Новые альтернативы профилактики микрососудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа

Эндокринология
Мохорт Т.В.
Белорусский государственный медицинский университет
Новые альтернативы
профилактики микрососудистых
осложнений при сахарном
диабете 2-го типа
Проблема хронических или «поздних» осложнений (микроангио- и
нейропатий) сохраняет свою актуальность, что обусловлено прогрессирующим ростом заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа (СД
2) и увеличением продолжительности жизни с диабетом [35]. Именно
увеличение продолжительности жизни актуализирует необходимость
предупреждения и лечения диабетических ангио- и нейропатий для
обеспечения не только продолжительности, но и качества жизни (рис.
1). Кроме того, с позиций общества профилактика осложнений является
неоспоримой целью в экономии затрат на обеспечение больных с сахарным диабетом, так как доказано, что на 6% больных с выраженными
Ретинопатия
79%
p<0.001
Альбуминурия
p=0.002
Ампутации
нетравматические
15%
47%
p=0.001
0
10
25
40
55
70
85
100
Снижение риска (%)
Эффекты не зависели от контроля гликемии (HbA1c), сопутствующей
терапии или снижения АД
Рисунок 1
Основные результаты исследования FIELD
«Рецепт» № 5 (67), 2009
107
Новые альтернативы профилактики микрососудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа
стадиями хронических осложнений (с исходом в слепоту, хроническую
болезнь почек и ампутации конечностей) расходуется около 80% всех
затрат на диабет.
Аксиомой диабетологии является необходимость долгосрочной
компенсации углеводного обмена, что доказано многочисленными исследованиями при СД 1-го и 2-го типов. Так, подтверждено, что снижение уровня НbА1с на 1% приводит к снижению риска развития различных поздних осложнений СД на 12–43% [18, 23, 34].
Однако идеальная компенсация СД 2 лимитирована высоким риском
гипогликемических реакций, которые, с одной стороны, приводят к развитию постгипогликемической гипергликемии и не позволяют достичь
стойкой компенсации, а с другой стороны, повышают риск сердечнососудистых катастроф с летальным исходом (табл. 1). Именно эти факты
привели к достижению консенсуса между Американской диабетологической ассоциацией и Европейской ассоциацией по изучению диабета
по целевому уровню гликированного гемоглобина, составившего 7%,
т.е. превышающего значения здорового человека и предопределяющего наличие эпизодов гипергликемии [23]. Т.о., долгосрочная компенсация СД 2 в настоящее время способна минимизировать, но не исключить риск развития осложнений, что и подтверждается клиническими
наблюдениями и многоцентровыми исследованиями.
Хроническая гипергликемия определяет биохимические основы
патогенеза поздних осложнений СД, которые включают: глюкозотоксичность; активацию инсулин-независимого полиолового пути метаболизма; неэнзиматическое гликирование белков с формированием
конечных продуктов гликозилирования; экспрессию факторов роста,
индуцированную глюкозой; активацию образования цитокинов и повышение активности протеинкиназы С; истощение клеточного миоинозитола; повреждение внеклеточного матрикса; нарушение клеточной
пролиферации; окислительный стресс (дисбаланс между образованием
свободных радикалов и защитным действием антиоксидантов). Кроме
того, отмечаются изменение продукции различных молекул адгезии и
снижение отрицательного заряда клеточных мембран, что оказывает
влияние на адгезивные свойства клеток крови.
В результате комплекса метаболических нарушений развиваются
не только локальные патологические изменения в состоянии базальной мембраны сосудов, но и определенные гемодинамические нарушения – дилятация микрососудов органов-мишеней, повышение внутрикапиллярного гидростатического давления и нарушения ауторегуляции капиллярного кровотока. Гемодинамические нарушения могут
быть обратимы при манифестации СД, но при длительном его течении
и декомпенсации нарушения гемодинамики становятся необратимыми.
При этом гиперперфузия органов и тканей сменяется гипоперфузией,
которая является причиной тканевой гипоксии и активации выработки
факторов роста (инсулиновых факторов роста, факторов роста фибробластов, вазопролиферативного фактора, печеночного фактора роста,
тромбоцитарного фактора роста). Доказано влияние генетических факторов на скорость протекания вышеназванных процессов, хотя единого
гена, ответственного за риск развития ангиопатий различных локализаций и нейропатий, до настоящего времени не выявлено.
