ЛЕЧЕНИЕ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА И КОРРЕКЦИЯ

Эндотелиальная
дисфункция при гломерулонефрите
Глава 6
ЛЕЧЕНИЕ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА И КОРРЕКЦИЯ
ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
Общие принципы лечения ГН
В
настоящее время в качестве патогенетической терапии ГН чаще
всего применяются глюкокортикоидные гормоны, иммунодепрессанты
цитотоксического действия (цитостатики), антиагреганты, антикоагулян­
ты, антиоксиданти, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
(ИАПФ) и блокаторы рецепторов АТ2 (БРАТ), обладающие нефропротекторными свойствами, а реже - аминохинолиновые производные и не­
которые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
К глюкокортикоидам относится группа лекарственных средств, пред­
ставляющих естественные или синтетические гормоны коркового веще­
ства надпочечников. Мощная противовоспалительная активность их свя­
зана с подавлением генов провоспалительных цитокинов и металлопротеиназ, индукцией синтеза липокортина и ингибицией фосфолипазы-А2
[Насонов Е.Л., 1996]. Под влиянием глюкокортикоидов происходит умень­
шение реактивности гранулоцитов и торможение высвобождения продук­
тов, вызывающих воспалительную деструкцию тканей почек.
Разнонаправленное биологическое действие глюкокортикоидных гор­
монов опосредуется их взаимодействием с рецепторами в клетках. Комп­
лекс "гормон-рецептор" транспортируется затем в ядро и через информа­
ционную рибонуклеиновую кислоту стимулирует синтез особых белковпосредников. Фармакологическое действие глюкокортикоидов может
осуществляться и без предварительного связывания их с рецепторами,
через дистантное влияние белков-посредников на различные клетки
[Бунчук Н.В., 1997; Короза С О . и др., 1997].
Терапевтический механизм действия глюкокортикоидов при ГН обус­
ловлен следующими факторами [Пиріг Л.А. та інш., 1995; Тареева И.Е.,
Мухин Н.А., 1995]: подавлением синтеза антител; торможением образо83
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
вания иммунных комплексов; подавлением клеточного ответа на митогены (бластогенез лимфоцитов); угнетением выделения активированными
лимфоцитами лимфокинов, повышающих сосудистую проницаемость;
уменьшением выработки интерлейкинов во время взаимодействия мак­
рофагов и Т-хелперов; торможением активации комплемента; подавле­
нием высвобождения лизосомных ферментов из фагоцитирующих кле­
ток; снижением проницаемости клубочковой базальной мембраны; оста­
новкой активации фосфолипазы-А2 и предупреждением образования
лейкотриенов, ТхА2, простагландинов и фактора активации тромбоци­
тов [Masaki Т. et al., 2000; Haramaki R. et al., 2001; Tamura S. et al., 2001].
Глюкокортикоидные гормоны дозозависимо действуют на клеточное
звено иммунитета, вызывая уменьшение инфильтрации почечного клу­
бочка мононуклеарными лейкоцитами, но мало влияя на механизмы ан­
тительного повреждения гломерулярного фильтра при анти-GBM-ГH.
Высокие дозы метилпреднизолона эффективно подавляют продукцию
IL1 и T N F мезангиальными клетками, что ведет к предупреждению экс­
прессии адгезивных молекул на поверхности эндотелия [Brady H.R., 1999;
Tanaka Н. et al., 2001]. Кортикостероидная терапия дает больший эффект
у больных с наличием отложений IL6 в почках [Taniguchi Y. et al., 1999] и
рецепторов к фактору активации тромбоцитов в клубочках [Naito Т., 1999].
Эффективность глюкокортикоидных гормонов при ГН усиливается
дополнительным назначением антиоксидантов, простациклина и урокиназы [Braun N. et al., 2000; Fujita T. et al., 2001]. На этом фоне наблюда­
ется улучшение почечных функций, уменьшение в почках числа мезангиальных клеток, полулуний и депозиции иммуноглобулина G, СЗ-компонента комплемента, фибронектина, ламинина, коллагена III и IV типов [Chen
Х.М., Cheng Q.L., 1999; Cunningham P.N. et al., 2001]. При ФСГС существен­
ное снижение протеинурии достигается в процессе параллельного исполь­
зования афереза липопротеидов низкой плотности [Sakurai М. et al., 1999;
Praga М. et al., 2001]. Успешное лечение больных глюкокортикоидными
гормонами, приводящее к уменьшению гипоальбуминемии и протеину­
рии, сопровождается увеличением уровня липопротеидов высокой плот­
ности в крови [Смирнов А.В., 1998].
