распространённость болезни паркинсона и возможности

На правах рукописи
РАЗДОРСКАЯ ВЕРА ВЛАДИМИРОВНА
РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И
ВОЗМОЖНОСТИ УЛУЧШЕНИЯ ДИАГНОСТИКИ НА
АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКОМ ЭТАПЕ ОКАЗАНИЯ
СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ ПОМОЩИ
14.01.11 - нервные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Саратов - 2013
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный
медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Воскресенская Ольга Николаевна.
Официальные оппоненты:
Федорова Наталия Владимировна, доктор медицинских наук, профессор;
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России; кафедра неврологии, профессор кафедры.
Шоломов Илья Иванович, доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО
«Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России; кафедра нервных болезней; заведующий кафедрой.
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный
исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится « »
2013 г. в
часов на заседании
диссертационного совета Д 208.094.04 при ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ
им. В.И. Разумовского» Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов,
ул. Большая Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Саратовский
ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.
Автореферат разослан «
»
2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Музурова Л. В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Болезнь Паркинсона (БП) – второе по частоте (после болезни Альцгеймера) нейродегенеративное заболевание (de Lau L.M. et al., 2006), встречающееся
практически повсеместно. При распространенности 0,3% в мире количество
больных значительно увеличивается с возрастом: до 1% в группе старше 60 лет
и до 4% после 75 лет (Голубев В.Л. и др., 1999; Nussbaum R.L., Ellis C.E., 2003;
Левин О.С., Докадина Л.В., 2005). Однако, по данным международной ассоциации «Рабочая группа по болезни Паркинсона», в ближайшее время БП заметно
коснется лиц трудоспособного возраста. Ведь уже сегодня ею заболевает каждый десятый пациент до 50 лет и каждый двадцатый – до 40 лет (Иллариошкин
С.Н., 2011).
Хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание с широким диапазоном моторных и немоторных нарушений БП неминуемо инвалидизирует
пациентов, значительно снижая качество жизни не только самого больного, но
и его близких. Через 10–20 лет 40–75% больных с БП умирают, а около 50%
выживших требуют постоянного постороннего ухода (Hely M.A. et al., 1999,
2008), поэтому даже в условиях только симптоматической терапии БП обязательно подлежит достоверной диагностике, а значит, и своевременному лечению (Шток В.Н., Федорова Н.В., 2002; Левин О.С., Федорова Н.В.,2012).
До настоящего времени не существует специфических инструментальных
и лабораторных маркеров этой болезни; её диагностируют лишь клинически по
наличию кардинальных моторных признаков паркинсонизма (гипокинезии, ригидности, тремора покоя, постуральных нарушений) и отсутствию атипичных
симптомов, дифференцируя, по крайней мере, с двадцатью другими заболеваниями «паркинсонического» типа. Диагностика БП остается серьезной проблемой, особенно на ранних стадиях заболевания, когда классические двигательные нарушения еще не постоянны или выражены слабо, а положительный диагностический эффект леводопы не проявляется. В таких случаях лишь динамическое наблюдение за пациентом и эффективностью патогенетической терапии позволяет уточнить нозологическую форму заболевания. Больные данной
категории постоянно и длительно наблюдаются амбулаторно, что вызывает необходимость специальной подготовки врачей-неврологов поликлиник по вопросам диагностики и лечения БП. Реализация мер по оказанию качественной
3
специализированной помощи больным с БП напрямую зависит от показателей
распространённости и заболеваемости в каждом конкретном регионе нашей
страны, что позволяет наметить комплексные программы лечения с учётом потребности в медико-социальных мероприятиях.
Трудности верификации диагноза, создающие предпосылки для низкой
выявляемости новых случаев БП, отсутствие данных о качестве оказания специализированной медицинской помощи данной категории пациентов в амбулаторно-поликлинических условиях, необходимость улучшения диагностики на
ранних стадиях заболевания явились основанием для проведения настоящего
исследования.
Цель исследования
Повышение качества диагностики болезни Паркинсона путём улучшения
выявляемости
и
верифицируемости
заболевания
на
амбулаторнополиклиническом этапе.
Задачи исследования:
1. Исследовать частоту встречаемости БП среди лиц с синдромом паркинсонизма, обращающихся в поликлинику и на специализированный прием.
2. Провести сплошное одномоментное исследование распространенности БП в районе компактного проживания социально-опекаемых лиц и оценить
распространенность БП в г. Саратове.
3. Проанализировать диагностические и лечебные мероприятия больным с БП на амбулаторно-поликлиническом этапе.
4. Разработать предложения по улучшению качества диагностики БП на
амбулаторно-поликлиническом этапе.
Научная новизна
Определено место БП в региональной структуре паркинсонизма. Впервые
установлена распространенность БП в г. Саратове по результатам сплошного
одномоментного эпидемиологического исследования и по обращаемости больных на специализированный прием и в поликлиники. Изучены половозрастные
закономерности, распространенность клинических форм, эволюция дебютных
моторных проявлений и темпы прогрессирования БП. Выявлены диагностические и лечебные ошибки амбулаторно-поликлинического звена специализированной неврологической помощи больным. Определены показатели необра-
4
щаемости, невыявляемости и верифицируемости БП в г. Саратове. Создана надежная анкета скрининга потенциальных больных с синдромом паркинсонизма.
Практическая значимость
Проанализирована четырехлетняя (2008–2011 гг.) совокупная статистика
случаев БП в г. Саратове. Выявлены проблемы диагностики БП на амбулаторно-поликлиническом этапе; в рамках циклов факультета повышения квалификации и постдипломной подготовки врачей-неврологов предложено увеличение
количества часов по проблеме паркинсонизма. Подготовлен к изданию проспект для пожилых «Опасная зона – болезнь Паркинсона». Разработана анкета
доклинической диагностики возможной БП; показана рациональность её применения муниципальной службой социального патроната для выявления больных с недиагностированной БП среди лиц пожилого и старческого возраста.
Научно обоснована необходимость открытия в г. Саратове специализированного кабинета лечения экстрапирамидных расстройств.
Внедрение результатов исследования
В лечебную работу клиник ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, лечебно-диагностического отделения №2 УКБ
№3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России внедрена анкета для
выявления начальных проявлений болезни Паркинсона на амбулаторнополиклиническом и стационарном этапах.