108
Эндокринология
Особенностью развития ангиопатий при СД 2 является тот факт, что
заболевание развивается на фоне избыточной массы тела, т.е. метаболического синдрома с наличием его других составляющих, в том числе
дислипидемии, характеризующейся повышением уровня триглицеридов, уменьшением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и гиперпродукцией малых плотных липопротеинов низкой плотности, что является условием для развития и прогрессирования атеросклероза и дополнительным фактором риска кардиальной патологии.
Таким образом, при СД 2 развитие ангио- и нейропатий имеет многофакторную природу, что позволяет предположить возможность различных позитивных метаболических влияний (энергодающие соединения,
ноотропы, субстраты пластического обмена, неспецифические активаторы ферментных коферментных систем, антигипоксанты, ингибиторы ростовых факторов, парциальные ингибиторы окисления жирных
кислот, статины, фибраты и др.). Однако доказательная база эффективности большинства из перечисленных групп препаратов отсутствует. В
настоящее время получены убедительные доказательства ангио- и нейропротективного действия представителя группы фибратов – фенофибрата, основанные как на биохимических и физиологических конечных
точках, так и на оценке результатов оценки сердечно-сосудистого прогноза, микрососудистых и неврологических осложнений [27, 33].
Что же происходит с микрососудистыми и нейропатическими осложнениями при СД 2 и использовании фенофибрата? В исследовании в течение 5 лет наблюдались 9795 пациентов 50–75 лет с СД 2 (средняя продолжительность – 5 лет), получавшие фенофибрат в сравнении с плацебо, имевшие при включении в исследование сердечно-сосудистые
заболевания в 22%, ретинопатию в 8,3%, нефропатию в 2,8% случаев и
нарушения липидного обмена в 30% случаев. Через 5 лет выявлено, что
фенофибрат снижает развитие отека макулы на 41% (p<0,002), пролиферацию сосудов сетчатки на 90%, потребность в операции лазерной коа-
6
P=0,0003
5,2%
-37%
5
% пациентов
4
По результатам
метаанализа крупных
многоцентровых
исследований, в том числе
исследованием FIELD
(Fenofibrate Intervention
and Event Lowering in
Diabetes), использование
фибратов для коррекции
гипертриглицеридемии
при СД 2 с целью
снижении риска
сердечно-сосудистой
летальности
предопределено
международными
рекомендациями [33].
• Различия достоверны уже через 8
месяцев терапии и нарастают в
течение всего периода исследования
3,6%
• Снижение ретинопатии не зависело
от исходного уровня липидов, в т.ч.
и при нормальной липидограмме
3
2
1
0
Контроль
Фенофибрат
Рисунок 2
FIELD: фенофибрат снижает потребность в операции лазерной коагуляции на 37%
«Рецепт» № 5 (67), 2009
109
Новые альтернативы профилактики микрососудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа
p=0.04
Число госпитализаций
600
-14%
500
9.4%
300
8.2%
*У всех пациентов группы сравнения
был эффективный гликемический
контроль.
250
0
Плацебо
фенофибрат
Рисунок 3
FIELD: регрессия диабетической нефропатии на 14%
гуляции на 37% (p<0,0003) (рис. 2). Фенофибрат был одинаково эффективен у пациентов с диабетом как с исходной ретинопатией, так и при ее
отсутствии в начале исследования, снижая риск ее прогрессирования
на 79%. При анализе динамики нефропатии отмечено снижение прогрессирования альбуминурии на 18% (p<0,002) и развития нефропатии
на 14% (рис. 3). Позитивные результаты получены и при анализе состояОбоснование
ния стоп: фенофибрат на 38% (p=0,01) снижал частоту нетравматичеполученных
результатов базируется ских ампутаций по причине диабетической стопы и на 47% (p=0,025) ампутации, обусловленные микроангиопатиями (т.е. «малые (невысокие)»
на понимании
ампутации). При оценке прогрессирования нейропатии также снижался
патогенеза СД 2 и
риск ее прогрессирования на 48% (p=0,042). Таким образом, в исследомеханизма действия
фибратов, являющихся вании FIELD впервые продемонстрирована способность фенофибрата
снижать частоту не только макрососудистых, но и микрососудистых соэкзогенными
бытий, причем не зависимо от уровня HbA1c, артериального давления,
стимуляторами
уровня липидов и вазотропной терапии [33].