Гормональные препараты при ГН угнетают активность почечной киназы и активатора-1 плазминогена [Seto М. et al., 1998], увеличивают в
84
Эндотелиальная
дисфункция при
гломерулонефрите
клубочках почек активность антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [Zima T. et al., 1999]. У больных МПГН
и мембранозной нефропатией с нефротическим синдромом возрастает в
моче содержание гликозаминогликанов и уменьшается конценнтрация
гепарансульфата, которые на фоне использования глюкокортикоидов вос­
станавливаются [Mitsuhashi Н. et al., 1999].
При лечении ГН преимущество отдается метилпреднизолону об­
ладающему максимальным иммунотропным и минимальным побочным
действием [Пиріг Л.А., 1999; Бездітко Т.В., 2001]. Использование глюкокортикоидных гормонов при IgA-нефропатии показано только паци­
ентам с нефротическим синдромом и сохраненной функции почек
[Locatelli F. et al., 1999; Schiele J. et al., 1999; Masaki T. et al., 2000].
Эффективным при ГН считается внутривенное капельное введение
метилпреднизолона в сверхвысоких дозах (1000 мг/сут) ежедневно на про­
тяжении 3-5 дней с переходом в последующем на пероральный прием
преднизолона в высоких дозах [Hari P. et al., 2001; Yorgin P.D. et al., 2001].
Так называемая "пульс-терапия" метилпреднизолоном позволяет быстро
улучшить функцию почек у больных с недавно развившейся почечной
недостаточностью, способствует снижению уровня протеинурии в случа­
ях нефротического синдрома [Пиріг Л.А., 1999; Тареева И.Е. и др., 2000].
Применение пульс-терапии оказывает отчетливое антипротеинурическое действие и предотвращает формирование полулуний в клубочках по­
чек при экспериментальном прогрессирующем ГН у крыс [YamamotoShuda Y. et al., 1999].
К собственно иммунодепрессивным препаратам относятся средства,
действие которых связано с их влиянием на иммунокомпетентные клет­
ки. К неспецифическим иммунодепрессантам относятся цитотоксические препараты (цитостатики), влияющие на различные пролиферирующие клетки, в том числе лимфоидные [Watanabe A. et al., 2001]. Среди
цитостатиков неспецифического действия при лечении ГН применяют­
ся азатиоприн (имуран), циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан) и
хлорамбуцил (лейкеран, хлорбутин) [Тареева И.Е., Мухин Н.А., 1995;
Baker L.P. et al., 1999; Brown J.H. et al., 1999; Cockwell P., 1999; Dohi K.,
Kanauchi M., 1999; Glassock R.J., 1999; Gournely M.F. et al., 1999; Ritz E. et
al., 1999; Sakai O., 1999; Schena F.P., 1999; Nakamura T. et al., 2001]. Азати85
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
оприн относится к группе антиметаболитов и его эффект обусловлен вме­
шательством в пуриновый обмен, нарушением синтеза нуклеиновых кис­
лот, подавлением пролиферативного ответа после индукции Т-хелперов
и цитотоксических Т-клеток. Циклофосфамид и хлорамбуцил относятся
к препаратам алкилирующего ряда, а иммунодепрессивное действие их
связано с подавлением функции В-лимфоцитов. Цитостатики чаще всего
используют в случаях стероидорезистентности и у больных с быстропрогрессирующим течением ГН [Дядик О.І. та ін., 1996; Пиріг Л.А., 1998].
Иммуносупрессивная терапия ГН глюкокортикоидными гормона­
ми с цитостатиками повышает результаты лечения заболевания [Hari P. et
al., 2001; Yorgin P.D. et al., 2001]. В 3,3 раза на этом фоне уменьшается в
моче уровень фиброгенного цитокина T N F 1 [Honkanen Е. et al., 1999],
угнетается в крови и моче содержание других провоспалительных медиа­
торов и активность почечных ферментов [Nassar G.M., Badr K.F., 1999].
