ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ, ВЫЗВАННАЯ

Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ,
ВЫЗВАННАЯ АМФОТЕРИЦИНОМ В,
ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА У
БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ МИЕЛОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ
(ОПИСАНИЕ ДВУХ СЛУЧАЕВ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Л.Б. Филатов
Городской гематологический центр, ЦГБ №7, г. Екатеринбург
Обзор литературы. Профилактика и лечение инвазивных грибковых
инфекций, в первую очередь, у иммунодепрессивных пациентов – актуальные проблемы современной медицины. Одним из наиболее тяжелых системных микозов является инвазивный аспергиллёз (ИА), который остается
основным осложнением и ведущей причиной смертности гематологических больных, прежде всего, пациентов с нейтропенией.
Частота развития инвазивного аспергиллёза неодинакова в разных
клиниках [1]. Среди больных наибольшая величина этого показателя отмечена у пациентов с нейтропенией и после трансплантации [2]. По разным
оценкам, частота возникновения инвазивного аспергиллёза у больных с
острым лейкозом составляет 5–25%, от 5 до 10% – после аллогенной
трансплантации костного мозга (аллоТКМ), и от 0,5 до 5% – после цитостатической терапии гематологических заболеваний или аутологичной
ТКМ (аутоТКМ) и трансплантации органов; кроме того, аспергиллёз признан основной грибковой инфекцией у онкологических пациентов [3]. Вероятно, этот показатель у иммунодепрессивных пациентов значительно
выше: цифры занижены из-за низкой чувствительности существующих диагностических тестов [4].
Одним из важнейших факторов риска развития инвазивного аспергиллёза является продолжительность агранулоцитоза (период нейтропении (L<0,5 х109/л) более 10 дней [5]). Прослеживается взаимосвязь между
вероятностью возникновения инвазивного аспергиллёза легких и длительностью гранулоцитопении у больных острым лейкозом. [6].
Существенно возрастает вероятность возникновения инвазивного аспергиллёза: у больных острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) после курсов цитарабином + антрациклином или высокими дозами цитарабина; у
пациентов после аллоТКМ; при проведении иммуносупрессивной терапии
реакции трансплантат против хозяина, при возникновении цитомегаловирусной инфекции после ТКМ, при наличии центрального венозного катетера, при отсутствии в палате HEPA фильтра [7].
В случае развития инвазивного аспергиллёза прогноз лечения остается
плохим, несмотря на терапию Амфотерицином В (Амф–В). В период постцитостатической нейтропении показатель смертности составляет 58%,
при аллогенной трансплантации костного мозга его величина может достигать 86,7% [2].
Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
2
Амфотерицин В является основным препаратом, рекомендуемым для
лечения системных микозов [8, 9, 10]. В то же время, в ходе лечения он
может вызывать серьезные негативные эффекты. Наиболее тяжелое следствие применения препарата обусловлено его токсическим воздействием
на почки, в качестве критерия которого одними исследователями рассматривается повышение уровня креатинина в сыворотке крови по сравнению
с исходным на 100% [11], другими – достижение этим показателем величины ≥0,12 ммоль/л [12].
Наиболее серьезным осложнением, обусловленным применением
Амфотерицина В, является острая почечная недостаточность (ОПН).
Препарат оказывает прямой токсический эффект на почечные тубулярные
клетки, приводящий к острому тубулярному некрозу, вызывает выраженную вазоконстрикцию и снижение почечного кроветока. Эти повреждения
являются причиной снижения клубочковой фильтрации и тубулярной дисфункции [10, 13]. Острая почечная недостаточность характеризуется ростом уровня креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем на 50% с пиком ≥0,2 ммоль/л. Тяжелая форма ОПН определяется как
двукратное увеличение креатинина с пиком ≥0,3 ммоль/л [13].
Частота развития нарушений функции почек в ходе лечения Амфотерицином В высока и, по данным различных исследователей, составляет
49–65% [10]. По данным J. R. Wingard с соавторами, удвоение уровня
креатинина по сравнению с исходным было отмечено более чем у 50% пациентов в исследуемой группе, у 29% было зафиксировано превышение
креатинином величины 0,25 ммоль/л со снижением почечной функции, по
крайней мере, на 70%. Необходимость в проведении диализа возникла у
15% пациентов [11].
В ходе анализа результатов лечения 707 пациентов, получавших Амфотерицин В парентерально, было установлено, что острая почечная недостаточность (пик повышения креатинина ≥0,2 ммоль/л) развилась у 212
больных (30%), причем у 89 (13%) – тяжелая форма (пик креатинина ≥0,3
ммоль/л). Средняя длительность терапии в исследованной группе составила 14,8 дн., средняя доза Амф–В – 1,2 г. [13].