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах
неврологии ФПК и ППС им. К.Н. Третьякова и нервных болезней ГБОУ ВПО
«Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, а также на кафедре нервных болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России при чтении лекций по экстрапирамидной патологии для клинических ординаторов, интернов, слушателей общего усовершенствования по
неврологии, врачей общей практики и студентов.
Основные положения, выносимые на защиту
1.
Определяющее место в нозологической структуре паркинсонизма в
г. Саратове занимает БП; установление достоверного диагноза на амбулаторнополиклиническом этапе ограничено низкой обращаемостью пациентов и отсутствием возможностей специализированного приёма в повседневной практике.
Улучшение
верификации
диагноза
БП
в
амбулаторно2.
поликлинических условиях ассоциировано с использованием разработанной
5
анкеты скрининга и повышением квалификации врачей по вопросам диагностики и лечения заболеваний экстрапирамидной нервной системы.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего
185 источников, из них 65 отечественных и 120 иностранных. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 37 рисунками.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Все основные результаты, представленные в диссертации и вошедшие в
работы [1-28], получены лично автором. Автором разработан дизайн эпидемиологического исследования, включая анкету скрининга паркинсонизма; осмотрены 603 пациента; проведены все статистические расчеты.
Апробация диссертации
Основные результаты исследования доложены и обсуждены на научнопрактических конференциях российского и международного уровней: Всероссийской конференции «Медико-социальные приоритеты сохранения психического здоровья населения России» (Петрозаводск, 2009); Российской научнопрактической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека»
(Санкт-Петербург, 2010); Российской научно-практической конференции «Актуальные нейродегенеративные заболевания ХХI века» (Санкт-Петербург,
2010); межрегиональной конференции «Докторантские и аспирантские чтения»
(Саратов, 2010); международной конференции «Twenty-first Meeting of the
Europen Neurological Society» (Лиссабон, Португалия, 2011); европейском конгрессе «15 Congress of the European Federation of Neurological Societies – EFNS»
(Будапешт, Венгрия, 2011); II национальном конгрессе по болезни Паркинсона
и расстройствам движений (Москва, 2011); Х Всероссийском съезде неврологов
с международным участием (Нижний Новгород, 2012); международном конгрессе «16th Congress of the European Federation of Neurological Societies» (Стокгольм, Швеция, 2012); межрегиональной научно-практической конференции
«100 лет Саратовской неврологии: достижения и перспективы» (Саратов, 2012);
конференции с международным участием «Расстройства движений в молодом
возрасте. Базальные ганглии и токсины» (Москва, 2012).
6
Публикации
По теме диссертации опубликовано 28 работ: 8 статей в рецензируемых
научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации
результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских
наук; 3 – в реферируемых сборниках статей; 17 тезисов докладов, из них 6 – на
международных конференциях.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В диссертационной работе выполнено клинико-эпидемиологическое исследование БП по обращаемости пациентов на консультативный специализированный прием. За четыре года (2008–2011 гг.) в университетской Клинике
нервных болезней осмотрены 603 пациента по направлению врачей поликлиник
или пришедших самостоятельно. Все обратившиеся – территориально жители
г. Саратова – крупного промышленного центра с населением 830 953 чел. (по
данным на начало 2009 г.). В индивидуальной карте каждого больного фиксировались жалобы, анамнез и неврологический статус с результатами специфических проб и тестов, выявляющих синдром паркинсонизма. В сложных диагностических случаях пациентов госпитализировали для комплексного обследования. Клинический диагноз БП устанавливался на основании строгого соответствия патологических проявлений общепризнанным диагностическим критериям международного неврологического сообщества: Критерии Банка головного мозга общества болезни Паркинсона Великобритании (1988); Рекомендации Американской академии неврологии по диагностике и лечению болезни
Паркинсона (2006). В России подобные рекомендации обобщены в Национальном руководстве «Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона» (2005).
Распространенность БП в г. Саратове оценивали в сплошном скрининге
социально-опекаемых лиц в зоне компактного проживания. В исследовании
участвовали 1180 человек – подопечных Центра социального обслуживания населения Октябрьского района. Анкетирование пенсионеров выполняли работники Центра, а уточняющее телефонное интервью с респондентами из выявленной группы риска и осмотр больных с подозрением на паркинсонизм проводил автор. Собственная анкета скрининга была разработана по характерным
жалобам целевой категории больных.
7
Социодемографические и клинические данные осмотренных пациентов
заносились в регистр больных с синдромом паркинсонизма, организованный в
формате электронных таблиц Microsoft Excel, что позволяло оперативно дополнять имеющийся массив, произвольно формировать выборки из генеральной
совокупности по интересующим критериям, анализировать показатели с использованием встроенного статистического аппарата. Статистический анализ
данных исследования и визуализация полученных результатов выполнены программными средствами статистических пакетов MedCalc (Бельгия, MedCalc
Software), Statistica 10.0 (StatSoft, USA), Statgraphics 16.1 (STATPOINT
TECHNOLOGIES, INC., USA).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Нозологическая структура паркинсонизма
На специализированном приеме из 603 осмотренных пациентов с подозрением на паркинсонизм 504 человека (83,6%) были направлены неврологами
поликлиник; 99 (16,4%) человек обратились самостоятельно. Синдром паркинсонизма был выявлен у 498 (82,6%) пациентов, и фактически у каждого 6-го
паркинсонизм не наблюдался. Среди последних были больные с эссенциальным тремором (ЭТ) – 12,44% случаев (75/603); психогенным паркинсонизмом –
2,65% случаев (16/603); дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭП) без паркинсонизма – 2,32% случаев (14/603).
Четыре из пяти случаев обращения пациентов с паркинсонизмом по статистике специализированного приема приходилось на долю БП (407/498 –
81,7%); у 140 человек (34,39%) диагноз БП установлен впервые. Все другие
случаи примерно равномерно распределялись между вторичным паркинсонизмом и нейродегенеративными заболеваниями из группы паркинсонизм «плюс»,
что соответствует результатам многочисленных эпидемиологических исследований паркинсонизма за рубежом и в России.