Привлекает внимание возможность внутривенного введения циклофосфамида в больших дозах (пульс-терапия, аналогичная глюкокортикоидной) [Tangnararatchakit К. et al., 2000]. Проведение такого лечения (1000
мг препарата 1 раз в месяц) целесообразно в случаях неэффективности
глюкокортикоидных гормонов, склонности болезни к прогрессированию,
при наличии стойкого нефротического синдрома и прогнознегативных
морфологических типах ГН. Этим достигаются мощное воздействие на
иммунные нарушения и меньший риск побочных явлений [Hari P. et al.,
2001]. В отличие от гормональных препаратов, вызывающих бессистем­
ное накопление внеклеточного матрикса и создающих риск прогрессиру­
ющего склероза, на фоне циклофосфамида иммунное воспаление сохра­
няет характер репаративной регенерации. При этом отложение коллаге­
на носит избирательный характер, причем отмечается только в очагах по­
вреждения и не нарушает структуры клубочков почек. В контролируемом
проспективном исследовании было показано, что интермиттирующее
введение циклофосфамида в сверхвысоких дозах более предпочтительно
в связи с меньшим числом осложнений [Краснова Т.Н. и др., 1998].
Иммуносупрессивная терапия цитостатиками больных ГН при протеинурии <3,5 г/сут не эффективнее лечения симптоматическими сред­
ствами. В случаях развития нефротического синдрома эффективность за­
висит от морфологического варианта заболевания [Risler Т. et al., 1999].
86
Эндотелиальная дисфункция при гломерулонефрите
При мембранозной нефропатии антипротеинурический эффект оказы­
вают как глюкокортикоидные гормоны, так и цитостатик азатиоприн
[Rostoker G., 1999]. Однако темпы прогрессирования заболевания на фоне
иммуносупрессивной терапии изменяются мало, к тому же у 10% боль­
ных регистрируется развитие серьезных осложнений, в том числе злока­
чественных опухолей, менингита и сепсиса [Ahuja M et al., 1999; Goumenos
D. et al., 1999].
Все большей популярностью для лечения ГН пользуется иммунодепрессивный препарат циклоспорин-А (сандиммун), который рассмат­
ривается как один из наиболее эффективных селективных иммуносупрессоров [Yatsoff R.W., Aspeslet L.J., 1998; Yatsoff R.W. et al., 1998; Woo R.T.,
1999; Yorgin P.D. et al., 2001]. Доза его при ГН составляет 3-5 мг/кг на
протяжении 6-8 месяцев и более [Cattran D.C. et al., 2001; Jovanovic D. et
al., 2000]. Наилучшие результаты такой терапии наблюдаются при МКГН
и ФСГС [Колесник М.О., Лапчинська I.I., 1995; Heering P. et al., 1998].
Комбинированное лечение ГН глюкокортикоидными гормонами
и цитостатиками проводится в случаях резистентности больных к мо­
нотерапии, раннего появления побочных эффектов гормональных пре­
паратов и необходимости снижения поддерживающей дозы кортикостероидов, при наличии признаков дальнейшей хронизации процесса
поданным исследования нефробиоптатов [Колесник М.О. та ін., 2000].
Показаниями для назначения глюкокортикоидов и иммунодепрессантов цитостатического действия при ГН являются минимальные гломерулярные изменения, мембранозная нефропатия, МКГН и ФСГС
[Alaniz С. et al., 1999].
В процессе иммунодепрессивной терапии больных ГН циклофосфамидом и азатиоприном отмечаются осложнения в виде аллопеции,
опоясывающего лишая, лейкопении, инфекции мочевых путей, гемор­
рагического цистита. К сожалению, у каждого третьего больного, не­
смотря на проводимое лечение, констатируется ухудшение функции
почек [D'Cruz D. et al., 1997; Moroni G. et al., 1997].