ядерного
Ядерный рецептор PPAR относится к семейству ядерных гормоактиватированного
нальных
рецепторов, играющих роль транскрипционных факторов. Изрецептора
вестно несколько изоформ PPAR: PPARα, PPARγ (подтипы 1, 2) и PPARβ/
пролифератора
пероксисом α (PPAR-α) PPARδ. Стимуляция PPARα – способствует снижению уровней атерогенных липидов посредством воздействия на β-оксидацию жирных
[ 13, 15, 24].
кислот. Активация PPAR-γ изменяет экспрессию генов, вовлеченных в
адипогенез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы, что
приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в
клетках-мишенях [6, 7]. Рецептор PPAR-γ преимущественно экспрессируется в жировых клетках и моноцитах, меньше в скелетных мышцах,
печени, почках. PPАR-α активируются различными лигандами и за счет
этого оказывают регулирующее влияние на метаболизм липидов через
110
Эндокринология
активацию экспрессии различных генов. Активаторы PPAR-γ являются
средствами, используемыми в гипогликемизирующей терапии СД 2,
а PPАR-α относятся к давно известному классу гиполипидемических
препаратов–фибратов [8, 10, 13].
Основные эффекты фибратов включают стимуляцию β-окисление
жирных кислот (печень, сердце, мышцы, кишечник, почки); снижение
выработки триглицеридов печенью, повышают уровень холестерина липопротеинов высокой плотности за счет повышения экспрессии
апоАI и апоАII; увеличение обратного транспорта холестерина через
скавенжер-рецепторы SR-B1; снижение уровня триглицеридов за счет
активации липопротеиновой липазы [39].
Одновременно PPАR-α регулируют выработку белков и ферментов,
оказывая системное метаболическое влияние. Так, например, PPАR-α
ингибируют альдозредуктазу, являющуюся ключевым ферментом полиолового пути метаболизма глюкозы, блокируя образование избытка
сорбитола [3]. Снижение продукции сорбитола приводит к ненакоплению жидкости в сосудистой стенке и уменьшению степени ее отека и
нормализации микроциркуляции.
Кроме того, доказано позитивное прямое и опосредованное влияние фенофибрата на экспрессию молекул адгезии и провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α, γ-интерферона), миграцию макрофагов,
уровень С-реактивного белка, ингибитора активатора плазминогена 1
типа (PAI-1), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора некроза
опухолей α и β (TNF-α и β), нуклеарный фактор каппа би (NF-Κβ) и др.
Доказано, что PPAR-α экспрессированы в сосудах, поэтому активация их
позволяет предположить сосудистые эффекты. Главенствующую роль
в результировании активации PPAR-α играет блокада действия NF-Κβ и
последующие эффекты, включающие:
ƒ снижение активности VEGF и уменьшение степени пролиферации
эндотелия сосудистой стенки;
ƒ угнетение выработки фибриногена и PAI-1;
ƒ снижение выработки медиаторов воспаления, сопровождающееся
угнетением активности тромбоцитов;
ƒ снижением выработки молекул адгезии и эндотелина [4, 11, 12, 16,
21, 28].
Перечисленные эффекты сопровождаются нормализацией функции
эндотелия, улучшением эластических свойств сосудистой стенки, оптимизацией коагуляционной функции и, соответственно, улучшением
микроциркуляции [5, 30].
Реализация эффектов активации PPAR-α оказывается максимальной
у лиц с висцеральным ожирением и метаболическим синдромом в различных его проявлениях, в том числе СД 2. Это обусловлено генетически
детерминированной низкой активностью ядерных PPAR-α, что является
эндогенным фактором риска развития избыточной массы тела и при
соответствующем дополнении факторами внешней среды реализуется
развитием избыточной массы тела и ассоциированых с ним нарушений
уже в детском возрасте.