Среди больных с вторичным паркинсонизмом – 9,64% случаев (48/498) –
наиболее распространен сосудистый паркинсонизм – 6,43% случаев (32/498),
что также согласуется с данными литературы. Лекарственный паркинсонизм
выявлен у 7 (1,41%), токсический, вызванный интоксикацией марганцем, – у 6
(1,20%); паркинсонизм при нормотензивной гидроцефалии – у 3 (0,60%) больных.
8
У 43 пациентов (8,63%) с нейродегенеративными заболеваниями из группы паркинсонизм «плюс» диагностировали: деменцию с тельцами Леви у 10
человек (2,00%); мультисистемную атрофию – у 7 (1,41%); гепатолентикулярную дегенерацию – у 6 (1,20%); прогрессирующий надъядерный паралич – у 4
человек (0,80%). Болезнь Фара и ювенильный вариант болезни Гентингтона
представляли по 3 человека (0,60%). В обсуждаемой группе встречались и
очень редкие формы паркинсонизма, которые составили 2,00% (10 чел.): БАСпаркинсонизм – у двух; по одному пациенту с синдромом гемипаркинсонизмагемиатрофии, лобно-височной деменцией с паркинсонизмом, деменцией с
тельцами Леви в сочетании с деменцией альцгеймеровского типа. Кроме того, в
этой группе было 5 пациентов (1,00%), клинический диагноз которых установить не представлялось возможным в связи с атипичной картиной паркинсонизма в сочетании с другими признаками поражения ЦНС (пирамидный и мозжечковый синдромы, апраксия, выраженные тазовые расстройства, когнитивные нарушения).
Половозрастная характеристика пациентов с болезнью Паркинсона
Из 407 осмотренных пациентов с БП мужчин было 44,0%. Однако среди
больных преобладали лица в возрасте старше 50 лет, когда соотношение мужчин и женщин достигает существенной разницы 1 : 1,73 против наблюдаемого у
нас 1 : 1,27. Соответствующая половозрастная коррекция закономерно приводит к преобладанию мужчин в сложившейся группе: 57,6% мужчин относительно 42,4% женщин. Мужчин моложе 50 лет – 10,6%, что также больше женщин аналогичного возраста – 2,63% (p = 0,032). В большинстве исследований
как раз и отмечается наибольшая распространенность БП среди мужского населения.
Известный факт о БП как заболевании пожилых людей подтверждён и нами:
в консультированной когорте значительно преобладали лица пожилого и старческого возраста (73,2%). Они в основном распределялись между возрастными
группами в 60–69 лет (30,5%) и 70–79 лет (34,2%). Среди пациентов моложе 50
лет (6,14%) был всего лишь один больной в возрасте 38 лет.
Болезнь чаще всего дебютировала в 50–69 лет (63,9% случаев): от 50 до 59
лет – 27,5% и от 60 до 69 лет – 36,4% наблюдений. С довольно поздним дебютом заболевания (старше 70 лет) обратились 20,6%; с ранним дебютом (до 40
лет) – всего 2,21%. Самый ранний дебют в 35 лет наблюдали у одного больно9
го. Мужчин с дебютом заболевания до 50 лет было 19,6%, женщин – 12,3%. В
других возрастных группах гендерного влияния на возраст дебюта не прослеживалось.
Таким образом, повышенная распространенность БП среди мужчин, особенно в группе моложе 50 лет и с дебютом заболевания до 50 лет, подтверждает,
что мужской пол является фактором риска развития этой патологии.
Длительность заболевания не зависела от пола и сильно варьировала, от
восьми месяцев до 30 лет. Продолжительность болезни превышала 20 лет только при трансформации ЭТ в БП у 6 больных.
Клинические проявления болезни Паркинсона
Обобщим неврологическую картину БП у осмотренных больных в соответствии с общепринятыми концепциями клинических форм, степени тяжести и
темпов прогрессирования заболевания.
На приёме выявлены 78,4% больных со смешанной формой заболевания,
у 4/5 из которых наблюдалась дрожательно-ригидная симптоматика. Акинетико-ригидная форма (12,5%) несколько преобладала над дрожательной (9,10%).
Дрожательные формы БП чаще развивались и сохранялись у женщин –
57,0% случаев против 43,0% у мужчин, тогда как при смешанной и акинетикоригидной формах соотношение численности мужчин и женщин оказалось практически одинаковым.
На консультативный прием, включая осмотр на дому, обращались пациенты на различных стадиях заболевания по классификации Хён и Яра (1967).
Почти половину всех больных (48,2%) составляли лица со 2-й стадией заболевания. Пациентов с 1-й и 3-й стадиями в каждой группе было 20,9% и 22,6% соответственно. Больные с выраженными двигательными нарушениями на 4-й и
5-й стадиях были немногочисленны (27 и 7 человек соответственно). Соотношение полов на каждой стадии заболевания показывает отсутствие принципиальных гендерных различий.
Распределение больных с БП по стадиям в зависимости от клинической
формы заболевания отражено на рисунке 1.Смешанная форма БП всегда преобладала на любой стадии заболевания, максимально развиваясь у больных на
стадиях выраженных клинических проявлений. При дрожательной форме, наоборот, количество больных по мере прогрессирования заболевания значительно сокращалось: от 18,8% на 1-й стадии до 3,26% на 3-й стадии. Ни одного
10
3
Стадии заболевания БП
Дрожательная
Акинетико-ригидная
15 %
85 %
87 %
3%
10 %
78 %
13 %
9%
67 %
14 %
19 %
1
2
4-5
Смешанная
Рис. 1. Распределение больных с БП по стадиям в зависимости от клинической
формы заболевания
больного с дрожательной формой не наблюдалось на 4–5-й стадиях заболевания. Количество больных с акинетико-ригидной формой от стадии к стадии
статистически не отличалось. Таким образом, по мере прогрессирования БП у
больных акинетико-ригидная симптоматика выходила на первый план, а выраженность тремора уменьшалась и в некоторых случаях полностью редуцировалась.
Скорость прогрессирования болезни оценивали через отношение продолжительности заболевания к стадии. В связи с этим, у 15,5% пациентов с 1-й
стадией и длительностью болезни до 5 лет скорость прогрессирования однозначно установить не представлялось возможным. У оставшихся 344 больных
БП в основном прогрессировала умеренными темпами (47,7% больных). Группы пациентов с медленными и быстрыми темпами прогрессирования были сопоставимы по численности: 26,4% и 25,9% соответственно. Такое распределение темпов инвалидизации среди больных подтверждают и результаты последних эпидемиологических исследований, констатирующих увеличение количества больных с быстрым темпом прогрессирования.