В последние годы для лечения ГН используют микофенолат мофетил,
обладающий иммунодепрессивным (цитостатическим и антипролиферативным) действием [Пиріг Л.А., 1999; Schiele J. et al., 1999; Miller G. et al.,
2000; Zoja C. et al., 2001]. Изучены фармакокинетика и фармакодинами87
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
ка данного препарата при гломерулярной патологии [Yatscoff R.W., Aspeslet
L.J., 1998; Yatscoff R.W. et al., 1998]. Основными показаниями для назна­
чения микофенолата мофетила при ГН считаются стероидорезистентность, стероидозависимость и осложнения циклоспориновой терапии
[Briggs W.A. et al., 1998; Li L.-S. et al., 1998].
В качестве средств, направленных на раннее селективное подавление
активации Т-лимфоцитов, макрофагов, эндотелиальных клеток и сниже­
ние синтеза или инактивацию провоспалительных цитокинов, при ГН
используют антималярийные препараты, главным образом два синтети­
ческих 4-аминохинолиновых производных - делагил (хлорохин дифосфат) и плаквенил (гидроксихлорохин сульфат) [Тареева И.Е., Мухин Н.А.,
1995; Пиріг Л.А., 1999]. Эти вещества имеют сходную структуру и разли­
чаются тем, что в боковой цепи молекулы хлорохина имеется этиловая
группа, а в молекуле гидроксихлорохина - гидроксиэтиловая. Механизм
действия аминохинолиновых препаратов при ГН в значительной мере
обусловлен их иммунными эффектами. Кроме того, аминохинолины об­
ладают способностью стабилизировать мембраны лизосом и тем самым
ингибировать высвобождение ферментов, угнетать хемотаксис лейкоци­
тов, образование супероксидных радикалов, уменьшать синтез фибронектина и фибриногена [Насонов Е.Л., 1996].
НПВП угнетают продукцию кининов, активных кислородных ради­
калов и других медиаторов воспаления, тормозят миграцию нейтрофилов, ферменты которых способствуют прямому повреждению почечных
тканей, обладают антикоагулянтным эффектом. Одним из основных ме­
ханизмов противовоспалительного действия НПВП при ГН можно счи­
тать стабилизацию мембран лизосом и торможение активности лизосомных ферментов [Бунчук Н.В., 1997]. Как считает Л.А.Пиріг [1999], при­
менение НПВП для лечения ГН вследствие риска поражения почечного
интерстиция утратило популярность, несмотря на отчетливый гипопротеинурический эффект.
Универсальным механизмом действия НПВП считается блокада
синтеза циклооксигеназы (простагландинэндопероксидсинтетазы) ключевого бифункционального фермента, участвующего в регуляции
синтеза простагландинов. Этот энзим состоит из 3 независимых субъе­
диниц: домена, напоминающего эпидермальный фактор роста, связан88
Эндотелиальная
дисфункция при
гломерулонефрите
ного с мембраной основного участка и ферментного домена. Особый
интерес представляет открытие двух изоформ циклооксигеназы, играю­
щих различную роль в регуляции синтеза простагландинов. Циклооксигеназа-1 является структурным ферментом, определяющим нормаль­
ные физиологические функции клеток, в то время как экспрессия циклооксигеназы-2 усиливается под влиянием провоспалительных стиму­
лов [Meade Е.А. et al., 1999].
В клубочках почек крыс с анти-Thy-1.1-нефритом изучена активность
циклооксигеназ 1 и 2 [Hirose S. et al., 1998]. Если циклооксигеназа-1 об­
наруживается в эпителиальных и эндотелиальных клетках интактных осо­
бей, то отложения циклооксигеназы-2 присущи исключительно живот­
ным с ГН. Авторы считают, что через систему циклооксигеназы-2 проис­
ходит межклеточное взаимодействие мезангиальных клеток с гломерулярными эпителиоцитами. Циклокосигеназа-2 в мезангиальных клетках
подавляет транскрипцию IL13, увеличивает выброс PgE2, IL1, TNF [DiazCazorla М. et al., 1999].
Индукция циклооксигеназы является компонентом координирован­
ного ответа организма на повреждение тканей почек. К другим компо­
нентам этого процесса относятся фосфолипаза-А2, обеспечивающая выс­
вобождение арахидоновой кислоты (субстрата для циклооксигеназы),
липортина-1, подавляющего активность фосфолипазы-А2, и N0 (стиму­
лятора или ингибитора циклооксигеназы) [Насонов Е.Л., 1999].
