage infiltration into omental versus subcutaneous fat across different populations: effect of regional adiposity and the comorbidities of obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - Р. 2240-2247. 191. Hassani S.E., Chu W.W., Wolfram R.M. Clinical outcomes after percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents in dialysis patients. // J. Invasive Cardiol. - 2006. - Vol 18. - № 6. - P. 273-277. 192. Hawkins U.A., Gomez-Sanchez E.P., Gomez-Sanchez C.M. et al. The ubiquitous mineralocorticoid receptor: clinical implications // Curr Hypertens Rep. - 2012. - Vol. 14. - №6. - P. 573-580. 193. He H., Ni Y., Chen J. et al. Sex difference in cardiometabolic risk profile and adiponectin expression in subjects with visceral fat obesity // Transl. Res. 2011. - Vol. 155. - P. 71-77. 194. Henegar C., Tordjman J., Achard V. et al. Adipose tissue transcriptomic signature highlights the pathological relevance of extracellular matrix in human obesity // Genome. Biol. - 2008. - Vol. 9. - Р. R14. 195. Hillman J.B., Dorn L.D., Loucks T.L. et al. Obesity and the hypothalamicpituitary-adrenal axis in adolescent females // Metabolism. - 2012. - Vol. 61. №3. - P. 341-348. 196. Hoffstedt J., Arner E., Wahrenberg H. et al. Regional impact of adipose tissue morphology on the metabolic profile in morbid obesity // Diabetologia. 2010. - Vol. 53. - Р. 2496-2503. 197. Holland W.L., Bikman B.T., Wang L.P. et al. Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice // J. Clin. Invest. - 2011. Vol. 121. - P. 1858-1870. 198. Holmes T.H., Rahe R.H. The social readjustment rating scale // Psychosomatic Research. - 1967. - Vol. 11. - P. 213-218. 199. Horwich T.B., Fonarow G.C., Hamilton V.A. et al. The relationship between obesity and mortality in patients with heart failure // J. Am. Coll Cardiol. 2001. - Vol.38. - №3. - P. 789-795. 200. Hou X., Moser S., Sarr M. et al. Visceral and subcutaneous adipose tissue 128 diacylglycerol acyltransferase activity in humans Obesity// Silver Spring. 2009. - Vol. 17. - № 6. - P. 1129-1134. 201. Hung W.C., Wang C.P., Lu L.F. et al. Circulating adiponectin level is associated with major adverse cardiovascular events in type 2 diabetic patients with coronary artery disease // Endocr. J. - 2010. - Vol. 57. - № 9. - P. 793802. 202. Inoue K., Maeda N., Kashine S. et al. Short-term effects of liraglutide on visceral fat adiposity, appetite, and food preference: a pilot study of obese Japanese patients with type 2 diabetes // Cardiovasc. Diabetol. - 2011. - Vol. 10. - P. 109. 203. International Diabetes Federation. Diabetes atlas. 6-th edition. - 2013. Available from: http://www.idf.org/diabetesatlas 204. International Diabetes Federation. Worldwide definition of the metabolic syndrome. 2005. http://www.idf.org/webdata/docs/ IDF_Metasyndrome_ definition.pdf. 205. Jung H.S., Park K.H., Cho Y.M. et al. Resistin is secreted from macropages in atheromas and promotes atherosclerosis // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 69. - №1. - Р. 76-85. 206. Kaess B. M. The ratio of visceral to subcutaneous fat, a metric of body fat distribution, is a unique correlate of cardiometabolic risk // Diabetologia. 2012 October. Vol. 55. No. 10. pp. 2622-2630. 207. Kaess B.M., Jozwiak J., Mastej M. et al. Association between anthropometric obesity measures and coronary artery disease: a cross-sectional survey of 16,657 subjects from 444 Polish cities // Heart. 2010. Vol. 96. pp. 131-135. 208. Kajimura S., Seale P., Kubota K. et al. Initiation of myoblast to brown fat switch by a PRDM16-C/EBP-beta transcriptional complex. // Nature. - 2009. Vol. 460 - P. 1154-1158. 209. Kang W.Y., Jeong M.H., Ahn Y.K. et al. Obesity paradox in Korean patients undergoing primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction // J. Cardiol. - 2010. - Vol. 55(1). - Р. 84-91. 