Инвалидизация мужчин протекает стремительнее. Быстрые темпы прогрессирования отмечены у 32,0% мужского контингента больных, в то время
как смена стадий у женщин происходит медленнее (30,9%) (p< 0,05).
При дебюте заболевания до 50 лет преобладали медленные темпы прогрессирования (48,2%), а в пожилом и старческом возрасте, особенно после 80
лет, наоборот, быстрые (66,7%).
При всех клинических формах БП устойчиво преобладали умеренные
темпы прогрессирования. При смешанных формах число больных с быстрыми
11
и медленными темпами прогрессирования было сопоставимо, тогда как при
дрожательной форме на втором месте оказались медленные, а при акинетикоригидной – быстрые темпы прогрессирования. Наличие тремора покоя в клинической картине смешанных форм ассоциируется с увеличением числа больных
с медленной скоростью прогрессирования примерно в два раза: от 12,2% при
акинетико-ригидной форме до 27,6% при смешанной.
Завершая обобщение закономерностей клинической картины БП, представим обозначившиеся предикторы доброкачественного течения болезни: молодой возраст дебюта, женский пол и начало заболевания с тремора покоя.
Вышеописанная клиническая картина БП вряд ли была бы полной без
должного внимания к дебютным проявлениям заболевания. Установлено, что
клиническая форма БП по мере прогрессирования заболевания может меняться,
т.е. очевидна и трансформация дебютных клинических проявлений. Для поиска
предикторов конечных классических форм БП применен метод главных компонент (МГК).
Наилучшая модель, описывающая клиническую форму развития болезни,
получилась при сокращении вдвое признакового пространства наблюдений и
выявлении значимого вклада только для отдельных показателей в подмножестве латентных переменных – главных компонент. Так, среди регистрируемых
данных наиболее принципиальными оказались пол, наследственность, стадия и
некоторые клинические признаки дебюта.
В результате, исследуемая когорта больных, определяемая в рамках
«привычных» координат – возраста, гендерного фактора, анамнеза, клинического статуса – была представлена пятью независимыми группами (рис.2).
Оказалось, что сформированные группы объединяют пациентов по ведущему моторному симптому дебюта БП и сопоставимы по возрасту, возрасту
дебюта, продолжительности болезни. Хронологические данные больных подчиняются распределению Вейбулла, которое одновременно выполняется и для
каждого пола в отдельности. Кроме этого, в группах, согласно критерию Краскела-Уоллеса, статистически равноценны распределения пациентов по полу,
наследственной предрасположенности, степени тяжести и скоростям прогрессирования заболевания.
Симптоматика дебютных проявлений БП в выделенных кластерах выражалась одним моторным симптомом, заметным пациенту: асимметричный тре12
I - Гипокинезия D (47), II - Тремор ног D (12), III - Гипокинезия S (23),
IV - Тремор рук S (74), V - Тремор рук D (184)
Рис. 2. Результаты классификации когорты больных БП методом МГК
мор покоя рук или ног (очень редко) или односторонняя гипокинезия.
Проследим трансформацию моносимптомных дебютных форм БП в однородных кластерах. Так, в выделенных группах I (47 чел.) и III (23 чел.) с гипокинетическим дебютом справа и слева соответственно заболевание у 55,7%
больных сохраняло акинетико-ригидную форму. Параллельно развивались и
смешанные формы: ригидно-дрожательная (24,3%) и дрожательно-ригидная
(20,0%). Таким образом, у 80% больных гипокинезия оставалась ведущим симптомом БП, а у 20% – утрачивала в последующем доминирующую роль, уступая присоединившемуся тремору.
В двух других самых представительных кластерах IV (74 чел.) и V (184
чел.) пациенты характеризовались асимметричным тремором рук слева или
справа соответственно. Распределения конечных клинических форм здесь были
также равноценны между собой. Дебютный признак БП – тремор покоя верхних конечностей – оставался ведущим симптомом у 93% больных, а у 6,00%
обязательно уходил на второй план и полностью редуцировался у 1%.
Самый немногочисленный кластер II (12 чел.) с редчайшим единственным моторным признаком дебюта – тремором правой ноги, оказался устойчивым в качестве ведущего симптома возникших клинических форм БП: дрожательная симптоматика преобладала в 3 случаях из 4. Распределение между
13
дрожательной, дрожательно-ригидной и ригидно-дрожательной формами отмечалось в соотношении 1:2:1 соответственно.
Таким образом, по мере прогрессирования заболевания моносимптомная
клиническая картина дебюта обогащается, и первоначально возникший кардинальный симптом обычно сохраняется в дальнейшем. Однако по степени выраженности дебютный моторный симптом с течением времени может уйти на
второй план и в некоторых случаях практически редуцироваться.
В контексте обсуждения фенотипической гетерогенности БП заслуживают
внимания и случаи многолетней трансформации ЭТ в дрожательные формы БП
у 15 человек. Синдром ЭТ–БП дебютировал в относительно «молодом» возрасте (до 40 лет) с классических проявлений ЭТ и развивался доброкачественно.
Первоначально изолированное постурально-кинетическое дрожание с характерным распределением руки – голова или голова – руки через 12–20 лет
уменьшалось и дополнялось клиническими проявлениями синдрома паркинсонизма с доминированием тремора покоя. У 13 больных ведущим в клинической
картине сохранялся тремор, однако у двух впоследствии на первый план стала
выступать акинетико-ригидная симптоматика. По мере прогрессирования патологического процесса утрачивалась первоначальная резистентность к дофаминергическим препаратам, исчезал противотреморный эффект алкоголя. У близких родственников семи пациентов наблюдался тремор рук и/или головы, обусловленный преимущественно ЭТ. Таким образом фенотипическая трансформация ЭТ в БП наблюдалась в 3,69 % (15/407) случаев БП, а среди осмотренных
больных с ЭТ достигала 16,7% (15/90), что хорошо согласуется с данными литературы.
