Êîçüìèíûõ Â.Î., Ãîí÷àðîâ Â.È.*, Êîçüìèíûõ Å.Í.** Îðåíáóðãñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò, *Ñòàâðîïîëüñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, **Ïåðìñêèé ôèëèàë Ìîñêîâñêîãî ãîñóäàðñòâåííîãî óíèâåðñèòåòà òåõíîëîãèé è óïðàâëåíèÿ ÊÎÍÄÅÍÑÀÖÈß ÊËÀÉÇÅÍÀ ÌÅÒÈËÊÅÒÎÍÎÂ Ñ ÄÈÀËÊÈËÎÊÑÀËÀÒÀÌÈ Â ÑÈÍÒÅÇÅ ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈ ÀÊÒÈÂÍÛÕ ÊÀÐÁÎÍÈËÜÍÛÕ ÑÎÅÄÈÍÅÍÈÉ (ÎÁÇÎÐ. ×ÀÑÒÜ 2*) Îáîáùåíû ëèòåðàòóðíûå äàííûå è ïðèâîäÿòñÿ íîâûå ñâåäåíèÿ î áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ïðîäóêòîâ ñëîæíîýôèðíîé êîíäåíñàöèè Êëàéçåíà ìåòèëêåòîíîâ ñ äèàëêèëîêñàëàòàìè àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò è èõ ïðîèçâîäíûõ. Ïðîäîëæàÿ îáçîð ïî ñëîæíîýôèðíîé ðåàêöèè Êëàéçåíà ìåòèëêåòîíîâ ñ äèàëêèëîêñàëàòàìè â ñèíòåçå áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ êàðáîíèëüíûõ ñîåäèíåíèé, âî âòîðîé ÷àñòè ðàáîòû ìû îáîáùàåì èçâåñòíûå ñâåäåíèÿ è îáñóæäàåì ñîâðåìåííûå äàííûå ïî áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ïðîäóêòîâ êîíäåíñàöèè àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ (2-ãèäðîêñè-4-îêñî-2-áóòåíîâûõ) êèñëîò (ÀÏÊ) è èõ áëèæàéøèõ ïðîèçâîäíûõ (I: ïðîòîòðîïíûå ôîðìû IA è IB), ñîäåðæàùèõ ñáëèæåííûå 1,2-(α-) è 1,3-(β-)äèêàðáîíèëüíûå çâåíüÿ (ñõåìà 1). Íàïîìíèì, ÷òî ïåðâàÿ ÷àñòü îáçîðà [1] ïîñâÿùåíà òðàäèöèîííûì ìåòîäàì ñèíòåçà ýòèõ ñîåäèíåíèé (ðåàêöèÿì Ãåéòåðà Êëàéçåíà Äèêìàíà). Îòäåëüíûå ïðåäâàðèòåëüíûå ðåçóëüòàòû èçó÷åíèÿ áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ÀÏÊ, èõ ýôèðîâ è, îò÷àñòè, àìèäîâ, ãèäðàçèäîâ è ðÿäà äðóãèõ ïðîèçâîäíûõ ïðèâåäåíû â îáçîðíûõ ðàáîòàõ [2, 3]. Ïîäðîáíûå ñâåäåíèÿ î áèîëîãè÷åñêîì äåéñòâèè ãåòåðîöèêëè÷åñêèõ ïðîèçâîäíûõ è ïðîäóêòîâ íóêëåîôèëüíûõ ïðåâðàùåíèé ÀÏÊ ñîäåðæàòñÿ â ïóáëèêàöèÿõ [2, 4–8].  äàííîé ÷àñòè îáçîðà ìû äîïîëíÿåì èçâåñòíûå äàííûå è ïðèâîäèì íîâûå ðåçóëüòàòû áèîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ÀÏÊ, íåêîòîðûõ èõ ïðîèçâîäíûõ è ñòðóêòóðíî ðîäñòâåííûõ ñîåäèíåíèé. Êñòàòè, ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü óäà÷íîå èñïîëüçîâàíèå òåðìèíîëîãèè «ñòðóêòóðíîå ðîäñòâî» â ðàìêàõ êîíöåïöèè ìîëåêóëÿðíîãî ïîäîáèÿ õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé [9]. Àöèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû (II: òàóòîìåðû IIA è IIB) è àöèëïèðóâàòû (III: ôîðìû IIIA è IIIB) (ñõåìà 1), òàê æå êàê è äðóãèå 1,3-äèîêñî-ñîåäèíåíèÿ, ïðîäóêòû ìåòàáîëèçìà ïðèðîäíûõ âåùåñòâ, â ÷àñòíîñòè àìèíîêèñëîò, ïîäâåðãàþòñÿ âîçäåéñòâèþ ñïåöè- ôè÷åñêèõ ôåðìåíòîâ β-êåòîëàç. Ñðåäè íèõ îòìå÷åíà àöåòîïèðóâàò-ãèäðîëàçà, ïîäâåðãàþùàÿ ãèäðîëèòè÷åñêîìó ðàñùåïëåíèþ àöåòèëïèðîâèíîãðàäíóþ êèñëîòó II (R = Me, R’ = H) è åå ãîìîëîãè äî ïèðîâèíîãðàäíîé è óêñóñíîé êèñëîò [10, 11]. Òàêèì îáðàçîì, ÀÏÊ êàê èñòî÷íèêè âàæíåéøèõ ìåòàáîëèòîâ ÿâëÿþòñÿ ôèçèîëîãè÷åñêè çíà÷èìûìè. Àöèëïèðóâàòû III îáëàäàþò øèðîêèì ñïåêòðîì áèîëîãè÷åñêîãî äåéñòâèÿ: àíòèáàêòåðèàëüíîé, ïðîòèâîãðèáêîâîé, ïðîòèâîâèðóñíîé, ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé, àíàëüãåòè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ, è ýòè ñâåäåíèÿ ñîäåðæàòñÿ â îáçîðå [2]. R = Alk, öèêëî-Alk, Ar, Alk 2 C=CH, ArCH=CH, HetCH=CH, C6F5, Het; R’ = H, Hal, Alk, Ar; R» = H, Alk, Ar, Het, NHAr; Alk = Me, Et, Pr, Bu è äð.; X = O, NAlk, NAr, NHet, NNHAr è äð.; Y = OH, OAlk, NH2, NHAr, NHNHAr è äð.  ñðàâíåíèè ñ õîðîøî èçâåñòíûìè áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûìè ýôèðàìè III è àìèäàìè àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò (IV: ôîðìû IVA è IVB) [2, 3] ó ìíîãèõ ïðîñòûõ ïî ñòðóêòóðå êèñëîò II äî êîíöà ïðîøëîãî ñòîëåòèÿ íå íàõîäèëè âûðàæåííîãî ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî äåéñòâèÿ [3]. Òàê, àðîèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû II (R = Ar, R’ = H) íå îáëàäàþò ïðîòèâîìèêðîáíîé, ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé (íà ìîäåëè ôîðìàëèíîâîãî âîñïàëåíèÿ) è ïðîòèâîñóäîðîæíîé àêòèâíîñòüþ. Âìåñòå ñ òåì ïåðìñêèìè ôàðìàêîëîãàìè áûëî îòìå÷åíî, ÷òî áåíçîèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà II (R = Ph, R’ = H) è ï-ìåòîêñèáåíçîèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà (R = 4-MeOC6H4, R’ = H) ïðîÿâëÿþò ñëàáîå àíàëüãåòè÷åñêîå äåéñòâèå (ïî ìåòîäó «ãîðÿ÷åé ïëàñòèíêè») [3]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî êèñëîòû II ÿâëÿþòñÿ ñðåäíåòîêñè÷íûìè [12] èëè ìàëîòîêñè÷íûìè âåùåñòâàìè [13, 14]. Àöåòèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà II (R = Me, * ×àñòü 1 îáçîðà ñì. [1]. ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007 Åñòåñòâåííûå íàóêè ëÿþò ñëàáîå, ðåæå óìåðåííîå ïðîòèâîìèêR’ = H) íå îáëàäàåò ôóíãèöèäíîé àêòèâíîñðîáíîå äåéñòâèå èëè íå àêòèâíû. Ïî ñðàâíåòüþ [15], íî ó ýôèðîâ 3-ãàëîãåíïðîèçâîäíûõ íèþ ñ íèìè áàêòåðèîñòàòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò III (R = Me, Ar; 3-ãàëîãåíçàìåùåííûõ àìèäîâ IV (R = Ar; R’ R’ = Hal) ýòîò âèä äåéñòâèÿ îò÷åòëèâî âûðà= Hal; R» = öèêëî-Alk, Ar, Het) çíà÷èòåëüíî æåí [2, 15, 16] (ñõåìà 1). âîçðàñòàåò, äîõîäÿ äî óðîâíÿ äåéñòâèÿ, ñîÄëÿ áîëüøèíñòâà ñîåäèíåíèé II áåç çàïîñòàâèìîãî ïî âåëè÷èíå ñ ëåêàðñòâåííûìè ìåñòèòåëÿ â β-ïîëîæåíèè (R’ = H) íå õàðàêïðåïàðàòàìè [19]. Âûðàæåííàÿ àíàëüãåòè÷åñòåðíî íè ïðîòèâîìèêðîáíîå, íè àíàëüãåòèêàÿ àêòèâíîñòü 2-àìèíî-4-îêñî-2-áóòåíîâûõ ÷åñêîå äåéñòâèå, íî ó 3-ãàëîãåíçàìåùåííûõ êèñëîò (VI) [18, 26 – 28] íàõîäèòñÿ ïðèìåðíî êèñëîò II (R = òðåò-Bu, Ar; R’ = Br, Cl) ïîÿâíà îäíîì óðîâíå ñ àìèäàìè IV, V [21 – 23, 25] ëÿåòñÿ çíà÷èòåëüíàÿ áàêòåðèîñòàòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ïî îòíîøåíèþ ê øòàììàì çîëîòèñòîãî O Hal O O ñòàôèëîêîêêà è êèøå÷íîé R CH3 Hal2 R R H5 C 2 O ïàëî÷êè [17, 18], à òàêæå X 2 X OC 2H5 O + îáíàðóæåí âûðàæåííûé O Y O Y - HHal O àíàëüãåòè÷åñêèé ýôôåêò II I - C2H5OH CH ONa (C H ONa) 3 2 5 [18] (ñì. òàáë.). Îòìåòèì, H O O O ÷òî àíàëîãè÷íî êèñëîòàì O O R O II (R’ = Hal), ó ýôèðîâ 3-ãà- R R H R R ëîãåí-ÀÏÊ III (R’ = Hal) O O O O O O III B òàêæå ïðîÿâëÿåòñÿ áëèçH III C III A êîå ïî âåëè÷èíå ýôôåêòà III à-ë R 2 Br 4 Hal2 2 áàêòåðèîñòàòè÷åñêîå è àíàëüãåòè÷åñêîå äåéñòâèå - 4 HHal - 2 HBr [2, 16, 19].  ñâÿçè ñ ïîÿâëåíèåì Br O O O O Hal Hal ïðîòèâîìèêðîáíîé è R R R R àíàëüãåòè÷åñêîé àêòèâíîHal Hal O O Br O O ñòè ó 3-ãàëîãåíïðîèçâîäíûõ êèñëîò II (R’ = Hal) è VI à-ð VA V à,á ýôèðîâ III (R’ = Hal) ïî H ñðàâíåíèþ ñ íåçàìåùåíBr O O íûìè â β-ïîëîæåíèè ñîR R åäèíåíèÿìè II è III (R’ = H) H R' O O Br O O Br îáðàòèì âíèìàíèå íà õàH Br ðàêòåð èçìåíåíèÿ ýòèõ âè2 VB OC 2H5 äîâ äåéñòâèÿ ó áëèçêèõ ïî O O HBr H O NH2 ñòðîåíèþ àìèäîâ IV è 2- R' OH (Z = COOC2H5) àìèíî-4-îêñî-2-áóòåíàìèZ VII à-â äîâ (V) (ñõåìà 1). R' O O O Br Òàê, àìèäû ïèâàëîèëH O NH2 ïèðîâèíîãðàäíîé êèñëîZ 2 Br2 IV à-ä Z CH2 C N òû IV (R = òðåò-Bu; R’ = O O Br H; R» = Alk, öèêëî-Alk, Ar, (C2H5)3N - 2 HBr O NH2 O Het) [20 – 22], àìèíîïðîèç(Z = COOC2H5, CN) VIII à-ã âîäíûå IV (R = Ar; R’ = H; O R» = Alk, öèêëî-Alk, Ar, Het) O [22 – 24] è V (R = òðåò-Bu, R' IX Ar; R’ = H; R» = PhCH2, Ar, Het) [21, 25] îáû÷íî ïðîÿâÑõåìà 1. Ãàëîãåíèðîâàíèå òðè- è òåòðàêàðáîíèëüíûõ ñîåäèíåíèé ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007 Êîçüìèíûõ Â.Î. è äð. Êîíäåíñàöèÿ Êëàéçåíà ìåòèëêåòîíîâ ñ äèàëêèëîêñàëàòàìè... è òàêæå ñðàâíèìà ïî ýôôåêòó ñ äåéñòâèåì ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ (ñõåìà 1). Ñðåäè àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò áèîëîãè÷åñêè àêòèâíîé ÿâëÿåòñÿ ï-ôåíèëáåíçîèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà II (R = 4Ñ6H5Ñ6H4, R’ = H), ó êîòîðîé îáíàðóæåí íåâûñîêèé ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûé ýôôåêò [29]. Óñòàíîâëåíî òàêæå, ÷òî 5,6-äèáðîì-2,4äèîêñî-6-ôåíèëãåêñàíîâàÿ êèñëîòà II (R = PhCH(Br)CH(Br), R’ = H) èìååò çíà÷èòåëüíóþ áàêòåðèîñòàòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü, ïîâèäèìîìó, îáóñëîâëåííóþ ïðèñóòñòâèåì àòîìîâ ãàëîãåíà [3].  