210. Kang W.Y., Jeong M.H., Ahn Y.K., et al. Obesity paradox in Korean patients undergoing primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction // J. Cardiol. - 2010. - Vol. 55. - №1. - Р. 8491. 211. Karelis A.D., Brochu M., Rabasa-Lhoret R. Can we identify metabolically healthy but obese individuals (MHO)? // Diabetes Metab. - 2004. - 30(6):56972. 212. Karelis A.D., Brochu M., Rabasa-Lhoret R. Can we identify metabolically healthy but obese individuals (MHO)? // Diabetes Metab. - 2004 - Vol. 30. №6. - Р. 569-572. 213. Kennedy G.C. The role of depot fat in the hypothalamic control of food intake in the rat. // Proc R Soc Lond B Biol Sci. - 1953. -Vol. 140. - P. 578596. 214. Khoo C.M., Liew C.F., Chew S.K. et al. The impact of central obesity as a 129 prerequisite for the diagnosis of metabolic syndrome // Obesity (Silver Spring). - 2007. - Vol. 15. - P. 262-269. 215. Kiess W., Petzold S., Topfer M., et al. Adipocytes and adipose tissue // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 22. - №11. - Р.135-153. 216. Klieber M.A., Underhill C., Hammond G.L. et al. Corticosteroid-binding globulin, a structural basis for steroid transport and proteinase-triggered release // J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 29594-29603. 217. Koerner A., Kratzsch J., Kiess W. Adipocytokines: leptin. the classical, resistin. the 146 controversial, adiponectin the promising, and more to come // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 19. - P. 525-546. 218. Kolcic I., Vorko-Jovic A., Salzer B. et al. Metabolic syndrome in a metapopulation of Croatianisland isolates // Croat. Med. J. - 2006. - Vol. 47. P. 585-592. 219. Koska J., Stefan N., Votruba S.B. et al. Distribution of subcutaneous fat predicts insulin action in obesity in sex-specific manner // Obesity (Silver Spring). - 2008. - Vol. 16. - P. 2003-2009. 220. Kotseva K, Wood D, De Backer G, De Bacquer D. Use and effects of cardiac rehabilitation in patients with coronary heart disease: results from the EUROASPIRE III survey // Eur J Prev Cardiology. - 2013 - Vol. 20. - P. 817826. 221. Koutsari C., Ali A.H., Mundi M.S. et al. Storage of circulating free fatty acid in adipose tissue of postabsorptive humans: quantitative measures and implications for body fat distribution // Diabetes. - 2011 - Vol. 60. - P. 20322040. 222. Kudielka B.M., Kirschbaum C. Sex differences in HPA axis response to stress: a review // Biol. Psychol. - 2005. - Vol. 69. - P. 113-132. 223. Kuk J.L., Katzmarzyk P.T., Nichaman M.Z. et al. Visceral fat is an independent predictor of all-cause mortality in men // Obes. Res. 2006. Vol.14. - Р. 336-341. 224. Kuo L.E., Kitlinsla J.B., Tilan J.U. et al. Neuropeptide Y acts directly in the periphery on fat tissue and mediates stress-induced obesity and metabolic syndrome // Nat. Med. - 2007. - Vol. 13. - P. 803-809. 225. Lam Q.L., Lu L. Role of leptin in immunity // Cell Mol Immunol. - 2007. Vol. 4. - №1. - P. 1-13. 226. Lang K., Ratke J. Leptin and Adiponectin: new players in the field of tumor cell and leukocyte migration // Cell Commun. Signal. - 2009. - Vol. 7. - P. 27-32. 227. Lavebratt C., Alpman A., Persson B. et al. Common neuropeptide Y2 gene variant is protective against obesity among Swedish males // Int. J. Obes. Metab. Relat. Dis. - 2006. - Vol. 30. - P. 453-459. 228. Lavie C.J, Milani R.V., Ventura H.O. Obesity and cardiovascular disease: risk factor, paradox, and impact of weight loss // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. Vol. 53. - № 21. - Р. 1925-1932. 229. Lawlor DA, Benfield L, Logue J. et al. Association between general and 130 central adiposity in childhood, and change in these, with cardiovascular risk factors in adolescence: prospective cohort study // BMJ. - 2010. - Available from:http://dx.doi.org/10.1136/bmj.c6224. 