В литературе выделяется несколько основных факторов риска нарушения функции почек вследствие применения Амфотерицина В.
1. Ежедневная доза. Нефротоксичной считается доза, превышающая
35 мг [14] или 0,5 мг/кг [15]. Увеличение ежедневной дозы на 0,1 мг/кг сопровождается возрастанием риска нефротоксичности в 1,8 раза [16].
2. Дегидратация. Одновременный прием Амфотерицина В и мочегонного препарата существенно (в 12,5 раз) усиливает токсическое влияние Амф–В на почки [16].
3. Кумулятивная доза. Вероятность развития ОПН у пациентов, получающих Амфотерицин В, в значительной степени зависит от общей дозы
препарата. Если она <0,5 г, то ОПН возникает у 23% больных, если доза
Амф–В находится в интервале от 0,5 г до 0,9 г, ОПН развивается у 30%.
Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
3
При дозе препарата от 1,0 г до 1,4 г функция почек нарушается у ≈37%
пациентов. В группе больных, получавших Амф–В от 1,5 г до 1,9 г, острая
почечная недостаточность была отмечена у 40%, ≥2 г – у 43% пациентов
[13]. При дозе препарата ≥5 г развитие ОПН практически неизбежно. При
кумулятивной дозе более 4 г нарушение функции почек может быть необратимым [10].
4. Исходное нарушение функции почек. Острая почечная недостаточность возникает чаще у пациентов, имеющих до начала терапии Амф–В
повышенный уровень креатинина и/или снижение клубочковой фильтрации [13, 17, 18, 19]. Такие больные, на наш взгляд, относятся к группе высокого риска.
5. Сочетание Амфотерицина В с нефротоксичными препаратами
(циклоспорин А, аминогликозиды, ванкомицин, цефалоспорины, фуросемид, допамин, препараты платины, ацикловир, нестероидные противовоспалительные средства, рифампицин, котримоксазол (внутривенный [20])).
Наиболее агрессивным является сочетание Амф–В с циклоспорином А [17,
18, 11].
Вероятность развития осложнений, вызванных нефротоксическим
воздействием Амф–В, зависит от количества нефротоксичных препаратов,
получаемых одновременно с ним. При монотерапии Амф–В (0,6 мг/кг) или
в случае его сочетания с одним нефротоксичным препаратом осложнения
развиваются у 15,2% больных; при проведении курса лечения, включающего наряду с Амф–В ≥2 нефротоксичных средств, – у 40,5% пациентов;
при одновременном приеме ≥3 препаратов, оказывающих токсическое воздействие на почки, и Амф–В – у 45,4% [21].
6. Характер патологии, вид трансплантации. К группе высокого
риска развития острой почечной недостаточности в результате лечения
Амфотерицином В, относятся, в первую очередь, пациенты после аутологичной и аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ). Нарушение
функции почек, обусловленное нефротоксичностью Амф–В, несколько
реже возникает у больных с нейтропенией (без трансплантации) и после
трансплантации органов.
Нарушение функции почек (увеличение в два раза по сравнению с исходным уровня креатинина), обусловленное нефротоксичностью Амф–В, в
группе пациентов после аллоТКМ (I группа) возникает у 61%, после аутоТКМ (II группа) – у 80%, после трансплантации солидных органов (III
группа) – у 35%, при нейтропении без трансплантации (IV группа) – у
54%. Превышение концентрацией креатинина величины 0,25 ммоль/л в I
группе было у 33%, во II – у 47%, в III – у 36% и в IV – у 40% соответственно. Диализ потребовалось провести: в первой группе – у 20% больных,
во второй – у 19%, в третьей – у 18%, в четвертой – у 7% соответственно.
Летальность составила: после аллоТКМ 71%, после аутоТКМ – 88%, после
трансплантации солидных органов – 36%, при нейтропении без трансплантации – 62% [11].
Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
4
7. Мужской пол. В качестве одного из факторов риска при лечении
Амф–В ряд авторов рассматривают мужской пол пациента [13, 14].
8. Вес пациента ≥90 кг [14].
Выявлена зависимость нарушения функции почек от количества факторов риска. Влияние сочетания факторов риска (ежедневная доза ≥35 мг,
вес ≥90 кг, хроническое заболевание почек, применение амикацина или
циклоспорина А) на вероятность возникновения острой почечной недостаточности было исследовано в группе, состоящей из 494 пациентов. Нарушение функции почек (увеличение уровня креатинина в сыворотке крови
на 50% или 100%) при отсутствии изучаемых факторов риска возникло у
4% больных, при наличии одного фактора – у 8%, двух факторов – у 18%,
при сочетании трех – у 29% [14].