õîäå ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî ñêðèíèíãà îáíàðóæåíî, ÷òî íåêîòîðûå ãåòåðîèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû II (R = Het, R’ =H) è èõ ñîëè îáëàäàþò ñëàáîé ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòüþ è ïðîÿâëÿþò àíòèàãðåãàöèîííîå äåéñòâèå ïî îòíîøåíèþ ê òðîìáîöèòàì [2, 12]. Ñîãëàñíî ïðîãíîçó áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ïî ðàñ÷åòàì, âûïîëíåííûì â ðàìêàõ ïðîãðàììû Â. Â. Ïîðîéêîâà PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances – http://www.ibmc.msk.ru/PASS/) [30, 31], ó ïèâàëîèëïèðîâèíîãðàäíîé êèñëîòû II (R = òðåò-Bu, R’ =H) è àðîèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò II (R = Ar, R’ =H, Hal) ñ âûñîêîé âåðîÿòíîñòüþ (Pa 0,69 – 0,96) îæèäàåòñÿ ïðîÿâëåíèå àíòèèøåìè÷åñêîãî è ôèáðèíîëèòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ, à ó àöèëïèðóâàòîâ III (R = Alk) è èõ ìåòàëë-åíîëÿòîâ ïðîòèâîâèðóñíîãî ýôôåêòà. Îïóáëèêîâàíû äàííûå î áèîëîãè÷åñêîì äåéñòâèè àìèíîêèñëîò VI, ó êîòîðûõ íàéäåíà ñëàáî èëè óìåðåííî âûðàæåííàÿ áàêòåðèîñòàòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ïî îòíîøåíèþ ê øòàììàì çîëîòèñòîãî ñòàôèëîêîêêà è êèøå÷íîé ïàëî÷êè [18, 26, 28, 32, 33], à òàêæå îáíàðóæåíî íåáîëüøîå ïðîòèâîëåéêåìè÷åñêîå [33], âûðàæåííîå àíàëüãåòè÷åñêîå [18, 26 – 28, 33, 34] è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå äåéñòâèå [27, 34] (ñì. òàáë.). Óñòàíîâëåíî, ÷òî êèñëîòû VI ïðàêòè÷åñêè íå òîêñè÷íû [28, 32]. Îòìåòèì, ÷òî ïî ñðàâíåíèþ ñ ñîåäèíåíèÿìè VI, ýôèðû 2-àìèíî- è 2-ãèäðàçèíîïðîèçâîäíûõ êèñëîò (VII) ïðîÿâëÿþò óìåðåííóþ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíóþ [29], à òàêæå àíòèòðîìáèíîâóþ è ïðîòèâîòóáåðêóëåçíóþ àêòèâíîñòü [35] (ñõåìà 1). Ïðè ðàñøèðåííîì áèîëîãè÷åñêîì ñêðèíèíãå áîëüøèõ ðÿäîâ àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò II (R = Alk, Ar, Het, R’ =H; áîëåå 300 ñîåäèíåíèé) ó ïèïåðèäèë-ïðîèçâîäíûõ (IIà) – (IIâ) (ñõåìà 2), à òàêæå íåêîòîðûõ èíäîëèë è äðóãèõ 4-R-çàìåùåííûõ êèñëîò II îáíàðóæåíî ñïåöèôè÷åñêîå ïðîòèâîâèðóñíîå äåéñòâèå íà âèðóñû ãðèïïà A è B [3, 36, 37]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ñîåäèíåíèÿ II ÿâëÿþòñÿ âûñîêîñåëåêòèâíûìè èíãèáèòîðàìè ðåïëèêàöèè âèðóñîâ ãðèïïà, à òàêæå èçáèðàòåëüíî áëîêèðóþò èíòåãðàçó è «cap-dependent» ýíäîíóêëåàçó âèðóñîâ êàê in vitro, òàê è in vivo [36, 37].  ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå ïîÿâèëîñü ìíîãî íîâûõ ñâåäåíèé î âûðàæåííîé àíòè-ÂÈ× àêòèâíîñòè ÀÏÊ II; ÷àñòü ëèòåðàòóðíûõ äàííûõ, îïóáëèêîâàííûõ äî 2003 ãîäà, âêëþ÷åíà â íàø îáçîð [3]. Ñðåäè íàèáîëåå àêòèâíûõ èíãèáèòîðîâ ÂÈ×-1 èíòåãðàçû îòìå÷åíà 4-[1-(4-ôòîðáåíçèë)-1H-ïèððîë-2-èë]-2ãèäðîêñè-4-îêñî-2-áóòåíîâàÿ êèñëîòà (IIã) [38 – 40], êîòîðàÿ ýôôåêòèâíî ïîäàâëÿåò ðåïëèêàöèþ âèðóñà èììóíîäåôèöèòà â êëåòî÷íûõ êóëüòóðàõ (ñõåìà 2). Áîëåå 350 êèñëîò, ñîäåðæàùèõ â ïîëîæåíèè 4 òèåíèëüíîå (IIä) – (IIæ), 1,3-òèàçîëüíîå (IIç), (IIè), ïèððîëüíîå, èíäîëüíîå è äðóãèå ãåòåðîöèêëè÷åñêèå çâåíüÿ, à òàêæå çàìåùåííûå áåíçîëüíûå êîëüöà, ÿâëÿþòñÿ èíãèáèòîðàìè ðåïëèêàöèè ÂÈ×, èíãèáèòîðàìè ÂÈ×-èíòåãðàçû è âèðóñíûõ ïîëèìåðàç â õèìèîòåðàïèè ãåïàòèòîâ B è C, ïîëèîìèåëèòà, à òàêæå çàáîëåâàíèé, âûçâàííûõ ÂÈ× [3]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî 4-(5-áåíçîèëàìèíî-2òèåíèë)-2-ãèäðîêñè-4-îêñî-2-áóòåíîâàÿ êèñëîòà (IIä: R = PhCONH) (ñõåìà 2) ÿâëÿåòñÿ ñåëåêòèâíûì èíãèáèòîðîì ÂÈ×-1 ðèáîíóêëåàçû H [41]. Êàê è ýôèðû ôòîðñîäåðæàùèõ àðîèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò III (R = ArF), ïðåäëàãàåìûå äëÿ ëå÷åíèÿ ðàêà ëåãêèõ [3], ýòèì æå âèäîì äåéñòâèÿ îáëàäàåò âêëþ÷åííàÿ â ïàòåíò ÑØÀ 2-ãèäðîêñè-4-îêñî-4-(2,3,5,6-òåòðàôòîð-4-ìåòîêñèôåíèë)-2-áóòåíîâàÿ êèñëîòà (IIê) [42] (ñõåìà 2). Îáîñíîâàíî âûäåëåíèå îòäåëüíîãî êëàññà ýôôåêòèâíûõ èíãèáèòîðîâ ÂÈ×-1 èíòåãðàçû è öèêëà ðåïëèêàöèè âèðóñà èììóíîäåôèöèòà íà îñíîâå ðàçíîîáðàçíûõ àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò II è èõ ïðîèçâîäíûõ, ñîâåðøåíñòâóþòñÿ ìåòîäû ïîëó÷åíèÿ ýòèõ ñîåäèíåíèé, ïðåäëîæåí ìåõàíèçì èõ äåéñòâèÿ, èçó÷àþòñÿ ìíîãèå äðóãèå ïðîáëåìû (íàïðèìåð, ñâÿçûâàíèå ñ êàòèîíàìè ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007 ! Åñòåñòâåííûå íàóêè Àðîèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû II ìåòàëëîâ â èññëåäîâàíèè ìåõàíèçìà ïîäàâ(R = Ar, R’ = H), èõ ýôèðû è äðóãèå ïðîèçâîäëåíèÿ àêòèâíîñòè èíòåãðàçû), ïðîâîäèòñÿ íûå ìîãóò