Фенотипическая самостоятельность трансформации ЭТ в БП не вызывала
сомнения, т.к. параллельно существовала ещё одна группа из 11 человек –
2,70% (11/407) больных, у которых с момента дебюта заболевания в зрелом
возрасте (старше 50 лет) одновременно сочетались клинические проявления БП
и ЭТ: умеренная гипокинезия и выраженный полиморфный тремор с преобладанием постурально-кинетического в руках. Заболевание имело гемитипное
распределение, отсутствовал «возобновляющийся» тремор рук при удержании
их на весу. У четверых больных наблюдался ещё и тремор головы, нижней челюсти и/или губ, усиливающийся после эмоционального и физического напряжения. У всех пациентов выявлялась гипосмия, отмечался низкий противотре14
морный эффект алкоголя; леводопа была эффективна только у трёх. Со слов
шести больных прослеживалась наследственная отягощенность, родственники
которых имели тремор рук и/или головы, скованность и замедленность движений.
Вообще семейный характер БП имела у 9,34% (38/407) больных. 30 пациентов наследовали заболевание по «вертикали»: у 17 болели мать/отец, у 10 –
бабка/дед, у троих – родитель и бабка/дед в трех поколениях подряд. У оставшихся восьми человек болели родные братья и/или сестры: в семи семьях по
два человека и в одной семье три брата. Со слов этих пациентов у родственников были явные клинические проявления БП и/или ЭТ.
Анализ неврологической помощи пациентам с болезнью Паркинсона
на амбулаторно-поликлиническом этапе
Диагностические ошибки
Клинические проявления БП по-разному интерпретировались неврологами и терапевтами амбулаторно-поликлинического звена.
Так, поликлинический диагноз БП был подтвержден у 83,9% (297/354)
пациентов и пересмотрен в каждом 7-м случае (57 больных), причем у 10,7%
(38/354) больных паркинсонизма не было. Диагностические ошибки были допущены, прежде всего, в отношении ЭТ – 8,19% (29/354); нейродегенеративных
заболеваний из группы паркинсонизм «плюс» – 3,39% (12/354); вторичного и
психогенного паркинсонизма – по 1,98% (7/354) каждый. Показатель верифицируемости БП на амбулаторно-поликлиническом этапе составил 36
чел./100 000 населения.
Недиагностированной в 59,2% случаев БП оказалась и в группе пациентов, наблюдавшихся в поликлиниках по поводу хронической ишемии головного
мозга (ХИГМ) с паркинсонизмом, что по современной нозологической номенклатуре соответствует дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП) с паркинсонизмом. Сосудистый паркинсонизм в этой группе был подтвержден лишь в 25,8%
(31/120) случаев, что по-прежнему свидетельствует о его гипердиагностике.
Синдромальная несостоятельность поликлинического диагноза паркинсонизма
в этом случае была обусловлена симптомами экстрапирамидной недостаточности, развивающейся у пациентов пожилого и старческого возраста. Ведь «лёгкие паркинсонические знаки», не соответствующие критериям БП, сопровождают ДЭП у 15 – 50% лиц в возрасте старше 65 лет.
15
У пациентов без направительного диагноза (~ 1/5 осмотренного контингента (129/603)) из поликлиник или обращающихся самостоятельно, уже неоднократно посетив врача, были не диагностированы: БП (30,2%), экстрапирамидные синдромы нейродегенераций из группы паркинсонизм «плюс» (19,4%)
и ЭТ (35,7%) наблюдений.
На амбулаторно-поликлиническом этапе дифференциация синдрома паркинсонизма и ЭТ сильно затруднена. Так, ЭТ диагностирован нами у каждого
восьмого больного с подозрением на паркинсонизм у (75/ 603). Камнем преткновения для неврологов в этом вопросе оказался постурально-кинетический
тремор, нередко встречающийся одновременно с тремором покоя при дрожательных формах БП, но сильно отличающийся выраженностью и локализацией.
В итоге диагноз БП в обследуемой когорте больных не был установлен
110 пациентам (71 пациент с ошибочным диагнозом ХИГМ и 39 недиагностированных случаев паркинсонизма как клинического синдрома), а показатель
нераспознаваемости БП составил 13 чел./100 000 населения.
Одной из ключевых проблем диагностики БП является низкая обращаемость пациентов к врачу. В большинстве случаев БП диагностируется после того, как больной начинает сам замечать нарастающий двигательный дефект и
нередко уже после настойчивого внимания окружающих. Этим больным диагноз мог быть поставлен и ранее, если бы они своевременно обратились к специалисту, не надеясь на преходящий характер незаметно накапливающихся изменений.
Объективный вклад необращаемости в диагностику БП легко оценить из
распределения наблюдаемой отсроченности клинического диагноза, используя
диаграмму Парето (рис. 3).
Рис. 3. Частотное распределение отсроченностей клинического диагноза БП
16
Согласно диаграмме около 60% осмотренных больных с БП обратились в
первые два года заболевания. Ещё 16% пациентов пришли только через три года, а далее постепенно нарастающая отсроченность слабо влияла на характер
кумулятивной кривой, поэтому к поздней диагностике БП следует отнести все
случаи с отсроченностью диагноза > 2 лет. Таких больных оказалось 38,8%
(158/407). При этом возрастных или фенотипических доминант в различные периоды отсроченной постановки диагноза не наблюдалось. Показатель необращаемости пациентов составил 19 чел./100 000 населения.
Полученные данные объединены в пирамиде «оперативности» диагностики БП в г. Саратове (рис. 4). Суммирование уровней приводит к распространенности заболевания по обращаемости на специализированный приём, равной
68 чел./100 000 населения.
Рис. 4. «Оперативность» диагностики БП в Саратове
Таким образом, сегодня при верификации БП на амбулаторнополиклиническом этапе неврологи допускают в каждом 5 случае диагностические ошибки (128/603) и оставляют даже без предварительного синдромального
диагноза каждый 10 случай БП (39/407). Пациенты заметно озабочены низкой
результативностью амбулаторного звена и в каждом 6 случае (99/603) сами обращаются на консультативный приём не только по поводу уточнения диагноза,
но и с целью коррекции проводимой терапии. Таким образом, совокупная неверифицируемость БП (это два уровня в пирамиде сверху) достигает ~ 50% и оказывается сопоставимой с неосведомленностью неврологов общей практики в
Германии с дифференциально-диагностическими критериями БП (~ 53%).