К селективным ингибиторам циклооксигеназы-2 относятся мелоксикам (мовалис), этодолак, набуметон, нимесулид (месулид), а к высоко­
селективным - целекоксиб (целебрекс) [Насонов Е.Л., 1999; Bennett А.,
1996; Vane J.R., Botting R.M., 1996]. Селективностью в отношении цикло­
оксигеназы-2 определяется хорошая переносимость этих препаратов. С
блокированием фермента фосфодиэстеразы-4 связано угнетение цикло­
оксигеназы-2 ингибиторами продукции свободных кислородных ради­
калов, блокирование металлопротеиназ (протеогликаназы и коллагеназы), антигистаминный эффект [Rabaseda X., 1996].
Оценена эффективность селективных ингибиторов циклооксигена­
зы-2 при экспериментальном пассивном нефрите Хейманна [Blume С.
et al., 1999]. Препараты оказывают антипротеинурическое действие, но
не влияют на выделение с мочой простагландинов [Heise G. et al., 1998].
89
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
Необходимо отметить, что высокие дозы этих НПВП способствуют
уменьшению продукции в почках эйкозаноидов. Ингибитор циклооксигеназ 1 и 2 индометацин в меньшей мере, чем селективные ингибито­
ры циклооксигеназы-2 мелоксикам и целекоксиб, изменяет продукцию
моноцитарного хемотаксического белка 1 и приток мононуклеаров к
почке при экспериментальном ГН, а отсюда разница влияния этих
НПВП на уровень фиброгенных цитокинов [Schneider A. et al., 1999].
Обе группы препаратов потенцируют антипротеинурический эффект
ИАПФ и БРАТ [Perico N. et al., 1998].
Гепарин является гликозаминогликаном (анионным полисахари­
дом). В комплексе с белками крови он подавляет иммунные реакции не­
медленного и замедленного типов, активацию гиалуронидазы, потребле­
ние комплемента, стабилизирует оболочки клеток, является антагонис­
том гистамина, потенцирует процесс угнетения антитромбином-III фун­
кции тромбина, факторов Ха и IХа, снижает активацию тромбоцитов нейтрофилами, повышает активность протеиназ и эндотелиальный синтез
N0 (потенциального супрессора агрегации и адгезии тромбоцитов), ус­
коряет процесс фибринолиза [Ковалів Ю.Б., 2000; Ferrer-Lopez P. et al.,
1999; Yokokawa K. et al., 1999]. В мезангиальных клетках почек гепарин
селективно подавляет индукцию стромелизина, вызванную цитокинами,
но не влияет на экспрессию 1-проколлагена, ламинина и тканевого инги­
битора протеиназ [Kitamura М. et al., 1999]. Кроме того, он снижает акти­
вацию эластазы и катепсина G, имеющих патологическое влияние на клу­
бочки почек.
Гепарин относится к мощным ингибиторам пролиферации мезанги­
альных клеток in vitro. Лечение этим препаратом крыс с анти-Thy-1.1нефритом ведет к значительному угнетению величины мезангиального
матрикса [Floege J. et al., 1999],. Кроме того, в мезангиоцитах уменьшают­
ся уровень фактора роста фибробластов и фактора активации тромбоци­
тов, продукция клетками фибронектина, ламинина, энтактина и колла­
гена IV типа. За счет не столько антикоагулянтного, сколько противофиброзного действия гепарин рекомендуется использовать для лечения боль­
ных с МПГН и МКГН [Risler Т. et al., 1999].
По сравнению с нефракционированным гепарином при ГН преиму­
ществом обладают низкомолекулярные гепарины, которые отличаются
90
Эндотелиальная
дисфункция при гломерулонефрите
биофизическими, фармакологическими и фармакокинетическими свой­
ствами [Мойсеєнко В.О. та ін., 2001]. Вследствие ограниченного взаимо­
действия с основными структурами клеток и белками плазмы низкомо­
лекулярные гепарины практически полностью усваиваются [Никула Т.Д.,
Ковалів Ю.Б., 1998]. К таким препаратам относятся фраксипарин, эноксапарин (ловенокс), фрагмин, инногеп, кливарин, сандопарин. Низко­
молекулярные гепарины не вызывают побочных действий, в том числе
геморрагий и тромбоцитопении, а при лечении ГН обладают антикоагулянтными, противовоспалительными, гиполипидемическими и иммуномодулирующими эффектами [Никула Т.Д., 2001].