ïðèìåíÿòüñÿ êàê íåéðîïðîòåêòîðïîèñê ïðåïàðàòîâ äëÿ ëå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé, íûå ñðåäñòâà, ïîäàâëÿþùèå àêòèâíîñòü ôåðâûçâàííûõ èììóíîäåôèöèòîì [43 – 73]. Ñ ìåíòà êèíóðåíèí-3-ãèäðîêñèëàçû [82]. ïîìîùüþ ñïåêòðàëüíûõ ìåòîäîâ èçó÷åíû 4-Ãåòåðèëïðîèçâîäíûå ÀÏÊ II (R = Het) ðåàêöèè êàòèîíîâ äâóõçàðÿäíûõ ìåòàëëîâ èñïîëüçóþòñÿ êàê àíòàãîíèñòû ýíäîòåëèíà ñ β-äèêåòîêèñëîòàìè, â ÷àñòíîñòè, áåíçîèëñðåäñòâà äëÿ ïîäàâëåíèÿ âûðàáîòêè ýòîãî ïèðîâèíîãðàäíîé êèñëîòîé II (R = Ph, R’ = ïåïòèäà è ïðîÿâëåíèÿ åãî ôèçèîëîãè÷åñêèõ H) ôàðìàêîôîðíûì çâåíîì èíãèáèòîðîâ ýôôåêòîâ [3]. ÂÈ×-1 èíòåãðàçû [74]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî Íåäàâíî áûëà îáíàðóæåíà çíà÷èòåëüíàÿ êèñëîòû II ÿâëÿþòñÿ ýôôåêòèâíûìè èíãèáèãèïåðòåíçèâíàÿ àêòèâíîñòü ó ðàçíîîáðàçíûõ òîðàìè ýíäîíóêëåàçû âèðóñîâ [75]. ÀöèëïèðîâèíîãCl Cl ðàäíûå êèñëîòû II (R = Alk, Ar, Het) è èõ ïðîèçâîäíûå èñïîëüçóþòñÿ êàê ñåëåêòèâíûå è N O N O îáðàòèìûå èíãèáèòîðû OH R' OH ÐÍÊ-çàâèñèìîé ÐÍÊO O ïîëèìåðàçû ðàçíîîáO O R' = H, Cl H H ðàçíûõ øòàììîâ âèðóII à II á ñîâ ãåïàòèòà C [76 – 79]. Cl O Óñòàíîâëåíà âçàèìîñâÿçü ìåæäó îòäåëüíûN OH ìè ñòðóêòóðíûìè õàðàêO O O òåðèñòèêàìè (äåñêðèïH N òîðû ìåæàòîìíûõ ðàñOH F II ã ñòîÿíèé, ñîñåäñòâà, ìîO O ëåêóëÿðíîé ñâÿçíîñòè) è H ïðîòèâîâèðóñíîé àêII â R S R òèâíîñòüþ êèñëîò II [79]. O O Âîäîðàñòâîðèìûé OH ïëàòèíîâûé(II) êîìïR S OH O O ëåêñ ñ äâóìÿ ëèãàíäàìè: H O O H 1,2-öèêëîãåêñàíäèàìèII å íîì è àöåòèëïèðîâèII ä R íîãðàäíîé êèñëîòîé II N O (R = Me, R’ = H) îáëàäàO S R S OH åò ñðåäíåâûðàæåííûì O O ïðîòèâîëåéêåìè÷åñêèì OH H R äåéñòâèåì [80]. O O II ç H R = ArCH2, ArCH2O, Ïðîèçâîäíûå 2,4II æ HetCH2O, ArCONH, äèîêñî-5-ãåêñåíîâûõ F Alk2N è äð. êèñëîò II (R = HetCH=CH) H3CO F N R O ÿâëÿþòñÿ ñåëåêòèâíûìè O èíãèáèòîðàìè äåçîêñèS OH F íóêëåîòèäèëòðàíñôåOH O O F ðàç è îáëàäàþò ñèëüH O O H íûì öèòîòîêñè÷åñêèì II ê II è ýôôåêòîì ïî îòíîøåÑõåìà 2 íèþ ê ëåéêåìèè [81]. " ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007 Êîçüìèíûõ Â.Î. è äð. Êîíäåíñàöèÿ Êëàéçåíà ìåòèëêåòîíîâ ñ äèàëêèëîêñàëàòàìè... îáðàçîâàíèþ (S) è (R)-2-ãèäðîêñè-4-îêñîáóòàíîâûõ êèñëîò [89]. Ïðèâîäèì òàêæå íåêîòîðûå äàííûå î ìåòàáîëèçìå àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò, îòñóòñòâóþùèå â îáçîðå [3]. Òàê, àöåòèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà II (R = Me, R’ = H) áûñòðî ïðåâðàùàåòñÿ ïðè ìåòàáîëèçìå â ïèðîâèíîãðàäíóþ êèñëîòó è ãëþêîçó, îêàçûâàåò çàùèòíîå äåéñòâèå ïðè èíñóëèíîâîé ãèïîãëèêåìèè è íå òîêñè÷íà â óìåðåííûõ äîçàõ [90].  êëåòêàõ ïå÷åíè ïðè ðàñïàäå àöåòèëïèðîâèíîãðàäíîé êèñëîòû îáíàðóæåíû àöåòîóêñóñíàÿ êèñëîòà è β-ãèäðîêñèìàñëÿíàÿ êèñëîòà (â àíàýðîáíûõ óñëîâèÿõ) [91]. Íàòðèåâûå åíîëÿòû ýôèðîâ III (R = Alk, Me 2 C=CH, Ar; R’ = H), êèñëîòà II [R = H2C=C(Me); R’ = H] è íåêîòîðûå èõ ïðîèçâîäíûå îáëàäàþò âûðàæåííîé áàêòåðèîñòàòè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ ïî îòíîøåíèþ ê øòàììàì çîëîòèñòîãî ñòàôèëîêîêêà Staphylococcus aureus è êèøå÷íîé ïàëî÷êè Escherichia coli [92]. Ðàíåå âûäâèíóòîå ïðåäïîëîæåíèå î òîì, ÷òî àíòèáàêòåðèàëüíàÿ àêòèâíîñòü îáóñëîâëåíà ïðèñóòñòâèåì â ìîëåêóëàõ åíîëüíûõ ôîðì ÀÏÊ α-îêñîýòèëåíîâîãî çâåíà [92] âïîñëåäñòâèå áûëî ïîäòâåðæäåíî íà ïðèìåðå ðàçíîîáðàçíûõ öåïíûõ è êîëü÷àòûõ ñîåäèíåíèé, èìåþùèõ 1,3-îêñàäèåíîâûé ôðàãìåíò [3, 93 – 95].  ïîñëåäíåå âðåìÿ åæåãîäíî ïîÿâëÿþòñÿ íîâûå ðàáîòû, ïîñâÿùåííûå O O áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ïðîäóêòîâ OH R OH R íóêëåîôèëüíûõ ðåàêöèé ÀÏÊ. Íà íåX X êîòîðûå èç íèõ ìû îáðàòèì âíèìàíèå. Y O Y O N Ïðîäîëæàþòñÿ ìíîãîëåòíèå èññëåäîO âàíèÿ, ïîñâÿùåííûå ïîèñêó áèîëîãèR VIII ÷åñêè àêòèâíûõ ñîåäèíåíèé ñðåäè IX 3-ãèäðîêñèïðîèçâîäíûõ 2,5-äèãèäðîôóðàí-2-îíîâ (VIII) è 2,5-äèãèäðîïèðO R ðîë-2-îíîâ (IX) ïðîäóêòîâ êîíäåíñàO R H H öèè ýôèðîâ àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ N êèñëîò III (R’ = H) ñ àëüäåãèäàìè, êåòîN R' íàìè èëè ñ àëüäåãèäàìè è àìèíàìè, èëè íåïîñðåäñòâåííî ñ îñíîâàíèÿìè O N O O Øèôôà. Ñðåäè ýòèõ ñîåäèíåíèé íàéH äåíû íîâûå âåùåñòâà, îáëàäàþùèå X ïðîòèâîìèêðîáíîé [96, 97], à òàêæå XI ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé è àíàëüãåòèR = Alk, Ar, Het, OAlk; ÷åñêîé àêòèâíîñòüþ [98]. ÎáðàçóþùèR' = H, Me, SO2Et åñÿ ïðè âçàèìîäåéñòâèè 2-àìèíîôåíîÑõåìà 3 ëà, 1,2-äèàìèíîáåíçîëà è èõ ïðîèçâîä- ïèðèäèëàìèíîïðîèçâîäíûõ ÀÏÊ IV è VI (R = Ar, R’ = H, R» = C5H4N) [83, 84]. Îïóáëèêîâàíû ñâåäåíèÿ î òîì, ÷òî 4àðèë è 4-ãåòåðèëçàìåùåííûå êèñëîòû II (R = Ar, Het) àêòèâíî ó÷àñòâóþò â áèîõèìè÷åñêèõ ïðîöåññàõ, ïîäàâëÿÿ äåéñòâèå îêñèäàçû ãëèêîëåâîé êèñëîòû [85], è ïðèìåíÿþòñÿ êàê ñðåäñòâà äëÿ ýôôåêòèâíîãî ëå÷åíèÿ ïî÷å÷íîãî îêñàëàò-êàëüöèåâîãî ëèòèàçà (ìî÷åêàìåííîé áîëåçíè) [86, 87]. Ñðåäè øèðîêîãî êðóãà ñîåäèíåíèé II, ÿâëÿþùèõñÿ èíãèáèòîðàìè ôåðìåíòà óðåèäîãëèêîëÿò-ëèàçû, êàòàëèçèðóþùåé ðàñïàä óðåèäîãëèêîëÿòîâ äî ãëèîêñèëàòîâ è ìî÷åâèíû, íàèáîëüøåé àêòèâíîñòüþ îáëàäàåò áåíçîèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà II (R = Ph, R’ = H) [88]. Àöèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû, ñîäåðæàùèå 4-àëêèëüíûå èëè öèêëîàëêèëüíûå çâåíüÿ II (R = Alk, öèêëî-Alk), ïîä äåéñòâèåì àöåòîïèðóâàò-ãèäðîëàçû ëåãêî ãèäðîëèçóþòñÿ ïî ñâÿçè C(2)-C(3) ñ îáðàçîâàíèåì ïèðîâèíîãðàäíîé è ñîîòâåòñòâóþùèõ êàðáîíîâûõ êèñëîò [10, 11]. Êðîìå ãèäðîëèòè÷åñêîãî ðàñùåïëåíèÿ îäíèì èç âàæíåéøèõ ïóòåé ìåòàáîëèçìà ÀÏÊ ÿâëÿåòñÿ èõ ôåðìåíòàòèâíîå âîññòàíîâëåíèå. Òàê, êàòàëèçèðóåìîå ëàêòàòäåãèäðîãåíàçàìè ýíàíòèîñåëåêòèâíîå âîññòàíîâëåíèå ñîåäèíåíèé II ïðèâîäèò ê R' ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007 # Åñòåñòâåííûå íàóêè íûõ ñ àöèëïèðóâàòàìè III (R’ = H) è ñòðóêòóðíî ðîäñòâåííûìè ýôèðàìè ùàâåëåâîóêñóñíîé êèñëîòû 3-(2-îêñîèëèäåí)-3,4-äèãèäðî-2H-1,4-áåíçîêñàçèí-2-îíû (X) è 3-(2-îêñîèëèäåí)-3,4-äèãèäðîõèíîêñàëèí-2(1H)-îíû (XI) îáëàäàþò çàìåòíîé áàêòåðèîñòàòè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ [99, 100] (ñõåìà 3). Òàêèì îáðàçîì, ÀÏÊ è èõ ïðîèçâîäíûå, îáðàçóþùèåñÿ â ðåçóëüòàòå ñëîæíîý- ôèðíîé êîíäåíñàöèè Êëàéçåíà, à òàêæå ïðîäóêòû èõ õèìè÷åñêèõ ïðåâðàùåíèé ÿâëÿþòñÿ ïåðñïåêòèâíûìè è äîñòóïíûìè îáúåêòàìè äëÿ èçó÷åíèÿ ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ ñâîéñòâ è áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè. Èññëåäîâàíèå ýòèõ îáúåêòîâ ïðîäîëæàåòñÿ, è ìû íàäååìñÿ, ÷òî íàñòîÿùèé îáçîð ïîñëóæèò ñòèìóëîì äëÿ ðàçâèòèÿ äàííîé îáëàñòè õèìèè è ìåäèöèíû. Ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû: 1. Êîçüìèíûõ Â.Î., Ãîí÷àðîâ Â.È., Êîçüìèíûõ Å.Í., Íîçäðèí È.Í. Êîíäåíñàöèÿ Êëàéçåíà ìåòèëêåòîíîâ ñ äèàëêèëîêñàëàòàìè â ñèíòåçå áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ êàðáîíèëüíûõ ñîåäèíåíèé (Îáçîð. ×àñòü 1) // Âåñòíèê Îðåíáóðãñêîãî ãîñ. óí-òà. Îðåíáóðã. 2007. ¹3. Ñ. 112 122. 2. Ïåðåâàëîâ Ñ.Ã., Áóðãàðò ß.Â., Ñàëîóòèí Â.È., ×óïàõèí Î.Í. (Ãåò)àðîèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû è èõ ïðîèçâîäíûå êàê ïåðñïåêòèâíûå «ñòðîèòåëüíûå áëîêè» äëÿ îðãàíè÷åñêîãî ñèíòåçà // Óñïåõè õèìèè. 2001. Ò. 70. ¹11. Ñ. 1039-1058. 3. Êîçüìèíûõ Â.Î., Êîçüìèíûõ Å.Í. Ñèíòåç, ñòðîåíèå è áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò è èõ 2-èìèíîïðîèçâîäíûõ (îáçîð) // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2004. Ò. 38. ¹2. Ñ. 10-20. 4. Àíäðåé÷èêîâ Þ.Ñ., Ãåéí Â.Ë., Çàëåñîâ Â.Â., Êîçëîâ À.Ï., Êîëëåíö Ã., Ìàñëèâåö À.Í., Ïèìåíîâà Å.Â., Øóðîâ Ñ.Í. Õèìèÿ ïÿòè÷ëåííûõ 2,3-äèîêñîãåòåðîöèêëîâ. Ïîä ðåä. ïðîô. Þ.Ñ. Àíäðåé÷èêîâà. Ïåðìü: èçä-âî Ïåðìñêîãî ãîñ. óíòà, 1994. 211 ñ. 5. Êîçüìèíûõ Â.Î., Êîçüìèíûõ Å.Í. Àöèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû â ñèíòåçå àçîòñîäåðæàùèõ ãåòåðîöèêëè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé // Èçáðàííûå ìåòîäû ñèíòåçà è ìîäèôèêàöèè ãåòåðîöèêëîâ. Ïîä ðåä. Â.Ã. Êàðöåâà. Ìîñêâà: èçä-âî IBS PRESS, 2003. Ò. 1. Ñ. 255-278. 6. Êîçüìèíûõ Â.Î., Êîçüìèíûõ Å.Í. Àöèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû â ñèíòåçå êèñëîðîä- è ñåðóñîäåðæàùèõ ãåòåðîöèêëè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé // Èçáðàííûå ìåòîäû ñèíòåçà è ìîäèôèêàöèè ãåòåðîöèêëîâ. Ïîä ðåä. Â.Ã. Êàðöåâà. Ìîñêâà: IBS PRESS, 2003. Ò. 2. Ñ. 241-257. 7. Íåêðàñîâ Ä.Ä., Ìàñëèâåö À.Í., Ëèñîâåíêî Í.Þ., Çàëåñîâ Â.Â., Ïóëèíà Í.À., Ðóáöîâ À.