230. Ledoux S., Coupaye M., Essig M. et al. Traditional anthropometric parameters still predict metabolic disorders in women with severe obesity // Obesity. 2010. - Vol. 18. - Р. 1026-1032. 231. Lee M.J., Fried S.K., Mundt S. et al. Depot-specific regulation of the conversion of cortisone to cortisol in human adipose tissue // Obesity (Silver Spring). - 2009. - Vol. 16. - P. 1178-1185. 232. Lee M.J., Gong D.W., Burkey B.F. et al. Pathways regulated by glucocorticoids in omental and subcutaneous human adipose tissues: a microarray study // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 300. - P. E571-E580. 233. Lee M.J., Wu Y., Fried S.K. Adipose tissue remodeling in pathophysiology of obesity // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2010. - Vol. 13. №4. - Р. 371-376. 234. Lewis J.G., Bagley C.J., Elder P.A. et al. Plasma free cortisol fraction reflects levels of functioning corticosteroid-binding globulin // Clin Chim Acta. - 2005. - Vol. 359. - P. 189-194. 235. Li C., Ford E.S., McGuire L.C., Mokdad A.H. Increasing trends in waist circumference and abdominal obesity among U.S. adults // Obesity. 2007. Vol.15. № 1. P. 216-224. 236. Li C., Ford E.S., McGuire L.C., Mokdad A.H. Increasing trends in waist circumference and abdominal obesity among U.S. adults // Obesity. - 2007. Vol.15. - № 1. - P. 216-224. 237. Lieb W., Sullivan L.M., Harris T.B. et al. Plasma leptin levels and incidence of heart failure, cardiovascular disease, and total mortality in elderly individuals // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - № 4. - Р. 612-618. 238. Lightman S.L. The neuroendocrinology of stress: a never ending story // J. Neuroendocrinology. - 2008. - Vol. 20. - P. 880-884. 239. Lightman S.L., Wiles C.C., Atkinson H.C. et al. The significance of glucocorticoid pulsatility // Eur J Pharmacol. - 2008. - Vol. 583. - P. 255-262. 240. Lin S.X., Pi-Sunyer E.X. Prevalence of the metabolic syndrome among US middle-aged and older adults with and without diabetes - a preliminary analysis of the NHANES 1999-2002 data // Ethn Dis. - 2007. - Vol. 17. №1. Р. 35-39. 241. Lin W.Y., Lai M.M., Li C.I. et al. In addition to insulin resistance and obesity, brachial-ankle pulse wave velocity is strongly associated with metabolic syndrome in Chinese-a population-based study (Taichung Community Health Study, TCHS) // J Atheroscler Thromb. - 2009. - Vol. 16. P. 105-112. 242. Lindberg S., Mogelvang R., Pedersen S.H. et al. Relation of serum adiponectin levels to number of traditional atherosclerotic risk factors and allcause mortality and major adverse cardiovascular events (from the Copenhagen 131 City Heart Study) // Am. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 111. - №8. -P. 1139-1145. 243. Liu J., Fox C.S., Hickson D.A. et al. Impact of abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue on cardiometabolic risk factors: the Jackson Heart Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. - Vol. 95. - Р. 5419-5426. 244. Locke AE, Kahali B, Berndt S.I. et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology // Nature. - 2015. - Vol. 518(7538). - P. 197-206. doi: 10.1038/nature14177. 245. Lundgren M., Svensson M., Lindmark S. et al. Fat cell enlargement is an independent marker of insulin resistance and 'hyperleptinaemia' // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50. - Р.625-633. 246. Macotela Y., Boucher J., Tran T.T. et al. Sex and depot differences in adipocyte insulin sensitivity and glucose metabolism // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. - P. 803-812. 247. Madsen KA, Cotterman C, Crawford P. et al. Effect of the Healthy Schools Program on Prevalence of Overweight and Obesity in California Schools. 2006-2012 // Prev Chronic Dis. - 2015. - May 21;12. doi: 10.5888/pcd12.150020.PMID:25996984. 248. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. PPAR-ligands increase expression and plasma concentration of adiponectin, an adipose-derived protein // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - P. 2094-2099. 249. Mancia G., Bombelli M., Corrao G. et al. Metabolic Syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) Study: Daily Life Blood Pressure, Cardiac Damage, and Prognosis Hypertension // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 49. - P. 40-47. 250. Mancia G., Parati G., Borghi C. et al. Hypertension prevalence, awareness, control andassociation with metabolic abnormalities in the San Marinopopulation: the SMOOTH study // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 837-843. 251. Mantzoros C.S., Magkos F., Brinkoetter M. et al. Leptin in human physiology and pathophysiology // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2011. Vol. 301. - №4. - Р. E567-584. 252. Mariman E.C., Wang P. Adipocyte extracellular matrix composition, dynamics and role in obesity // Cell. Mol. Life Sci. 2010. - Vol. 67. - Р. 12771292. 253. Mathew M., Tay E., Cusi K. Elevated plasma free fatty acids increase cardiovascular risk by inducing plasma biomarkers of endothelial activation, myeloperoxidase and PAI-1 in healthy subjects // Cardiovasc. Diabetol. - 2010 - Vol. 9. - P. 9-14. 254. Matson C.A., Reid D.F., Cannon T.A. et al. Cholecystokinin and leptin act synergistically to reduce body weight // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2000. - Vol. 278. - №4. - Р. 882-890. 255. Matsuzawa Y. Establishment of a concept of visceral fat syndrome and discovery of adiponectin // Proc Jpn Acad. Ser.B. - 2010. - Vol. 86. - №2. P. 131-141. 132 256. Mattsson N., Ronnemaa T., Juonala M. The prevalence of the metabolic syndrome in young adults. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study // J. Intern. Med. - 2007. - Vol. 261. - P. 159-166. 257. McAuley P.A., Kokkinos P.F., Oliveira R.B. et al. Obesity paradox and cardiorespiratory fitness in 12,417 male veterans aged 40 to 70 years // Mayo. Clin. Proc. - 2010. - Vol. 85. - №2. - Р. 115-121. 258. McCarty M.F. A paradox resolved: the postprandial model of insulin resistance explains why gynoid adiposity appears to be protective // Med Hypotheses. - 2003. - Vol. 61. - №2. - Р. 173-176. 259. McLaughlin T., Sherman A., Tsao P. et al. Enhanced proportion of small adipose cells in insulin-resistant vs. insulin-sensitive obese individuals implicates impaired adipogenesis // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50. - Р. 17071715. 260. McNeill A.M., Rosamond W., Girman C.J. et al. The metabolic syndrome and 11 year risk of incident cardiovascular disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 385390. 261. Meena V., Seenu V., Sharma M. et al. Relationship of adipocyte size with adiposity and metabolic risk factors in Asian Indians // PLoS One. - 2014. Vol. 9. - №9 e108421. doi: 10.1371/journal.pone.0108421. 262. Meewisse M.L., Reitsma J.B., de Vries G.J. et al. Cortisol and post-traumatic stress disorder in adults. Systematic review and meta-analysis // Br J Psychiatry. - 2007. - Vol. 191. - P. 387-392. 263. Molenaar E.A., Massaro J.M., Jacques P.F. et al. Association of lifestyle factors with abdominal subcutaneous and visceral adiposity: the Framingham Heart Study // Diabetes Care. 2009. - Vol. 32. - p. 505-510. 264. Morse S.A., Gulati R., Reisin E. The obesity paradox and cardiovascular disease // Curr. Hypertens. Rep. - 2010. Vol. 12(2). - Р. 120-126. 265. Muller H., Schweitzer N., Johren O. et al. Angiotensin II stimulates the reactivity of the pituitary-adrenal axis in leptin-resistant Zucker rats, thereby influencing the glucose utilization // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2007. Vol. 293. - P. E802-E810. 