Лечебные ошибки
Сегодня болезнь Паркинсона неизлечима, и набор лекарственных средств
ограничен лишь симптоматической терапией. Однако надлежащее и вовремя
17
начатое лечение благотворно влияет на течение заболевания и тем самым отодвигает неизбежную инвалидизацию больных и патронажный уход.
Рассмотрим качество медикаментозной терапии на амбулаторнополиклиническом этапе неврологической помощи пациентам с БП в соответствии с российским «Протоколом ведения больных с болезнью Паркинсона»
(2005), согласно которому при назначении противопаркинсонических препаратов должны учитываться возраст пациента, выраженность двигательных нарушений и когнитивных расстройств.
Количество больных, получающих лечение на каждой стадии, представлено на рис. 5, из которого видно, что БП диагностируется и лечится в основном на стадии выраженных клинических проявлений. Противопаркинсоническое лечение в поликлиниках не получает каждый четвертый больной, особенно на 1–2-й стадиях.
196
Количество больных
200
100
92
85
117
85
0
31
25
1
34
2
3
Стадии заболевания БП
Леченые
4-5
Нелеченые
Рис. 5. Доля леченых больных с БП на различных стадиях заболевания
Основу терапии в поликлиниках составляют препараты леводопы – 67,4%
(174/258), и почти в два раза реже назначается пирибедил. Применение тригексифенидила у 22,1% (57/258) больных соответствует современным представлениям об эффекте холинолитиков. При назначении противопаркинсонических
средств допускаются ошибки в разовых и суточных дозах (40,7%) и кратности
приема (19,0%) препаратов. Примерно в каждом пятом случае отсутствует период постепенного наращивания дозы – «титрования» лекарственных средств
для предотвращения возможных побочных эффектов.
18
В целом прослеживается тенденция увеличения назначений препаратов
леводопы от стадии к стадии. Её следовало бы признать соответствующей
«Протоколу», если бы не очень раннее назначение препаратов леводопы больным (даже на 1-й стадии). Не соответствует общепринятым рекомендациям существующая тенденция в назначении единственного агониста дофаминовых
рецепторов – пирибедила – невысокий уровень назначений препарата на ранних
стадиях болезни, снижающийся по мере её прогрессирования. И все это на фоне
заслуженного признания агонистов препаратами первого ряда как при монотерапии на ранних стадиях, так и в комбинации с леводопой при выраженных
клинических проявлениях. Уровень назначений тригексифенидила можно считать приемлемым на каждой стадии за исключением возрастных несоответствий. Всего же при назначении противопаркинсонической терапии возраст
больных не учитывался в 16, 7% (43/258) случаев.
Невысокий удельный вес комбинированной терапии показан на рис. 6.
Количество больных
140
120
100
80
88
60
56
40
20
0
19
6
29
29
1
2
3
18
13
4-5
Стадии заболевания БП
Комбинированная
Монотерапия
Рис. 6. Вклад комбинированной терапии на различных стадиях БП
Коррекцию моторных флуктуаций, лекарственных дискинезий и немоторных проявлений заболевания на амбулаторно-поликлиническом этапе не
проводили. Выраженность когнитивного дефекта при лечении БП ни у одного
больного во внимание не принималась.
Назначение препаратов леводопы на амбулаторно-поликлиническом этапе муниципального уровня ограничено применением лишь двухкомпонентных
лекарственных средств как в рамках дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), так и при самостоятельном приобретении. При этом по спискам
19
ДЛО больные получают сильно отличающиеся между собой по качеству дженерики Тидомет форте (в основном) и Тремонорм, доля которых в совокупном
приеме едва достигает 40% (67/174). Существующая региональная необеспеченность льготников препаратами ДЛО периодически вынуждает больных покупать дженерики в розничной аптечной сети. Как альтернативу дженерикам
леводопы из ДЛО неврологи разумно предлагают практически с одинаковой
частотой оригинальные препараты леводопы Наком и Мадопар – 60% (107/174)
всех назначений.
Главной особенностью выбора неврологами поликлиник препаратов из
группы агонистов дофаминовых рецепторов стала ограниченность назначений
списком ДЛО с его безальтернативностью в отношении пирибедила, при относительной доступности и известных преимуществах других препаратов (прамипексол и ропинирол). Ингибиторы МАО-В и препараты амантадина в поликлиниках не назначались.
Кроме того, противопаркинсонические препараты получали и 38 больных
с ложноположительным диагнозом БП.
Скрининг паркинсонизма в компактно проживающей
группе. Распространенность болезни Паркинсона в г. Саратове
В условиях низкой распространенности БП, по данным поликлинического
приема, целесообразно было организовать скрининг больных с недиагностированными формами заболевания посредством анкетирования, например, через
муниципальные Центры социального обслуживания населения. Для этого была
разработана анкета на основе характерных жалоб пациентов с БП.
Первоначальный вариант анкеты содержал 12 утверждений, и выбор уже
одного из них был основанием для включения опрашиваемого в группу риска.
В последующем применение анкеты на специализированном приеме у больных
с двигательными расстройствами различного генеза позволило оптимизировать
её содержание до четырёх утверждений:
• у меня может дрожать рука или нога, если я спокоен;
• для начала привычных действий мне уже требуется не одна попытка;
• окружающие отмечают у меня шаркающую походку;
• у меня снизилось обоняние.
Параллельно результативность анкеты сравнивалась с тремя «эталонными» анкетами (одной отечественной и двумя зарубежными). Диагностическая
20
эффективность анкет представлена на рис. 7. Оптимизированная собственная
Анкета 2 имела диагностическую чувствительность 92,9% и специфичность
88,9%.
100
Sensitivity
80
Анкета 2
Анкета 3
Анкета 4
Анкета 5
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100-Specificity
100
Рис. 7. ROC-кривые Анкеты 2 и «эталонных» Анкет 3, 4, 5
Надежность собственной Анкеты по отношению к выявлению возможной
БП среди ранее недиагностированных лиц старшего возраста оценивали в одномоментном сплошном эпидемиологическом исследовании группы пенсионеров, обратившихся за помощью в Центр социального обслуживания населения
Октябрьского района г. Саратова. На момент скрининга под патронажем Центра находились 1180 человек. Исследование включало три этапа: анкетирование пенсионеров; уточняющее телефонное интервью выявленной группы риска;
осмотр больных с подозрением на паркинсонизм.