Антиагреганты у больных ГН воздействуют на процессы локальной
клубочковой внутрисосудистой коагуляции, играющей большую роль в
прогрессировании болезни [Кармазіна О.М. та інш., 1999]. Лечебный
эффект антиагрегантов при ГН обусловлен способностью тормозить адгезивно-агрегационные тромбоцитарные реакции [Ducloux D. et al., 2001].
Этим улучшается кровообращение в почках, в частности, микроциркуля­
ция в клубочковых капиллярах. Под действием антиагрегантов в тромбо­
цитах уменьшается синтез мощного стимулятора вазоконстрикции ТхА2,
что в итоге ведет к улучшению внутрипочечной гемодинамики [Колес­
ник М.О., Лапчинська I.I., 1996]. Разработан способ прогнозирования
эффективности терапии дипиридамолом (курантилом) и пентоксифиллином (тренталом), основанный на том, что состояние эндотелия сосу­
дов клубочков прямо влияет на величину протеинурии, а реологические
свойства крови (в том числе агрегационные параметры тромбоцитов) - на
почечный кровоток [Колесник М.О. та ін., 1999].
Под влиянием антиагрегантов у больных ГН увеличивается эластич­
ность мембран эритроцитов, повышается их деформабильность и умень­
шается агрегация, снижается уровень фибриногена в плазме, угнетается
вязкость крови [Кармазіна О.М. та ін., 1999]. Это ведет к улучшению
микроциркуляции, уменьшению общего периферического сосудистого
сопротивления и артериального давления, что в целом улучшает течение
заболевания.
Повышение концентрации АТ2, основной эффекторной молекулы
ренин-ангиотензиновой системы, в крови и тканях почек связано с ком­
плексом неблагоприятных воздействий, таких как повышение системно91
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
го артериального давления, развитие внутрипочечной гипертонии, нару­
шение проницаемости почечного фильтра, усиление протеинурии, сни­
жение экскреции натрия, подавление синтеза NO и других вазодилататоров, непосредственная активация процессов пролиферации и отложения
компонентов внеклеточного матрикса в клубочках и интерстиции и др.
[Швецов М.Ю., 2000; Schmidt S., Ritz Е., 1996; Szekacs В. et al., 1996].
ИАПФ широко используются для лечения нефритов как противогипертензивные препараты [Оспанова Т.С., 1996; Таран O.I., 1999; Та­
ран O.I. та ін., 2001]. Вместе с тем, они уменьшают внутриклубочковое
давление за счет снижения тонуса эфферентных артериол, способствуя
тем самым замедлению темпов прогрессирования заболевания. Эффект
от проводимой терапии может быть достигнут даже при условии назначе­
ния препаратов в достаточно ранние сроки развития азотемии [Kiberd I et
al., 1998]. Данная группа препаратов уменьшает пролиферацию мезанги­
альных и эпителиальных клеток (но не влияет на размеры гломерулярной
базальной мембраны и ее проницаемость), угнетает перитубулярную ин­
фильтрацию мононуклеарными клетками и повышает выживаемость жи­
вотных с пассивным нефритом Хейманна [Remuzzi A. et al., 1999;
Uhlenius N. et al., 1999]. Блокируя синтез AT2 эти препараты угнетают
пролиферацию мезангиоцитов, подавляют синтез T N F α и уровень про­
теинурии [Zoja С. et al., 1998], уменьшают пролиферацию мезангиальных
клеток, но мало влияют на отложения в мезангиуме иммунных комплексов
[Hebert L.A. et al., 1997], снижают регуляцию АТ2 в почках и подавляют
отложения TGF1 вследствие их локального формирования [Li J. et al., 1999].