266. Mundi M.S., Karpyak M.V., Koutsari C. et al. Body fat distribution, adipocyte size, and metabolic characteristics of nondiabetic adults // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. - Р. 67-73. 267. Neel J.V. Diabetes mellitus: a "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress"? // Am. J. Hum. Genet. - 1962. - Vol. 14. - P. 353-362. 268. Ng M., Fleming T., Robinson M. et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study // Lancet. - 2014. - Vol. 384. - P. 766-781. 269. Nieuwenhuizen A.G., Rutters F. The hypothalamic-pituitary-adrenal-axis in the regulation of energy balance. // Physiol Behav. - 2008. - Vol. 94. - №2. P. 169-177. 133 270. Novikova E., Selyatitskaya V., Mitrofanov I. et al. Association of erectile dysfunction and hypogonadism with metabolic syndrome in men with lower urinary tract symptoms of younger and older age groupe // Advances in sexual medicine. - 2014. -Vol. 4. - №4. DOI: 10.4236/asm.2014.44009. 271. Oreopoulos A, McAlister FA, Kalantar-Zadeh K. The relationship between body mass index, treatment, and mortality in patients with established coronary artery disease: a report from APPROACH // Eur Heart J. - 2009. - 30:2584-92. 272. Oreopoulos A., Padwal R., Kalantar-Zadeh K. et al. Body mass index and mortality in heart failure: a meta-analysis // Am. Heart J. - 2008. - Vol. 156. Р. 13-22. 273. Pasquali R. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and sex hormones in chronic stress and obesity: pathophysiological and clinical aspects // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2012. - Vol. 1264 - № 1. - Р. 20-35. 274. Pasquali R., Vicennati V., Cacciari M. et al. The hypothalamic-pituitaryadrenal axis activity in obesity and the metabolic syndrome // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2006. - Vol. 1083. - P. 111-128. 275. Pasquali R., Vicennati V., Gambineri A. et al. Sex dependent role of glucocorticoids and androgen in the pathophysiology of human obesity // Int. J. Obes. (Lond). - 2008. - Vol. - 38. - P. 1764-1779. 276. Phillips C.M. Metabolically healthy obesity: definitions, determinants and clinical implications // Rev Endocr Metab Disord. - 2013. - Vol. 14. - №3. Р. 217-219. 277. Pinhasov B.B., Shorin Yu.P., Skosyreva G.A., Selyatitskaya V.G. Nature of obesity and the rate of aging in women with reproductive function disturbances // Advances in Gerontology. - 2011. - Vol. 1. - № 3. - P. 244-248. 278. Pinkhasov B.B., Selyatitskaya V.G., Karapetyan A.R., Astrakhantseva E.L. Metabolic syndrome in men and women with upper or lower types of body fat distribution // Health. - 2012. - Т. 4. - № 12A. - Р. 1381-1389. 279. Pond C. Adipose tissue and the immune system. // Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids - 2005. Vol. 73.- P. 17-30. 280. Primeau V., Coderre L., Karelis A.D. et al. Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy // Int J Obes (Lond). - 2011/ Vol. 35. - №7. - Р. 971-981. 281. Ramachandrappa S., Farooqi I.S. Genetic approaches to understanding human obesity // J. Clin. Invest. - 2011. - №121 (6). - Р. 2080-2086. 282. Ravussin E., Galgani J.E. The implication of brown adipose tissue for humans //Annu Rev Nutr. - 2011. - Vol. 31 - P. 33-47. doi: 10.1146/annurevnutr-072610-145209. 283. Riedemann T., Patchev A.V., Cho K. et al. Corticosteroids: way upstream // Mol Brain. - 2010. - Vol. 11. - 3:2. doi: 10.1186/1756-6606-3-2. 284. Ritchie S.A., Connell J.M. The link between abdominal obesity, metabolic syndrome and cardiovascular disease // Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2007. Vol. 17. - №4. - P. 319-326. 