Известно, что висцеральная жировая ткань является продуцентом
огромного количества биологически-активных веществ (рис. 4.), определяющих развитие нарушений пищевого поведения; инсулинорези«Рецепт» № 5 (67), 2009
111
Наличие
множественных
общих наблюдений,
подтверждающих
наследственный
компонент в генезе
формирования
метаболического
синдрома,
завершилось
идентификацией
нескольких точечных
мутаций: в гене
рецептора к лептину,
в гене субстрата
инсулинового
рецептора-1 (СИР-1),
в гене ядерного
рецептора PPAR [2, 17,
29, 36].
Новые альтернативы профилактики микрососудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа
Аполипопротеин Е
Грелин
Дислипидемия
Липопротеидлипаза
Ингибитор PAI-1
Инсулинорезистетность
СРБ
Эндотелин -1
Лептин
Адипонектин
Висфатин
висцеральный
жир
Резистин
Протеины
ренин-ангиотензиновой с-мы
ИЛ-6
ФНО-α
Ретинол-связ. протеин-4
Апелин
МСР-1
Оментин
RANTES
Васпин
ИФР-1
Адипсин
Простагландины
Рисунок 4
Метаболическая роль висцеральной жировой ткани
стетности и нарушений углеводного обмена с развитием СД 2; артериальной гипертезии и гипертрофии левого желудочка; дислипидемии;
микроальбуминурии и манифестной протеинурии; гиперкоагуляционного синдрома. Понимание наличия генетического компонента в патогенезе формирования висцерального ожирения объясняет сложность
соблюдения рекомендации по изменению образа жизни, что подтверждается реальными результатами менее чем в 30% [22, 25].
Исходя из вышеприведенных фактов, очевидно, что использование
препаратов, оказывающих непосредственное влияние на гены, сопряженные с повышением риска ожирения, логично и обосновано как с позиций физиологии, так и клинических исследований.
В диабетологии проблема профилактики и лечения ангио- и нейропатий является проблемой, решение которой в течение многих лет не
имеет значимого прогресса с позиций доказательной медицины. Лечение ретинопатии, являющейся одной из основных причин слепоты,
включает компенсацию углеводного обмена и лазерную коагуляцию,
позволяющую замедлить потерю зрения. При развитии дистальной нейропатии, угрожающей риском ампутаций, в качестве лечебных средств,
претендующих на патогенетическое влияние, рекомендуются витамины
группы В (в первую очередь бенфотиамин), α-липоевая кислота и актовегин, эффективность которых учитывается не по конечным исходам (точкам), а по уменьшению симптомов нейропатии в течение относительно
короткого периода наблюдения [31, 37, 38]. Исключение составляет проблема нефропатии, предупреждение прогрессии которой доказано при
112
Эндокринология
использовании ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента,
блокаторов рецепторов ангиотензина II, тиазидоподобных диуретиков
и гликлазида модифицированного высвобождения во многих исследованиях [1, 20, 26, 30]. Очевидно, что появление доказательств возможного предупреждения развития и прогрессии микроангипатических и
нейропатических осложнений СД 2 при использовании фенофибрата,
одновременного нормализующего липидный профиль крови и снижающего риск сердечно-сосудистых исходов, в том числе и со смертельным
исходом, будет востребовано. В последние годы появились публикации,
подтверждающие эффективность использования фибратов, в частности, фенофибрата, для лечения и профилактики нейропатии и снижения
риска ампутаций [9, 14, 19].
Сравнительный анализ эффективности протективного влияния
различных подходов, представленный в таблице 1, свидетельствует о
сравнимости эффектов длительного использования фенофибрата со
стандартом лечения СД 2 – интенсивной гипогликемизирующей терапии. Очевидно, что лечение и профилактика микрососудистых осложнений при СД 2 – сложная задача, которая не может быть решена окончательно использованием единого подхода, поэтому появление новых
Таблица 1
Снижение риска развития осложнений СД 2 по результатам некоторых базовых многоцентровых
исследований*
Оцениваемый агент
Длительность
UKPDS [34]
Интенсивная
гипогликемизирующая
терапия
15 лет
FIELD [33]
Фенофибрат
5 лет
ADVANCE [26]
Периндоприл
индопамид
5 лет
ADVANCE [32]
Гликлазид МR
5 лет
ADVANCE
Периндоприл
индопамид
гликлазид MR
5 лет
BEDIP [31]
Бенфотиамин
42 дня
Не
Не
оценивалась оценивалась
α-липоевая кислота
200 сут.