Å. Ïÿòè÷ëåííûå ãåòåðîöèêëû ñ âèöèíàëüíûìè äèîêñîãðóïïàìè. Ïåðìü: èçä-âî Ïåðìñêîãî ãîñ. óí-òà, 2004. 183 ñ. 8. Êîçüìèíûõ Â.Î., Êîçüìèíûõ Å.Í. Ñèíòåç ãåòåðîöèêëè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé íà îñíîâå àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò // Ðåãèîíàëüíûé êîìïîíåíò â ïðåïîäàâàíèè áèîëîãèè, âàëåîëîãèè, õèìèè. Ìåæâóçîâñêèé ñáîðíèê íàó÷. è íàó÷.-ìåòîä. ðàáîò. Âûï. 3. Ïåðìü: Ïåðìñêèé ãîñ. ïåä. óí-ò, 2004. Ñ. 187-192. 9. Ñêâîðöîâà Ì.È., Ñòàíêåâè÷ È.Â., Ïàëþëèí Â.À., Çåôèðîâ Í.Ñ. Êîíöåïöèÿ ìîëåêóëÿðíîãî ïîäîáèÿ è åå èñïîëüçîâàíèå äëÿ ïðîãíîçèðîâàíèÿ ñâîéñòâ õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé // Óñïåõè õèìèè. 2006. Ò. 75. ¹11. Ñ. 1074-1093. 10. Meister A., Greenstein J.P. Enzymic hydrolysis of 2,4-diketo acids // J. Biol. Chem. 1948. Vol. 175. P. 573-588. Chem. Abstr. 1949. Vol. 43. N 2. 705g. www.jbc.org/cgi/reprint/175/2/573.pdf 11. Pokorny D., Brecker L., Pogorevc M., Steiner W., Griengl H., Kappe Th., Ribbons D.W. Proton-nuclear magnetic resonance analyses of the substrate specificity of a b-ketolase from Pseudomonas putida, acetopyruvate hydrolase // J. Bacteriol. 1999. Vol. 181. N 16. P. 5051-5059. Chem. Abstr. 1999. Vol. 131. N 22. 296961y. 12. ßíáîðèñîâ Ò.Í., Æèêèíà È.À., Àíäðåé÷èêîâ Þ.Ñ., Ìèëþòèí À.Â., Ïëàêñèíà À.Í. Ñèíòåç è ôàðìàêîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ãåòåðîèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò è èõ ïðîèçâîäíûõ // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 1998. Ò. 32. ¹9. Ñ. 26-28. 13. Ðóáöîâ À.Å., Ìàõìóäîâ Ð.Ð., Çàëåñîâ Â.Â. Ñèíòåç áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ ïðîèçâîäíûõ 4-àðèë-2,4-äèîêñîáóòàíîâûõ êèñëîò // Ìîëîäåæíàÿ íàó÷íàÿ øêîëà ïî îðãàíè÷åñêîé õèìèè. Òåç. ïëåíàðíûõ è ñòåíäîâûõ äîêë. Åêàòåðèíáóðã: èçä-âî ÓðÎ ÐÀÍ, 2000. Ñ. 201. 14. Ìàõìóäîâ Ð.Ð. Ñðàâíèòåëüíàÿ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíàÿ àêòèâíîñòü ïðîèçâîäíûõ 4-àðèë-2,4-äèîêñîáóòàíîâûõ êèñëîò è ãåòåðîöèêëè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé, ïîëó÷åííûõ íà èõ îñíîâå // Ïåðñïåêòèâû ðàçâèòèÿ åñòåñòâ. íàóê â âûñøåé øêîëå. Òðóäû Ìåæäóíàð. íàó÷. êîíô. Òîì I. Îðãàíè÷åñêàÿ õèìèÿ. Áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûå âåùåñòâà. Íîâûå ìàòåðèàëû. Ïåðìü: èçä-âî Ïåðìñêîãî óí-òà, 2001. Ñ. 158-162. 15. Burch H.A., Gray J.E. Acylpyruvates as potential antifungal agents // J. Med. Chem. 1972. Vol. 15. N 4. P. 429-431. ÐÆ Õèìèÿ. 1972. 21Æ 172. 16. Àíäðåé÷èêîâ Þ.Ñ., Ïëàõèíà Ã.Ä., Ïèòèðèìîâà Ñ.Ã. Ýôèðû b-õëîðàðîèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò è èõ àíòèáàêòåðèàëüíàÿ è ôóíãèöèäíàÿ àêòèâíîñòü // Õèì.-ôàðì. æóðí. 1978. Ò. 12. ¹1. Ñ. 76-78. 17. Áåëÿåâ À.Î., Íîâèêîâà Â.Â., Êîçüìèíûõ Å.Í., Êîçüìèíûõ Â.Î., Îäåãîâà Ò.Ô. Ñèíòåç è ïðîòèâîìèêðîáíàÿ àêòèâíîñòü 4-àðèë-3-ãàëîãåí-4-îêñî-2-áóòåíîâûõ êèñëîò // Êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ. Ìàòåðèàëû âòîðîé ìåæäóíàðîäíîé êîíô. ÐÀÌÍ, ÌÇ ÐÔ, Ìîñêâà, 20-22 íîÿáðÿ 2002 ã. Ìîñêâà: èçä-âî ÈÏÖ «Ñâÿòèãîð», 2002. Ñ. 30-31. ÐÆ Õèìèÿ. 2004. ¹9. Ñ. 22. Ðåô. 04.09-19Æ.131. 18. Êîçüìèíûõ Å.Í., Áåëÿåâ À.Î., Êîçüìèíûõ Â.Î., Ìàõìóäîâ Ð.Ð., Îäåãîâà Ò.Ô. Ñèíòåç è áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü 3ãàëîãåíçàìåùåííûõ 2,4-äèîêñîáóòàíîâûõ è 2-àðèëàìèíî-4-îêñî-2-áóòåíîâûõ êèñëîò // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2003. Ò. 37. ¹2. Ñ. 21-24. 19. Êîçüìèíûõ Å.Í., Áåëÿåâ À.Î., Áåðåçèíà Å.Ñ., Êîçüìèíûõ Â.Î., Ìàõìóäîâ Ð.Ð., Îäåãîâà Ò.Ô. Àìèäû è ãèäðàçèäû àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò. Ñîîáùåíèå 9. Ñèíòåç, àíòèìèêðîáíàÿ è àíàëüãåòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü çàìåùåííûõ àìèäîâ 4-àðèë-3-ãàëîãåí-2,4-äèîêñîáóòàíîâûõ êèñëîò // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2002. Ò. 36. ¹12. Ñ. 9-11. 20. Êîçüìèíûõ Â.Î., Èãèäîâ Í.Ì., Áåðåçèíà Å.Ñ., Êîçüìèíûõ Å.Í., Êàñàòêèíà Þ.Ñ. Ïèâàëîèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà íîâûé ðåàãåíò äëÿ àöèëèðîâàíèÿ àìèíîâ // Èçâåñòèÿ Àêàä. Íàóê. Ñåðèÿ õèì. 2000. ¹9. Ñ. 1564-1568. 