285. Roelfsema F., Keenan D.M., Veldhuis J.D. Endogenous ACTH 134 concentration-cortisol secretion dose analysis unmasks decreased ACTH potency in Cushing's disease with restoration after successful pituitary adenomectomy // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96. - №12. - P. 3768-3774. 286. Romero D.G, Gomez-Sanchez C.E., Gomez-Sanchez E P. Angiotensin IIregulated transcription regulatory genes in adrenal steroidogenesis // Physiol Genomics. - 2010. - Vol. 42. - P. 259-266. 287. Romero-Corral A., Montori V.M., Somers V.K. et al. Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort studies // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - Р. 666-678. 288. Rosen E.D., MacDougald O.A. Adipocyte differentiation from the inside out // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2006. - Vol. 7. - P. 885-896. 289. Rosen E.D., Spiegelman B.M. Adipocytes as regulators of energy balance and glucose homeostasis // Nature. - 2006. - Vol. 444. - P. 847-853. 290. Sacks H, Fain J: Human epicardial adipose tissue // Am H J. - 2007. - Vol. 153. - №6. - Р. 907-910. 291. Sakuma K., Yamaguchi A. Sarcopenic obesity and endocrinal adaptation with age // Int. J. Endocrinol. - 2013. Article ID204164. 12 pages. 292. Sakuma K., Yamaguchi A. Sarcopenic obesity and endocrinal adaptation with age // Int. J. Endocrinol. - 2013. - Article ID204164. - 12 pages. 293. Salinardi T.C, Batra P., Roberts S.B. et al. Lifestyle intervention reduces body weight and improves cardiometabolic risk factors in worksites // Am J Clin Nutr. - 2013. - Vol. 97. - P. 667-676. 294. Samocha-Bonet D., Chisholm D.J., Tonks K., et al. Insulin- sensitive obesity in humans - a 'favorable fat' phenotype? // Trends Endocrinol Metab. - 2012. Vol. 23. - №3. - P. 116-124. 295. Sattler F.R., He J., Chukwuneke J. et al. Testosterone supplementation improves carbohydrate and lipid metabolism in some older men with abdominal obesity // J. Gerontol. Geriatr. Res. - 2014. - Vol.3. - №3. Article 1000159. 18 pages. 296. Sattler F.R., He J., Chukwuneke J. et al. Testosterone supplementation improves carbohydrate and lipid metabolism in some older men with abdominal obesity // J. Gerontol. Geriatr. Res. - 2014. - Vol.3. - №3. Article 1000159. 18 pages. 297. Scafoglieri A., Clarys J.P., Cattrysse E. et al. Use of anthropometry for the prediction of regional body tissue distribution in adults: benefits and limitations in clinical practice // Aging and Disease. - 2014. - Vol.5. - №6. - P.373-393. 298. Scafoglieri A., Clarys JP., Cattrysse E., Bautmans I. Use of anthropometry for the prediction of regional body tissue distribution in adults: benefits and limitations in clinical practice // Aging and Disease. - 2014. - Vol.5. - №6. P.373-393. 299. Sekuri C., Cam F.S., Ercan E., et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and premature coronary heart disease. // J Renin Angiotensin 135 Aldosterone Syst. - 2005. - Vol. 6. - P. 38-42. 300. Sethi J.K., Vidal-Puig A. Visfatin: the missing link between intra-abdominal obesity and diabetes? // Trends Mol. Med. - 2005. - Vol. 11. - P. 344-347. 301. Sethi J.K., Vidal-Puig A.J. Thematic review series: adipocyte biology. Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation // J Lipid Res. - 2007. - Vol. 48. - № 6. - Р. 1253-1262. 302. Shi H., Kokoeva M.V., Inouye K. et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - Р. 3015-3025. 303. Shimizu I., Yoshida Y., Minamino T. Pathological role of adipose tissue dysfunction in cardio-metabolic disorders // Int. Heart J. - 2015. - Vol. 56. № 3. - P. 255-259. 304. Shintani M., Ogawa Y., Ebihara K.,et al. Ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - P. 227-232. 305. Simmons R.K., Alberti K.G., Gale E.A., et al. The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool? Report of a WHO expert consultation. // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53. - P. 600-605. 