Пациентов, имеющих несколько факторов, на наш взгляд, следует
также отнести к группе высокого риска, которая требует особого подхода
при выборе антимикотического препарата.
При развитии острой почечной недостаточности значительно возрастает вероятность гибели пациента. Показатель смертности в группе больных с возникшей на фоне лечения Амф–В острой почечной недостаточностью существенно выше, чем в группе пациентов без ОПН, и составляет
54,2% и 16,0% соответственно [13].
Предпринимались попытки использования маннитола, направленные
на уменьшение токсического воздействия Амф–В на почки, но доказательств, подтверждающих эффективность этого метода, получено не было.
Систематическая гидратация существенно сокращает негативное воздействие Амф–В на почки [10]. Существуют данные, свидетельствующие о
снижении нефротоксичности Амф–В при объеме мочи ≥4000 мл/день [22].
Вопрос о роли снижения скорости инфузии в обеспечении уменьшения токсического воздействия Амф–В на почки остается нерешенным. Два
рандомизированных исследования (20 взрослых пациентов в одном и 22
ребенка – в другом) не выявили различий в токсичности при инфузии
Амф–В в течение 45–ти минут и на протяжении 4–х часов [19, 23]. В то же
время, в результате рандомизированного исследования, проведенного в
группе, состоящей из 80 пациентов, было обнаружено существенное снижение почечной токсичности препарата при его 24–х часовой инфузии по
сравнению с 4–х часовой [24]. Эта же группа исследователей установила
снижение частоты поражения почек при сочетании Амф–В с циклоспорином А при условии 24–часовой инфузии первого препарата [25].
Применение малых доз допамина не привело к статистически достоверному снижению повреждения функции почек [26]
С целью снижения нефротоксичности Амф–В использовалась его
смесь с интралипидом. Был проведен сравнительный анализ нефротоксичности Амф–В в сочетании с интралипидом и в смеси с 5%–ой глюкозой.
Ряд исследований [27, 28] показал меньшую нефротоксичность Амф–В в
сочетании с интралипидом. В то же время, в других работах [29, 30, 31]
Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
5
были получены результаты, не подтвердившие эти данные. Кроме того,
были выявлены побочные эффекты, связанные с использованием смеси
Амф–В с интралипидом: снижение антимикотической активности, тромбоцитопении, нарушение печеночной функции, холестеаз и легочная токсичность. Вследствие этого было рекомендовано отказаться от ее практического использования [10].
Токсичность Амф–В снижена в его липидных формах: липосомальный (Амбизом), липидный комплекс (Абелcет) и коллоидная дисперсия
(Амфоцил, Амфотек) [10].
Сравнительные исследования результатов лечения Амфотерицином В
и Амбизомом показали меньшую нефротоксичность последнего при сохранении эффективности этого препарата [21, 32].
Описание и анализ случаев. В отечественной литературе существуют описания случаев инвазивного аспергиллёза при гемобластозах [например, 4]. В нашей практике лечение инвазивного аспергиллёза у больных
ОМЛ было осложнено развитием тяжелой формы острой почечной недостаточности, вызванной применением Амфотерицина В.
Больная С., 42 года, поступила в отделение Городского гематологического Центра 07.03.02 с диагнозом ОМЛ (М1–FAB, первая полная ремиссия) для проведения второго курса полихимиотерапии (ПХТ) по схеме
"7+3+VP–16" [33]. Во время первого индукционного курса признаков
грибковой инфекции у пациентки зафиксировано не было, и эмпирическая
антимикотическая терапия не назначалась. Уровень креатинина в сыворотке крови был 0,04 ммоль/л.
С первого дня второго курса осуществлялась селективная деконтаминация кишечника котримоксазолом (960 мг х 2/д.) и противогрибковая
профилактика дифлюканом (100 мг/д.).
1-ый день после "7+3": развился агранулоцитоз и была зафиксирована
фебрильная лихорадка (38,2◦). Была начата эмпирическая антибиотикотерапия (фортум (4 г/д.)+амикацин (1,5 г/д.)), на фоне которой появилась выраженная кожная сыпь красного цвета без зуда. 4-ый день после"7+3": отрицательная динамика нарастала: температура повысилась до 39,8◦, произошла генерализация кожной сыпи, которая была расценена как аллергическая
реакция на антибиотики. Препараты (фортум и амикацин) были заменены
на ванколед (2 г/д.) и ципрофлоксацин (0,4 г х 2/д.).