Не
Не
оценивалась оценивалась
Актовегин
160 сут.
Не
Не
оценивалась оценивалась
Исследования
ALADIN [37]
Ziegler D,
Movsesyan L,
Mankovsky B, et
al., 2009 [8]
Ретинопатия
Нефропатия
Нейропатия
Cнижение на Снижение на
21%
33%
Cнижение на
43%
Снижение на Снижение на
79%
14%
Cнижение на
NS
21%
Cнижение на
NS
21%
Снижение на
48%
NS
Cнижение на
33%
NS
NS
NS
Снижение
выраженности
симптомов
Снижение
выраженности
симптомов
Снижение
выраженности
симптомов
* – в таблице приведены не все исследования, широко цитирующиеся в диабетологии, но отражающие степень доказательности.
«Рецепт» № 5 (67), 2009
113
Новые альтернативы профилактики микрососудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа
данных, позволяющих расширить спектр лекарственных средств полифакторного влияния за счет фенофибрата, позволяет клиницистам
оптимизировать индивидуальные подходы к ведению каждого конкретного пациента.
„ ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Bakris GL, Williams M, Dworkin L et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes:
a consensus approach: National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees
Working Group. // AmJ Kidney Dis, 2000; 36: 646–661.
Balendiran GK. Fibrates in the chemical action of daunorubicin. // Curr Cancer Drug Targets. 2009; 9 (3):
366–369.
Balendiran GK, Rajkumar B.Fibrates inhibit aldose reductase activity in the forward and reverse reactions. //
Biochem Pharmacol, 2005; 70 (11): 1653–63.
Bocher V, Chinetti G, Fruchart JC, Staels B. PPARs activators and regulation of lipid metabolism, vascular
inflammation and atherosclerosis. // Journ Annu Diabetol Hotel Dieu, 2001; 23–32.
Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children
and adults at risk of atherosclerosis. // Lancet, 1992; 340: 1111–1115.
Chinetti G, Lestavel S, Bocher V et al. PPAR-alpha and PPAR-gamma activators induce cholesterol removal
from human macrophage foam cells through stimulation of the ABCA1 pathway. //Nat Med, 2001; 1: 53–
58.
Chinetti G, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear receptors at
the crossroads between lipid metabolism and inflammation. // Inflamm Res, 2000; 49 (10): 497–505.
Chinetti G, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear receptors with
functions in the vascular wall. // Z Kardiol. 2001; 90 Suppl 3: 125–132.
Davis TME, Yeap BB, Davis WA, Bruce DG Lipid-lowering therapy and peripheral sensory neuropathy in type
2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. // Diabetologia, 2008; 51: 562–566.
Delerive P, Fruchart JC, Staels B Peroxisome proliferator-activated receptors in inflammation control. // J
Endocrinol, 2001;169 (3): 453–459.
Delerive P, Gervois P, Fruchart JC, Staels B. Induction of I kappa-B-alpha expression as a mechanism
contributing to the anti-inflammatory activities of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha
activators. // J Biol Chem, 2000; 275 (47): 36703–36707.
Demircan N, Safran BG, Soylu M et al. Determination of vitreous interleukin-1 (IL-1) and tumour necrosis
factor (TNF) levels in proliferative diabetic retinopathy. // Eye, 2006; 20 (12): 1366–1369.
Duez H, Fruchart JC, Staels B. PPARS in inflammation, atherosclerosis and thrombosis. //J Cardiovasc Risk,
2001; 8 (4): 187–194.
Fazio S, MacRae, Linton F Fenofibrate and risk of minor amputations in diabetes. // Lancet, 2009; 373, 9677:
1740–1741.
Fruchart JC, Staels B, Duriez P. PPARS, metabolic disease and atherosclerosis. // Pharmacol Res, 2001; 44 (5):
345–352.
Hirano F, Komura K, Fukawa E, Makino I Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha)-induced RANTES chemokine
expression via activation of NF-kappaB and p38 MAP kinase: roles of TNF-alpha in alcoholic liver diseases. //J
Hepatol, 2003; 38 (4): 483–489.