306. Sims E. Characterization of the syndromes of obesity. In: Brodoff B.N., Bleicher S.J., editors. Diabetes Mellitus and Obesity. Baltimore: Williams and Wilkins. - 1982. - P. 219-226. 307. Smith C.J., Ryckman K.K. Epigenetic and developmental influences on the risk of obesity, diabetes, and metabolic syndrome // Diabetes Metab. Syndr. Obes. - 2015. - Vol.8 - P. 295-302. 308. Smith M.M., Minson C.T. Obesity and adipokines: effects on sympathetic overactivity // J Physiol. - 2012. - Vol. 590. - P. 1787-1801. 309. Steinberg G.R. Inflammation in obesity is the common link between defects in fatty acid metabolism and insulin resistance // Cell Cycle. - 2007. - Vol. 6. P. 888-894. 310. Stengel A., Tache Y. Interaction between Gastric and Upper Small Intestinal Hormones in the Regulation of Hunger and satiety: Ghrelin and cholecystokinin take the central stage // Curr. Protein Pept. Sci. - 2011. - Vol. 12. - №4. - P. 293-304. 311. Strader A.D., Woods S.C. Gastrointestinal hormones and food intake // Gastroenterolog. - 2005. - Vol. 128. - P. 48-54. 312. Sy R.G. Metabolic syndrome in Asia: time for action // Mes. S. Insights. 2006. - Vol. 9. - P. 4-7. 313. Tang W., Zeve D., Suh J.M. et al. White fat progenitor cells reside in the adipose vasculature // Science. - 2008. - Vol. 322. - P. 583-586. 314. Tchkonia T., Lenburg M., Thomou T. et al. Identification of depot-specific human fat cell progenitors through distinct expression profiles and developmental gene patterns // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2007. Vol. 292. - P. E298-E307. 136 315. Tchoukalova Y.D., Koutsari C., Karpyak M.V. et al. Subcutaneous adipocyte size and body fat distribution // Am. J. Clin. Nutr. 2008. - Vol. 87. - P. 56-63. 316. Tchoukalova Y.D., Koutsari C., Votruba S.B. et al. Sex-and depotdependent differences in adipogenesis in normal-weight humans // Obesity (Silver Spring). - 2010. - Vol. 18. - P. 1875-1880. 317. Therrien F., Drapeau V., Lalonde J. et al. Awakening cortisol response in lean, obese, and reduced obese individuals: Effect of gender and fat distribution // Obesity (Silver Spring). - 2007. - Vol. 15. - P. 377-385. 318. Tillin T. , Sattar N, Godsland I.F. et al. Ethnicity-specific obesity cut-points in the development of type 2 diabetes - a prospective study including three ethnic groups in the United Kingdom // Diabet Med. - 2015. - Vol. 32. - №2. Р. 226-234. 319. Trayhurn P., Wood I. S. Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity // Biochemical Society Transactions. - 2005. - Vol. 33. - P. 1078-1081. 320. Uhart M., Chong R.Y., Oswald L. et al. Gender differences in hypothalamicpituitary-adrenal (HPA) axis reactivity // Psychoneuroendocrinology. - 2006. Vol. 31. - P. 642-652. 321. Valdez R., Greenlund K.J., Khoury M.J. et al. Is family history a useful tool for detecting children at risk for diabetes and cardiovascular diseases? A public health perspective // Pediatrics. - 2007. - Vol. 120. P. 78-86. 322. Valkov J., Matev T., Hristov I. Relationship between somatotype and some risk factors for ischemic heart disease // Folia Med. - 1996. - Vol. 38. - №1. P. 17-21. 323. Veldhuis J.D., Sharma A., Roelfsema F. Age-dependent and genderdependent regulation of hypothalamic-adrenocorticotropic-adrenal axis // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2013. - Vol. 42. - №2. - Р. 201-225. 324. Vicennati V., Ceroni L., Genghini S. et al. Sex differences in the relationship between the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and sex hormones in obesity // Obesity. - 2006. - Vol. 14. - P. 235-243. 325. Vicennati V., Pasqui F., Cavazza C. et al. Cortisol, energy intake, and food frequency in overweight/obese women // Nutrition. - 2011. - Vol. 27. - P. 677680. 326. Vihma V., Tikkanen M.J. Fatty acid esters of steroids: synthesis and metabolism in lipoproteins and adipose tissue // J Steroid Biochem Mol Biol. 2011. - Vol. 124. - P. 65-76. 