На анкетирование откликнулись 864 человека, из которых по результатам
анкетирования была сформирована группа риска в 190 человек. Телефонное
интервью позволило заподозрить у 34 человек нейродегенерацию «паркинсонического» типа. Эти больные были осмотрены на дому или на консультативном приеме. В результате синдром паркинсонизма был подтвержден у 15 пациентов: БП – у 11; сосудистый паркинсонизм – у 2; ДТЛ и МСА – по 1 случаю. У
оставшихся лиц с подозрением на «паркинсонизм» были обнаружены: ДЭП с
нарушением ходьбы, но без признаков паркинсонизма – у 14 пациентов; ЭТ – у
3, деформирующий остеоартроз – у 2. Таким образом, распространенность БП
среди лиц старше 65 лет, по данным сплошного одномоментного исследования,
составила 1,5%.
21
Рост количества пациентов с БП в г. Саратове в процессе нашего исследования показан на рис. 8.
Рис. 8. Выявляемость в Саратове больных с БП в 2008–2012 гг.
В настоящее время в городе по обращаемости выявлены 843 больных, поэтому полученная по данным специализированного приема распространенность
БП (68 чел./100 000 населения) является оценкой истинного показателя снизу и,
естественно, может быть уточнена по первичной обращаемости в поликлинику,
что и было сделано по четырехлетней (2008 – 2011 гг.) статистике поликлинических случаев болезни в г. Саратове.
Распределения больных по возрасту (для каждого пола в отдельности) в
клинико-эпидемиологическом исследовании и статотчетах городского здравоохранения совпали, поэтому возможной оказалась проективная коррекция собственных данных на официальные, с учетом диагностических «ошибок любого
рода» на амбулаторном этапе.
В итоге распространенность БП в г. Саратове составила 142 чел./100 000
населения, что совпадает с результатами двух сквозных эпидемиологических
исследований распространенности БП на территории России, выполненных в
первой декаде ХХI столетия.
ВЫВОДЫ
1. По данным обращаемости в поликлинику и на специализированный
прием, на долю БП приходится 4/5 (81,73%) случаев паркинсонизма; другие наблюдения равномерно распределяются между вторичным паркинсонизмом
(9,64%) и нейродегенеративными заболеваниями из группы паркинсонизм
«плюс» (8,63%). Среди вторичного паркинсонизма наиболее распространен сосудистый паркинсонизм (6,43%).
22
2. По данным сплошного одномоментного исследования, распространенность БП среди лиц старше 65 лет составила 1,5%. Распространенность БП в
г. Саратове, по совокупным данным статистической отчетности городского
здравоохранения, специализированного и поликлинического приема достигает
142 чел./100 000 населения.
3. Неврологи поликлиник допускают в каждом 5 случае диагностические ошибки и оставляют без предварительного синдромального диагноза каждый 10 случай БП. Лечение на амбулаторно-поликлиническом этапе не получает каждый четвертый больной. При проведении терапевтических мероприятий
не учитывается ряд аспектов, предусмотренных общепринятыми стандартами:
возраст пациента (16,67%), выраженность двигательных нарушений (31,4%) и
когнитивных расстройств (100%); разовые и суточные дозы (40,7%), кратность
приема (19,0%) противопаркинсонических средств.
4. Для улучшения качества диагностики БП на амбулаторнополиклиническом этапе предлагается:
• использовать разработанную анкету скрининга с чувствительностью
92,9% и специфичностью 88,9% в повседневной практике лечебных
учреждений;
• открыть специализированный кабинет лечения экстрапирамидных
расстройств;
• создать региональный регистр больных с паркинсонизмом;
• организовать цикл тематического усовершенствования для врачейневрологов поликлиник по вопросам диагностики и лечения БП;
• повышать информированность населения о заболевании (образовательные программы для пожилых).
Практические рекомендации
1. На амбулаторно-поликлиническом этапе для устранения несоответствия проводимых диагностических и лечебных мероприятий больным с БП
российскому стандарту «Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона» целесообразно:
• организовать в регионе систему учебно-методических мероприятий,
направленных на повышение квалификации врачей-неврологов по проблеме паркинсонизма: рабочие дискуссии, мастер-классы, «круглые
23
столы» по обмену опытом, цикл тематического усовершенствования по
вопросам диагностики и лечения экстрапирамидных заболеваний;
• сосредоточить усилия на диагностике и лечении больных с БП в городском специализированном кабинете;
• создать региональный регистр больных с обязательным подключением
к общероссийской информационной системе по анализу клиникоэпидемиологических данных болезни Паркинсона.
2. Для устранения необращаемости потенциальных пациентов с паркинсонизмом рекомендуется:
• разработать региональную программу раннего выявления распространенных возрастзависимых заболеваний, в рамках которой предусмотреть издание информационных проспектов, просветительскую деятельность среди лиц пожилого и старческого возраста, дистанционную диагностику паркинсонизма посредством анкетирования в лечебнопрофилактических учреждениях города;
• привлекать для разъяснительной работы сотрудников муниципальных
Центров социального обслуживания населения, средний медицинский
персонал участковой терапевтической службы поликлиник;
• подключать терапевтов и геронтологов к диагностике синдрома паркинсонизма.
3. В специализированном кабинете лечения экстрапирамидных расстройств целесообразно организовать школы для больных и их родственников,
группы психологической поддержки.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Юдина, В.В. Клинический полиморфизм эссенциального тремора в
г. Саратове / В.В. Юдина, Г.К. Юдина // Актуальные вопросы неврологии: Материалы V межрегиональной научно-практической конференции. – Новосибирск, 2008. – С.119.
2. Юдина, В.В. Психотические нарушения при болезни диффузных телец Леви / В.В. Юдина, Г.К. Юдина // Медико-социальные приоритеты сохранения психического здоровья населения России: Материалы Всероссийской
конференции. – Петрозаводск, 2009. – С.68.
24
3*. 90 лет нигерной теории паркинсонизма / В.В. Юдина, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2009.
– Т.5, №4. – С. 279-282.
4. Юдина, В.В. Особенности клинических проявлений деменции с
тельцами Леви / В.В. Юдина // Человек как вечная проблема философии медицины: Материалы конференции. – Саратов, 2009. – С.157-158.