21. Áåðåçèíà Å.Ñ., Êîçüìèíûõ Â.Î., Èãèäîâ Í.Ì., Øèðèíêèíà Ñ.Ñ., Êîçüìèíûõ Å.Í., Ìàõìóäîâ Ð.Ð., Áóêàíîâà Å.Â. Àìèäû è ãèäðàçèäû àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò. VIII. Ñèíòåç àìèäîâ ïèâàëîèëïèðîâèíîãðàäíîé êèñëîòû è èõ âçàèìîäåéñòâèå ñ áåíçèëàìèíîì è àðèëàìèíàìè // Æóðí. îðãàí. õèìèè. 2001. Ò. 37. ¹4. Ñ. 574-581. 22. Èãèäîâ Í.Ì., Êîçüìèíûõ Å.Í., Ìèëþòèí À.Â., Áåðåçèíà Å.Ñ., Øàâêóíîâà Ã.À., ßêîâëåâ È.Á., Øåëåíêîâà Ñ.À., Êîëëà Â.Ý., Âîðîíèíà Ý.Â., Êîçüìèíûõ Â.Î. Àìèäû è ãèäðàçèäû àðîèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò. 4. Ñèíòåç è ôàðìà- $ ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007 Êîçüìèíûõ Â.Î. è äð. Êîíäåíñàöèÿ Êëàéçåíà ìåòèëêåòîíîâ ñ äèàëêèëîêñàëàòàìè... êîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü íåêîòîðûõ àìèäîâ àðîèë è ïèâàëîèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 1996. Ò. 30. ¹11. Ñ. 21-25. 23. Êîçüìèíûõ Å.Í., Èãèäîâ Í.Ì., Øàâêóíîâà Ã.À., ßêîâëåâ È.Á., Øåëåíêîâà Ñ.À., Êîëëà Â.Ý., Âîðîíèíà Ý.Â., Êîçüìèíûõ Â.Î. 1,3,4,6-Òåòðàêàðáîíèëüíûå ñîåäèíåíèÿ. 2. Ñèíòåç áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ 2-ãèäðîêñè-2,3-äèãèäðî-3-ïèððîëîíîâ è çàìåùåííûõ àìèäîâ àðîèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò. // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 1996. Ò. 30. ¹7. Ñ. 31-35. 24. Ìèëþòèí À.Â., Àìèðîâà Ë.Ð., Êðûëîâà È.Â., Íàçìåòäèíîâ Ô.ß., Íîâîñåëîâà Ã.Í., Àíäðåé÷èêîâ Þ.Ñ., Êîëëà Â.Ý. Ñèíòåç, ñâîéñòâà è áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü 3-ïèðèäèëàìèäîâ 4-àðèë-2-ãèäðîêñè-4-îêñî-2-áóòåíîâûõ (àðîèëïèðîâèíîãðàäíûõ) êèñëîò // Õèì.-ôàðì. æóðí. 1997. Ò. 31. ¹1. Ñ. 32-35. 25. Áåëÿåâ À.Î., Çàõìàòîâ À.Â., Êîçüìèíûõ Å.Í., Ìàõìóäîâ Ð.Ð., Áåðåçèíà Å.Ñ., Êîçüìèíûõ Â.Î. Ñèíòåç è àíàëüãåòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü àìèäîâ 2-àìèíîçàìåùåííûõ 4-àðèë-4-îêñî-2-áóòåíîâûõ êèñëîò // Õèìèÿ â òåõíîëîãèè è ìåäèöèíå. Ìàòåðèàëû Âñåðîññèéñêîé íàó÷.-ïðàêò. êîíô. Ìàõà÷êàëà, ñåíòÿáðü 2002 ã. Ìàõà÷êàëà: èçä-âî Äàãåñòàíñêîãî ãîñ. óíòà, 2002. Ñ. 96-98. 26. Êîçüìèíûõ Å.Í., Áåëÿåâ À.Î., Êîçüìèíûõ Â.Î., Ìàõìóäîâ Ð.Ð., Îäåãîâà Ò.Ô. Ñèíòåç, ïðîòèâîìèêðîáíàÿ è àíàëüãåòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü N-çàìåùåííûõ 2-àìèíî-4-àðèë-4-îêñî-2-áóòåíîâûõ êèñëîò // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2002. Ò. 36. ¹11. Ñ. 28-30. 27. Ðóáöîâ À.Å., Ìàõìóäîâ Ð.Ð., Êîâûëÿåâà Í.Â., Ïðîñÿíèê Í.È., Áîáðîâ À.Â., Çàëåñîâ Â.Â. Ñèíòåç, ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíàÿ è àíàëüãåòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ïðîèçâîäíûõ 4-àìèíîàíòèïèðèíà // Õèì.-ôàðì. æóðí. 2002. Ò. 36. ¹11. Ñ. 31-35. 28. Êîçüìèíûõ Â.Î., Áåëÿåâ À.Î., Êîçüìèíûõ Å.Í., Ìàõìóäîâ Ð.Ð., Îäåãîâà Ò.Ô. Ñèíòåç, ïðîòèâîìèêðîáíàÿ è àíàëüãåòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü 4-àðèë-2-N-ìîðôîëèíî-4-îêñî-2-áóòåíîâûõ êèñëîò // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2004. Ò. 38. ¹8. Ñ. 25-26. 29. Ãàâðèëîâà Í.Å., Ãëåáîâà Å.À., Çàëåñîâ Â.Â., Êîâûëÿåâà Í.Â., Ìàõìóäîâ Ð.Ð., Íåêðàñîâ Ä.Ä., Ñêâîðöîâ Â.À. Áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûå ñîåäèíåíèÿ, ïîëó÷åííûå íà îñíîâå ïðîèçâîäíûõ 4-àðèë-2,4-äèîêñîáóòàíîâûõ êèñëîò // Àêòóàëüíûå âîïðîñû ðàçðàáîòêè, ïðîèçâîäñòâà è ïðèìåíåíèÿ èììóíîáèîëîãè÷åñêèõ è ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ. Ìàòåðèàëû Âñåðîññèéñêîé íàó÷. êîíô., ïîñâÿùåííîé 95-ëåòèþ Óôèìñêîãî ÍÈÈÂÑ èì. È.È. Ìå÷íèêîâà ãîñ. óíèòàðíîãî ïðåäïðèÿòèÿ «Èììóíîïðåïàðàò», 5-7 èþíÿ 2000 ã. ×. 2. Óôà: ÐÈÎ ÃÓÏ «Èììóíîïðåïàðàò», 2000. Ñ. 48-51. ÐÆ Õèìèÿ. 2003. ¹21. Ñ. 4. Ðåô. 03.21-19Î.30. 30. Ãëîðèîçîâà Ò.À., Ôèëèìîíîâ Ä.À., Ëàãóíèí À.À., Ïîðîéêîâ Â.Â. Òåñòèðîâàíèå êîìïüþòåðíîé ñèñòåìû ïðåäñêàçàíèÿ ñïåêòðà áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè PASS íà âûáîðêå íîâûõ õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 1998. Ò. 32. ¹12. Ñ. 33-39. 31. Ñàäûì À.Â., Ëàãóíèí À.À., Ôèëèìîíîâ Ä.À., Ïîðîéêîâ Â.Â. Èíòåðíåò-ñèñòåìà ïðîãíîçà ñïåêòðà áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2002. Ò. 36. ¹10. Ñ. 21-26. 