6-ой день после "7+3": температура возросла до 41,2◦, было начато лечение Амф–В (фунгизон – 50 мг/д., 0,8 мг/кг). Уровень креатинина в сыворотке крови перед назначением препарата составил 0,04 ммоль/л.
8-ой день после "7+3": уровень креатинина повысился до 0,168
ммоль/л, доза Амф–В была снижена до 35 мг. Состояние больной резко
ухудшилось, частота дыхания достигла 24 в минуту, значительно снизился
диурез (300 мл/д.).
Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
6
9-ый день после"7+3": утром была субфебрильная температура, уровень креатинина достиг 0,279 ммоль/л, клубочковая фильтрация – 7,1
мл/мин. Амф–В был отменен, общая доза препарата составила 135 мг.
10-ый день после "7+3": было решено прервать цитостатическую терапию, вепезид не был введен. 11-ый день после "7+3": к лечению были добавлены гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г–КСФ –
нейпоген – 300 мг/д. п/к) и дифлюкан (400 мг/д. в/в). Был удален подключичный катетер.
12-ый день после "7+3": пациентка вышла из агранулоцитоза (его продолжительность составила 11 дней), L – 1,5х109/л, нейтрофилов – 73%. Сохранялась фебрильная температура (38,4◦), была выраженная одышка в покое. С помощью реакции латекс–агглютинации в сыворотке крови был определен галактоманнан. Поставлен диагноз – инвазивный аспергиллёз, и
начата терапия Амбизомом (50 мг/д., в последствии доза была увеличена
до 150 мг/д.). Лечение проводилось на фоне острой почечной недостаточности (ОПН), пик креатинина составил 0,3 ммоль/л. Рентгенологическое исследование выявило усиление легочного рисунка в средней и
нижней доле справа. 14-ый день после "7+3": рентгенологическое исследование пазух носа зафиксировало снижение пневматизации правой гайморовой пазухи. 19-ый день после "7+3": при рентгенологическом исследовании изменений в легких обнаружено не было, фебрильная температура сохранялась (38,3◦-38,5◦). 22-ой день после "7+3": была сделана пункция гайморовых пазух с промыванием Амф–В, в тот же день температура нормализовалась. 27-ой день после "7+3": Амбизом был отменен, общая доза препарата составила 1900 мг. Больная была выписана из стационара с уровнем
креатинина – 0,15 ммоль/л и клубочковой фильтрацией – 24,7 мл/мин. Был
рекомендован орунгал (200 мг/д. в течение двух недель).
В дальнейшем, в соответствии с протоколом, пациентке были проведены два курса высокодозной консолидации цитарабином (3 г/м2) с даунорубицином. Уровень креатинина был 0,04 ммоль/л. Для сокращения периода агранулоцитоза использовались Г–КСФ. Рецидива инвазивного аспергиллёза не было. Терапия прекращена.
Больная Б., 35 лет, поступила в отделение Городского гематологического Центра 24.01.02 с диагнозом ОМЛ (М4, первая атака) с лихорадкой
(38,2◦). Были назначены: максипим (2 г х 2/д. в/в) и дифлюкан (200 мг/д.
перорально). Курс ПХТ по схеме "7+3+VP–16" был начат 26.01.02.
3-ий день ПХТ: температура нормализовалась. 7-ой день ПХТ: развилась лейкопения (<1,0х109/л), был зафиксирован рецидив лихорадки
(38,2◦), к лечению был добавлен ванколед (2 г/д.).
9-ый день ПХТ: отсутствие эффекта через двое суток лечения обусловило назначение Амф–В (50 мг/д., 0,93 мг/кг). 14-ый день ПХТ: нормализовалась температура, рентгенологическое исследование изменений в легких
не выявило. 18-ый день ПХТ: Амф–В было решено вводить через день. 6-ой
день после ПХТ: отмечен новый подъем температуры (38,2◦). Амф–В стал
Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
7
вводиться ежедневно. 8-ой день после ПХТ: температура повысилась до
39,2◦, были отменены максипим и ванколед, назначен меронем (1г х 3/д.
в/в). 11-ый день после ПХТ: температура – 40,4◦, уровень креатинина – 0,19
ммоль/л. Амф–В был отменен, его суммарная доза составила 900 мг. К лечению был добавлен ципрофлоксацин (0,4 г х 2/д.) и дифлюкан (600 мг/д.
в/в), был удален центральный катетер, но эффекта от проводимой терапии
не было.