Goetze S, Eilers F, Bungenstock A, Kintscher U et al. PPAR activators inhibit endothelial cell migration by
targeting. //Akt Biochem Biophys Res Commun, 2002; 293 (5): 1431–1437.
Khaw KT, Wareham N, Luben R et al. Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk
cohort of european prospective investigation of cancer and nutrition (EPIC-Norfolk). // BMJ, 2001;
322 (7277): 15–18.
114
Эндокринология
19. Law BM Statins, Fibrates: A Neuropathy Buffer? Study suggests neuropathy protection may be new indication
for drugs. //Diabetes, 2007; 4, 8: 1–3.
20. Levey AS, Coresh J, Balk E et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease:
evaluation, classification, and stratification. // Ann Intern Med, 2003; 139: 137–147.
21. Li S, Gokden N, Okusa MD, Bhatt R, Portilla D. Anti-inflammatory effect of fibrate protects from cisplatininduced ARF. // Am J Physiol Renal Physiol, 2005; 289 (2): 469–80.
22. Nakamura T, Kodama Y, Takano H et al. Increase in circulating levels of adiponectin after treatment with
statin and fibrate in patients with coronary artery disease and hyperlipidemia. // Atherosclerosis, 2007;
193 (2): 449–451.
23. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus
algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding the thiazolidinediones.
Diabetologia, 2008; 51: 8–11.
24. Neve BP, Fruchart JC, Staels B. Role of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in
atherosclerosis. //Biochem Pharmacol, 2000; 60 (8): 1245–1250.
25. Park CW, Kim HW, Ko SH et al. Acceleratrd Diabetic Nephropathy in Mice Lacking the Peroxisome proliferatorActivated receptor α. //Diabetes, 2006; 55: 885–892.
26. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on
macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a
randomised controlled trial. // Lancet, 2007; 370: 829–840.
27. Rosenson RS, Wolff DA, Huskin AL et al. Fenofibrate therapy ameliorates fasting and postprandial
lipoproteinemia, oxidative stress, and the inflammatory response in subjects with hypertriglyceridemia and
the metabolic syndrome. // Diabetes Care, 2007; 30 (8): 1945–1951.
28. Ruotolo G, Båvenholm P, Brismar K et al. Serum insulin-like growth factor-I level is independently associated
with coronary artery disease progression in young male survivors of myocardial infarction: beneficial effects
of bezafibrate treatment. // J Am Coll Cardiol, 2000; 35 (3): 647–654.
29. Ryan KE, McCance DR, Powell L et al. Fenofibrate and pioglitazone improve endothelial function and reduce
arterial stiffness in obese glucose tolerant men. Atherosclerosis. // 2007; 194 (2): 123–130.
30. Shanmugam N, Figarola JL, Li Y et al. Proinflammatory effects of advanced lipoxidation end products in
monocytes. // Diabetes, 2008; 57 (4): 879–888.
31. Stracke H, Gaus W, Achenbach U et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a
randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. // Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2008; 116 (10):
600–605.
32. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with
type 2 diabetes. // N Engl J Med 2008; 358: 2560–2572.
33. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795
people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. // Lancet, 2005; 366:
1849–1861.
34. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or
insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes
(UKPDS 33): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. // Lancet, 1998; 352: 837–853.
35. Wild S, Roglic G, Green A et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and the projections
for 2030. // Diabetes Care, 2004; 27: 1047–1053.
36. Yan SF, Ramasamy R, Naka Y, Schmidt AM. Glycation, inflammation, and RAGE: a scaffold for the macrovascular
complications of diabetes and beyond. // Circ Res, 2003; 93 (12): 1159–1169.
37. Ziegler D. Management of painful diabetic neuropathy: what is new or in the pipeline for 2. // Curr Diab Rep,
2007; 7 (6): 409–415.
38. Ziegler D, Movsesyan L, Mankovsky B, Gurieva I, Abylaiuly Z, Strokov I. Treatment of symptomatic
polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients.Diabetes Care. 2009; 32 (8): 1479–1484.
39. Zimmermann R, Panzenböck U, Wintersperger A et al. Lipoprotein lipase mediates the uptake of glycated
LDL in fibroblasts, endothelial cells, and macrophages. // Diabetes, 2001; 50 (7): 1643–1653.
«Рецепт» № 5 (67), 2009
115