Проф. Р.С.Мирзоян, доклад 28.09.2010

НИИ ФАРМАКОЛОГИИ им. В.В. ЗАКУСОВА РАМН
МИРЗОЯН РУБЕН СИМОНОВИЧ
НОВЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
МИГРЕНИ ТРОПОКСИН
Волгоград, 2010
Заболеваемость мигренью в
современном мире*
*Кол-во человек на 100тыс.населения (по данным ВОЗ на 2002 год)
Современные представления о патогенезе мигрени.
Сосудистая гипотеза
Нейрогенная гипотеза
(Wolf H.G., 1963)
(Olesen J. и соавт., 1981)
Приступ мигрени обусловлен спазмом церебральных
сосудов,
развитием
ишемии
мозга,
появлением
неврологической симптоматики и последующим расширением
сосудов мозга.
Мигрень – заболевание с
первичной нейрогенной
церебральной дисфункцией и вторичными сосудистыми изменениями.
Серотонин
Сосуды мозга
Тригеминоваскулярная
гипотеза
(Moskowitz M.A., 1984)
Основная роль в развитии
приступа мигрени принадлежит системе тройничного
нерва, которая ответственна и за реакции сосудов
мозга и за проведение болевых импульсов.
Влияние серотонина на тонус сосудов мозга
кошек
40
35
30
25
20
15
10
5
0
каротидная система
вертебробазилярная
система
Влияние серотонина ( 60 мкг/кг,в/в) на диаметр пиальных
артериол крыс
Контроль
После серотонина
Влияние серотонина ( 20 мкг/кг, в/в) при
многократном введении на локальный и регионарный
мозговой кровоток и артериальное давление у кошек (
А) и крыс ( Б)
0
0
-5
-10
-10
-20
-15
ЛМК
МК
АД
% -20
% -30
-25
-40
-30
Контроль
А
30 мин
60 мин
60 мин
-60
30 мин
-40
Контроль
-35
-50
Б
Влияние серотонина на микроциркуляцию в
теменной области коры головного мозга и
артериальное давление у интактной крысы и в
условиях ишемии
0
%
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-45
*
-50
Контроль
Ишемия
(30 мин)
ЛМК
АД
А.В. Топчян, 1998
Структурные формулы производных эфиров оксима тропинона
H3CN
H3C
C
N
OR
ЛКМ-25, где R:
ЛК-100, где R:
O
O
C
F
C
H3C
H3CO
ЛК-99, где R:
ЛК-86, где R:
O
O
H3CO
ЛK-101, где R:
H
C
C
CH
O
C
Cl
C
H3CO
ЛК-97, где R:
O
C
H3CO
ЛК-103, где R:
O
H3CO
N
H
H
C
CH
C
Влияние тропоксина на изменения локального
мозгового кровотока, вызванные серотонином
в условиях локальной ишемии
А.В.Топчян, 1998
Влияние противомигреневых препаратов на изменения
мозгового кровотока, вызванные серотонином
40
20
0
-20
-40
Пропранолол
1мг/кг
Ницерголин
200мкг/кг
Метисергид
1 мг/кг
-80
Толфенамовая
к-та 5 мг/кг
-60
Тропоксин
10 мг/кг
%
Контроль
Препарат
Т.С.Ганьшина,2004
Сравнительное изучение антагонистов
серотонина
%
25
15
5
-5
-15
-25
-35
-45
-55
-65
-75
Контроль
Препарат
Тропоксин
10 мг/кг
Кетансерин 1мг/кг
Трописетрон 2мг/кг
Уменьшение возбуждающих ответов нейронов сенсомоторной коры
головного мозга крыс на 5-НТ под влиянием тропоксина и других
блокаторов 5-НТ-рецепторов. Усредненные кривые для всех
изученных нейронов.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
нА
0
0
20
40
60
80
100
По оси абсцисс - микроионофоретический ток в нА (1.10-9А); по оси ординат уменьшение нейрональных ответов на 5-НТ в % от величины первоначальных
ответов до подведения тропоксина и блокаторов 5-НТ-рецепторов.
(толстая) - тропоксин; (тонкая) - метисергид; (точками) кетансерин (пунктир) ципрогептадин.
Уменьшение ответов нейронов сенсомоторной коры головного
мозга крысы на серотонин под влиянием тропоксина, тропана и
триметоксибензоата при их микроионофоретическом
подведении. Усредненные данные для 13 нейронов, частота ПД
которых увеличивалась при подведении серотонина
По оси абсцисс - сила микроионофоретического тока в нА (1.10-9 А).
По оси ординат - величина угнетения серотониновых ответов в процентах.
Прямая линия - тропоксин; прерывистая редкая - тропан; прерывистая частая - триметоксибензоат.
90
100
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
По оси абсцисс - сила микроионофоретического тока в нА (1.10-9 А).
По оси ординат - величина угнетения серотониновых ответов в процентах.
Прямая линия - тропоксин; прерывистая редкая - тропан; прерывистая частая триметоксибензоат
Исследование аффинности тропоксина к серотониновым
5НТ2 – рецепторам коры головного мозга крыс
Исследуемый
препарат
IC 50 ( М )
Константа ингибирования
( М)
Тропоксин
8,986 10-7
1,172 10-7
Влияние тропоксина (10 мг/кг в/в) на изменения мозгового
кровотока, вызванные мета-хлорфенилпиперазинома (СРР, доза
0,1 мг/кг в/в), у наркотизированных крыс
Сводные данные о влиянии тропоксина на изменения мозгового кровотока (в %
к исходному уровню), вызванные мета-хлорфенилпиперазином (m-ССР) и
серотонином (5НТ) у наркотизированных крыс
МК%
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-45
*
*
*
* - p<0.05
m-CPP
m-CPP+Троп+m-CPP
5-HT
5-НТ+Троп+5-НТ
Троп+m-CPP
m-CPP
ТРОПОКСИН
оригинальный противомигреневый препарат
Патент РФ № 1832683, приоритет от 13.07.89 г
На кафедре неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И.П.Павлова в
результате двойного слепого,
плацебо
контролируемого
исследования была выявлена
высокая эффективность тропоксина при
межприступном
лечении больных мигренью.
Количество больных, у которых частота приступов мигрени
после лечения Тропоксином снизилась на 50% и более.
По оси ординат: процентное количество пациентов.
Тропоксин
Плацебо
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ РАЗВИТИЯ
ПРЕПАРАТА
Проведение 2 и 3-фаз клинических испытаний
тропоксина
НАПРАВЛЕНИЯ ПЕРСПЕКТИВНОГО
ПРИМЕНЕНИЯ ТРОПОКСИНА:
• Межприступное лечение мигрени
• Лечение приступа мигрени