13-ый день после ПХТ: возникла некротическая язва на твёрдом нёбе
(3х1,5 см). Был назначен нейпоген (300 мг/д.). 16-ый день после ПХТ: появились галлюцинации, развилось психомоторное возбуждение, расцененное как соматогенный психоз. 17-ый день после ПХТ: восстановилось количество нейтрофилов – 74%, L – 1,7х109/л, длительность агранулоцитоза составила 32 дня. У больной начался кашель со скудной мокротой, лихорадка сохранялась.
19-ый день после ПХТ: рентгенологическое исследование в верхней
доле правого легкого выявило очаговую инфильтрацию малой интенсивности с нечеткими контурами и реакцией междолевой плевры, усиление
сосудистого рисунка в верхней доле справа. В посеве с язвы твёрдого нёба
обнаружен рост Aspergillus spp. Уровень креатинина – 0, 294 ммоль/л, клубочковая фильтрация – 17,9 мл/мин. УЗИ: гепатоспленомегалия, двухсторонний эксудативный плеврит, асцит. Поставлен диагноз (на 14-ый день лихорадки третьей волны): инвазивный аспергиллёз легких и твёрдого нёба,
ОПН лекарственного генеза. Начато лечение Амбизомом (150 мг/д., 2,78
мг/кг). Aspergillus spp. высевался с поверхности язвы еще три раза, в сыворотке крови был определен галактоманнан.
24-ый день после ПХТ: на фоне максимального подъема креатинина
(0,3 ммоль/л) доза Амбизома была снижена до 50 мг/д. 26-ой день после
ПХТ: зафиксирована ПР. 27-ой день после ПХТ: рентгенологическое исследование легких – на фоне исчезновения прежних изменений возникла инфильтрация в средней доле справа. Появилась рвота после еды, данные
ФГС и рентгенологического исследования: стеноз нижней трети пищевода.
Доза Амбизома была увеличена до 100 мг/д., а через два дня – до 150 мг/д.
33-ий день после ПХТ: температура стала субфебрильной.
38-ой день после ПХТ: температура нормализовалась. Инфильтрации в
легких при рентгенологическом исследовании обнаружено не было. Уровень креатинина нормализовался. 41-ый день после ПХТ: клиника стеноза
уменьшилась, Амбизом был отменен, суммарная доза – 2950 мг. Больная
была выписана из стационара с уровнем креатинина – 0,095 ммоль/л. Был
назначен орунгал (200 мг/д. в течение двух недель).
51-ый день после курса ПХТ: появилась бластемия, признаки полной
ремиссии сохранялись лишь 26 дней, 10.05.02 больная погибла от прогрессирования ОМЛ.
В описанных случаях острая почечная недостаточность развилась у
больных с ОМЛ на фоне лечения фебрильной нейтропении Амфотерици-
Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
8
ном В, использованным в качестве эмпирической антимикотической терапии. Показанием к назначению препарата была неэффективность проводимой антибиотикотерапии. В первом случае доза Амф–В была 0,8 мг/кг,
во втором она составила 0,93 мг/кг.
Эффект от лечения Амф–В в виде снижения температуры был отмечен при назначении препарата в обоих случаях, за исключением рецидива
лихорадки у второй пациентки.
В процессе лечения больных наряду с Амф–В применялись и другие
нефротоксичные препараты. Первая пациентка в сочетании с Амф–В получала Фортум, Амикацин и Ванкомицин, вторая – Амф–В одновременно с
Ванкомицином и Максипимом.
При возникновении острой почечной недостаточности Амф–В был
отменен. Существенным было различие в кумулятивной дозе препарата,
после который развилась ОПН: 0,135 г в первом случае и 0,9 г – во втором. Период лечения Амф–В составил 3 дня и 18 дней соответственно.
Амф–В был отменен в первом случае при уровне креатинина – 0,279
ммоль/л, клубочковой фильтрации – 7,1 мл/мин., во втором – уровень
креатинина в сыворотке крови был 0,190 ммоль/л. Пик креатинина составил 0,304 и 0,3 ммоль/л, что соответствует критерию тяжелой формы ОПН.
У одной больной имела место олигурия, у другой пациентки клубочковая
фильтрация снижалась до 17,9 мл/мин.