32. Êîëîòîâà Í.Â., Êîçüìèíûõ Â.Î., Äîëáèëêèíà Ý.Â., Êîçüìèíûõ Å.Í., Êîëëà Â.Ý., Øåëåíêîâà Ñ.À. Ðåàêöèè àðîèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò è èõ ïðîèçâîäíûõ ñ îðòî-àìèíîôåíèëäèôåíèëìåòàíîëîì â ñèíòåçå ôàðìàêîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ ñîåäèíåíèé // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 1998. Ò. 32. ¹9. Ñ. 32-35. 33. Øèðîíèíà Ò.Ì., Êîçüìèíûõ Â.Î., Èãèäîâ Í.Ì., Áåðåçèíà Å.Ñ., Êîçüìèíûõ Å.Í. Ñèíòåç, ñòðîåíèå è áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ïðîäóêòîâ âçàèìîäåéñòâèÿ ïèâàëîèëïèðîâèíîãðàäíîé êèñëîòû ñ ãèäðàçîíàìè êåòîíîâ // Àêòóàëüíûå ïðîáëåìû îðãàíè÷åñêîé õèìèè. Ìîëîäåæíàÿ íàó÷. øêîëà-êîíô. Òåç. äîêë. Íîâîñèáèðñê, 2-6 àïðåëÿ 2001 ã. Åêàòåðèíáóðã: èçä-âî ÓðÎ ÐÀÍ, 2001. 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Ãèïåðòåíçèâíàÿ àêòèâíîñòü 2-ïèðèäèëàìèíîïðîèçâîäíûõ àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò // Âîïðîñû òåîðåòè÷åñêîé è ïðàêòè÷åñêîé ìåäèöèíû. Ìàòåðèàëû 68-é Ðåñïóáëèêàíñêîé èòîãîâîé íàó÷.-ïðàêò. êîíô. ñòóäåíòîâ è ìîëîäûõ ó÷åíûõ Ðåñïóáëèêè Áàøêîðòîñòàí ñ ìåæäóíàðîäíûì ó÷àñòèåì, ïîñâÿùåííîé Ãîäó Ñïîðòà è Çäîðîâîãî Îáðàçà Æèçíè. Óôà: èçä-âî Áàøêèðñêîãî ãîñ. ìåä. óí-òà, 2003. Ñ. 150-151. 84. Çàõìàòîâ À.Â., Áîðîäèí À.Þ., Ïîâîëüñêèõ À.À., Áóêàíîâà Å.Â., Ñûðîïÿòîâ Á.ß., Êîçüìèíûõ Â.Î. 2'-Ïèðèäèëàìèäû 2-àìèíîçàìåùåííûõ 5,5-äèìåòèë-4-îêñî-2-ãåêñåíîâûõ êèñëîò êàê ãèïåðòåíçèâíûå àãåíòû // Çäîðîâüå è îáðàçîâàíèå â XXI âåêå. Ìàòåðèàëû ÷åòâåðòîé ìåæäóíàðîäíîé íàó÷.-ïðàêò. êîíô. Ìîñêâà: èçä-âî Ðîññèéñêîãî óí-òà äðóæáû íàðîäîâ, 2003. Ñ. 246-247. http://medplus.org/russian/full-index.htm 85. Williams H.W.R., Eichler E., Randall W.C., Rooney C.S., Cragoe E.J., Streeter K.B., Schwam H., Michelson S.R., Patchett A.A., Taub D. Inhibitors of glycollic acid oxidase. 4-Substituted-2,4-dioxobutanoic acid derivatives // J. 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Êîçüìèíûõ Â.Î., Èãèäîâ Í.Ì., Êîçüìèíûõ Å.Í., Áåðåçèíà Å.Ñ. 1,3,4,6-Òåòðàêàðáîíèëüíûå ñèñòåìû è ðîäñòâåííûå ñòðóêòóðû ñî ñáëèæåííûìè a è b-äèîêñîôðàãìåíòàìè: ñèíòåç, ñòðîåíèå, ðåàêöèè ñ íóêëåîôèëàìè è áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü // Õèìèÿ è áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ñèíòåòè÷åñêèõ è ïðèðîäíûõ ñîåäèíåíèé. Àçîòèñòûå ãåòåðîöèêëû è àëêàëîèäû. Ìîñêâà: èçä-âî «Èðèäèóì ïðåññ», 2001. Ò. 1. Ñ. 345-349. 95. Èãèäîâ Í.Ì. Ñèíòåç áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ âåùåñòâ íà îñíîâå âçàèìîäåéñòâèÿ 1,3,4,6-òåòðàêàðáîíèëüíûõ è íåêîòîðûõ 1,2,4-òðèêàðáîíèëüíûõ ñèñòåì ñ íóêëåîôèëüíûìè ðåàãåíòàìè. Àâòîðåô. äèñ. äîêò. ôàðì. íàóê. Ïåðìñêàÿ ãîñ. ôàðì. àêàäåìèÿ, Ïåðìü, 2003. 46 ñ. 96. Ãåéí Â.Ë., Ïëàòîíîâ Â.Ñ., Âîðîíèíà Ý.Â. Ñèíòåç è ïðîòèâîìèêðîáíàÿ àêòèâíîñòü 1,5-äèàðèë-4-ãåòåðîèë-3-ãèäðîêñè-3-ïèððîëèí-2-îíîâ // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2004. Ò. 38. ¹6. Ñ. 31-32. 97. Ãåéí Â.Ë., Ãåéí Ë.Ô., Øåïòóõà Ì.À., Âîðîíèíà Ý.Â. Ñèíòåç è ïðîòèâîìèêðîáíàÿ àêòèâíîñòü 4-àöèë-3-ãèäðîêñèñïèðî-[2,5-äèãèäðîôóðàí-5,2'-èíäàí-]-2,1',3'-òðèîíîâ // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2005. Ò. 39. ¹10. Ñ. 30-31. 98. Ãåéí Â.Ë., Þøêîâ Â.Â., Êàñèìîâà Í.Í., Øóêëèíà Í.Ñ., Âàñèëüåâà Ì.Þ., Ãóáàíîâà Ì.Â. Ñèíòåç, ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíàÿ è àíàëüãåòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü 1-(2-àìèíîýòèë)-5-àðèë-4-àöèë-3-îêñè-3-ïèððîëèí-2-îíîâ // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2005. Ò. 39. ¹9. Ñ. 33-36. 99. Ãåéí Â.Ë., Ðàññóäèõèíà Í.À., Âîðîíèíà Ý.Â. Ñèíòåç è ïðîòèâîìèêðîáíàÿ àêòèâíîñòü 6-ýòèëñóëüôîíèë-3-àöèëìåòèëåí-1,4-áåíçîêñàçèí-2-îíîâ // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2006. Ò. 40. ¹10. Ñ. 32-33. 100. Áàáåíûøåâà À.Â., Ëèñîâñêàÿ Í.À., Áåëåâè÷ È.Î., Ëèñîâåíêî Í.Þ. Ñèíòåç è àíòèìèêðîáíàÿ àêòèâíîñòü çàìåùåííûõ áåíçîêñàçèíîíîâ è õèíîêñàëèíîâ // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2006. Ò. 40. ¹11. Ñ. 31-32. Ñòàòüÿ ðåêîìåíäîâàíà ê ïóáëèêàöèè 27.02.07 ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007 '