5. Юдина, В.В. Асимметрия клинических проявлений при болезни Паркинсона / В.В. Юдина // Молодые ученые – здравоохранению региона: Материалы 70-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых. –
Саратов, 2009. – С.230.
6. Юдина, В.В. Особенности постинсультного варианта сосудистого
паркинсонизма / В.В. Юдина, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина // Актуальные
вопросы практической нейрохирургии: Материалы юбилейной научнопрактической конференции. – Балаково, 2009. – С.172-174.
7. Юдина, В.В. Психогенный паркинсонизм / В.В. Юдина // Инновации
в медицинском образовании и науке: Докторантские и аспирантские чтения. –
Саратов, 2010. – С.229–230.
8*. Юдина, В.В. Диагностика и лечение сосудистого паркинсонизма /
В.В. Юдина, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина // Саратовский научномедицинский журнал. – 2010. – Т.6, №1. – С. 120-123.
9*. Юдина, В.В. Случай синдрома гемипаркинсонизма-гемиатрофии с
ранним дебютом / В.В. Юдина, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2010. – №7. – С. 65-68.
10*. Юдина, В.В. Клинические критерии и диагностические принципы
психогенного паркинсонизма / В.В. Юдина, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина //
Неврологический журнал. – 2010. – Т.15, №5. – С. 36-40.
11*. Юдина, В.В. Выявление болезни Паркинсона у лиц пожилого возраста анкетированием социально-опекаемых групп / В.В. Юдина, Г.К. Юдина //
Терапевтические проблемы пожилого человека: Материалы Российской научно-практической конференции. – СПб., 2010. – Профилактическая и клиническая медицина. Спец. вып. – 2010. – С. 325-328.
12. Юдина, В.В. Синдром паркинсонизма у пожилых лиц / В.В. Юдина,
Г.К. Юдина // Терапевтические проблемы пожилого человека: Материалы Рос-
25
сийской научно-практической конференции. – СПб., 2010. – Профилактическая
и клиническая медицина. Спец. вып. – 2010. – С. 408.
13*. Юдина, В.В. Диагностическая надежность амбулаторного звена неврологической помощи больным болезнью Паркинсона / В.В. Юдина, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина // Вестник Российской военно-медицинской академии.
– 2010. – Т.32, №4. – С. 100-102.
14. Раздорская, В.В. Клиническая эффективность симптоматической терапии атипичного варианта гемипаркинсонизма-гемиатрофии / В.В. Раздорская,
О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина // Руководство для врачей: Материалы II национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. –
М., 2011. – С. 358-359.
15. Razdorskaya, V.V. Undisclosability structure of Parkinson's disease /
V.V. Razdorskaya, G.K. Yudina, O.N. Voskresenskaya // Twenty-first Meeting of the
Europen Neurological Society, 2011. – Р. 89-90.
16. Razdorskaya, V.V. Clinical efficiency of symptomatic therapy of an atypical variant of hemiparkinsonism-hemiatrophy / V.V. Razdorskaya, G.K. Yudina,
O.N. Voskresenskaya // 15 Congress of the European Federation of Neurological Societies – EFNS, 2011. – Р. 522.
17. Razdorskaya, V.V. Parkinsonism Structure and Parkinson’s Decease Prevalence / V.V. Razdorskaya, G.K. Yudina, O.N. Voskresenskaya // 15 Congress of
the European Federation of Neurological Societies – EFNS, 2011. – Р. 521.
18. Razdorskaya, V.V. Semantic diagnostics of early manifestations of the
frontal-temporal syndrome in the framework of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) /
V.V. Razdorskaya, G.K. Yudina, O.N. Voskresenskaya // 15 Congress of the European Federation of Neurological Societies – EFNS, 2011. – Р. 522.
19. Раздорская, В.В. Сценарии развития дебютных форм болезни Паркинсона / В.В. Раздорская, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина // Руководство для
врачей: Материалы II национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. – М., 2011. – С. 48-50.
20. Раздорская, В.В. Структура паркинсонизма и распространенность
болезни Паркинсона / В.В. Раздорская, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина // Руководство для врачей: Материалы II национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. – М., 2011 – С. 324.
26
21. Раздорская, В.В. Клинические предикторы прогрессирования болезни Паркинсона / В.В. Раздорская, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина // Материалы Х Всероссийского съезда неврологов с международным участием. – Н. Новгород, 2012. – С.341.
22. Раздорская, В.В. Паркинсонизм и распространенность болезни Паркинсона в Саратове / В.В. Раздорская, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина // Материалы Х Всероссийского съезда неврологов с международным участием. – Н.
Новгород, 2012. – С.341-342.
23. Razdorskaya, V.V. Association of Parkinson's disease and essential tremor
/ V.V. Razdorskaya, G.K. Yudina, O.N. Voskresenskaya // European Journal of Neurol. – 2012. – V. 19. – № 1. – P. 343.
24. Razdorskaya, V.V. Temporal transformation of the onset forms of Parkinson’s disease / V.V. Razdorskaya, G.K. Yudina, O.N. Voskresenskaya // European
Journal of Neurol. – 2012. – V. 19. – № 1. – P. 701.
25*. Раздорская, В.В. Клинический диагноз – болезнь Паркинсона: статистика амбулаторных случаев / В.В. Раздорская, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2012. – Т.112, №9.
– С. 72-76.
26*. Раздорская, В.В. Диагностическая надежность амбулаторного звена
неврологической помощи пациентам с болезнью Паркинсона / В.В. Раздорская,
О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина // Саратовский научно-медицинский журнал. –
2012. – Т.8, №2. – С. 513-517.
27. Раздорская, В.В. Полиморфизм патогенеза и клинических проявлений марганцевого паркинсонизма / В.В. Раздорская, Г.К. Юдина // Расстройства
движений в молодом возрасте. Базальные ганглии и токсины: Материалы конференции с международным участием. – М., 2012. – С.44.
28. Раздорская, В.В. Ассоциации болезни Паркинсона и эссенциального
тремора / В.В. Раздорская, Г.К. Юдина // Бюллетень медицинских Интернетконференций. – 2012. – Т. 2, № 11. – С. 892-892.
27
Подписано в печать 13.05.13 г.
Объем – 1 печ. л. Тираж 100. Заказ №
Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии СГУ
Саратов, Большая Казачья, 112-а
Тел. (8452) 27-33-85
28