Определение диагноза инвазивный аспергиллёз базировалось, прежде
всего, на данных рентгенологических, бактериологических исследований,
результатах латекс–теста на галактоманнан в сыворотке крови. Рентгенологическое исследование определило (в первом случае – в день диагностики инвазивного аспергиллёза, во втором – на следующий день) усиление
сосудистого рисунка у обеих пациенток, в одном случае – в сочетании с
инфильтрацией. Кроме того, имели место характерные, но не часто встречающиеся признаки инвазивного аспергиллёза: поражение гайморовой пазухи [15], обнаруженное на рентгенограмме, у одной пациентки и поражение твердого неба [34] (в посеве с поверхности язвы – Aspergillosis spp.) – у
другой. Следует отметить, что у второй пациентки был стеноз нижней трети пищевода, который, возможно, был связан с грибковым поражением
(часто поражается при диссеминированном аспергиллёзе, редко диагностируется при жизни [15]).
У наших больных была выявлена положительная реакция на галактоманнан в сыворотке крови, которая является высокоспецифичной для аспергиллёзной инфекции. Чувствительность в тесте латекс–агглютинации
составляет 70% и специфичность – 86% [35]. В одном случае определение
антигена явилось решающим для постановки диагноза, во втором – подтвердило имеющиеся клинические данные. Простота выполнения и быстрое получение результата позволяют использовать этот метод в более
ранние сроки, чем в описанных нами случаях.
Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
9
После установления диагноза инвазивный аспергиллёз (у одной больной на 12-ый, у другой – на 14-ый день лихорадки (во втором случае – третьей волны)) пациенткам был назначен Амбизом (2,4 и 2,75 мг/кг), который,
как и другие липидные формы Амф–В, является препаратом выбора для
лечения инвазивного аспергиллёза при развитии острой почечной недостаточности. Терапия Амбизомом была эффективной в обоих случаях, общая
доза препарата составила 1900 мг в первом случае и 2950 мг – во втором.
Уровень креатинина снижался на фоне лечения Амбизомом и при выписке из стационара у первой пациентки составил 0,15 ммоль/л и 0,095
ммоль/л – у второй.
На наш взгляд, можно говорить о наличии у пациенток ряда общих
факторов риска развития острой почечной недостаточности при лечении Амфотерицином В.:
1.Фебрильная нейтропения у больных с ОМЛ;
2.Сочетание Амф–В с нефротоксичными препаратами;
3.Ежедневная доза Амф–В – 50 мг/д.
В каждом из описанных случаев имели место три из восьми выделяемых в литературе основных факторов риска развития ОПН. Таким образом, лечение проводилось у пациенток, относящихся к группе высокого
риска.
Для результативного лечения инвазивных микозов принципиальное
значение имеет ускорение процесса восстановления числа нейтрофилов.
По данным ряда исследований, большинство пациентов с сохраняющейся
нейтропенией не отвечают на терапию Амф–В [36].
С целью сокращения периода агранулоцитоза к терапии Амф–В, его
липидным формам и другим антимикотическим средствам добавляются
колониестимулирующие ростовые факторы (Г–КСФ и гранулоцитарномакрофагальный ГМ–КСФ). Кроме того, имеются данные об увеличении
способности стимулированных нейтрофилов повреждать грибы Candida и
Aspergillosis [37], что является еще одним аргументом за применение КСФ
при лечении системных микозов. В рассмотренных случаях, применение
Г–КСФ содействовало выходу из агранулоцитоза до назначения Амбизома.
Продолжительность агранулоцитоза была 11 дней в первом случае
и 32 дня – во втором.
Проанализированные случаи продемонстрировали успешную терапию
Амбизомом инвазивного аспергиллёза, развившегося на фоне нейтропении
у больных острым миелобластным лейкозом. Наши пациентки вошли в
группу высокого риска развития острой почечной недостаточности при
лечении Амфотерицином В, так как у них наблюдалось сочетание нескольких факторов риска нарушения функции почек вследствие применения Амф–В (фебрильная нейтропения, сочетание Амф–В с другими нефротоксичными препаратами, ежедневная доза –50 мг).
Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
10
Заключение. Терапия инвазивного аспергиллёза Амбизомом на фоне
тяжелой формы острой почечной недостаточности, вызванной Амф–В у
наших больных с острым миелобалстным лейкозом, была эффективна.
На наш взгляд, при лечении системных микозов у больных с фебрильной нейтропенией целесообразным является применение Г–КСФ.
Представляется, что анализ литературы, посвященной данной проблеме, а также обобщение собственного опыта позволяют предложить
стратегию минимизации риска развития острой почечной недостаточности при лечении Амфотерицином В.