ИАПФ уменьшают уровень протеинурии и темпы прогрессирования
МПГН [Jardine A.G. et al., 1998; Csiky В. et al., 1999; Schiele J. et al., 1999;
Reddan D.N., O wen W.F.J., 2001], МКГН, мембранозной нефропатии и
ФСГС [Rostoker G. et al., 1995; Proesmans W. et al., 1996; Burd M. et al.,
1997; Nosrati S.M. et al., 1997; Praga M. et al., 1997]. При МПГН эффектив­
ность ИАПФ выше, а у больных мембранозным нефритом и ФСГС
[Praga М. et al., 1998] ИАПФ оказывают отчетливое антипротеинуричес­
кое действие при нефротическом синдроме и наличии хронической по­
чечной недостаточности [Дудар I.O ., 1999; Erley С.М. et al., 1999;
Ruggenenti P. et al., 2000]. Имеется высокая корреляционная связь между
степенью уменьшения протеинурии на фоне ИАПФ и повышением ак­
тивности ренина плазмы [Masunada Y. et al., 1999].
При МПГН ИАПФ уменьшают апоптоз почечных клеток [Buemi М. et
al., 1999], а у больных мембранозной нефропатией повышают уровни аль­
буминемии и иммуноглобулин­G­емии [Rostoker G. et al., 1995], дают от­
четливый гипопротеинурический эффект [Hernandez Е. et al., 1997]. У боль­
92
Эндотелиальная
дисфункция при
гломерулонефрите
Рис. 6.1. Достоверность отличий (р 2)частоты отдельных
морфологических признаков экспериментального ГН
у животных разных групп.
1 ­ пролиферация мезангиоцитов, 2 ­ увеличение мезангиального матрикса,
3 ­ склероз/гиалиноз клубочков, 4 ­ пролиферация эпителиоцитов капсулы Шум­
лянского­Боумена, 5 ­ дистрофия, атрофия, нек роз эпителиоцитов каналь­
цев, 6 ­ лимфогистиоцитарная инфильтрация стромы, 7 ­ склероз стромы.
В табл. 6.1 представлены показатели ЭФ у животных 2­й, 3­й и 4­й
групп, а в табл. 6.2 ­ достоверность их отличий.
Таблица 6.1. Показатели ЭФ в крови животных с экспериментальным
ГН разных групп ( М ± m )
Группы животных
Показатели
NO , мкмоль/л
cGMP, пмоль/мл
ЕТ1, пг/мл
IL1β, пг/мл
IL6, пг/мл
TNFα, пг/мл
2
2-я
3-я
4-я
8,2±0,56
4,8±0,36
5,6±0,32
25,6±0,94
5,2±0,11
5,0±0,38
5,3±0,36
21,9±1,10
4,8±0,41
28,9±1,42
5,7±0,12
5,1±0,36
5,3±0,43
19,5±1,08
4,5±0,45
25,6±0,71
5,3±0,38
36,1±1,59
93
О.В. Синяченко, С.В. Зяб лицев, П.А. Черноб ривцев
ных со снижением функции почек на фоне применения ИАПФ наблюда­
ется также угнетение вязкости крови [Yabana М. et al., 1999].
БРАТ при ХГН действуют через рецепторы АТ2 на рецепторы AT1
[Korokawa К., 1999; Nakamura Т. et al., 2000; Agarwal R., 2001]. Эти препа­
раты усиливают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации
[Deray G., 1999; Koizumi R. et al., 2000], подавляют осаждение матрично­
го белка в клубочках почек, уменьшают уровень протеинурии и азотемии
(причем ИАПФ в этом плане менее эффективны), вызывают снижение в
почечных тканях уровня T N F α , коллагена III и IV типов [Nakamura Т. et
al., 1997; Nagamatsu Т. et al., 1999; Usta M. et al., 2001], продукции фибро­
нектина и ингибиторов протеаз [Peters Н. et al., 1998]. Комбинированная
терапия ИАПФ и БРАТ не вызывает сколько­нибудь дополнительных
выгодных эффектов и полной нормализации TGF не происходит [Ots М.
et al., 1998; Peters Н. et al., 1999]. Между тем имеется и противоположное
мнение [Benigni A. et al., 1998; Perico N. et al., 1998; Zoja C. et al., 1998;
Russo D. et al., 1999, 2001; Nakamura T. et al., 2000;].