327. Vohl M.C., Sladek R., Robitaille J. et al. A survey of genes differentially expressed in subcutaneous and visceral adipose tissue in men // Obes. Res. 2004. - Vol. 12. - P. 1217-1222. 328. Von Eynatten M., Hamann A., Twardella D. et al. Relationship of adiponectin with markers of systemic inflammation, atherogenic dyslipidemia, and heart failure in patients with coronary heart disease // Clin. Chem. - 2006. Vol. 52. - №5. - Р. 853-859. 329. Votruba S.B., Jensen M.D. Sex differences in abdominal, gluteal, and thigh 137 LPL activity // Am J Physiol. - 2007. - Vol. 292. - P. E1823-E1828. 330. Wallace A.M., McMahon A.D., Packard C.J. et al. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the West Of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 3052-3056. 331. Wallerstedt S.M., Eriksson A.L., Niklason A. et al. Serum leptin and myocardial infarction in hypertension // Blood Press. - 2004. - Vol. 13. - P. 243-246. 332. Wang Q.A., Tao C., Gupta R.K., et al. Tracking adipogenesis during white adipose tissue development, expansion and regeneration. // Nat. Med. - 2013. Vol. 19. - P. 1338-1344. 333. Wheatcroftt S.B., Kearney M.T., Shah A.M. et al. IGF-binding protein-2 protects against the development of obesity and insulin resistance // Diabetes. 2007. - Vol. 56. - P. 285-294. 334. WHO. European Ministerial Conference on Counteracting Obesity. European Charter on counteracting obesity. Istanbul, Turkey. (2006) EUR/06/5062700/8. 335. WHO. Media Centre. Obesity and overweight. Fact sheet no Geneva: World Health Organization. - 2013. 2008. 336. WHO. Report «Burdens of Disease». http: //www.who. int/healthinfo/global_burden_disease/2004_report_update/en/i ndex.html 337. WHO. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diab. Care. - 1999. - Vol.23 (suppl.1). - P.S4-S19. 338. WHO. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic Report of a WHO. Consultation on Obesity. (Geneva, 1997). 339. WHO. The top 10 causes of death. Fact sheet N°310. Updated May 2014. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru. 340. Wilding J.P.H. Pathophysiology and aetiology of obesity // Medicine (Baltimore). - 2011. - Vol. 39. №1. Р. 6-10. 341. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K. et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999-2004) // Arch Intern. Med. - 2008. - Vol. 168. - №15. - P. 1617-1624. 342. Wren A.M., Small C.J., Ward H.L., et al. The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion. // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. - №11. - Р. 4325-4328. 343. Xu Jian Yu, Sham Pak C., Xu Aimin et al. Resistin gene polymorphisms and progression of glucaemia in sousern Chinese: A 5-year prospective study // Clin. Endocrinol. - 2007. - Vol. 66. - № 2. - P. 211-217. 344. Yang Q., Graham T.E., Mody N. et al . Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes // Nature. - 2005. - Vol. 436. - P. 356-362. 345. Yoon J.H., Park J.K., Oh S.S. et al. The ratio of serum leptin to adiponectin provides adjunctive information to the risk of metabolic syndrome beyond the 138 homeostasis model assessment insulin resistance: The Korean Genomic Rural Cohort Study // Clin.Chim. Acta. - 2011. - № 412 (23-24). - Р. 2199-2205. 346. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature. - 1994. - Vol. 372. - P. 425-432. 347. Zimmet P., Alberti G. The metabolic syndrome: progress towards one definition for an epidemic of our time // Nat Clin Pract Enocrinol Metab. 2008. - Vol. 4. - №5. - P.239-243. 348. Zyriax B.C., Schoeffauer M., Klipstein-Grobusch K. et al. Differential association of anthropometric parameters with coronary risk in women - data of the CORA study // Obes Facts - 2011. - Vol. 4. - №5. - Р. 358-364. 139