Первое направление действий, обеспечивающих минимизацию риска
развития ОПН, – снижение токсичности Амфотерицина В:
– проведение гидратации до/после инфузии Амф–В и в течение недели после отмены препарата;
– осуществление натриевой нагрузки (1000 мл 0,9% раствора NaCl),
отказ от бессолевой диеты (при отсутствии противопоказаний), от мочегонных препаратов (за исключением калийсберегающих (амилорид, спиронолактон));
– снижение скорости инфузии Амф–В (желательно длительное введение);
– ограничение применения нефротоксичных препаратов, исключение
(при возможности) из протокола эмпирической антибиотикотерапии цефалоспоринов, аминогликозидов, ванкомицина;
– предотвращение (при возможности) превышения кумулятивной дозой препарата величины 4 г.
Второе направление – выявление до начала лечения больных, относящихся к группе высокого риска развития острой почечной недостаточности, и назначение им липидных форм Амфотерицина В в качестве первой линии терапии.
Целесообразно, на наш взгляд, в группу высокого риска развития
ОПН при лечении Амфотерицином В включить:
- пациентов с нарушением функции почек (креатинин выше нормального значения или клубочковая фильтрация <50 мл/мин.);
- больных после трансплантации костного мозга;
- пациентов, имеющих несколько факторов риска нарушения функции почек при лечении Амфотерицином В.
Третье направление – раннее выявление токсичности Амфотерицина В и замена препарата на липидные формы:
– мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови и клубочковой
фильтрации;
– замена Амфотерицина В на липидные формы при увеличении уровня
кратинина на 25% по сравнению с исходным или снижении клубочковой
фильтрации на 50%. В первую очередь, смена препарата необходима
больным после трансплантации почки, трансплантации костного мозга и
пациентам, которым планируется проведение ТКМ.
Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
11
Список литературы:
1. Warnock D.W. Fungal infections in neutropenia: current problems and
chemotherapeutic control. J. Antimicrob. Chemoth. 1998; 41 (Suppl. D): 95105.
2. Lin S.-J., Schranz J., Teutsch S.M. Aspergillosis case-fatality rate: systemic review of the literature. Clin. Infect. Dis. 2001; 32: 358- 366.
3. Latgé J.-P. Aspergillus fumigatus and aspergillosis. Clin. Microbiol.
Rev. 1999; 12: 310-350.
4. Климко Н.Н., Митрофанов В.С., Перекатова Т.Н. и др. Инвазивный аспергиллёз у больных гемобластозами: описание шести случаев.
Проблемы медицинской микологии 1999; 1(1): 32-39.
5. Bow E.J. Invasive aspergillosis in cancer patients. Oncology 2001;
15(8): 1035-1047.
6. Gerson S.L., Talbot G.H, Hervitz S. et al. Prolonged granulocytopenia:
the major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute
leukemia. Ann. Intern. Med. 1984; 100: 345-351.
7. Grow W.B., Moreb J.S. Roque D. et al. Late onset of invasive aspergillus infection in bone marrow transplant patients at a university hospital. Bone
Marrow Transplantation 2002; 29: 15-19.
8. Stevens D.A., Kan V.L., Judson M.A. et al Practice guidelines for diseases caused by aspergillus. Clin. Infect. Dis. 2000; 30: 676-709.
9. Sheehan D.J Hitchcock Ch.A., Sibley C.M. Current and emerging azole
antifungal agents. Clin. Microbiol. Rev. 1999; 12(1): 40-79.
10. Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity. J. Antimicrob. Chemoth.
2002; 49 (Suppl. S1): 37-41.
11. Wingard J.R., Kubilis P., Lee L. et al Clinical significance of nephrotoxicity in patients treated with amphotericin B for suspected or proven aspergillosis. Clin. Infect. Dis. 1999; 29: 1402-1407.
12. Cannon J.P., Garey K.W., Danziger L.H. A Prospective and retrospective analysis of the nephrotoxicity and efficacy of lipid-based amphotericin B
formulations. Pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1107-1114.
13. Bates D.W., Su L., Yu D.T. et al Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin. Infect. Dis. 2001; 32: 686693.
14. Harbarth S., Pestotnik S.L., Lloid J.F. et al The epidemiology of
nephrotoxicity associated with conventional amphotericin B therapy. Am. J.
Med. 2001; 111: 528-534.
15. Richardson M.D., Warnock D.W. Fungal infection: diagnosis and management. 2nd ed. Blackwell Science;1997.
16. Fisher M. A., Talbot G.H., Maislin G. et al Risk factors for amphotericin B-associated nephrotoxicity. Am. J. Med. 1989; 87: 547-552.
17. Gubbins P.O., Penzak S.R., Polston S., et al Characterizing and predicting amphotericin B - associated nephrotoxicity in bone marrow or peripheral
blood stem cell transplant recipients. Pharmacotherapy 2002; 22(8): 961-971.
Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
12
18. Luber A.D., Maa L., Lam M., Guglielmo B.J. Risk factor amphotericin
B - induced nephrotoxicity. J. Antimicrob. Chemoth. 1999; 43: 267-271.
19. Ellis M.E., al-Hokail A.A., Clink H.M. et al Double-blind randomized
study of the effect of infusion rates on toxicity of amphotericin B. Antimicrob.
Agents Chemoth. 1992; 36: 172-179.
20. Nally J.V. Jr. Acute renal failure in hospitalized patients. Cleveland
Clin. J. Med. 2002; 69 (7): 569-574.
21. Walsh J.W., Finberg R.W., Arndt C. et al Lyposomal amphotericin B
for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N. Engl.
J. Med. 1999; 340: 764-771.
22. Mayer J., Doubek M., Doubek J. et al Reduced nephrotoxicity of conventional amphotericin B therapy after minimal nephroprotective measures:
animal experiments and clinical study. J. Infect. Dis. 2002; 186 (3): 379-388.
23. Davies H.D., King S.M., Doyle J. et al Controlled pilot study of rapid
amphotericin B infusions. Arch. Dis. Childhood. 1997; 76: 165-166.
24. Eriksson Urs, Seifert B., Schaffner A. Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled
trial. British Med. J. 2001; 322: 579-582.
25. Furrer K., Schaffner A., Vavricka S.R. et al Nephrotoxicity of cyclosporine A and amphotericin B - deoxycholate as continuous infusion in allogeneic stem cell transplantation. Swiss Med. Wkly 2002; 132: 316-320.
26. Camp M.J., Wingard J.R., Gilmore C.E. et al Efficacy of low-dose dopamine in preventing amphotericin B nephrotoxicity in bone marrow transplant
patients and leukemia patients. Antimicrob. Agents Chemoth. 1998; 42 (12):
3103-3106.
27. Salama S., Rotstein C. Reduction in the nephrotoxicity of amphotericin
B when administered in 20% intralipid. Canad. J. Infect. Dis. 1997; 8 (3): 157160.
28. Heinemann V., Kahny B., Jehn U. et al Serum pharmacology of amphotericin B applied in lipid emulsions. Antimicrob. Agents Chemoth. 1997; 41
(4): 728-732.
29. Schöffski P., Freund M., Wunder R. et al Safety and toxicity of amphotericin B in glucose 5% or intralipid 20% in neutropenic patients with pneumonia or fever of unknown origin: randomised study. British Med. J. 1998; 317 (8):
379-384.
30. Nucci M., Loureiro M., Silveira F. et al Comparison of the toxicity of
amphotericin B in 5% dextrose with that of amphotericin B in fat emulsion in a
randomized trial with cancer patients. Antimicrob. Agents Chemoth.- 1999; 43
(6): 1445-1448.
31. Nath Ch.E., Shaw P.J., Gunning R. et al Amphotericin B in children
with malignant disease: a comparison of the toxicities and pharmacokinetics of
Amphotericin B administered in dextrose versus lipid emulsion. Antimicrob.
Agents Chemoth. 1999; 43 (6): 1417-1423.
Терапевтический архив. – 2003. – Т.75. – №7. – С.83–86.
13
32. Wingard J.R., White M.H., Anaissie E. et al A Randomized, doubleblind comparitive trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus
amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia.
Clin. Infect. Dis. 2000; 31: 1155-1163.
33. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А. и др. Итоги многоцентрового исследования по лечению острых миелоидных лейкозов
взрослых. Тер. архив 1994; 66(7): 11-17.
34. Myoken Y., Sugata T., Kyo T.-I. et al Invasive aspergillus stomatitis in
patients with acute leukemia: report of 12 cases. Clin. Infect. Dis. 2001; 33:
1975-1980.
35. Verweij P.E., Stynen D., Rus A.J.M.M. et al Sandwich enzime-linked
immunosorbent assay compared with Pastorex latex agglutination test for diagnosing invasive aspergillosis in immunocompromised patients. J. Clin. Microbiol. 1995; 33: 1912-1914.
36. Bodey G.P. Fungal infection in neutropenic patients: past achivements
and future problems. In: Klastersky J.A. ed. Febrile neutropenia: Springer; 1997:
89-98
37. Roilides E., Farmaki E. Granulocyte Colony-stimulating factor and
other cytokines in antifungal therapy. Clin. Microbiol. Infect. 2001; 7 (Suppl. 2):
62-67.